BE1023165A1 - Antibacteriële samenstelling omvattende een acetaai of een langketen alkyl hexaanether - Google Patents

Antibacteriële samenstelling omvattende een acetaai of een langketen alkyl hexaanether Download PDF

Info

Publication number
BE1023165A1
BE1023165A1 BE20155831A BE201505831A BE1023165A1 BE 1023165 A1 BE1023165 A1 BE 1023165A1 BE 20155831 A BE20155831 A BE 20155831A BE 201505831 A BE201505831 A BE 201505831A BE 1023165 A1 BE1023165 A1 BE 1023165A1
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
bacteria
gram
sorbitan
composition according
positive bacteria
Prior art date
Application number
BE20155831A
Other languages
English (en)
Inventor
Charlotte Gozlan
Dorine Belmessieri
Marie-Christine Duclos
Nicolas Duguet
Marc Lemaire
Gérard Lina
Oana Dumitrescu
Andreas Redl
Original Assignee
Syral Belgium Nv
Univ Claude Bernard Lyon 1 Domaine Scientifique De La Doua
Centre Nat Rech Scient
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syral Belgium Nv, Univ Claude Bernard Lyon 1 Domaine Scientifique De La Doua, Centre Nat Rech Scient filed Critical Syral Belgium Nv
Publication of BE1023165A1 publication Critical patent/BE1023165A1/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L3/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs
    • A23L3/34—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals
    • A23L3/3454—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals in the form of liquids or solids
    • A23L3/3463—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L3/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs
    • A23L3/34—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals
    • A23L3/3454—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals in the form of liquids or solids
    • A23L3/3463—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
    • A23L3/3481—Organic compounds containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L3/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs
    • A23L3/34—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals
    • A23L3/3454—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals in the form of liquids or solids
    • A23L3/3463—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
    • A23L3/3544—Organic compounds containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L5/00—Preparation or treatment of foods or foodstuffs, in general; Food or foodstuffs obtained thereby; Materials therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/005—Antimicrobial preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D3/00—Other compounding ingredients of detergent compositions covered in group C11D1/00
    • C11D3/43—Solvents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/524—Preservatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)

Abstract

De onderhavige uitvinding betreft een bactéricide of bacteriostatische samenstelling omvattende een acetaai of een hexaan ether bij voorkeur van sorbitaan, arlitaan of mannitaan met langketen alkylen, zijn gebruik in de behandeling of preventie van infecties met Gram-positieve bacteriën, zijn gebruik als hygiëne of dermatologische product voor uitwendig gebruik alsook een werkwijze voor de desinfectie vanoppervlakken.

Description

Antibacteriële samenstelling omvattende een acetaai of een langketen alkyl hexaanether
Technisch gebied
De onderhavige uitvinding betreft een bactéricide of bacteriostatische samenstelling omvattende een acetaai of een langketen alkyl hexaanether, zijn gebruik in de behandeling of preventie van infecties met Gram-positieve bacteriën, zijn gebruik als hygiëne of dermatologisch product bij uitwendig gebruik alsook een werkwijze voor de desinfectie van oppervlakken.
Stand van de techniek
De antimicrobiële verbindingen worden gedefinieerd als moleculen die in staat zijn om de groei van micro-organismen te remmen of te stoppen of ze te doden. In deze context, worden zij gewoonlijk gebruikt ter voorkoming of behandeling van humane en dierlijke infecties, en in de voedingsindustrie om de vermeerdering van pathogene bacteriën in voedsël te voorkomen.'Het brede gamma vah hét gebruik van antimicrobiële verbindingen heeft geleid tot de Opkomst van resistente infectieuze middelen. De verspreiding van bacteriën die resistentie mechanismen hebben verworven tegen de meest gebruikte antimicrobiële verbindingen zijn een probleem voor de volksgezondheid dat verontrustender wordt (J.S. Bradley et al Lancet Infect Dis 2007; 7; 68-78).
Ter illustratie, vele antibiotica resistente stammen van de pathogene species van het genus Staphylococcus, namelijk Staphylococcus aureus zijn geïsoleerd. Echter, stafylokokkenbesmettingen vormen een aanzienlijk percentage van ernstige infecties. Bovendien, zijn bijna de helft van nosocomiale infecties gekoppeld aan een stafylokok. Men kan ook noemen de vele stammen van Enterococcus faecalis of Enterococcus faecium resistent tegen veel gebruikte antibiotica. Hoewel ze minder virulent zijn in vergelijking met stafylokokken, telt men steeds meer multiresistente enterokokken stammen en meer recent epidemieën van enterokokken resistent aan glycopeptiden, de gebruikte antibiotica ten opzichte van deze bacteriële familie.
Een ander verschijnsel van antibioticaresistentie is beschreven dat niet enkel gebonden is aan het overmatig gebruik van antibiotica, maar aan conserveringstechnieken van voedsel. Zo is aangetoond dat Listeria monocytogenes resistenter is tegen antibiotica na het overleven van een osmotische stress, bij een lage temperatuur of in een zuur medium (Ana A. et al. (2015) Microbiology, Volume 46, april, pagina’s 154-160). Of de menselijke besmetting is voedsel overgedragen. Bovendien, hoewel het relatief zeldzaam is, humane listeriose is een ernstige infectie met een geschatte sterfte van 50%. Zo is het ontstaan van resistentie tegen antibiotica bij L. monocytogenes, die kan worden veroorzaakt door moderne methoden van conservatie of de verwerking van .voedsel, sen grote bedreiging voor de volksgezondheid.
Hoewel verschillende mechanismen vaak tegelijkertijd betrokken zijn bij resistentie tegen antibiotica, is het gebruikelijk om ze in te delen in drie categorieën: (a) het ontbreken van penetratie van het antibioticum in de bacterie (b) inactivering of uitscheiding van het antibioticum door bacteriële enzymsystemen en (c) het ontbreken van affiniteit tussen bacteriële doel en antibiotica. Deze drie categorieën van resistentiemechanisme hebben een constructiedeel, de mechanismen zijn afhankelijk van de structuur van de betreffende molecule.
Dus, om een antibiotische samenstelling te verkrijgen met verminderde kans op het ontwikkelen van een resistentie, hebben de uitvinders overwogen het gebruik van een samenstelling omvattende een mengsel van verbindingen met een antibiotische werking, maar met kleine structurele verschillen die in staat zijn om de kans op ontwikkeling van bacteriële resistentie te verminderen. Ze hebben derhalve een samenstelling overwogen omvattende een isomeer mengsel van verbindingen met antibiotische werking.
De uitvinders wensten ..om een „antibiotische samenstelling te ontwikkelen hebbende ook een lage toxiciteit en een lage milieu-impact. Een biologisch afbreekbare antibiotische samenstelling die verkrijgbaar is in grote hoeveelheden uit hernieuwbare bronnen tegen lage kosten om volledig toegankelijk te zijn voor een industrieel gebruik, maar ook zo effectief als niet-bio-gebaseerde antimicrobiële stoffen.
Echter geen methode van de stand der techniek laat toe een isomeer mengsel van bio-gebaseerde verbindingen te verkrijgen met lage toxiciteit en tegen lage kosten.
Echter, bio-gebaseerde verbindingen worden beschreven de stand van de techniek. Dus de stand van de techniek beschrijft verschillende verbindingen gebruikt als antimicrobiële stoffen zoals de vetzuren en hun overeenkomstige actieve gepolyhydroxeerde esters actief tegen Gram-positieve bacteriën en omvattende lange alifatische ketens. Ter informatie, een van de meest actieve antimicrobiële stoffen is monolaurine, een glycerol mono-ester met een C12 alifatische keten. Zijn handelsmerk is de Lauricidin®. Deze verbinding- wordt gebruikt els voed sei additief met het oog op de inhibitie van de groei van bacteriën (E. Freese, C.W. Sheu, E. Galliërs. Nature 1973, 241, 321-325;. E.G.A. Verhaegh, D.L. Marshall, D.-H. Oh. Int. J. Food Microbiol.1996, 29, 403-410). De esterfunctie van monolaurine is echter gevoelig voor esterasen, deze verbinding wordt snel afgebroken en heeft een lage halfwaardetijd.
De stand van de techniek beschrijft ook antimicrobiële stoffen verkregen uit suiker als bijzonder aantrekkelijk vanwege hun biologische afbreekbaarheid, hun lage toxiciteit en milieu-jmpact
Voorbeelden van antimicrobiële stoffen verkregen uit suiker zijn esters verkregen uit suiker die ook industrieel gebruikt worden bij antimicrobiële toepassingen omdat hun grondstoffen en hun productiekosten relatief laag blijven. Genoemd kunnen ook worden bijvoorbeeld sorbitaan caprylaat beschreven in de internationale octrooiaanvraag WO2014/025413 gemengd met hinokitiol in een antimicrobiële formule. Volgens deze aanvraag zou deze formule toelaten Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, schimmels en/of mycosen te remmen ofte doden.
De stand van de techniek beschrijft ook het gebruik van disaccharide esters als antimicrobieel middel in de voedingsindustrie. Sucrose dodecanoyl is een van de meest gebruikte. De laatste zou vooral actief zijn tegen L. monocytogenes (M. Ferrer, J. Soliveri, F.J. Plou, N. López-Cortés, D. Reyes-Duarte, M. Christensen, J.L. Copa-Patifio, A. Ballesteros, Enz. Microb. Tech., 2005, 36, 391-398). Toch wordt hij ook beschreven als zwakke remmer van de groei van S. aureus, voor toepassihgèn in ziekenhuizen (J.D. Monk, L.R. Beuchat, A.K. Hathcox, J. Appl. Microbiol., 1996, .81, 7-18). Dus de sucrose ester heeft bacteriostatisch eigenschappen (stopt bacteriegroei), maar geen bactéricide eigenschappen (doodt bacteriën).
Bovendien heeft de synthese van suikeresters veel nadelen. Eerst, ondanks de lage productiekosten, de synthese van esters, in het bijzonder di- en trisacchariden, is problematisch vanwege de hoge functionaliteit van suikers die leiden tot de vorming van een mengsel van mono-, di- en polyesters en de aanwezigheid van polaire oplosmiddelen, zoals dimethylformamide (DMF) en pyridine, wordt algemeen vereist om de zeer polaire reagentia beter oplosbaar te maken. Echter, deze oplosmiddelen worden ingedeeld als kankerverwekkend, mutagene en reprotoxische (KMR) en het gebruik ervan moet worden vermeden. Om dit probleem op te lossen, is enzymatische synthese gebruikt, maar de noodzaak om zich te zetten in sterk verdunde condities, maakt de productie beperkt.
Bovendien zijn de ester functionele groepen van deze verbindingen gemakkelijk hydrolyseerbaar door esterasen aanwezig in de cellen. Maar de moleculen vrijgegeven na deze hydrolyse te weten, suiker en vetzuur, hebben geen of weinig antimicrobiële eigenschappen (het vetzuur is licht actief). Dit veroorzaakt een instabiliteit verantwoordelijk voor een vermindering van de tijd van de activiteit van deze verbindingen.
Dus, om een antibiotische samenstelling te verkrijgen die minder bevorderlijk is voor de ontwikkeling van een resistentie omvattende effectieve en stabiele antimicrobiële stoffen, .verschaft ,de, uitvinding „een alkyl acetaal of een langketen alkyl sorbitaan .. alkylether met een zeer goede antimicrobiële activiteit hetzij in zuivere vorm of als mengsel van isomeren, een dergelijk product kan met name worden verkregen in minder dure omstandigheden en zijnde respecterend voor het milieu en geen gevaar vertegenwoordigend voor topicale toepassing of opname.
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding Bactéricide of bacteriostatische samenstelling
De uitvinding betreft een bactéricide of bacteriostatische samenstelling omvattende een alkyl acetaal of een hexitaan alkylether bij voorkeur van sorbitaan, arlitaan of mannitaan waarbij de alkylgroep 11 tot 18 koolstofatomen omvat, een farmaceutisch aanvaardbaar zout, een isoméer of mengsel van isomeren ervan. Bij voorkeur is het genoemde alkyl acetaai radicaal of alkylether radicaal op positie 2-0, 3-0, 5-0 en/of 6-0. Met voordeel, het genoemde alkyl acetaai radicaal is Op positie 2,3- O; 3,5-0 of 5,6-0. Met voordeel is het genoemde de alkylether radicaal op positie 2-0, 3-0, 5-0 of 6-0.
De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbare zouten" heeft betrekking op gelijk welk zout dat na toediening aan de patiënt in staat is (direct of indirect) een verbinding zoals hier beschreven te vormen. De bereiding van zouten kan worden uitgevoerd volgens in de stand van de techniek gekende werkwijzen.
Volgens de uitvinding wordt een "hexaan" verkregen door dehydratatie van een gehydrogeneerd hexose (of hexitol) zoals een sorbitol of een mannitol. Typisch wordt de hexaan gekozen uit sorbitaan, arlitaan of mannitaan. Met voordeel wordt de hexaan gekozen uit 1,4-anhydro-D-sorbitol (1,4-arlitaan of sorbitaan); 1,5-anhydro-D-sorbitol (polygalitol); 3,6-anhydro-D-sorbitol (3,6-sorbitaan); 1,4 (3,6) -anhydro-D-mannitol (mannitaan); 1,5-anhydro-D-mannitol (styracitol); 3,6-anhydro-D-galactitol; 1,5-anhydro-D-galactitol ; 1,5-anhydro-D-talitol en 2,5-anhydro-L-iditol.
Een dergelijke sorbitaan acetaal kan worden verkregen door werkwijzen gekend bij de deskundige zoals directe acetalisering, bijvoorbeeld transacetaliserlng. Voorts kan een sorbitaan alkylether worden verkregen door werkwijzen gekend bij de deskundige, zoals de Williamson ether synthese, epoxide opening, condensatie van alcoholen, de telomerisatie.vanalcoholen, 4e reductie- van acetaten, 4e directe ^indirecte reductieve alkylering.
De uitvinders hebben een bijzonder voordelige werkwijze ontwikkeld voor het verkrijgen van deze verbinding in zuivere vorm of in de vorm van een mengsel van isomeren , van -jnono-ethecs xaf ,alkyJ mono-acetalen van bexaan. Jbjj „voorkeur zijn de isomeren positionele isomeren en/of diastereomeren.
De uitvinding betreft ook een bactéricide of bacteriostatische samenstelling omvattende een mono-ether of alkyl mono-acetaal van hexaan of een mengsel van isomeren de laatste bij voockeur positionele,, verkregen door, een werkwijze, omvattende de volgende stappen: a) een dehydratatie van een hexitol om een mono-anhydrohexitol te verkrijgen; b) een acetalisering of transacetalisering van hexitol of mono-anhydrohexitol verkregen bij a) met een alifatische aldehyde met 11 tot 18 koolstofatomen of het acetaai daarvan, typisch door i. een alifatische aldehyde met 11 tot 18 koolstofatomen, door acetalisering, of ii. een derivaat van een alifatisch aldehyde met 11 tot 1.8 koolstofatomen., door transacetalisering; c) eventueel, katalytische hydrogenolyse van het hexaan alkyl acetaai verkregen in stap b) bij voorkeur, zonder zure katalysator, d) terugwinnen van een mengsel van isomeren van alkyl mono-ethers van hexaan verkregen in c) waarbij de alkylgroep (R) 11 tot 18 koolstofatomen omvat of terugwinnen van een mengsel van isomeren van alkyl mono-acetalen van hexaan verkregen in b) waarbij de alkylgroep (R) tussen 11 tot 18 koolstofatomen omvat, en e) eventueel, zuivering van het ene of het andere van mengsels verkregen in d), met name door chromatografie.
Bij voorkeur heeft de uitvinding ook betrekking op een bactéricide of bacteriostatische samenstelling omvattende een mono-ether of alkyl mono-acetaal van sorbitaan of een mengsel van isomeren de laatste bij voorkeur positionele, verkregen door een werkwijze omvattende de volgende stappen: a) een dehydratatie van een sorbitol om een mono-anhydrosorbitol t§ yerkrijgen; b) een acetalisering of transacetalisering van sorbitol of mono-anhydrosorbitol verkregen bij a) met een alifatische aldehyde met 11 tot 18 koolstofatomen of het , acetaaWaarvan, typisch xloor i. een alifatische aldehyde met 11 tot 18 koolstofatomen, door acetalisering, of ii. een derivaat van een alifatische aldehyde met 11 tot 18 koolstofatomen, 'döor transacetafisering; c) eventueel, katalytische hydrogenolyse van het sorbitaan alkylacetaal verkregen in stap b) bij voorkeur, zonder zure katalysator, d) terügwinnen van een mengsel van isomeren van alkyl mono-ethers van sorbitaan verkregen bij c) waarbij de alkylgroep (R) 11 tot 18 koolstofatomen omvat of terugwinnen van een mengsel van isomeren van atkyl mono-acetalen van sorbitaan verkregen in stap b) waarbij de alKylgroep (R) 11 tot 18 koolstofatomen omvat, en e) eventueel, zuivering van het ene of het andere van mengsels verkregen in d), met name door chromatografie.
Typisch kan het derivaat van een alifatisch aldehyde een dialkyl acetaal van het overeenkomstige aldehyde zijn. De dimethyl acetalen en de diethyl acetalen hebben de voorkeur.
Een "mono-anhydrohexitol" of een "mono-anhydrosorbitol" moet worden verstaan als zijnde verkregen door dehydratatie, door de verwijdering van één of meerdere moleculen water uit een hexitol of sorbitol. Een geschikt voorbeeld mono-anhydrosorbitol kan 1,4-anhydro-D-sorbitol (1,4-arlitaan of sorbitaan); 1,5-anhydro-D-sorbitol (polygalitol) of 3,6-anhydro-D-sorbitol (3,6-sorbitaan) zijn.
De voorkeurdragende mono-anhydrosorbitol is afgeleid van de dehydratatie van sorbitol om bijvoorbeeld te vormen, 1,4-sorbitaan, 3,6-sorbitaan of 2,5-sorbitaan.
Met "positioneel isomeer" worden regio-isomeren bedoeld, meer in het bijzonder isomeren van mono-ethers of alkyl mono-acetalen van hexaan en met name sorbitaan, waarbij het mono-ether radicaal of alkyl mono-acetaal radicaal op verschillende koolstofatomen van hexaan is gepositioneerd. Gewoonlijk zijn de positionele isomeren van alkyl mono-acetaal van sorbitaan 2,3-0-; 3,5-0- of 5,6-O-alkyl mono-ether van. sorbitaan. Deisomeren van,alkyl mono-ether sorbitaaazijn ,de 2-Q, ,3t.Q, ,5-.0-. of 6-Oralkyl mono-ether van sorbitaan.
De term "diastereomeren" betekent optische isomeren die niet superponeerbaar zijn, noch eikaars spiegelbeeld zijn. Voorbeelden, van diastereomeren van alkyl mono-acetaal van.sorbitaan.zijn:
Volgens een uitvoeringsvorm, kan de werkwijze van de uitvinding een stap van dehydratatie van hexitol omvatten om een mono-anhydrohexitol te verkrijgen. Typisch wordt sorbitol gesmolten voorafgaand aan de dehydratatiestap. De dehydratatie stap kan worden uitgevoerd met een katalysator, bijvoorbeeld een zure katalysator.
Volgens de uitvinding wordt de dehydratatie uitgevoerd onder waterstofatmosfeer bij een druk van bij voorkeur ongeveer 20 tot 50 bar.
Met voordeel wordt de dehydratatie stap uitgevoerd bij een temperatuur gelegen tussen 120 en 170 °C, bij voorkeur tussen 130 en 140 °C.
Typisch wordt de sorbitol gezuiverd na de dehydratatie stap, bijvoorbeeld door kristallisatie, herkristallisatie of chromatografie.
Volgens de uitvinding omvat de acetalisering stap of de transacetalisering stap i) eventueel een voorverwarmingsstap van sorbitol, bij voorkeur bij een temperatuur gelegen tussen 70 en 130 °C, gewoonlijk tussen 90 en 110 °C, ii) een stap van toevoeging van het alifatische aldehyde of alifatische aldehyde derivaat zoals sorbitol en iii) een toevoegstap van een katalysator bij voorkeur een zure katalysator.
Stap i) is bijzonder voordelig doordat zij bij afwezigheid van oplosmiddel kan worden uitgevoerd.
Bij voorkeur kan de zure katalysator gebruikt tijdens de acetalisering of transacetalisering stap en eventueel tijdens de dehydratatiestap een homogene of heterogene zure katalysator zijn.,De, term "homogeen" zoals gebruikt in de uitdrukking , "homogene zure katalysator" verwijst naar een katalysator die zich in dezelfde fase (vast, vloeistof of gas) bevindt of in dezelfde aggregatietoestand als het reagens. Omgekeerd, de term "heterogeen" zoals gebruikt in de uitdrukking "heterogene zure katalysator" verwijst naar een katalysator die zich in een andere fase (vast, vloeistof of gas) als de reagentia bevindt.
De genoemde zure katalysator gebruikt tijdens de acetalisering of transacetalisering stap en eventueel tijdens de dehydratatiestap kan onafhankelijk worden gekozen uit vaste of vloeibare zuren, organische of anorganische, vaste zuren hebben de voorkeur. In het bijzonder wordt de voorkeurdragende zure katalysator gekozen uit para-tolueensulfonzuur, methaansulfonzuur, kamfersulfonzuur (CSA) en de sulfon- harsen.
Kenmerkend wordt de acetalisering of transacetalisering stap bij temperaturen gelegen tussen 70 ,en 130 °C uitgevoerd,.gewoonlijk tussen 70 en .90 °C..De temperatuur van de reactiemengsels kan variëren afhankelijk van de gebruikte reagentia en oplosmiddelen. De reactietijd wordt bepaald door de bereikte omzettingsgraad.
Volgens een uitvoeringsvorm, kan de acetalisering of transacetalisering stap worden uitgevoerd met een alifatische aldehyde of acetaal daarvan, typisch een lineaire of vertakte alifatische aldehyde of het acetaal daarvan. De acetalisering of transacetalisering stap kan typisch worden uitgevoerd met een alifatische aldehyde of acetaal daarvan met 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 of 18 koolstofatomen, bijvoorbeeld gekozen tussen de undecanal, dodecanal, tridecanal, tetradecanal, pentadecanal, hexadecanal, heptadecanal, octodecanalet acetaal. Bij voorkeur is de C11-C13 alifatische aldehyde of het acetaal daarvan een C12 aîifatische aldéhyde of acetaal daarvan, bijvoorbeeld een dodecanal of het acetaal daarvan.
De term "acetaal daarvan" of "hun acetaten”, zoals hierin gebruikt omvat de dialkyl acetaal van de overeenkomstige C11-C18 alifatische aldehyde. Meer in het bijzonder de dimethyl of di-ethyl acetalen van de C11-C18 alifatische aldehyde zijn voorkeurdragend.
Volgens een uitvoeringsvorm, kan de acetalisering of transacetalisering stap worden uitgevoerd met of zonder oplosmiddel. Wanneer de reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel, is het oplosmiddel bij voorkeur een polair oplosmiddel.
Typisch kan het oplosmiddel gekozen zijn uit dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylaceetamide (DMA), acetonitril (CH3CN), tetrahydrofuraan ,.,(THF), .2-rofiibyltetrabydr.ofuraan (2 Me-,THF), methylether van . cyclopentyl (CPME), methanol (MeOH), ethanol (EtOH), propanol (PrOH), isopropanol (iPrOH), butanol (BuOH), dibutylether (DBE), methyl-tert-butylether (MTBE) en triméthoxypropaan (TMP).
Uitgebreide ,experimentele werken hebben geleid tot een .selectie van voorwaarden toelatend voor de observatie van omzettingsgraden en optimale rendementen tijdens de acetalisering of transacetalisering stappen. De beste resultaten werden verkregen wanneer de molaire verhouding [(C11-C18 alifatisch aldehyde of hun acetaal): monosaccharide] ligt tussen 5:1 en 1:5, bij voorkeur tussen 4:1 en 1:4, en meer bij voorkeur tussen 3:1 en 1:3. ’ De uitvinders hebben bijkomend aarigetoond dat'tijdens een acetaliseringsreactie, de molverhouding C11-C18 alifatische aldehyde: monosaccharide gelegen tussen 1:1 en 1: 5,, bij voorkeur tussen 1.Ί en 1:4, en bij voorkeur tussen 1:3 en .1:2 de rendementen verbeterd en zorgt voor een optimale conversie.
De uitvinders hebben ook aangetoond dat verder in transacetaliseringsreacties een molverhouding C11-C18 alifatische acetaal: monosaccharide gelegen tussen 1:1 en 5:1, bij voorkeur tussen 5:4 en 4:1, bij voorkeur tussen 3:1 en 4:3, liever tussen 3:2 en 2:5 de rendementen verbetert en zorgt voor een optimale conversie. De gebruikte katalysatoren zijn dezelfde als in de acetaliseringsreactie.
Een dergelijke werkwijze volgens de uitvinding kan bijkomend ten minste een stap van neutralisatie en/of filtratie en/of zuivering omvatten na een van de stappen van dehydratatie eventueel, acetalisering of transacetalisering.
Wanneer een zuiveringsstap is voorzien, kan de genoemde zuiveringsstap bijvoorbeeld zijn, een kristallisatie, een herkristallisatie of een chromatografie. Bij voorkeur is de chromatografie uitgevoerd gebruik makend van een niet-waterig polair oplosmiddel.
In het algemeen, wanneer een filtratiestap en/of zuiveringsstap voorzien wordt voor de hydrogenolyse stap, kan het niet-waterig polaire oplosmiddel identiek zijn aan die welke tijdens de hydrogenolyse stap is gebruikt.
Met voordeel wordt de hydrogenolyse stap uitgevoerd bij een temperatuur gelegen tussen 80 °C en 140 °C, en/of bij een waterstofdruk gelegen tussen 15 en 50 bar, bij voorkeur tussen 20 en 40 bar.
De hydrogenolyse stap wordt bij voorkeur uitgevoerd in een aprotisch polair oplosmiddel, bij voorkeur een niet-waterig oplosmiddel. Inderdaad, aprotische oplosmiddelen bieden betere conversies. Voorbeelden van. aprotiscbe.oplosmiddelen zijn onder andere, maar niet beperkt tot, alkanen, 1,2,3-triméthoxypropaan (TMP), methyl-tert-butylether (MTBE), tetrahydrofuraan (THF), 2-methyl tetrahydrofuraan (2 Me-THF), dibutylether (DBE) en cyclopentylméthyléther (CPME). Bij voorkeur is het aprotische oplosmiddel CPME. De alkanen zijn voordelig omdat ze betere oplossing van waterstof in het medium mogelijk maken. Echter, de omzetting is lager dan bij andere aprotische oplosmiddelen zoals CPME. In het algemeen, bij alkanen, zijn dodecaan en heptaan voorkeurdragend.
De hydrogenolyse wordt bij voorkeur uitgevoerd in een polair aprotisch oplosmiddel bij een temperatuur gelegen tussen 80 °C en 140 °C en/of onder een waterstofdruk gelegen tussen 15 en 50 bar, in aanwezigheid van een katalysator geschikt voor hydrogenolysereacties.
Bij. voorkeur wordt ,de hydrogenolyse slap in een .niet-waterig polair oplosmiddel bij een temperatuur gelegen tussen 100 °C en 130 °C en/of bij een druk gelegen tussen 25 en 35 bar uitgevoerd.
In het algemeen wordt hydrogenolyse uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikte katalysator zoals een katalysator op basis van edelmetalen of onedele metalen. Specifiek kunnen de onedele metalen ferro- of non-ferro zijn. Typisch wordt de hydrogenolyse uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysator op basis van ferrometalen.
Ter indicatie kan een metaalkatalysator behoren tot de groep ferrometalen zoals bijvoorbeeld nikkel, kobalt of ijzer.
Bij voorkeur wordt de hydrogenolyse uitgevoerd gebruik makende van een katalysator op basis van edelmetaal, zoals palladium, rhodium, ruthénium, platina of iridium.
In het algemeen kan de katalysator die tijdens een hydrogenolyse wordt gebruikt, worden gefixeerd op een drager zoals koolstof, aluminium, Zirkonium of silicium of elk mengsel daarvan. Dergelijke steun is bijvoorbeeld een bal. Aldus kan een palladiumkatalysator op koolballen (Pd/C) bij voorkeur worden toegepast. Deze katalysatoren kunnen worden gedopeerd door toevoeging van edelmetalen of onedele metalen. Men spreekt van een dopingmiddel. Typisch representeert het dopingmiddel 1 tot 10% per gewicht van de katalysator.
Typisch is de samenstelling bactéricide of bacteriostatisch tegen Gram-positieve bacteriën.
Met voordeel wördt de bactéricide bf bacteridstatische samenstelling opgenomen in een levensmiddel, cosmetica, geneesmiddelen, fytosanitaire samenstelling, veterinaire samenstelling of oppervlaktebehandeling samenstelling. Zoals bijvoorbeeld een coismetische en/of dermatologische reiniging samenstelling en/of verzorging van de huid samenstelling, met name.jn de vorm van een crème, een gel, een poeder, een lotion, een boter, een douchegel, zeep, shampoo, doucheschuim, deodorant, anti-transpirant, vochtig doekje, zonnebrandcrème formulering of decoratieve cosmetische formulering.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een gebruik van een bactéricide of bacteriostatische samenstelling volgens de uitvinding als hygiëne of dermatologisch product voor uitwendig gebruik.
Typisch een "hygiëne product" verwijst naar een product gebruikt voor de reiniging, de desinfectie of de hygiëne, waaronder bijvoorbeeld een lotion, mousse, spray eri vloèistóf, maar oök doekjes of élk medium dat kan worden geïmpregneerd mét de samenstelling volgens de uitvinding. De term “dermatologisch product” verwijst naar een product dat bestemd is voor toepassing op de huid of slijmvliezen.
Gebruik bii de behandeling of preventie van een Gram-positieve bacteriële infectie.
De uitvinding betreft verder een samenstelling volgens de uitvinding voor een toepassing bij de behandeling of de preventie van bacteriële infecties door Gram-positieve bacteriën.
Met "behandeling" wordt een curatieve behandeling bedoeld (om ten minste het verminderen, elimineren of stoppen van de ontwikkeling van infectie) bij een patiënt. Met "preventie" worden profylactische behandelingen bedoeld (om het risico op het ontstaan van infectie te verminderen) bij een patiënt.
De "patiënt" kan zijn, bijvoorbeeld een mens of niet-menselijk zoogdier (bijvoorbeeld een knaagdier (muis, rat), een kat, een hond of een primaat) getroffen door of vatbaar om getroffen te worden door bacteriële infecties met name Gram-positieve. Bij voorkeur is het subject een mens.
De term "Gram-positieve" verwijst naar bacteriën die donkerblauw of violet gekleurd worden door Gram kleuring, int tegenstelling tot Gram-rtegatieve bacteriën die de violette kleurstof niet kunnen behouden. De Gram kleuring techniek berust op de membraan eigenschappen en wand eigenschappen van de bacterie.
Typisch, .zijn de Gram-positieve .iaacteriën bacteriën van de stam Firmicutes, typisch van de klasse van Bacilli met name gekozen uit de bacteriën van de orde Lactobacillales of Bacillales.
Volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, worden de bacteriën van de orde van BaciJJales gekozen uit de familie „van Alicyclobacillaceae, Bacillaceae, Caryophanaceae, Listeriaceae, Paenibacillaceae, Pasteuriaceae, Planococcaceae, Sporolactobacillaceae, Staphylococcaceae, Thermoactinomycetacea en Turicibacteraceae
Kenmerkend zijn de bacteriën van de familie van Listeriaceae bijvoorbeeld van het genus Brochothrix of Listeria en worden typisch gekozen uit L. fleischmannii, L. grayi, L. innocua, L. ivanovii, 1. ’ marthii, 1. monocytogenes, L. rocourtiae, L. seeligeri, L. weihenstephanensis en L. welshimeri.
Daar de Gram-positieVe bacteriën bactëriën zijn van de familie van Staphylococcaceae, worden zjj met name, gekozen uit bacteriën van het genus Staphylococcus, Gemella, Jeotgalicoccus, Macrococcus, Salinicoccus en Nosocomiicoccus.
De bacteriën van het genus van Staphylococcus bijvoorbeeld gekozen uit S. arlettae, S. agnetis, S. aureus. S. auricularis, S. capitis, S. caprae, S. carnosus, S. caseolyticus, S. chromogenes, S. cohnii, S. condimenti, S. Delphini, S. devriesei, S. epidermidis. S. equorum, S. felis, S. fleurettii, S. gallinarum, S. haemolyticus, S. hominis, S. hvicus. S. intermedius, S. kloosii, S. leei, S. lentus, S. Luqdunensis. S. lutrae, S. massiliensis, S. microti, S. muscae, S. nepalensis, S. pasteuri, S. pettenkoferi, S. piscifermentans, S. pseudintermedius. S. pseudolugdunensis, S. pulvereri, S. rostri, S. saccharolyticus, S. saprophvticus. S. schleiferi, S. sciuri, S. simiae, S. simulans, S. stepanovicii, S. succinus, S. vitulinus, S. warneri en S. xylosus.
Volgens een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding zijn de bacteriën van de orde van Lactobacillales gekozen uit een familie van Aerococcaceae, Carnobacteriaceae, Enterococcaceae, Lactobacillaceae, leuconostocaceae en Streptococcaceae.
Kenmerkend zijn de bacteriën van de familie van Enterococcaceae gekozen uit bacteriën van het geslacht Bavariicoccus, Catellicoccus, Enterococcus, Melissococcus, Pilibacter, Tetragenococcus, Vagococcus.
Bacteriën van het genus van Enterococcus worden geselecteerd uit bijvoorbeeld, E. malodoratus, E. avium, E. Durans, E. faecalis, E. faecium, E. gallinarum, E. hirae, E. solitarius,bjj voorkeur E.,avium, Durans, E. faecalisen E.,faecium.
De bacteriën van het genus Staphylococcus en meer in het bijzonder S. aureus zijn verantwoordelijk voor vele infecties van de huid of slijmvliezen zoals vaginale en nasale mucosa. Bijvoorbeeld, infecties zoals folliculitis, abcessen, paronychia, steenpuisten, Jjaacdschurft,. interdigjtale infecties, anthrax (anthrax staphylococcique), cellulitis, secundaire infecties van wonden, otitis sinusitis, de hydradenitis, besmettelijke mastitis, post-traumatische huidinfecties of infecties van de verbrande huid.
De bacteriën van het geslacht van Enterococcus met name E. faecalis zijn met name verantwoordelijk voor endocarditis, infecties van de blaas, prostaat of bijbal.
De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het behandelen of het voorkomen van een bacteriële infectie met Gram-positieve bacteriën bij voorkeur een infectie van de huid of slijmvliezen, door topicale toediening aan een individu dat behoefte heeft aan een therapeutisch effectieve‘hoeveëlheid van de samenstelling volgens de uitvinding.
Bij een persoon geïnfecteerd met een Gram-positieve bacterie, betekent de term "therapeutisch effectieve hoeveelheid" een voldoende hoeveelheid om te voorkomen dat de infectie evolueert tot verslechtering of voldoende om de infectie achteruit te doen gaan. Bij een niet-geïnfecteerde persoon, de "therapeutisch effectieve hoeveelheid" is • de hoeveelheid voldoende om een persoon die in contact komt met een Gram-positieve bacterie te beschermen en zou voorkomen dat het optreden van infectie gebeurt door de Gram-positieve bacterie.
TypiSöh is de topicale toediening door aanbrengen op de huid of slijmvliezen van de samenstelling volgens de uitvinding.
Werkwijze voor het desinfecteren of het voorkomen van bacteriële kolonisatie van een substraat
De uitvinding betreft verder een werkwijze voor het desinfecteren of het voorkomen van bacteriële kolonisatie door Gram-positieve bacteriën van een substraat omvattende het in contact brengen van het substraat met een samenstelling volgens de uitvinding.
Typisch is de drager een medium vatbaar om gekoloniseerd te worden door Gram-positieve bacteriën en vatbaar om de infectie over te brengen op een dier door contact of inname.
Bijvoorbeeld kan het substraat een levensmiddel van plantaardige of dierlijke oorsprong zijn of een voedingssamenstelling omvattende dergelijke levensmiddelen of een extract van deze levensmiddelen met name granen, fruit, groenten, vlees, vis, orgaanvlees.
Het substraat kan echter ook één of meerdere elementen gekozen uit metalen, kunststoffen, glas, beton en steen zijn.
Bij voorkeur is het substraat een gereedschap, werktuig of apparaat dat wordt gebruikt in de voedingsindustrie (keukengerei, container, systeem van koude opslag, koelkast, koude ruimtesQ ) in ziekenhuismilieu, zoals bijvoorbeeld chirurgie instrumenten of protheses of in openbaar vervoer (vasthoudbaar in openbaar vervoer, stoelen,...).
De uitvinding betreft eveneens een samenstelling voor het desinfecteren, reinigen, sterilisatie of zuiveren van oppervlakken.
Hoewel zij verschillende betekenissen hebben, worden de termen "omvattende", "bevattende", "hebben" en "bestaande uit" uitwisselbaar gebruikt in de beschrijving van de uitvinding en kunnen ze worden verwisseld door elkaar.
De uitvinding zal beter worden begrepen na het lezen van de volgende figuren en voorbeelden bij wijze van voorbeeld.
Voorbeelden
De sorbitaan acetaten werden bereid door acetalisering of transacetalisering van suikers volgens de eerder beschreven procedure in het octrooi 13/01375 "Werkwijze voor het bereiden van cyclische langketen alkyl acetaten, op basis van suikers." suiker acetalen worden vervolgens gereduceerd gebruik makende van reductieomstandigheden zonder zure katalysator zoals eerder beschreven in octrooi 14/01346. Ter informatie is de synthese van acetalen en sorbitaan ethers hieronder beschreven. VOORBEELD 1: Algemene procedure voor de synthese van sorbitaan acetalen (A)
De dehvdratie van sorbitol: D-sorbitol (20 g, 110 mmol) en 0,1 mol% van kamfersulfonzuur werden toegevoegd aan een 150 ml autoclaaf van roestvrij staal. De reactor wordt hermetisch afgedicht, driemaal gespoeld met waterstof en vervolgens werd waterstof ingebracht tot een druk van 50 bar. Het systeem wordt vervolgens verwarmd tot 140 °C en geroerd met een mechanische roerder „gedurende .15 uur. Na afkoelen tot kamertemperatuur, werd de waterstofdruk vrijgegeven en het reactiemengsel ruwe stof werd verdund in ethanol (200 ml) om een geel homogeen mengsel te verkrijgen. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk geëvaporeerd en het residu werd vervolgens gekristalliseerd uit koude methanol en luchtledig gefiltreerd. Het kristallijne materiaal werd gewassen met koude methanol om het 1,4-sorbitaan (5,88 g, 35% theoretisch) als een witte vaste stof te geven. De zuiverheid is > 98% zoals bepaald met HPLC, terwijl de kristallen een smeltpunt van 113-114 °C vertoonden. De omzettingsgraad van de reactie werd bepaald op 73%, waarbij men een mengsel van sorbitol, 1,4-sorbitaan, isosorbide en sommige bijproducten in zeer beperkte hoeveelheid verkrijgt, zodat de verhouding 1,4-sorbitan: isosorbide werd bepaald op 80: 20.
Algemene procedure voor de acetaliserina van sorbitaan
In een rondbódemkolf voorzien van een koeler en een afscherming van CaCI2, onder een argonatmosfeer, de 1,4-D-sorbitaan (5,00 g, 30,5 mmol, 3 equiv) werd opgelost in droge ethanol (15 ml). Het aldehyde (10,2 mmol, 1 equiv) wordt vervolgens druppelsgewijs toegevoegd, gevolgd door kamfersulfonzuur (CSA, 10 massa% ten opzichte van het aldehyde). Het reactiemengsel wordt verwarmd bij 80 °C gedurende 15 uur onder magnetisch roeren. Het reactiemengsel wordt afgekoeld en het oplosmiddel wordt onder verminderde druk geëvaporeerd. Het residu wordt getitreerd in ethylacetaat en de overmaat van sorbitaan wordt geëlimineerd door filtratie en wassen met koude ethylacetaat. Deze bewerking kan worden herhaald om alle sporen van sorbitaan te elimineren. Het filtraat werd geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu wordt gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom om de sorbitaan alkyl acetalen te geven. De samenstelling van het mengsel van regio-isomeren 5,6-O-alkylideen- en 3,5-0-alkylideen-1,4-D-sorbitaan werd bepaald met HPLC. Bovendien werd elk regio-isomeer verkregen onder de vorm van een mengsel van twee diastereomeren.
Procedure voor transacetaliserinq van sorbitaan:
In een rondbodemkolf werd 1,4-sorbitaan (0,5 g, 3 mmol) opgelost in ethanol (7,5 ml) en 1,1-diethoxypentaan (1,15 ml, 6 mmol ) werd onder een argonstroom toegevoegd, gevolgd door kamfersulfonzuur (50 mg; 10% p/p). Het mengsel wordt verwarmd tot 80 °C en onder magnetisch roeren. Na 3 uur werd het mengsel geneutraliseerd en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door flashchromatografie (ethylacetaat/cyclohexaan 80:20 tot 100: 0) om het sorbitaan acetaal te geven (0,43 g, 66% geïsoleerde opbrengst) onder de vorm van een kleurloze olie. De HFLCloonde een .mengsel van 4,.isomeren.
Voorbeeld 1a:
5,6-0-Pentylideen-1,4-D-sorbitaan 1a en 1a’ en 3,5-0-pentylideen-1,4-D-sorbitaan 1a” et 1a’”: De verbindingen werden verkregen uit het 1,4-D-sorbitaan (0,49 g, 3 mmol) en valeraldehyde (0,107 ml, 1 mmol) volgens de algemene procedure (A). Na de reactie wordt het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan 80:20 □ 100: 0) om een mengsel van 43:57 van regio-isomeren van sorbitaan acetaten "met positie 5,6-0- en 3,5-0- (0,189 g, “81 %) te geven onder de vorm van een kleurloze olie. Het verkregen product is een mengsel van regio-isomeren 5,6-0-en 3,5-0- sorbitaan acetalen, elk regio-isomeer is een mengsel van diastereomeren (26:17:47:10) zoals bepaald met HPLC. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δΗ voor alle isomeren: 0.85 (3H, t, J = 7.2), 1.16-1.35 (4H, m), 1.35-1.60 (2H, m), 3.30-4.30 (8H, sorbitaan protonen), 4.67-5.33 (3H, 3m, 1H acetaai en 2 OH); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) öc voor de regio-isomeren 5,6-0- 1a en 1a’ : 13.90 (CH3), 22.06 (CH2), 25.68 en 25.81 (CH2), 33.16 (CH2), 66.59 en 66.93 (CH2), 72.79 en 73.19 (CH), 73.43 (CH2), 75.46 en 75.68 (CH), 76.55 en 76.61 (CH), 80.74 en 81.01 (CH), 103.29 en 103.37 (CH); 5C voor de regio-isomeren 3,5-0- 1a” en 1a’”: 13.92 en 13.93 (CH3), 21.95 en 22.00 (CH2), 25.53 en 25.75 (CHi), 33:73 en' 34.13 (CH2), 60.7& en 61:92 (CH2), 72.37 en 73.55 (CH2), 72.58 en 72.99 (CH), 73.19 en 73.96 (CH), 74.87 en 76.45 (CH), 78.38 en 79.08 (CH), 93.83 en 96.06 (CH); IR v max: 3386 (OH), 2954, 2873, 1716, 1412, 1145, 1461, 1061, 1029, 967; HRMS (ESI+) berekend CnHzoNaOs: 255.1208 [M+Na]+; gemeten : 255.1203 (+1.8 ppm); HPLC (isocratisch 80:20 H20/CH3CN + 0.1% H3P04): Rt voor de regio-isomeren 3,5-0- = 9.70 min (1a”, 47%) en 11.25 min (1a’”, 10%); Rt voor de regio-isomeren 5,6-0- = 12.50 min (1a, 26%) en 14.49 (1a’, 17%).
Voorbeeld 1 b :
5.6- 0-Hexylideen-1,4-D-sorbitaan 1b en 1b’ et 3,5-0-hexylideen-1 ,4-d-sorbitaan 1b” en 1b’”: De verbindingen werden gekregen uit de 1,4-D-sorbitaan (0,49 g, 3 mmol) en het hexanaal (0.124 mL, 1 mmol) volgens de algemene procedure (A). Na de reactie wordt het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan 80:20 □ 100:0) om een mengsel 57:43 van regio-isomeren van sorbitaan acetalen met positie 5,6-0- en 3,5-0- (0.144 g, 58%) te geven onder de vorm van gele olie. Het verkregen product is een mengsel van regio-isomeren 5,6-0- en 3,5-0-van sorbitaan acetalen, elk regio-isomeer is een mengsel van diasteriomeren (32:25:31:12) zoals bepaald met HPLC. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δΗ voor alle isomeren: 0.85 (3H, t, J = 6.5), 1.12-1.40 (6H, m), 1.45-1.58 (2H, m), 3.30-4.30 (8H, m, sorbitaan protonen), 4.72^4.90 (1Ή, rn, acetaai proton), 5:07-5.28 (2H, 2m, OH); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) 6C voor de regio-isomeren 5,6-0- 1b ep 1b’: 13.91 (CH3), 22.12 (CH2), 23.24 en 23.38 (CH2), 31.24 (CH2), 33.50 (CH2), 66.64 en 66.98 (CH2), 72.86 en 73.24 (CH), 73.48 (CH2), 75.50 en 75.73 (CH), 76.60 en 76.66 (CH), 80.78 en 81.06 (CH), 103.34 en 103.42 (CH); ’5C voor de regio-isomeren 3,5-0- 1b” en 1b’”: 13.93 (CH3), 22.12 (CH2), 23.09 en 23.31 (CH2), 31.17 (CH2), 34.06 en 34.48 (CHz), 60.85 en 61.97 (CH2), 72.42 en 73.61 (CH2), 72.64 en 72.86 (CH), 73.08 en 74.01 (CH), 74.94 en 76.48 (CH), 78.40 en 79.13 (CH), 93.90 en 96.13 (CH); IR v max: 3386 (OH), 2929 (CH3), 2871 (CHz), 2360, 2341, 1465, 1407, 1143, 1034; HRMS (EST): [M+Na]+Ci2H22Na05 berekend 269.1359, gemeten 269.1360 (-0.4 ppm); HPLC (isocratisch 80:20 H20/CH3CN + 0.1% H3P04): Rt voor de régio-isomeren 3,5-0- = 20.77 min (1b”, 31%) en 24.65 min (1b’”, 12%); Rtvoor de regio-isomeren 5,6-0- = 28.28 min (1b, 32%) èn 33.90 (1b’, 25%).
Voorbeeld 1 c :
5.6- 0-Octylideen-1,4-D-sorbitaan 1c en 1c’ en 3,5-0-octylideen-1,4-D-sorbitaan 1c” en 1c’”: De verbindingen werden verkregen uit het 1,4-D-sorbitaan (1,00 g, 6 mmol) en het octanaal (0,317 ml, 2 mmol) volgens de algemene procedure (A). Na de reactie wordt het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cycJohexaan £0:40 Π ,100; ,0.),.om .een mengsel ..61:39 van regio-isomeren van sorb'rtaan acetalen met positie 5,6-0- en 3,5-0- (0,102 g, 37%) te geven onder de vorm van een witte pasta. Het verkregen product is een mengsel van regio-isomeren 5,6-0- en 3,5-0- van sorbitaan acetalen, elk regio-isomeer is een mengsel van diastereomeren (32: 29: 28: 11) zoals bepaald met HPLC. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 5h voor alle isomeren: 0.86 (3H, t, J = 8.7), 1.10-1.42 (1ΌΗ, m), 1.43-1.62 (2H, m), 3.38-4.31 (8H, m, sorbitaan protonen), 4.70-4.90 (1H, m, acetaal proton), 5.02-5.28 (2H, 2m, OH); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) öc voor de regio-isomeren 5,6-0- 1c en 1c’: 13.96 (CH3), 22.13 (CH2), 23.40 en 23.58 (CH2), 28.72 (2 CH2), 31:26 (CH2), 33.54 (CHz), 66.22 en 66.96 (CH2), 72.85 en 73.24 (CH), 73.47 (CH2), 75.49 en 75.72 (CH), 76.59 en 76.64 (CH), 80.77 en 81.05 (CH), 103.31 en 103.40 (CH); 5C voor de regio-isomeren 3,5-0- 1c” en 1c’”: 13.96 (CH3), 22.13 (CH2), 23.62 en 23.70 (CH2), 28.92 en 28.99 (2 CH2), 31.26 (CH2), 34.09 en 34.51 (CH2), 60.85 en 61.95 (CH2), 72.42 en 73.60 (CH2), 72.62 en 72.90 ► (CH), 73.1Ό en 73.99 (CH), 74.93 en 76.46 (CH), 78.36 en 79.10 (CH), 93.88 en 96!09 (CH); IR v max: 3425 (OH), 2953 <CH3), 2920 (CH2), 2855, 1467, 1414, 1257, 1047; HRMS (ESI+): [M+Na]+ Ci4H26Na05 berekend 297:1672, gemeten 297.1670 (+1.0 ppm); HPLC (isocratisch 60:40 H20/CH3CN + 0.1% H3P04): Rtvoor de regio-isomeren 3,5-0- = 11.50 min (1c”, 28%) en 12.93 min (1c’”, 11%); Rtvoor de regio-isomeren 5,6-0- = 14.83 min (1c, 32%) en 16.56 (1c’, 29%).
Voorbeeld 1d :
5,6-0-Decylideen-1,4-D-sorbitaan 1d en 1d’ en 3,5-0-decylideen-1 ,4-d-sorbitaan 1d” en 1d’”: De verbindingen werden verkregen uit het 1,4-D-sorbitaan (1,00 g, 6 mmol) en het decanaal (0,382 ml, 2 mmol) volgens de algemene procedure (A). Na de reactie wordt het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan 50:50 □ 80: 20) om een mengsel 64:36 van regio-isomeren van sorbitaan acetaten met positie 5,-6-O- en 3,5-0- (0*098 g, 32%) te geven*onder de vorm van een witte vaste stof (smeltpunt = 72 °C). Het verkregen product is een mengsel van regio-isomeren 5,6-0- en 3,5-0- sorbitaan acetaten, elk regio-isomeer is een mengsel van diastereomeren (35: 29: 25: 11) zoals bepaald met HPLC. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) öH voor alleisomeren: 0,85 (3H,,t, J =^6.9), X.10-1.45(14H,.m),, 147-1.70 ,(2H, m), 3.45, (2H, br s, OH protonen), 3.60-4.39 (8H, m, sorbitaan protonen), 4.75 (t, 29%H acetaal, J = 5.1), 4.83 (t, 11 %H acetaal, J = 4.8), 4.85 (t, 35%H acetaal, J = 5.3), 4.97 (t, 26%H acetaal, J = 4.8); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 5C voor de regio-isomeren 5,6-0- 1d en 1d’: 14.19 (CH3), 22.76 (CH2), 24.12 en 24.17 (CH2), 29.40 (CH2), 29.63 (3 CH2), 31.97 (CH2X 33.98 en 34.12 (CH2), 68.17 en 68.57 (CH2), 73.57 en 73.66 (CH), 73.77 en 74.13 (CH2), 75.51 en 75.91 (CH), 77.30 en 77.56 (CH), 79.64 en 81.15 (CH), 104.99 en 105.14 <CH); öc voor de regio-isomeren 3,5-0- 1d” en 1d”’: 14.19 (CH3), 22.76 (CH2), 23.84 en 24.12 (CH2), 29.40 (CH2), 29.63 (3 CH2), 31.97 (CH2), 34.19 en 34.83 (CH2), 61.76 en 63.41 (CHz), 72.80 en 73.14 (CH), 73.81 (CH2), 75.15 en 75.34 (CH), 77.25 en 77.90 (CH), 81.37 (CH), 95.73 en 97.92 (CH); IR v max: 3433 (OH), 2918 (CH3), 2851 (CH2), 1739, 1123, 1080, 1048; HRMS (ESI+): [M+Na]+ C16H30NaO5 berekend 325.1985, gemeten 325.1991 (-1.7 ppm); HPLC (isocratisch 50:50 H20/CH3CN + 0.1% H3P04): Rt voor de isomeren 3,5-0- = 11.97 min (1 d”, 25%) en 13.27 min (1d”’, 11%); Rtvoor de regio-isomeren 5,6-0- * 15.21 min <1d, 35%) en 16,60 (1d’, 29%).
Voorbeeld 1e:
5,6-0-Dodecylideen-1,4-D-sorbitaan 1e en 1e’ en 3,5-0-dodecylideen-1,4-D-sorbitaan 1e” en 1e’”: De verbindingen werden verkregen uit het 1,4-D-sorbitaan (1,00 g, 6 mmol) en het dodecanaal (0,450 ml, 2 mmol) volgens de algemene procedure (A). Na de reactie wordt het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan 50:50 □ 70:30) om een mengsel 48:52 van regio-isomeren van sorbitaan acetalen met positie 5,6-0- en 3,5-0- (0,095 g, 29%) te geven onder de vorm van een witte vaste stof (smeltpunt = 82 °C). Het verkregen product is een mengsel van regio-isomeren^e-O- en^.S^O-Äorbitaan ,acetalen, elkregio-isomeeris een mengsel van diastereomeren (25: 23: 40: 12) zoals bepaald met HPLC. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δΗ voor alle isomeren: 0.85 (3H, t, J = 6.9), 1.12-1.42 (18H, m), 1.43-1.59 (2H, m), 3.41-4.30 (8H, m, sorbitaan protonen), 4.72^1.89 (1H, m, acetaal proton), 5.00-5.12 en 5.17— 5.33 (2H, 2m, OH protonen); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) 5C voor de regio-isomeren 5,6-0- 1e en 1e’; 13.95 (CH3), 22.15 (CH2), 23.60 en 23.69 (CH2), 28.79 (CH2), 28.93 (CH2), 29.05 (CH2), 29.07 (CH2), 29.08 (CH2); 29.10 (CH2), 31.37 (CH2), 33.54 (CH2), 66.59 en 66.93 (CH2), 72.87 en 73.26 (CH), 73.46 (CH2), 75.49 en 75.72 (CH), 76.58 en 76.63 (CH), 80.75 en 81.04 (CH), 103.29 en 103.38 (CH); öc voor de regio-isomeren 3,5-O- 1e” en 1e”’: 13.95 (CH3), 22.15 (CH2), 23.38 en 23.60 (CH2), 28.79 (CH2), 28.93 (CH2), 29.05 (CH2), 29.07 (CH2), 29.08 (CH2), 29.10 (CH2), 31.37 (CH2), 34.10 en 34.51 (CH2), 60.84 en 61.94 (CH2), 72.60 en 72.95 (CH), 72.43 en 73.59 (CH2), 73.17 en 73.98 (CH), 74.92 en 76.43 (CH), 78.31 en 79.07 (CH), 93.87 en 96.06 (CH); IR v max: 3412 (OH), 2917 (CH3), 2849 (CH2), 1468, 1418, 1256, 1082, 1050; HRMS (ESI+): [M+Naf Ci8H34Na05 berekend 353,2298, gemeten 353.2300 (-03 ppm); HPLC-{«socratisch 50:50 H20/CH3CN + 0.1% H3P04): Rt voor de regio-isomeren 3,5-0- = 31.89 min (1e”, 40%) en 35.77 min (1e’”, 12%); Rtvoor de regio-isomeren 5,6-0- = 41.72 min (1e, 25%) en 46.18 (1e’, 23%).
Voorbeeld 2: Algemene procedure voor de synthese van een sorbitaan ether (B)
In een autoclaaf van 300 ml in roestvrij staal, wordt het mengsel van regio-isomeren en diastereomeren van acetalen van 1,4-D-sorbitaan (20 mmol) verdund in cyclopentylméthyléther (CPME, 200 ml) en 5% -Pd/C (1,00 g, 5 mol% palladium) wordt toegevoegd. De reactor wordt hermetisch afgesloten, driemaal gespoeld met waterstof en de waterstof wordt ingebracht bij een druk van 30 bar. Het reactiemengsel werd mechanisch geroerd en verhit tot 120 °C gedurende 15 uur. Na terugkeer tot kamertemperatuur wordt de waterstofdruk vrijgegeven en het reactiemengsel wordt verdund in absolute ethanol (EtOH, 100 ml) en gefiltreerd (filter Millipore Durapore 0,01 pm). Het filtraat werd geconcentreerd onder verlaagde druk om het mengsel van regio-isomeren van sorbitaan ethers te geven.
Voorbeeld 2a:
* PentyM ,4-B-sorbitaan 2a, 2a' en 2a" :'De verbindingen werden verkregen uit bet 43:57 mengsel van 5,6-0-pentylideen-1,4-D-sorbitaan 1a en 1a ' en 3,5-O-pentylideen-1,4-D-sorbitaan 1a" en 1a (0,98 g, 4,22 mmol) volgens de algemene procedure (B). Na de reactie wordt het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan 90:10 □ 100: 0 vervolgens EtOH/EtOAc 10:90) om een mengsel van sorbitaan ethers regio-isomeren 2a, 2a' en 2a" (0,686 g, 69%) onder de vorm van een witte pasta te geven.· Het product is <een mengsel 26:33:41 van 5-O-pentyJ-2a, 3-O-pentyl-2a’ en 6-0-pentyl-1,4-D-sorbitaan 2a” zoals bepaald door HPLC. RMN 1H (300 MHz, d<r DMSO) δΗ voor alle isomeren: 0.86 ,(3H, t, J = 6.9), 1.19-1.35 (4H, m), 1.39-1.56 (2H, m), 3.22-3.99 en 4.05-4.11 (10H, m, sorbitaan protonen + OCH2 ethers), 5Hvoor het isomeer 2a: 4.31 (1H, t, J = 5.8, OH6), 4.84 (1H, d, J = 4.3, OH3), 5.00 (1H, d, J = 2.9, OH2), δΗ voor het isomeer 2a’ 14b: 4.31 (1H, t, J = 5.2, OH6), 4.37 (1H, d, J = 5.4, OH5), 5.06 (1H, d, J = 3.3, OH2),. δΗ voor .hei isomeer 2a” :.4.55 (1H, d, J = 5.8, OH5), 4.82 (1H, d, J = 4.3, OH3), 4.99 (1H, d, J = 2.8, OH2); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) δ0 voor het minderheid isomeer (26%) 2a: 14.03 (CH3), 22.06 (CH2), 27.88 (CH2), 29.55 (CH2), 62.02 (CH2), 69.79 (CH2), 73.15 (CH2), 75.53 (CH), 76.46 (CH), 77.38 (CH), 79.29 (CH); öc voor het intermediair isomeer (33%) 2a’: 13.99 (CH3), 22.03 (CH2), 27.91 (CH2), 29.22 (CH2), 64.20 (CH2), 68.72 (CH), 69.52 (CH2), 73.23 (CH), 73.61 (CH2), 80.10 (CH), 83.96 (CH); öcvoor het meerderheid isomeer (41%) 2a”: 13.99 (CHs), 22.02 (CH2), 27,87 (CH2), 28.99 (CH2), 67.50 (CH), 70.60 (CH2), 73.36 (CH2), 73.49 (CH2), 75.66 (CH), 76.38 (CH), 80.34 (CH); HRMS (ESI+): [M+Na]+ CnH^NaOs berekend 257.1359, gemeten 257.1363 (-1.4 ppm); HPLC (C18 kolom, isocratisch 80:20 H20/CH3CN + 0.1% H3P04): Rt 7.20 min (2a, 26%), 9.25 min (2a’, 33%) en 10.79 min (2a”, 41%).
Voorbeeld 2b :
Hexyl-1,4-D-sorbitaan 2b, 2b’ en 2b”: De verbindingen werden verkregen uit het mengsel 57:43 van 5,6-0-hexylideen-1,4-D-sorbitaan 1b en 1b’ en 3,5-0-hexylideen-1,4-D-sorbitaan 1b” en ,1b’” .(4.92,g, 20Djnmol) yolgens de algemene, procedure (B). Na. de reactie wordt het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan 80:20 □ 100: 0 vervolgens EtOH/EtOAc 10:90) om een mengsel van sorbitaan ethers regio-isomeren 2b, 2b’ en 2b” (3.25 g, 65%) onder de vorm van een witte pasta te geven. Het product is een mengsel 33:16:51 van 5-O-hexyl- 2b, 3-O-hexyl-2b’ en 6-0-hexyl-1 ,4-d-sorbitaan 2b” zoals bepaald door HPLC. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δΗ voor alle isomeren: 0.86 (3H, t, J = 6.9), 1.16-1.36 (6H, m), 1.38-1.56 (2H, m), 3.25-4.00 en 4.05-4.11 (1 OH, m, sorbitaan protonen + OCH2 ethers), δΗ voor het isomeer 2b: 4.31 (1H, t, J = 5.5, OH6), 4.83 (1H, d, J = 4.4, OH3), 4.99 (1H, d, J = 2.9, OH2), δΗ voor het isomeer 2b’: 4.31 (1H, t, J = 5.5, OH6), 4.36 (1H, d, J = 5.4, OH5), 5.06 (1H, d, J = 3.3, OH2), δΗ voor het isomeer 2b”: 4.54 (1H, d, J = 5?8, OH5), 4.81 (1H, d, J = 4.3, OH3), 4.99 (1H, d, J = 2.9, OH2); RMN 13C (75 MHz, de-DMSO) öc voor het isomeer 2b (33%): 14.00 (CH3), 22.14 (CH2), 25.36 (CH2), 29.87 (CH2), 31.27 (CH2), 62.03 (CH2), 69.84 (CH2), 73:17 (CH2), 75.57 (CH), 76.49 (CH), 77.40 (CH), 79.31 (CH); öc voor het isomeer 2b’ (16%); 13.97 (CH3),. 22.17 (CH2), 25.34 (CH2), 29.52 (CH2), 31.19 (CH2), 64.21 (CH2), 68.74 (CH), 69.56 (CH2), 73.27 (CH), 73.62 (CH2), 80.11 (CH), 83.98 (CH); δο voor het isomeer 2b” (51%); 13.97 (CH3), 22.17 (CH2), 25.40 (CH2), 29.31 (CH2), 31.23 (CH2), 67.54 (CH), 70.65 (CH2), 73.38 (CH2), 73.50 (CH2), 75.70 (CH), 76.40 (CH), 80.35 (CH); HRMS (ESI+): [M+Naf C12H24Na05 berekend 271.1516, gemeten 271.1521 (-1.7 ppm); HPLC (C18 kolom, isocratisch 80:20 H20/CH3CN + 0.1% H3P04): Rt 17.49 min (2b, 33%), 24.45 min (2b’, 16%) en 29.58 min (2b”, 51%).
Voorbeeld 2c:
Octyl-1,4-D-sorbitaan 2c, 2c’ en 2c”: De verbindingen werden verkregen uit het mengsel 61:39 van 5,6-0-octylideen-1,4-D-sorbitaan 1c en 1c’ en 3,5-0-octylideen-1,4-D-sorbitaan 1c” en 1c’” (5.61 g, 20.4 mmol) volgens de algemene procedure (B). Na de reactie wordt het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan 80:20 □ 100: 0 vervolgens EtOH/EtOAc 10:90) om een mengsel van sorbitaan ethers regio-isomeren 2c, 2c’ en 2c” (4.79 g, 85%) onder de vorm van een witte' vaste stof te geven. Het product is een mengsel 3322:45 van 3-O-ó‘cStyi- 2c, 3-0-octyl- 2c’ en 6-0-octyl-1,4-D-sorbitaan 2c” zoals bepaald door HPLC. RMN 1H (300 MHz, de-DMSO) δΗ voor alle isomeren: 0.86 (3H, t, J = 6.8), 1.13-1.35 (10H, m), 1.36-1.55 (2H, m), 3.27-:-3.99 en 4.05-4.11 (1ÛH, m„sorbitaan protonen + OCH2 ethers),. δΗ voor het... isomeer 2c: 4.31 (1H, t, J = 5.8, OH6), 4.84 (1H, d, J = 4.5, OH3), 5.00 (1H, d, J = 2.8, OH2), δΗ voor het isomeer 2c’: 4.31 (1H, t, J = 5.2, OH6), 4.37 (1H, d, J = 5.4, OH5), 5.06 (1H, d, J = 3.3, OH2), 5Hvoor het isomeer 2c”: 4.54 (1H, d, J = 5.8, OH5), 4.81 (1H, d, J = 4.3, OH3), 4.99 (1H, d, J = 2.8, OH2); RMN 13C (75 MHz, de-DMSO): 5C voor het isomeer 2c (33%): 13.98 (CH3), 22.13 (CH2), 25.66 (CH2), 28.78 (CH2), 28.99 (CH2), 29.89 (CH2), . 31.32 (CH2), 62.01 (CH2), 69.83 (CH2), 73.15 (CH2), 75.53 (CH), 76.45 (CH), 77.38 (CH), 79.29 (CH); δ0 voor het isomeer 2c’ (22%): 13.98 (CH3), 22.13 (CH2), 25.70 (CH2), 28.75 (CH2), 28.90 (CH2), 29.53 (CH2), 31.30 (CH2), 64.18 (CH2), 68.71 (CH), 69.52 (CH2), 73.23 (CH), 73.60 (CH2), 80.08 (CH), 83.95 (CH); öc voor het isomeer 2c” (45%); 13.98 (CH3), 22.13 (CH2), 25.70 (CH2), 28.75 (CH2), 28.93 (CH2), 29.32 (CH2), 31.30 (CH2), 67.49 (CH), 70.61 (CH2), 73.36 (CH2), 73.49 (CH2), 75.66 (CH), 76.37 (CH), 80.34 (CH); HRMS (ESI+): [M+Na]+ C14H28Na05 berekend 299.1829, gemeten 299.1832 (-1.2 ppm); HPLC (C18 kolom, isocratisch 60:40 H20/CH3CN + 0.1% H3P04): Rt 8.79 min (2c, 33%), 9.80 min (2c’„22%) en 1,1.77 min (2c”, 45%).
Voorbeeld 2d:
Décyl-1,4-d-sorbitaan 2d, 2d’ en 2d”: De verbindingen werden verkregen uit het mengsel 64:36 van 5,6-0-décylideen-1,4-D-sorbitaan 1d en 1d’ en 3,5-0-décylideen-1,4-D-sorbitaan 1d” en 1 d’” (6.12 g, 20.2 mmol) volgens de algemene procedure (B). Na de reactie wordt het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan 70:30 □ 100: 0 vervolgens EtOH/EtOAc 10:90) om een mengsel van sorbitaan ethers regio-isomeren 2d, 2d’ et 2d” (3.66 g, 59%) onder de vorm van een ,witte vaste stof te geven. Het product is een mengsel 32:16:52 van 5-O-décyl- 2d, 3-O-décyl- 2d’ en 6-0-décyl-1,4-D-sorbitaan 2d” zoals bepaald door HPLC. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δΗ voor alle isomeren: 0.85 (3H, t, J = 6.9), 1.14-1.35 (14H, m), 1.37-1.55 (2H, m), .3.25-:3.^8,^.,4.05-4.1.1(1 OH, m, .sorhitaan,protonen OCH2 „ethers), ,δΗ voor het... isomeer 2d: 4.31 (1H, t, J = 5.4, OH6), 4.82 (1H, d, J = 4.3, OH3), 4.99 (1H, d, J = 2.9, OH2), δΗ voor het isomeer 2d’: 4.31 (1H, t, J = 5.4, OH6), 4.35 (1H, d, J = 5.5, OH5), 5.06 (1H, d, J = 3.3, OH2), δΗ voor het isomeer 2d”: 4.53 (1H, d, J = 5.8, OH5), 4.80 (1H, d, J = 4.3, OH3), 4.98 (1H, d, J = 1.9, OH2); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) δ0 voor het isomeer 2d (32%): 13.98 (CH3), 22.16 (CH2), 25.69 (CH2), 28.79 (CH2), 29.07 (CH2), 29.10 (CH2), 29.17 (CH2), 29.92 (CH2), 31.37 (CH2), 62.01 (CH2), 69.84 (CH2), 73.16 (CH2), 75.56 (CH), 76.48 (CH), 77.41 (CH), 79.30 (CH); öc voor het isomeer 2d’ (16%): 13.98 (CH3), 22.16 (CH2), 25.72 (CH2), 28.79 (CH2), 28.98 (CH2), 29.07 (CH2), 29.12 (CH2), 29.57 (CH2), 31.37 (CH2), 64.18 (CH2), 68.72 (CH), 69.55 (CH2), 73.27 (CH), 73.60 (CH2), 80.08 (CH), 83.96 (CH); öc voor het isomeer 2d” (52%): 13.98 (CH3), 22.16 (CH2), 25.72 (CH2), 28.79 (CH2), 29.01 (CH2), 29.07 (CH2), 29.14 (CH2), 29.35 (CH2), 31.37 (CH2), 67.53 (CH), 70.64 (CH2), 73.37 (CH2), 73.50 (CH2), 75.69 (CH), 76.40 (CH), 80.35 (CH); HRMS (ESI*)· [M+Naf C16H32Na05 berekend 327.2142, gemeten 327:2135 (+2.1 ppm); HPLC (C18 kolom, isocratisch 50:50 H20/CH3CN + 0.1% H3P04): R, 9.03 .min (2d, 32%), 9.67 min (2d’, 16%) en 11.61 min (2d”, 52%).
Voorbeeld 2e:
Dodécyl-1,4-d-sorbitaan 2e, 2e’ en 2e”: De verbindingen werden verkregen uit het mengsel 48:52 van 5,6-0-dodécylideen-1,4-D-sorbitaan 1e en 1e’ en 3,5-0-dodécylideen-1,4-D-sorbitaan 1e” en 1e’” (1.29 g, 3.92 mmol) volgens de algemene procedure (B). Na de reactie wordt het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan 70:30 □ 100: 0 vervolgens EtOH/EtOAc 10:90) om een mengèël van sorbitaan ethers regio-isomererï 2è, 2e’ éii 2é” (0.72 g,"55%) onder de vorm van een kleurloze olie te geven. Het product is een mengsel 27:33:40 van 5-0-dodécyl- 2e, 3-O-dodécyl- 2e’ en 6-0-dodécyl-1,4-D-sorbitaan 2e” zoals bepaald door HPLC. RMN 1H {300 .MHz, de-OMSO)^ voor alle isomeren: 0.85 (3H, t,J = 6.9), 1.16- 1.34 (18H, m), 1.38-1.54 (2H, m), 3.26-3.98 en 4.05-4.11 (10H, m, sorbitaan protonen + OCH2 ethers), ÖH voor het isomeer 2e: 4.32 (1H, t, J = 5.5, OH6), 4.84 (1H, d, J = 3.7, OH3), 5.00 (1H, d, J = 2.8, OH2), δΗ voor het isomeer 2e’; 4.32 (1H, t, J = 5.5, OH6), 4.37 (1H, d, J = 5.4, OH5), 5.06 (1H, d, J = 3.3, OH2), δΗ voor het isomeer 2e”: 4.55 (1H, d, J = 5.8, OH5), 4.82 (1H, d, J = 4.1, OH3), 4.99 (1H, d, J = 2.1, OH2); RMN 13C (75 MHz, d<r DMSO) δο voor het isomeer 2e (27%); 13.97 (CH3), 22.11 (CH2), 25.64 (CH2), 28.74 (CH2), 29.05 (3 CH2), 29.08 (2 CH2), 29.88 (CH2), 31.32 (CH2), 62.00 (CH2), 69.81 (CH2), 73.14 (CH2), 75.52 (CH), 76.44 (CH), 77.38 (CH), 79.27 (CH); δ0 voor het isomeer 2e’ (33%); 13.97 (CH3), 22.11 (CH2), 25.68 (CH2), 28.74 (CH2), 29.05 (3 CH2), 29.08 (2 CH^, 29.52 (CH2), 31.32 (CH2), 64.16 (CH2), 68.69 (CH), 69.51 (CH2), 73.22 (CH), 73.58 (CH2), 80.06 (CH), 83.93 (CH); 5C voor het isomeer 2e” (40%); 13.97 (CH3), 22.11 (CHz), 25.68 (CH2), 28.74 (CH2), 28.92 (CH2), 28.96 (CH2), 29.05 (2 CH2), 29.08 (CH2), 29.31 (CH2), 31.32 (CH2), 67:47 (CH), 70.59 (CH2), 73.35 (CH2), 73.48 (CH2), 75.63 (CH), 76.35 (CH), 80.34 (CH); HRMS (ESI+): [M+Na]+ .Ci8H36Na05 berekend 355.2455, gevonden 355.2458 (-0.9 ppm); HPLC (C18 kolom, isocratisch 50:50 H20/CH3CN + 0.1% H3P04): Rt22.65 min (2e, 27%), 25.04 min (2e’, 33%) en 30.81 min (2e”, 40%). VOORBEELD 3: Procedure "one-pot" voor de synthese van een sorbitaan ether
Synthese « one-pot » van sorbitaan ethers startend van 1,4-sorbitaan:
In een rondbodem kolf van 100 ml, werd 1,4-sorbitaan (10 g, 62 mmol) opgelost in droge CPME (30 ml) in aanwezigheid van Na2S04 (6,5 g, 50 mmol), onder een argonatmosfeer. Valeraldehyde (3,3 ml, 31 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd, gevolgd door Amberlyst 15 (530 mg, 20 gew% in valeraldehyde). Het mengsel werd verwarmd tot 80 °C onder magnetisch roeren. Na 3 uren werd het warme mengsel gefiltreerd, gewassen met CPME (2 x 25 ml) en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd. Zonder verdere zuivering wordt het mengsel verdund in CPME (300 ml), gedroogd boven MgS04 en gefiltreerd. Het filtraat wordt in een roestvast stalen autoclaaf van 500 ml geïntroduceerd, en 5% -Pd/C (3,3 mg) werd toegevoegd. De reactor wordt goed gesloten, driemaal gespoeld met waterstof voordat de waterstof onder druk (30 bar) wordt ingebracht. Het systeem wordt verwarmd tot 120 °C en geroerd gedurende 15 uur. Na te zijn afgekoeld tot kamertemperatuur, wordt de waterstof onder druk vrijgegeven, het reactiemengsel werd opgelost in absolute ethanol (250 ml) en gefiltreerd (Millipore
Durapore 0,01 micron filter). Het filtraat wordt onder verlaagde druk geëvaporeerd en het residu (5,8 g) werd gezuiverd door flashchromatografie (EtOAc/cyclohexaan 90:10 tot 100: 0, vervolgens £tOH/EtQAc 10;9Q).,Zo wordt een .mengsel van ethers.van pentyl (1,4) , sorbitaan (3,97 g, 56%) verkregen onder de vorm van een kleurloze olie (> 98% zuiverheid met 1H NMR). VOORBEELD 4: Meting van de bacteriostatische eigenschappen van derivaten van sorbitaan acetalen en ethers op Gram-positieve bacteriën
De bacteriostatische eigenschappen van de derivaten worden geëvalueerd door het meten van de minimale remmende concentratie (MRC) ten opzichte van de geteste bacteriën. Een dergelijke meting wordt uitgevoerd door de methode van microdilutie uitgevoerd in 96-well microplaat bij de onderstaande voorwaarden.
De geteste bacteriën:
De minimale remmende groei (MRG) worden uitgevoerd op bacteriële Gram-positieve stammen, zoals aanbevolen door de "Clinical Laboratory Standards Institute” (Clinical-Laboratory-Standards-Institute, 6th ed. Approved standard M100-S17. CLSI, Wayne, PA, 2007).
De bestudeerde Gram-positieve bacteriën zijn de volgende: L. monocytogenes (CIP 103.575), E. faecalis (ATCC® 29212TM) en S. aureus (ATCC® 292.213 TM).
Bereiding van het entmateriaal:
De bestudeerde culturen, vers geïsoleerd (na incubatie op een bloedagar bij 37 °C gedurende 18 uur) werden opgenomen in steriel water (10 ml) tot het verkrijgen van een suspensie van 0,5 Mac Farland (Mc) volgens 1 à 2 x 108 KVE (bacteriën)/cm3. De bacteriële suspensie werd vervolgens verdund om een eindconcentratie van 5 x 105 KVE/cm3 te verkrijgen.
Bereiding van de multiwell platen voor het lezen van de MRC:
Elke well bevat een identieke hoeveelheid Mueller-Hinton medium (rijk medium voor het kweken van bacteriën) bacteriën en bacterie van 5x10® KVE/cm3 finaal.
De van belang zijnde te testen verbindingen werden opgelost in 2,5%m ethanol alvorens te worden verdund tot verschillende concentraties van twee aan twee.
Op de multiwell plaat, wordt een eerste serie voorzien omvattende het cultuurmedium zonder de van belang zijnde te testen verbinding. Het correspondeert met de groeicontrole (controle wells). Deze controles dienen als referentie voor de vergelijking van’bactëriegroei met die van de volgéndë wells omvattende verschillende concentraties van de belang zijnde te testen verbinding. De tweede reeks van wells omvat de voorraadoplossing van de van belang zijnde te testen verbinding voor een concentratie in de wells van 4 .mM. Elke reeks van wells wordt verdund twee aan twee tot de laatste reeks tot een uiteindelijke concentratie van 0,003 mM. Elke concentratie wordt gerepliceerd binnen dezelfde plaat. De plaat wordt geïncubeerd 18 uur bij 37 °C. Het lezen na de incubatie toont een afwijking in de controle wells (indicatie van bacteriegroei). In het geval van antibacteriële activiteit, wordt de bacteriegroei geremd, wat wordt vertaald in de afwezigheid van optreden van afwijking of bacteriële pellet. De remming van deze bacteriële groei door de testverbinding kan corresponderen met een bacteriostatische activiteit van het molecuul (remt de bacteriegroei) of bactéricide activiteit van het molecuul (veroorzaakt de dood van de bacteriën).
Kiemqetal:
Om te bepalen of de geteste middelen bactéricide zijn, wordt de minimale bactéricide concentratie (MBC) bepaald. De MCB is de concentratie die het aantal overlevende bactëriën <4 log laat. Om dit té doen wordt een bacteriële telling gemaakt uitgaande van de heldere of zonder bacteriële pellet (C<MRC) wells. Hiervoor werd een 1/100 verdunning uitgevoerd met de twee putten van dezelfde concentratie voor enting op een bloedagar met behulp van de spiraaltechniek. Na incubatie gedurende 24 uur bij 37 °C, werd de visuele telling gebruikt om de minimale concentratie, waarbij er geen bacteriegroei is, te kunnen bepalen.
De testen worden gerealiseerd op Gram-positieve bacteriën met de sorbitaan derivaten. De oplossingen van de testverbindingen worden verdund in ethanol bij een concentratie oplosmiddel die geen invloed heeft op de bacteriële groei (2,5% m). De oplossingen na sterilisatie worden verdund in water. De resultaten van de antimicrobiële testen verkregen op de 3 bacteriestammen L. monocytogenes (CIP 103575), E. faecalis (ATCC® 29212TM) en S. aureus (ATCC® 292.213 TM) worden samengevat in tabel 1.
Tabel 1. Antimicrobiële resultaten voor de sorbitaan derivaten op Gram-positieve: Minimale remmende concentratie (MRC) in mmol/L
Na de waarneming van de 96-well microplaten, de ethers en acetalen van sorbitaan met alifatische ketens lager of gelijk aan 10 koolstofatomen, bezitten geen antimicrobiële eigenschappen omdat alle wells een afwijking of een bacteriële pellet bevatten. De enkele bacteriële remming wordt waargenomen voor de verbindingen afgeleid van dodecyl (ingang 5).
Inderdaad, met concentraties van minder dan 12 mM, het acetaal en de ether met C12 sorbitaan remmen de onderzochte bacteriestammen. VOORBEELD 5: Bactéricide eigenschap van de derivaten van sorbitaan acetalen of esters op Gram-positieve bacteriën
Om het bactéricide effect van de verbindingen met bacteriostatische eigenschappen te bepalen, worden de wells >die geen afwijking vertonen opnieuw uitgezet op agar. De verkregen resultaten na incubatie over nacht worden weergegeven in tabel 2.
Tabel 2. Antimicrobiële resultaten voor derivaten van sorbitaan op Gram-positieve: Minimale remmende concentratie (MRC) in mmol/L, Minimale bactericideconcentratie (MBC) in mmol/L (in cursief)
Betreffende de sorbitaan derivaten, alleen de verbindingen met ketens van 12 koolstoffen en vertonende een bacteriële remming worden geanalyseerd. Het sorbitaan dodecylideen acetaal bleek een bactéricide verbinding te zijn voor stammen L. monocytogenes en E. faecalis bij 0,03 mM en bacteriostatische verbinding voor S. aureus bij 0,12 mM. Om te bevestigen dat de gemeten eigenschappen van de acetalen deze zijn vari de amfifilische verbinding en niet van de hydrolyseproducten, werden de dodecanal eigenschappen getest op de verschillende bacteriestammen en geen antimicrobiële activiteit werd waargenomen bij concentraties lager of gelijk aan 4 mM. Zo is het C12 sorbitaan acetaal actief als zodanig en komt de activiteit niet uit het overeenkomstige aldehyde. Het mengsel van dodecyl sorbitaan ethers bezit een MBC van 0,12 mM voor alle Gram-positieve geteste stammen.
We kunnen daarom concluderen dat de C12 sorbitaan acetalen en ethers, ook in de vorm van een mengsel van regio-isomeren en diastereomeren, zeer interessante antimicrobiële en bactéricide eigenschappen vertonen.
Deze resultaten tonen aan dat sorbitaan derivaten een nieuwe lijn van zeer actieve bio-gebaseerde bacteriostatische en bactéricide producten kunnen introduceren. VOORBEELD 6: Evaluatie van oppervlakte-actieve en antimicrobiële eigenschappen
De fysisch-chemische en antimicrobiële eigenschappen van de beste gesynthetiseerde producten worden getest. Deze analyses tonen verschillende profielen van oppervlakteactieve stoffen aan, alsmede de waarden van de minimale remmende concentraties (MRC) van elke verbinding op Gram-positieve bacteriën. De beste oppervlakteactieve en antimicrobiële resultaten worden vergeleken in Tabel 3.
Tabel 3. Vergelijkende resultaten, tussen de kritische micel concentraties (CMC) en de minimale remmende concentraties (MRC) in (mmol/L) op producten die van belang zijn: Minimale remmende concentratie (MRC) in mmol/L
Voor het dodecylämine sorbitaan (ingang 1), de waarde van de CMC bevindt zich in de reeks van MRC. Het dodecyl sorbitaan ether bezit, ondertussen, een iets lagere CMC (0,09 mmol) als MRC (0,12 mmol), maar deze concentraties zijn nog steeds relatief dicht (ingang 2). VOORBEELD 7: Vergelijkende proeven met verbindingen uit de stand van de techniek
De activiteit van sorbitaan derivaten werd vergeleken met die van verbindingen met structuren dichtbij of commerciële verbindingen als monolaurine (ML) in onderstaande tabel.
Tabel 4. Vergelijkende resultaten tussen de referentie-producten (ML) en de acetaten en ethers van sorbitaan: Minimale remmende concentratie (MRC) in mmol/L
De verkregen resultaten laten zien dat de derivaten volgens de uitvinding even effectief als monolaurine (ML) zijn, daar het verschil tussen de MRC verkregen tussen de mengsels van acetalen (C12AcSorb) of C12 suikerethers (C12EthSorb) en monolaurine laag is.
Bovendien, is de stabiliteit van de etherfuncties in biologische media hoger dan de esters (gevoelig aan esterasen), de verbindingen omvattende een ether functie hebben dus een verlengde werking wat deze verbindingen bijzonder voordelige verbindingen maakt. VOORBEELD 8: Meting van de bacteriostatische eigenschappen van een C12 sorbitaan ether op Gram-positieve bacteriën
De beste resultaten zijn waargenomen met verbindingen met een C12 alkylgroep, de proeven weren op een groter aantal Gram-positieve stammen uitgevoerd met een mengsel van sorbitaan ethers zoals verkregen volgens de voorgaande voorbeelden. - Bereiding van het entmateriaal:
De bestudeerde culturen, vers geïsoleerd (na incubatie op een bloedagar bij 37 °C gedurende 18 uur), werden opgenomen in steriel water (10 ml) tot een suspensie van 0,5 Mac Farland (Mc) werd bekomen volgens 1 à 2 x 108 KVE (bacteriën)/cm3. De bacteriële suspensie werd vervolgens verdund om een eindconcentratie te bekomen van 1 x 106 KVE/cm3. - Bereiding van de multiwell platen voor het lezen van de MRC:
Elke well bevat een identieke hoeveelheid Mueller-Hinton medium (rijk medium voor het kweken van bacteriën) en bacterie van 0,5 x 106 KVE/cm3 finaal.
De van bëlang‘zijnde te testen veibindingen werdenopgelost in ethanol of DMSO bij 25 mg/ml alvorens te worden verdund tot verschillende concentraties van twee aan twee. Op de multiwell plaat, werd een eerste reeks voorzien omvattende het kweekmedium zonder de van belang zijnde te testen verbinding. Het correspondeert met de groeicontroie (controJe wells). Deze ..indicatoren dienen, als . referentie voor.de vergelijking van bacteriegroei met die van de volgende wells omvatten verschillende concentraties van de van belang zijnde te testen verbinding. De tweede reeks van wells omvat de voorraadoplossing van de van belang zijnde te testen verbinding voor een concentratie in de well van 256 mg/L (7 mM). Elke reeks van wells werd verdund twee aan twee tot de laatste reeks tot een uiteindelijke concentratie van 0,25 mg/L (0,0007 mM). Elke concentratie wordt gerepliceerd binnen dezelfde plaat. De plaat wordt geïncubeerd 18 uur bij 37 °C. Het lezen na incubatie toont een afwijking van de controleputjes (indicatie van bacteriegroei). In het geval van antibacteriële activiteit, wordt de bacteriegroei geremd wat zich vertaalt in het gebrek aan optreden van afwijking of bacteriële pellet.
De minimale remmende groei (MRG) werd uitgevoerd op bacteriële Gram-positieve stammen, volgens de aanbevelingen van de "Clinical Laboratory Standards Institute” (Clinical-Laboratory-Standards-Institute, 6th ed. Approved standard M100-S17. CLSI, Wayne, PA, 2007). De klinische stammen werden geïsoleerd in het ziekenhuis van Lyon:
De Gram-positieve bestudeerde bacteriën zijn de volgende: - Staphylocoques S. aureus: ATCC®29213™, ATCC 25923,
Stammen van Staphylocoques S. aureus resistent aan methicilline (Lac-Deleo USA 300), (MU 3), (HT 2004-0012), LY 199-0053, (HT 2002-0417), (HT 2006-1004),
Stammen van Staphylocoques S. aureus resistent aan daptomycine (ST 2015-0188), (ST 2014 1288). - Enterokokken: E. faecalis (ATCC® 29212™), klinische enterokokken stammen E. faecalis geïsoleerd uit urine: De stam 015206179901 (hierna 9901), De stam 015205261801 (hierna 1801) - Enterokokken: E. faecium (CIP 103510), klinische enterokokken stammen E. faetium : Van AV0T51850763 (hierna Van A) ; de stamOT5 205731401 (hierna 1401), - Listeria: L. monocytogenes (CIP 103575), klinische stammen geïsoleerd uit bloedcultuur (015189074801, LM1), stam geïsoleerd uit de cerobrospinale vloeistof (0I51701S9O01, LM2), klinische.,stam geïsoleerd ,uit Jaloedcultuur (015181840701, LM3).
Bereiding van het entmateriaal:
De bestudeerde culturen, vers geïsoleerde (na incubatie op bloedagar bij 37 °C gedurende 18 uur) werden uitgezet in steriel water (10 ml) tot een suspensie van 0,5 Mac Fairland tMc) verkregen werd ' met TO8 'KVE tbacteriëh)/cm3. "De bacteriële suspensie werd vervolgens verdund om een eindconcentratie van 106 KVE/cm3 te verkrijgen. - Resultaten van de stammen van het Staphylokokken genus
Tabel 5. Antimicrobiële resultaten voor een sorbitaan ether op verschillende stammen van Staphylococcus Aureus: minimale remmende concentratie (MRC) in mg/L.
Volgens de waarneming van 96-well microplaten, de C12 sorbitaan ether (C12-Eth-Sorb) is actief tegen de geteste stammen van stafylokokken (32 <MIC <64 mg/l). - Resultaten voor de stammen van het genus van des Enterokokken
Tabel 6. Antimicrobiële resultaten voor sorbitaan ether op verschillende stammen van enterokokken. Minimale remmende concentratie (MRC) tn mg/l
We observeren een goede antibacteriële activiteit van C12 sorbitaan ether voor alle geteste stammen van enterokokken 8 <MIC <16 mg/L. - Resultaten voor de stammen van hét qenüs Listeria
. Tabel 7. Antimicrobiële resultaten voor een sorbitaan ether van verschillende stammen van Listeria minimale remmende concentratie (MRC) in mg/L. I > λ Men observeert een goede .antibacteriële activiteit van C 1.2 sorbitaan ether op alle geteste Listeria stammen 16 <MIC <32 mg/L.

Claims (18)

  1. Conclusies
    1. Bactéricide of bacteriostatische samenstelling, met het kenmerk dat deze een alkyl acetaai of een hexitaan alkylether omvat bij voorkeur arlitaan sorbitaan of mannitaan sorbitaan waarbij de alkylgroep tussen 11 tot 18 koolstofatomen omvat, een farmaceutisch aanvaardbaar zout, een isomeer of een mengsel van isomeren daarvan, bij voorkeur is'de alkyl acetyi radicaal öf alkylether radicaal in positie’2-0, 3-0, 5-0- en/of 6-0-, de isomeren worden bij voorkeur gekozen uit de regio-isomeren en/of diastereomeren.
  2. 2. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk dat de alkylgroep tussen 11 tot 13 koolstofatomen omvat.
  3. 3. Samenstelling volgens één van de conclusies 1 en 2, met het kenmerk dat het " alkyl acetaal radicaal imposttie 2,3-0-; 3,5O- of 5,6-O-isof het alkylether radicaal in positie 2-0, 3-0, 5-0- of 6-0- is.
  4. 4. Samenstelling volgens,één van.de conclusies 1 .tot 3, met het kenmerk dat het bactéricide of bacteriostatisch is ten opzichte van Gram-positieve bacteriën.
  5. 5. Samenstelling volgens conclusie 4 met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën bacteriën zijn van de stam van Firmicutes, typisch van de Bacilli klasse met name gekozen uit bacteriën van de orde van Lactobacillales of Bacillales.
  6. 6. Samenstelling volgens conclusie 5, met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën bacteriën zijn van de orde van Bacillales gekozen uit de familie van Alicyclobacillaceae, Bacillaceae, Caryophanaceae, listeriaceae, Paenibacillaceae, Pasteuriaceae, Planococcaceae, Sporolactobacillaceae, Staphylococcaceae, Thermoactinomycetacea en Turicibacteraceae.
  7. 7. Samenstelling volgens één van de conclusies 5 en 6, met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën bacteriën zijn van de familie van listeriaceae zoals een bacterie van het genus van Brochothrix of Listeria typisch gekozen uit L. fleischmannii, L. grayi, L. innocua, L. ivanovii marthii, L. monocytogenes, L. rocourtiae, L. seeligeri, L. weihenstephanensis en L. welshimeri.
  8. 8. Samenstelling volgens één van de conclusies 5 en 6 met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën bacteriën zijn van de familie van Staphylococcaceae gekozen uit bacteriën van het genus van Staphylococcus, Gemella, Jeotgalicoccus, Macrococcus, Salinicoccus en Nosocomiicoccus.
  9. 9. Samenstelling volgens conclusie 8, met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën bacteriën zijn van het genus van Staphylococcus gekozen uit S. arlettae, S. agnetis, S. aureus, S. auricularis, S. capitis, S. caprae, S. carnosus, S. caseolyticus, S. chromogenes, S. cohnii, S. condimenti, S. delphini, S. devriesei, ..... S. epidermidis, S. equ.orum,„S. feJis„,S. fleurettii,„S. ,ga]iinarum,,.S. haemolyticus, S. hominis, S. hyicus, S. intermedius, S. kloosii, S. leei, S. lentus, S. lugdunensis, S. lutrae, S. massiliensis, S. microti, S. muscae, S. nepalensis, S. pasteuri, S. pettenkoferi, S. piscifermentans, S. pseudintermedius, S. pseudolugdunensis, S. pulveren, S. rostri, S. saccharolyticus, S. saprophyticus, S. schleifen, S. sciuri, S. simiae, S. simulans, S. stepanovicii, S. succinus, S. vitulinus, S. warneri en S. xylosus.
  10. 10. Samenstelling volgens conclusie 5, met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën Lactobacillales zijn gekozen uit een familie van Aerococcaceae, Carnobacteriaceae, Enterococcaceae, Lactobacillaceae, Leuconostocaceae en Streptococcaceae.
  11. 11. Samenstelling volgens conclusie 10, met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën bacteriën zijn van de familie van Enterocbccaceae gekozen uit bacteriën van het genus van Bavariicoccus, Catellicoccus, Enterococcus, Mélissococcus, Pilibacter, Jetragenococcus, Vagococcus.
  12. 12. Samenstelling volgens conclusie 11, met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën bacteriën zijn van het genus van Enterococcus gekozen uit E. malodoratus, E. avium, E. durans, E. faecalis, E. faecium, E. gallinarum, E. hirae, E. solitarius, bij voorkeur, E. avium, E. durans, E. faecalis en E. faecium.
  13. 13. Samenstelling volgens één van de conclusies 1 tot 12, met het kenmerk dat deze is opgenomen in een voedingsmiddel, cosmeticamiddel, geneesmiddel, fytosanitair middel, veterinair middel of oppervlaktebehandelingsmiddel.
  14. 14. Samenstelling volgens één van de conclusies 1 tot 12, voor zijn gebruik als hygiëne of dermatologisch product voor uitwendig gebruik.
  15. 15. Samenstelling volgens één van de conclusies 1 tot 12, voor gebruik bij de desinfectie, reiniging, sterilisatie of zuivering van oppervlakken.
  16. 16. Samenstelling zoals gedefinieerd in één van de conclusies 1 tot 12, voor een toepassing bij de behandeling of preventie van bacteriële infecties door Gram-positieve bacteriën.
  17. 17. Samenstelling volgens conclusie 16, waarbij de infectie met Gram-positieve bacteriën een infectie is van de huid of de slijmvliezen, bij voorkeur een infectie gekozen uit een folliculitis, een abces, paronychia, een steenpuist, baardschurft, een interdigitale infectie, een anthrax (anthrax staphylococcique), cellulitis, een secundaire infectie van wonden, een otitis sinusitis, een hydradenitis, een besmettelijke mastitis, een post-traumatische huidinfectie en een infectie van de verbrande huid.
  18. 18. Werkwijze voor het desinfecteren ..of voorkomen van „bacteriële Kolonisatie door Gram-positieve bacteriën van een substraat omvattende het in contact brengen van het substraat met een samenstelling volgens één van de conclusies 1 tot 12.
BE20155831A 2014-12-17 2015-12-17 Antibacteriële samenstelling omvattende een acetaai of een langketen alkyl hexaanether BE1023165A1 (nl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1402894A FR3030278B1 (fr) 2014-12-17 2014-12-17 Composition antibacterienne comprenant un acetal ou un ether de sorbitane a longue chaine alkyle

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE1023165A1 true BE1023165A1 (nl) 2016-12-07

Family

ID=52450201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE20155831A BE1023165A1 (nl) 2014-12-17 2015-12-17 Antibacteriële samenstelling omvattende een acetaai of een langketen alkyl hexaanether

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10874103B2 (nl)
EP (1) EP3233190B1 (nl)
JP (1) JP6660391B2 (nl)
KR (1) KR20170115491A (nl)
CN (1) CN107466233B (nl)
BE (1) BE1023165A1 (nl)
BR (1) BR112017012550A2 (nl)
FR (1) FR3030278B1 (nl)
WO (1) WO2016098048A1 (nl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3030279B1 (fr) * 2014-12-17 2019-08-02 Tereos Starch & Sweeteners Belgium Composition antibacterienne contenant un melange isomerique de monoethers ou de monoacetals d'alkyle de monosaccharides
FR3094217A1 (fr) * 2019-03-28 2020-10-02 Roquette Freres Utilisation de dianhydrohexitol pour la conservation des préparations cosmétiques
JP2022526951A (ja) * 2019-03-28 2022-05-27 ロケット フレール ざ瘡、頭垢及び悪臭の美容上の影響を排除するためのジアンヒドロヘキシトールの使用
CN113337436A (zh) * 2021-06-09 2021-09-03 中国科学院新疆生态与地理研究所 一种尿素分解菌及其选育方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1301375A (fr) 1961-07-06 1962-08-17 Mecelec Sa Boîte de dérivation
FR1401346A (fr) 1964-04-21 1965-06-04 Radiologie Cie Gle Perfectionnements aux appareils radiologiques
US4435586A (en) * 1982-04-28 1984-03-06 Kruse Walter M Etherification process for hexitols and anhydrohexitols
JPH1115114A (ja) * 1997-06-23 1999-01-22 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料及びその処理方法
WO2012148530A1 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 Dow Global Technologies Llc Renewable surfactants derived from sugar alcohols
EP2879492B1 (en) * 2012-08-06 2018-10-03 Isp Investments Inc. Eco-friendly non-aqueous antimicrobial composition comprising hinokitiol with 1,3-propanediol or sorbitan caprylate
FR3007031B1 (fr) * 2013-06-14 2015-07-24 Syral Belgium Nv Procede pour la preparation d'acetals cycliques alkyl a longues chaines, a base de sucres
FR3022246B1 (fr) 2014-06-13 2018-03-02 Centre National De La Recherche Scientifique Compositions d'ethers mono-alkyliques de monoanhydro-hexitols, procedes de preparation et leur utilisation
FR3029522B1 (fr) * 2014-12-03 2019-08-09 Tereos Starch & Sweeteners Belgium Synthese d'ethers de sucre a longue chaine alkyle et leurs utilisations comme agent tensioctif

Also Published As

Publication number Publication date
US10874103B2 (en) 2020-12-29
WO2016098048A1 (fr) 2016-06-23
BR112017012550A2 (pt) 2018-01-02
KR20170115491A (ko) 2017-10-17
JP2018503615A (ja) 2018-02-08
EP3233190A1 (fr) 2017-10-25
CN107466233B (zh) 2021-04-13
FR3030278A1 (fr) 2016-06-24
CN107466233A (zh) 2017-12-12
US20180000077A1 (en) 2018-01-04
JP6660391B2 (ja) 2020-03-11
FR3030278B1 (fr) 2019-08-02
EP3233190B1 (fr) 2021-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE1023165A1 (nl) Antibacteriële samenstelling omvattende een acetaai of een langketen alkyl hexaanether
Yu et al. Synthetic cajaninstilbene acid derivatives eradicate methicillin-resistant Staphylococcus aureus persisters and biofilms
BE1023234B1 (nl) Antibacteriële samenstelling omvattende een isomeer mengsel van mono-ethers of mono-alkylacetalen van monosacchariden
BE1023165B1 (nl) Antibacteriële samenstelling omvattende een acetaai of een langketen alkyl hexaanether
BE1023858B1 (nl) Antibacteriële samenstelling, die een mono-ether of mono-acetaal van alkyldesoxyhexose bevat
US20060100291A1 (en) Antibacterial compounds
US10653664B2 (en) Antibacterial compositions of mono-alkyl ethers of monoanhydro-hexitols and antibacterial methods using of the same
JP7153969B1 (ja) 抗菌剤
Singh et al. Antibacterial potential of citral derivatives
Veeramanikandan et al. Synthesis and biological applications of (E)-4-Methoxy-N′-(2, 3, 4-trimethoxybenzylidene) benzohydrazide monohydrate
JP2011006346A (ja) 抗菌剤
KR20130015039A (ko) 브로모페놀계 화합물, 이것의 제조방법 및 이것을 포함하는 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20211231