BE1023011B1 - Acetylsalicylic acid tablet with immediate release - Google Patents

Abstract

De huidige uitvinding betreft een acetylsalicylzuur tablet met onmiddellijke afgifte omvattende zetmeel, waarbij het zetmeel een koud water oplosbaarheid heeft van minstens 20% bij 25°C en van minstens 40% bij 35°C. Verder betreft de uitvinding een werkwijze voor het vervaardigen van genoemde tablet.The present invention relates to an acetylsalicylic acid immediate release tablet comprising starch, wherein the starch has a cold water solubility of at least 20% at 25 ° C and of at least 40% at 35 ° C. The invention further relates to a method for manufacturing said tablet.

Description

ACETYLSALICYLZUUR TABLET MET ONMIDDELLIJKE AFGIFTE TECHNISCH DOMEINACETYLSALICYLIC ACID TABLET WITH IMMEDIATE RELEASE TECHNICAL DOMAIN

De uitvinding heeft betrekking op het formuleren van actieve ingrediënten in een tablet vorm. Meer bepaald actieve ingrediënten met slechte vloei-eigenschappen en in het bijzonder acetylsalicylzuur. De uitvinding heeft betrekking op de keuze van de excipiënten om de vloei-eigenschappen te verbeteren zodat directe compressie mogelijk wordt.The invention relates to the formulation of active ingredients in a tablet form. In particular active ingredients with poor flow properties and in particular acetylsalicylic acid. The invention relates to the choice of excipients to improve flow properties so that direct compression becomes possible.

STAND DER TECHNIEKBACKGROUND ART

Acetylsalicylzuur omvattende tabletten zijn gekend en worden gebruikt bij het behandelen van onder andere pijn. Om een efficiënte pijnstiller te zijn, moet een pijnstiller zo snel mogelijk een voldoende hoeveelheid actief ingrediënt afgeven na inname zodat een kritische concentratie kan bereikt worden waarop het therapeutisch effect voelbaar wordt. Daarom zijn er tabletten op de markt die een versnelde afgifte van acetylsalicylzuur realiseren. Echter, deze tabletten hebben vaak het nadeel dat hun mechanische eigenschappen ten koste gaan van de versnelde afgifte. De brosheid en/of hardheid van de tablet verslecht, zodat de tabletten makkelijker breken in hun verpakking en waardoor sommige tabletten ongeschikt worden voor gebruik. Verder zijn er vaak extra excipiënten nodig in de tablet om een snelle afgifte te garanderen. Dit maakt de tablet groter, wat het gebruiksgemak verminderd. De uitvinding beoogt om minstens deels van de hierboven vermelde problemen op te lossen.Acetylsalicylic acid-containing tablets are known and are used in the treatment of, inter alia, pain. To be an effective painkiller, a painkiller must release a sufficient amount of active ingredient as soon as possible after ingestion so that a critical concentration can be achieved at which the therapeutic effect can be felt. That is why there are tablets on the market that realize an accelerated release of acetylsalicylic acid. However, these tablets often have the disadvantage that their mechanical properties are at the expense of the accelerated release. The brittleness and / or hardness of the tablet deteriorates, making it easier for the tablets to break into their packaging and making some tablets unsuitable for use. In addition, extra excipients are often needed in the tablet to ensure rapid release. This makes the tablet larger, which reduces the ease of use. It is an object of the invention to solve at least in part the aforementioned problems.

Een ander probleem stelt zich tijdens het produceren van de hierboven vermelde tabletten. Acetylsalicylzuur heeft zeer slechte vloei-eigenschappen. Dit zorgt er voor dat directe compressie, de eenvoudigste methode voor het maken van farmaceutische tabletten, niet mogelijk is. Door de slechte vloei-eigenschappen vloeit het poeder traag en onvoorspelbaar. Hierdoor worden de mallen tijdens de directe compressie niet of slecht gedeeltelijk gevuld. Ook hier beoogt de uitvinding een oplossing te voorzien.Another problem arises during the production of the tablets mentioned above. Acetylsalicylic acid has very poor flow properties. This ensures that direct compression, the simplest method for making pharmaceutical tablets, is not possible. Due to the poor flow properties, the powder flows slowly and unpredictably. As a result, the molds are not or only partially filled during direct compression. Here too the object of the invention is to provide a solution.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDINGSUMMARY OF THE INVENTION

In een eerste aspect voorziet de uitvinding in een tablet met onmiddellijke afgifte van acetylsalicylzuur omvattende een zetmeel, waarbij het zetmeel een koud water oplosbaarheid heeft van minstens 20 % bij 25 °C en van minstens 40 % bij 35 °C.In a first aspect, the invention provides an immediate-release tablet of acetylsalicylic acid comprising a starch, wherein the starch has a cold water solubility of at least 20% at 25 ° C and of at least 40% at 35 ° C.

Een tablet omvattende genoemd zetmeel heeft een snelle afgifte, en dit zonder de mechanische eigenschappen van de tablet te verminderen. Het genoemde zetmeel zorgt onder andere ook voor verbeterde vloei-eigenschappen van acetylsalicylzuur waardoor het productieproces van genoemde tablet een stuk vereenvoudigd wordt. Het genoemde zetmeel vervult overigens de rol van bindmiddel in de tablet.A tablet comprising said starch has a fast release, and this without reducing the mechanical properties of the tablet. Said starch also provides, among other things, improved flow properties of acetylsalicylic acid, which considerably simplifies the production process of said tablet. The said starch, incidentally, fulfills the role of binder in the tablet.

In een tweede aspect voorziet de uitvinding in een werkwijze voor het maken van een tablet met onmiddellijke afgifte van acetylsalicylzuur, omvattende de stappen: - voorzien van acetylsalicylzuur en eventueel mengen met excipiënten om een premix te bekomen; - verlagen van de Hausner verhouding of Carr index van genoemde premix door vermengen met een zetmeel, daarbij vormende een tabletteringspoeder; - directe compressie van genoemd tabletteringspoeder tot vorming van de tablet.In a second aspect, the invention provides a method for making an immediate-release tablet of acetylsalicylic acid, comprising the steps of: - providing acetylsalicylic acid and optionally mixing with excipients to obtain a premix; - lowering the Hausner ratio or Carr index of said premix by mixing with a starch, thereby forming a tableting powder; - direct compression of said tableting powder to form the tablet.

Acetylsalicylzuur heeft heel slechte vloei-eigenschappen en daardoor is directe compressie op puur acetylsalicylzuur onmogelijk. Door het toevoegen van een voldoende grote hoeveelheid zetmeel, zoal beschreven in het eerste aspect van de uitvinding, kunnen de vloei-eigenschappen verbeterd worden waardoor dan toch directe compressie mogelijk is voor het vervaardigen van acetylsalicylzuur tabletten.Acetylsalicylic acid has very poor flow properties and therefore direct compression on pure acetylsalicylic acid is impossible. By adding a sufficiently large amount of starch, as described in the first aspect of the invention, the flow properties can be improved, so that direct compression is nevertheless possible for the manufacture of acetylsalicylic acid tablets.

In een derde aspect voorziet de uitvinding in een blisterverpakking omvattende een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij de blisterverpakking gemaakt is uit een met polyvinylideen chloride (PVDC) gecoat Polyvinylchloride (PVC) en afgesloten is met een aluminium folie.In a third aspect, the invention provides a blister pack comprising a tablet according to an embodiment of the invention, wherein the blister pack is made of a polyvinylidene chloride (PVDC) coated polyvinyl chloride (PVC) and sealed with an aluminum foil.

In een vierde aspect voorziet de uitvinding in een bulkverpakking omvattende een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij genoemde bulkverpakking vervaardigd is in hoge densiteit polyethyleen. Bij voorkeur is de bulkverpakking een fles, en meer bij voorkeur een fles met schroefdop.In a fourth aspect, the invention provides a bulk package comprising a tablet according to an embodiment of the invention, wherein said bulk package is made in high density polyethylene. Preferably the bulk package is a bottle, and more preferably a bottle with screw cap.

De uitvinder toonde aan dat stockage van de genoemde tabletten in een dergelijR^ verpakking niet gepaard ging met noemenswaardige veranderingen in de eigenschappen van genoemde tabletten. De hardheid, brosheid en gehalte aan onzuiverheden in de tabletten namen niet significant toe tijdens een versnelde stabiliteit test.The inventor demonstrated that storage of said tablets in such a package was not accompanied by any significant changes in the properties of said tablets. The hardness, brittleness and impurity content in the tablets did not increase significantly during an accelerated stability test.

BESCHRIJVING VAN DE FIGURENDESCRIPTION OF THE FIGURES

Figuur 1 geeft een acetylsalicylzuur-oplosprofiel in 0,1 N HCI weer van een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding. De data zijn bekomen volgens de USP type-I methode.Figure 1 shows an acetylsalicylic acid dissolution profile in 0.1 N HCl of a tablet according to an embodiment of the invention. The data was obtained according to the USP type-I method.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVINGDETAILED DESCRIPTION

In een eerste aspect voorziet de uitvinding in een tablet met onmiddellijke afgifte van acetylsalicylzuur omvattende een zetmeel, waarbij het zetmeel een koud water oplosbaarheid heeft van minstens 20 % bij 25 °C en minstens 40 % bij 35 °C. Bij voorkeur is de koud water oplosbarheid 50% tot 95%, meer bij voorkeur 60 tot 90%.In a first aspect, the invention provides an immediate-release tablet of acetylsalicylic acid comprising a starch, wherein the starch has a cold water solubility of at least 20% at 25 ° C and at least 40% at 35 ° C. Preferably the cold water solubility is 50% to 95%, more preferably 60 to 90%.

De term "onmiddellijke afgifte" is een vakterm, en verwijst naar de afgifte van actief ingrediënt, hier acetylsalicylzuur, van zodra een preparaat wordt ingenomen.The term "immediate release" is a technical term, and refers to the release of active ingredient, here acetylsalicylic acid, as soon as a preparation is taken.

In het bijzonder verwijst de term "onmiddellijke afgifte" in deze tekst naar een afgifte van actief ingrediënt die voldoet aan de volgende voorwaarden: minstens 40 % afgifte na 5 min; minstens 60 % afgifte na 10 min; en, minstens 70 % afgifte na 15 min.In particular, the term "immediate release" in this text refers to a release of active ingredient that meets the following conditions: at least 40% release after 5 minutes; at least 60% release after 10 minutes; and, at least 70% release after 15 minutes.

De meting wordt uitgevoerd in vitro, na aanbrengen van de tablet in een 0,1 N zoutzuur (HCI) oplossing en wordt gemeten volgens de USP I methode beschreven in de Amerikaanse Farmacopee.The measurement is performed in vitro, after application of the tablet in a 0.1 N hydrochloric acid (HCl) solution and is measured according to the USP I method described in the American Pharmacopoeia.

De term "koud water oplosbaarheid of KWO" is eveneens ook een vakterm waaronder verstaan wordt welk gewichtspercentage zetmeel oplost in water bij 25 °C of 35 °C. Om dit te meten wordt een waterige suspensie gemaakt met 1 gewichtsprocent zetmeel. Deze suspensie wordt geschud aan 1000 toeren per minuut op een rotatie schudinrichting, bij voorbeeld S 150, Stuart®, Bibby Scientific Ltd., UK, en dit gedurende 45 minuten bij 25 °C of 35 °C. Hierna wordt het geheel gecentrifugeerd bij 1200 toeren gedurende 15 minuten en wordt het bekomen supernatant gedroogd bij 105 °C gedurende 6 uur. De koud water oplosbaarhSS2 wordt dan als volgt berekend: KWO = (gewicht vaste stof na droging van het supernatant) / (gewicht zetmeel voor het toevoegen aan het water)The term "cold water solubility or KWO" is also a technical term which means what percentage by weight of starch dissolves in water at 25 ° C or 35 ° C. To measure this, an aqueous suspension is made with 1% by weight of starch. This suspension is shaken at 1000 revolutions per minute on a rotary shaker, for example S 150, Stuart®, Bibby Scientific Ltd., UK, and this for 45 minutes at 25 ° C or 35 ° C. After this, the whole is centrifuged at 1200 rpm for 15 minutes and the supernatant obtained is dried at 105 ° C for 6 hours. The cold water solubility SS2 is then calculated as follows: KWO = (weight of solid after drying of the supernatant) / (weight of starch before adding to the water)

Deze methode is afgeleid uit volgende publicatie: Eastman en Moore, 1984, cold water soluble granulär starch for geiled food compositions US 4,465,702.This method is derived from the following publication: Eastman and Moore, 1984, cold water soluble granulär starch for geiled food compositions US 4,465,702.

Het voordeel van een dergelijke tablet met genoemd zetmeel is dat het zetmeel er voor zorgt dat de tablet snel haar actief ingrediënt afgeeft wat nodig is voor een pijnstiller. Een gebruiker wenst snel een therapeutisch effect te voelen na inname van de tablet. Door de snelle afgifte mede veroorzaakt door de aanwezigheid van genoemd zetmeel in de tablet wordt kort na inname de kritische acetylsalicylzuur-concentratie overschreden nodig om het therapeutisch effect te veroorzaken. Ander excipiënten zouden deze rol van snelheidsregulator kunnen overnemen, maar deze hebben dan een negatief effect op de mechanische eigenschappen. Zo is het hulpoplosmiddel natriumdodecylsulfaat ook in staat om een snelle afgifte te garanderen, maar de hardheid van de tablet neemt af, waardoor de tablet niet langer geschikt is indien enkel natriumdodecylsulfaat gebruikt wordt. Het zelfde kan gezegd worden in verband met de brosheid van de tablet, natriumdodecylsulfaat verhoogt de brosheid, waardoor de tablet uit elkaar valt en bijgevolg ongeschikt is voor consumptie.The advantage of such a tablet with said starch is that the starch ensures that the tablet releases its active ingredient quickly, which is needed for a painkiller. A user wishes to feel a therapeutic effect quickly after taking the tablet. Due to the rapid release, partly caused by the presence of said starch in the tablet, the critical acetylsalicylic acid concentration is exceeded shortly after ingestion, necessary to cause the therapeutic effect. Other excipients could take over this role of speed regulator, but they then have a negative effect on the mechanical properties. For example, the auxiliary solvent sodium dodecyl sulfate is also able to ensure rapid release, but the hardness of the tablet decreases, making the tablet no longer suitable if only sodium dodecyl sulfate is used. The same can be said in connection with the brittleness of the tablet, sodium dodecyl sulfate increases the brittleness, causing the tablet to disintegrate and is therefore unsuitable for consumption.

Een verder voordeel van de aanwezigheid van genoemd zetmeel is dat het zetmeel zorgt dat de vloei-eigenschappen van acetylsalicylzuur verbeteren indien het hiermee vermengd wordt. De vloei-eigenschappen zijn vooral belangrijk tijdens het maken van genoemde tablet. Slechte vloei-eigenschappen zorgen er voor dat de werkwijze vertraagd wordt en dat er meer onregelmatigheden gebeuren. Zo duurt het langer om tijdens het persen van de tablet de mallen te vullen of worden de mallen slechts gedeeltelijk gevuld, waardoor afwijkende tabletten ontstaan, wat heel het productieproces onbetrouwbaar maakt.A further advantage of the presence of said starch is that the starch ensures that the flow properties of acetylsalicylic acid improve if it is mixed with it. The flow properties are especially important during the making of said tablet. Poor flow properties cause the process to be delayed and more irregularities to occur. For example, it takes longer to fill the molds during pressing of the tablet or the molds are only partially filled, resulting in deviating tablets, which makes the entire production process unreliable.

De vloei-eigenschappen van een poeder worden uitgedrukt via een Carr index (C) of een Hausner verhouding (H), en zijn gebaseerd op een verhouding tussen de bulk densiteit van een poeder dat spontaan gesetteld is en de bulk densiteit van een poeder dat aangetikt werd tijdens het settelen. Een vakman weet hoe deze grootheden bepaald worden. Voor de interpretatie van deze grootheden verwijzëff^010'0 we naar Tabel 1.The flow properties of a powder are expressed via a Carr index (C) or a Hausner ratio (H), and are based on a ratio between the bulk density of a powder spontaneously settled and the bulk density of a powder tapped was settled down. A skilled person knows how these quantities are determined. For the interpretation of these variables we refer to Table 1.

Tabel 1: interpretatie van Carr Index en Hausner verhoudingTable 1: interpretation of Carr Index and Hausner ratio

Voor acetylsalicylzuur is de Carr index en Hausner verhouding opgenomen in de Europese Farmacopee. Deze zijn 36,85 en 1,583 respectievelijk. Bij voorbeeld door de aanwezigheid van genoemd zetmeel worden de Carr index en de Hausner verhouding tot respectievelijk 22,857 en 1,296 herleid.For acetylsalicylic acid, the Carr index and Hausner ratio is included in the European Pharmacopoeia. These are 36.85 and 1.583 respectively. For example, due to the presence of said starch, the Carr index and the Hausner ratio are reduced to 22,857 and 1,296, respectively.

Nog een voordeel van een tablet die genoemd zetmeel omvat, is dat het zetmeel op zijn minst gedeeltelijk de functie van bindmiddel op zich neemt. Hierdoor moet er minder ander bindmiddel worden toegevoegd aan de tablet en kunnen de tabletten dan ook klein worden gehouden. Een kleine tablet vergroot dan weer het gebruikerscomfort bij het innemen van genoemde tablet.Another advantage of a tablet comprising said starch is that the starch at least partially assumes the function of binder. As a result, less other binder must be added to the tablet and the tablets can therefore be kept small. A small tablet increases user comfort when taking the tablet.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemde tablet 71,25 mg tot 78,75 mg acetylsalicylzuur; of 95,00 mg tot 105,00 mg acetylsalicylzuur; of 142,50 mg tot 157,50 mg acetylsalicylzuur; of 152,00 mg tot 168,00 mg acetylsalicylzuur. Dit komt overeen met een geafficheerde dosis van respectievelijk 75 mg, 100 mg, 150 mg en 160 mg. De Farmacopee laat toe dat een individuele tablet 95 tot 105% van het geafficheerde gewicht omvat.In a preferred embodiment, said tablet comprises 71.25 mg to 78.75 mg of acetylsalicylic acid; or 95.00 mg to 105.00 mg of acetylsalicylic acid; or 142.50 mg to 157.50 mg of acetylsalicylic acid; or 152.00 mg to 168.00 mg of acetylsalicylic acid. This corresponds to a posted dose of 75 mg, 100 mg, 150 mg and 160 mg, respectively. The Pharmacopoeia allows an individual tablet to comprise 95 to 105% of the posted weight.

Deze vier eenheidsdosissen acetylsalicylzuur laten toe dat een groot deel van de populatie deze tabletten kan gebruiken met een minimale overdossage. Zo is de 75 mg geschikt voor kinderen, 100 mg is geschikt voor adolescenten, 150 mg voor volwassen vrouwen en 160 mg is geschikt voor volwassen mannen. Deze eenheidsdosis aanbeveling geldt slechts als een leidraad, de ideale eenheidsdosis van een gebruiker hangt in de eerste plaats af van het gewicht van de gebruiker. Pre-toont wel aan dat de tabletten breed inzetbaar zijn.These four unit doses of acetylsalicylic acid allow a large part of the population to use these tablets with minimal overdosage. The 75 mg is suitable for children, 100 mg is suitable for adolescents, 150 mg for adult women and 160 mg is suitable for adult men. This unit dose recommendation is only a guide, the ideal unit dose of a user depends primarily on the weight of the user. Pre-shows that the tablets are widely applicable.

In een voorkeursuitvoeringsvorm voldoet het in vitro acetylsalicylzuur-oplosprofiel van een tablet in 0,1 N HCI, gemeten volgens de USP Type-I methode, aan volgende restricties: - minstens 40 % afgifte na 5 min; - minstens 60 % afgifte na 10 min; en - minstens 70 % afgifte na 15 min.In a preferred embodiment, the in vitro acetylsalicylic acid dissolution profile of a tablet in 0.1 N HCl, measured according to the USP Type-I method, meets the following restrictions: - at least 40% release after 5 minutes; - at least 60% release after 10 minutes; and - at least 70% release after 15 minutes.

De USP Type-I methode is een door een vakman gekende methode voor het bepalen van een oplosprofiel. De methode is opgenomen in de Amerikaanse Farmacopee.The USP Type-I method is a method known by a person skilled in the art for determining a dissolution profile. The method is included in the American Pharmacopoeia.

Bij voorkeur bedraagt de afgifte 5 minuten na toevoegen van genoemde tablet aan de IN HCI oplossing minstens 40%, meer bij voorkeur 42% tot 70%, nog meer bij voorkeur 45% tot 60%, en meest bij voorkeur 47% tot 50%.Preferably, the release 5 minutes after adding said tablet to the 1N HCl solution is at least 40%, more preferably 42% to 70%, even more preferably 45% to 60%, and most preferably 47% to 50%.

Bij voorkeur bedraagt de afgifte 10 minuten na toevoegen van genoemde tablet aan de IN HCI oplossing minstens 60%, meer bij voorkeur 63% tot 85%, nog meer bij voorkeur 67% tot 80%, en meest bij voorkeur 70% tot 75%.Preferably, the release 10 minutes after adding said tablet to the 1N HCl solution is at least 60%, more preferably 63% to 85%, even more preferably 67% to 80%, and most preferably 70% to 75%.

Bij voorkeur bedraagt de afgifte 15 minuten na toevoegen van genoemde tablet aan de IN HCI oplossing minstens 70%, meer bij voorkeur 75% tot 100%, nog meer bij voorkeur 80% tot 95%, en meest bij voorkeur 85% tot 90%.Preferably, the release 15 minutes after adding said tablet to the 1N HCl solution is at least 70%, more preferably 75% to 100%, even more preferably 80% to 95%, and most preferably 85% to 90%.

In een nog meer geprefereerde uitvoeringsvorm voldoet het in vitro acetylsalicylzuur-oplosprofiel in 0,1 N HCI volgens de USP Type-I methode, aan volgende restricties: 42% tot 46% afgifte na 5 min; 67% tot 77% afgifte na 10 min; en 79% tot 96% afgifte na 15 min.In an even more preferred embodiment, the in vitro acetylsalicylic acid dissolution profile in 0.1 N HCl according to the USP Type-I method meets the following restrictions: 42% to 46% release after 5 minutes; 67% to 77% release after 10 minutes; and 79% to 96% release after 15 minutes.

Dit zorgt er voor dat genoemde tabletten snel hun actief ingrediënt afgeven en dat na inname de acetylsalicylzuur-concentratie in het bloed snel kan stijgen tot dat de kritische concentratie om een therapeutisch effect te bekomen, wordt bereikt. Hierdoor zal een gebruiker van genoemde tablet snel na inname het therapeutisch effect voelen, hier onder andere de verlichting van pijn.This ensures that said tablets release their active ingredient quickly and that after ingestion the acetylsalicylic acid concentration in the blood can rise rapidly until the critical concentration to achieve a therapeutic effect is achieved. As a result, a user of the aforementioned tablet will soon feel the therapeutic effect, including the relief of pain.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd zetmeel een gemodificeerd zetmeeßEIn a preferred embodiment, said starch is a modified starch E

Deze modificatie kan zowel een fysisch, chemische of een biologisch proces zijn of een combinatie van voorgaande.This modification can be a physical, chemical or biological process or a combination of the foregoing.

Het modificeren van het zetmeel heeft tot gevolg dat de koud water oplosbaarheid van het genoemd zetmeel verhoogt, wat dan onder andere weer de afgifte snelheid van acetylsalicylzuur van de tablet ten goede komt.Modifying the starch results in the cold water increasing the solubility of the said starch, which in turn, among other things, improves the release rate of acetylsalicylic acid from the tablet.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd zetmeel een chemisch gemodificeerd zetmeel.In a preferred embodiment, said starch is a chemically modified starch.

Door het chemisch modificeren van het zetmeel kan men de eigenschappen van het zetmeel afstemmen naar de gewenste toepassing.By chemically modifying the starch, the properties of the starch can be adjusted to the desired application.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd zetmeel een fysisch gemodificeerd zetmeel.In a preferred embodiment, said starch is a physically modified starch.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd zetmeel voorgegelatineerd zetmeel, bij voorkeur heeft dit zetmeel een warmtebehandeling ondergaan.In a preferred embodiment, said starch is pregelatinized starch, preferably this starch has undergone a heat treatment.

Dit heeft als voordeel dat het een hoge koud water oplosbaarheid heeft, bij voorkeur hoger dan 20% bij 25 °C, meer bij voorkeur tussen 30% en 95%, meer bij voorkeur tussen 40 en 90%. De genoemde tablet valt snel na inname uit elkaar ten gevolge van het oplossen van het voorgegelatineerd zetmeel. Zijn actief ingrediënt wordt snel afgegeven.This has the advantage that it has a high cold water solubility, preferably higher than 20% at 25 ° C, more preferably between 30% and 95%, more preferably between 40 and 90%. The said tablet disintegrates quickly after ingestion due to the dissolution of the pregelatinized starch. Its active ingredient is released quickly.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemde tablet 1,00 tot 3,00 gewichtsprocent oploshulpmiddel, meer bij voorkeur 1,25 tot 2,50 gewichtsprocent oploshulpmiddel, nog meer bij voorkeur 1,50 tot 2,25 gewichtsprocent oploshulpmiddel en meest bij voorkeur 1,75 tot 2,00 gewichtsprocent oploshulpmiddel, typisch 1,79 % gewichtsprocent oploshulpmiddel; uitgedrukt ten opzichte van het totale gewicht van de tablet, zonder coating.In a preferred embodiment, said tablet comprises from 1.00 to 3.00% by weight of dissolving aid, more preferably from 1.25 to 2.50% by weight of dissolving aid, even more preferably from 1.50 to 2.25% by weight of dissolving aid and most preferably from 1.75 to 2.00 weight percent dissolution aid, typically 1.79% weight percent dissolution aid; expressed relative to the total weight of the tablet, without coating.

Dit heeft als voordeel dat de hoeveelheid oploshulpmiddel samen met het hierboven vermelde zetmeel, voldoende is om het gewenste acetylsalicylzuur-oplosbaarheidsprofiel te bekomen. En dit zonder dat de hardheid en brosheid van de tablet verslecht. De tablet heeft de nodige mechanische eigenschappen om verpcRÜ2 te worden en is geschikt voor consumptie.This has the advantage that the amount of dissolving aid together with the above-mentioned starch is sufficient to achieve the desired acetylsalicylic acid solubility profile. And this without the hardness and brittleness of the tablet deteriorating. The tablet has the necessary mechanical properties to become packaged and is suitable for consumption.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd oploshulpmiddel natriumdodecyl sulfaat.In a preferred embodiment, said dissolving aid is sodium dodecyl sulfate.

Dit heeft als voordeel dat de tablet snel uit elkaar valt na inname door de hoge oplosbaarheid van natriumdodecylsulfaat. Natriumdodecylsulfaat dat wordt afgegeven na inname zorgt dan weer voor een betere oplosbaarheid van het actief ingrediënt, hier acetylsalicylzuur.This has the advantage that the tablet quickly disintegrates after ingestion due to the high solubility of sodium dodecyl sulfate. Sodium dodecyl sulfate that is released after ingestion, in turn, improves the solubility of the active ingredient, here acetylsalicylic acid.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemde tablet voorzien van een coating, meer bij voorkeur wordt de tablet gecoat met een hypromellose omvattende coating, nog meer bij voorkeur omvat de coating daarbij nog polyethyleen glycol en meest bij voorkeur omvat de coating daarenboven nog titanium dioxide.In a preferred embodiment said tablet is provided with a coating, more preferably the tablet is coated with a coating comprising hypromellose, even more preferably the coating also comprises polyethylene glycol and most preferably the coating also comprises titanium dioxide.

De coating kan als doel hebben de tablet een bepaalde kleur te geven, de inname makkelijker te maken, smaak te maskeren of om het oplosprofiel te beïnvloeden.The coating can be used to give the tablet a certain color, to make it easier to take in, to mask taste or to influence the dissolution profile.

In een tweede aspect voorziet de uitvinding in een werkwijze voor het maken van een tablet met onmiddellijke afgifte van acetylsalicylzuur, omvattende de stappen: - voorzien van acetylsalicylzuur en eventueel mengen met excipiënten om een premix te bekomen; - verlagen van de Hausner verhouding of Carr index van genoemde premix door vermengen met een zetmeel, daarbij vormende een tabletteringspoeder; - directe compressie met genoemd tabletteringspoeder tot vorming van de tablet.In a second aspect, the invention provides a method for making an immediate-release tablet of acetylsalicylic acid, comprising the steps of: - providing acetylsalicylic acid and optionally mixing with excipients to obtain a premix; - lowering the Hausner ratio or Carr index of said premix by mixing with a starch, thereby forming a tableting powder; - direct compression with said tableting powder to form the tablet.

Acetylsalicylzuur heeft heel slechte vloei-eigenschappen en daardoor is directe compressie op puur acetylsalicylzuur onmogelijk. Door het toevoegen van een voldoende grote hoeveelheid zetmeel, zoal beschreven in het eerste aspect van de uitvinding, kunnen de vloei-eigenschappen verbeterd worden waardoor dan toch directe compressie mogelijk is voor het vervaardigen van acetylsalicylzuur tabletten.Acetylsalicylic acid has very poor flow properties and therefore direct compression on pure acetylsalicylic acid is impossible. By adding a sufficiently large amount of starch, as described in the first aspect of the invention, the flow properties can be improved, so that direct compression is nevertheless possible for the manufacture of acetylsalicylic acid tablets.

Zoals hierboven vermeld heeft het zetmeel bij voorkeur een koud wateroplosbaarheid bij 25 °C van minstens 20 en een koud water oplosbaarheid bij 35 °C van minstens 40. Meer bij voorkeur is de koud water oplosbaarheid bij 25 °C gelegen tussen 30% en 95%, meest bij voorkeur tussen 40% en 90%. Meer §|; voorkeur is de koud water oplosbaarheid bij 35°C gelegen tussen 50% en 95%, meest bij voorkeur tussen 60% en 90%. Meer bij voorkeur is genoemd zetmeel een gemodificeerd zetmeel, chemisch of fysisch, en meest bij voorkeur voorgegelatineerd zetmeel.As mentioned above, the starch preferably has a cold water solubility at 25 ° C of at least 20 and a cold water solubility at 35 ° C of at least 40. More preferably, the cold water solubility at 25 ° C is between 30% and 95% , most preferably between 40% and 90%. More § |; preferably the cold water solubility at 35 ° C is between 50% and 95%, most preferably between 60% and 90%. More preferably, said starch is a modified starch, chemically or physically, and most preferably pregelatinized starch.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze is genoemde tablet, een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding.In a preferred embodiment of the method, said tablet is a tablet according to an embodiment of the invention.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze wordt de Hausner verhouding van het tabletteringspoeder verlaagd tot onder 1,40; bij voorkeur onder 1,35 en meest bij voorkeur onder 1,30.In a preferred embodiment of the method, the Hausner ratio of the tableting powder is lowered to below 1.40; preferably below 1.35 and most preferably below 1.30.

Een Hausner verhouding van het tabletteringspoeder die voldoet aan de hierboven vermelde restricties laat directe compressie toe om acetylsalicylzuur tabletten te maken.A Hausner ratio of the tableting powder that meets the above-mentioned restrictions allows direct compression to make acetylsalicylic acid tablets.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze wordt de Carr index van het tabletteringspoeder verlaagd tot lager dan 28,57; bij voorkeur lager dan 25,93 en meest bij voorkeur tot lager dan 23,08.In a preferred embodiment of the method, the Carr index of the tableting powder is lowered to less than 28.57; preferably lower than 25.93 and most preferably lower than 23.08.

In een derde aspect voorziet de uitvinding in een blisterverpakking omvattende een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij de blisterverpakking gemaakt is uit een met polyvinylideen chloride (PVDC) gecoat Polyvinylchloride (PVC) en afgesloten is met een aluminium folie.In a third aspect, the invention provides a blister pack comprising a tablet according to an embodiment of the invention, wherein the blister pack is made of a polyvinylidene chloride (PVDC) coated polyvinyl chloride (PVC) and sealed with an aluminum foil.

De uitvinder toonde aan dat stockage van de genoemde tabletten in een dergelijke verpakking niet gepaard ging met noemenswaardige veranderingen in de eigenschappen van genoemde tabletten. De hardheid, brosheid en gehalte aan onzuiverheden in de tabletten, namen niet significant toe tijdens een versnelde stabiliteit test.The inventor demonstrated that storage of said tablets in such a package was not accompanied by any significant changes in the properties of said tablets. The hardness, brittleness and impurity content in the tablets did not increase significantly during an accelerated stability test.

In een vierde aspect voorziet de uitvinding in een bulkverpakking omvattende een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij genoemde bulkverpakking vervaardigd is in hoge densiteit polyethyleen, bij voorkeur is de bulkverpakking in een fles, en meer bij voorkeur een fles met schroefdop.In a fourth aspect, the invention provides a bulk package comprising a tablet according to an embodiment of the invention, wherein said bulk package is made in high density polyethylene, preferably the bulk package is in a bottle, and more preferably a bottle with screw cap.

De uitvinder toonde aan dat stockage van de genoemde tabletten in een dergelijitë; verpakking gepaard ging met geen noemenswaardige veranderingen in de eigenschappen van genoemde tabletten. De hardheid, brosheid en gehalte onzuiverheden in de tabletten namen niet significant toe tijdens een versnelde stabiliteit test.The inventor demonstrated that storage of said tablets in such a; packaging was accompanied by no significant changes in the properties of said tablets. The hardness, brittleness and impurities content in the tablets did not increase significantly during an accelerated stability test.

In wat volgt, wordt de uitvinding beschreven a.d.h.v. niet-limiterende voorbeelden. VOORBEELDEN VOORBEELD 1: Samenstelling tabletIn the following, the invention is described a.d.h.v. non-limiting examples. EXAMPLES EXAMPLE 1: Composition of the tablet

Dit voorbeeld geeft een samenstelling weer van een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding. De gewichtspercentages geven het gewicht van een bepaald ingrediënt in de tablet ten opzichte van het totale gewicht van de tablet, zonder coating.This example represents a composition of a tablet according to an embodiment of the invention. The weight percentages indicate the weight of a particular ingredient in the tablet relative to the total weight of the tablet, without coating.

Tabel 2: Samenstelling tabletTable 2: Tablet composition

Optioneel kan een coating voorzien worden rondom de hierboven genoemde tablet. Bij voorkeur wordt hiervoor Opadry White gebruikt.Optionally, a coating can be provided around the tablet mentioned above. Opadry White is preferably used for this.

VOORBEELD 2: Acetylsalicylzuur-oplosprofiel BEEXAMPLE 2: Acetylsalicylic acid dissolution profile BE

Figuur 1 geeft een acetylsalicylzuur-oplosprofiel in 0,1 N HCI weer van tabletten volgends de uitvinding. De data zijn bekomen volgens de USP Type-I methode, beschreven in de Amerikaanse Farmacopee. Het oplosprofiel geeft weer welk percentage van het totaal gehalte acetylsalicylzuur in een tablet wordt afgegeven op een bepaald tijdstip, hier uitgedrukt in minuten sinds het toevoegen van de tablet aan de 0,1 N HCI oplossing. In de figuur zijn acetylsalicylzuur-oplosprofielen weergegeven voor 4 verschillende eenheidsdosissen, namelijk 75 mg tablet, weergegeven met □; 100 mg tablet, weergegeven met o; 150 mg tablet, weergegeven met o en een 160 mg tablet, weergegeven met Δ. VOORBEELD 3: Hardheid en brosheidFigure 1 shows an acetylsalicylic acid dissolution profile in 0.1 N HCl of tablets according to the invention. The data was obtained according to the USP Type-I method described in the American Pharmacopoeia. The dissolution profile indicates what percentage of the total acetylsalicylic acid content in a tablet is released at a certain point in time, expressed here in minutes since the tablet was added to the 0.1 N HCl solution. In the figure, acetylsalicylic acid dissolution profiles are shown for 4 different unit doses, namely 75 mg tablet, indicated with □; 100 mg tablet, represented by o; 150 mg tablet, represented by o and a 160 mg tablet, represented by Δ. EXAMPLE 3: Hardness and brittleness

Tabel 3 geeft de resultaten weer voor een hardheidstest en brosheidtest voor tabletten volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding. Telkens werden 10 tabletten gemeten, de uiterste resultaten zijn weergegeven in Tabel 3.Table 3 shows the results for a hardness test and brittleness test for tablets according to an embodiment of the invention. Each time 10 tablets were measured, the extreme results are shown in Table 3.

Tabel 3: Resultaten voor hardheid en brosheid metingen van telkens 10 tablettenTable 3: Results for hardness and brittleness measurements of 10 tablets each

Claims (15)

CONCLUSIESCONCLUSIONS 1. Een tablet met onmiddellijke afgifte van acetylsalicylzuur omvattende een zetmeel, met het kenmerk dat het zetmeel een koud water oplosbaarheid heeft van minstens 20 % bij 25 °C en minstens 40 % bij 35 °C.An immediate-release tablet of acetylsalicylic acid comprising a starch, characterized in that the starch has a cold water solubility of at least 20% at 25 ° C and at least 40% at 35 ° C. 2. Tablet volgens conclusie 1, omvattende 71,25 mg tot 78,75 mg acetylsalicylzuur; of 95,00 mg tot 105,00 mg acetylsalicylzuur; of 142,50 mg tot 157,50 mg acetylsalicylzuur; of of 152,00 mg tot 168,00 mg acetylsalicylzuur.The tablet of claim 1 comprising 71.25 mg to 78.75 mg of acetylsalicylic acid; or 95.00 mg to 105.00 mg of acetylsalicylic acid; or 142.50 mg to 157.50 mg of acetylsalicylic acid; or or 152.00 mg to 168.00 mg of acetylsalicylic acid. 3. Tablet volgens conclusie 1 of 2, waarvan het in vitro acetylsalicylzuur-oplosprofiel in 0,1 N HCI gemeten volgens de USP Type-I methode, voldoet aan volgende restricties: - minstens 40 % afgifte na 5 min; minstens 60 % afgifte na 10 min; en minstens 70 % afgifte na 15 min.A tablet according to claim 1 or 2, the in vitro acetylsalicylic acid dissolution profile of 0.1 N HCl measured according to the USP Type-I method meets the following restrictions: - at least 40% release after 5 minutes; at least 60% release after 10 minutes; and at least 70% release after 15 minutes. 4. Tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd zetmeel een gemodificeerd zetmeel is.Tablet according to at least one of the preceding claims, wherein said starch is a modified starch. 5. Tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd zetmeel een fysisch gemodificeerd zetmeel isThe tablet according to at least one of the preceding claims, wherein said starch is a physically modified starch 6. Tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd zetmeel een chemisch gemodificeerd zetmeel is.The tablet according to at least one of the preceding claims, wherein said starch is a chemically modified starch. 7. Tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd zetmeel voorgegelatineerd zetmeel is.The tablet according to at least one of the preceding claims, wherein said starch is pregelatinized starch. 8. Tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, omvattende 1,00 tot 3,00 gewichtsprocent oploshulpmiddel.Tablet according to at least one of the preceding claims, comprising 1.00 to 3.00% by weight of dissolving aid. 9. Tablet volgens conclusie 8, waarbij genoemd oploshulpmiddel natriumdodecylsulfaat is.The tablet of claim 8, wherein said dissolving aid is sodium dodecyl sulfate. 10. Tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemde tablet voorzien is van een coating.Tablet according to at least one of the preceding claims, wherein said tablet is provided with a coating. 11. Werkwijze voor het maken van een tablet met onmiddellijke afgifte van acetylsalicylzuur, omvattende de stappen: - voorzien van acetylsalicylzuur en eventueel mengen met excipiënten om een premix te bekomen; - verlagen van de Hausner verhouding of Carr index van genoemde premix door vermengen van de premix met een zetmeel, daarbij vormende een tabletteringspoeder; - directe compressie van genoemd tabletteringspoeder tot vorming van voornoemde tablet.A method for making an immediate-release tablet of acetylsalicylic acid, comprising the steps of: - providing acetylsalicylic acid and optionally mixing with excipients to obtain a premix; - lowering the Hausner ratio or Carr index of said premix by mixing the premix with a starch, thereby forming a tableting powder; - direct compression of said tableting powder to form said tablet. 12. Werkwijze volgens conclusie 11, waarbij de tablet een tablet is volgens minstens één der conclusies 1-10.The method of claim 11, wherein the tablet is a tablet according to at least one of claims 1-10. 13. Werkwijze volgens conclusie 11 of 12, waarbij de Hausner verhouding van het tabletteringspoeder lager is dan 1,4.The method of claim 11 or 12, wherein the Hausner ratio of the tableting powder is less than 1.4. 14. Blisterverpakking omvattende een tablet volgens minstens één der conclusies 1-10, met het kenmerk dat de blisterverpakking gemaakt is uit een met polyvinylideen chloride (PVDC) gecoat Polyvinylchloride (PVC) en afgesloten is met een aluminium folie.A blister pack comprising a tablet according to at least one of claims 1-10, characterized in that the blister pack is made of a polyvinylidene chloride (PVDC) coated polyvinyl chloride (PVC) and is sealed with an aluminum foil. 15. Bulkverpakking omvattende een tablet volgens minstens één der conclusies 1-10, met het kenmerk dat genoemde bulkverpakking vervaardigd is in hoge densiteit polyethyleen.Bulk package comprising a tablet according to at least one of claims 1-10, characterized in that said bulk package is made in high-density polyethylene.