BE1021251B1

BE1021251B1 - PYRROLIDINE-2,5-DIONE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE AS INHIBITORS OF IDO1

Info

Publication number: BE1021251B1
Application number: BE2014/0754A
Authority: BE
Inventors: Stefano Crosignani; Sandra Cauwenberghs; Gregory Driessens; Frederik DEROOSE
Original assignee: Iteos Therapeutics
Priority date: 2014-05-15
Filing date: 2014-10-21
Publication date: 2015-09-22

Abstract

DÉRIVÉS DE PYRROLIDINE-2,5-DIONE, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET MÉTHODES D'UTILISATION COMME INHIBITEURS DE IDO1. La présente invention concerne le composé de Formule I ou un de ses énantiomères, sels, solvates et prodrogues pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également l'utilisation des composés de Formule I comme inhibiteurs d'IDO1. L'invention concerne étalement l'utilisation des composés de Formule I pour le traitement et/ou la prévention du cancer et de l'endométriose. L'invention concerne également un procédé de fabrication des composés de Formule I.PYRROLIDINE-2,5-DIONE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE AS IDO1 INHIBITORS. The present invention relates to the compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates and prodrugs thereof. The invention also relates to the use of the compounds of Formula I as inhibitors of IDO1. The invention also relates to the use of the compounds of Formula I for the treatment and / or prevention of cancer and endometriosis. The invention also relates to a method of making the compounds of Formula I.

Description

DÉRIVÉS DE PYRROLIDINE-2,5-DIONE, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET MÉTHODES D’UTILISATION COMME INHIBITEURS DE IDOlPYRROLIDINE-2,5-DIONE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE AS IDOL INHIBITORS

DOMAINE DE L’INVENTIONFIELD OF THE INVENTION

La présente invention concerne des dérivés de pyrrolidine-2,5-dione, leurs énantiomères leurs sels, leurs solvatés et leurs prodrogues pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l’invention sont des inhibiteurs de IDOl (indoléamine 2,3-dioxygénase-l) et sont utiles comme composés thérapeutiques, en particulier dans le traitement et/ou la prévention de cancers.The present invention relates to pyrrolidine-2,5-dione derivatives, their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates and prodrugs. The compounds of the invention are inhibitors of IDO1 (indoleamine 2,3-dioxygenase-1) and are useful as therapeutic compounds, particularly in the treatment and / or prevention of cancers.

ÉTAT DE LA TECHNIQUE L’indoléamine 2,3-dioxygénase 1 (IDOl) est une enzyme intracellulaire monomérique, contenant un hème qui catalyse la première étape limitante du catabolisme de L-tryptophane (Trp) dans la cascade de kynurénine, aboutissant à la production de N-formylkynurénine. 95% de Trp est métabolisé par la cascade de kynurénine. La cascade de kynurénine (KYN) engendre la production de métabolites neuroactifs et immunorégulateurs, collectivement connus sous le nom de kynurénines et fournit des précurseurs qui enrichissent en niacine alimentaire utile à la biosynthèse de NAD+ et NADP+.STATE OF THE ART Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) is a monomeric intracellular enzyme containing a heme which catalyzes the first step limiting catabolism of L-tryptophan (Trp) in the kynurenine cascade, resulting in the production of N-formylkynurenine. 95% Trp is metabolized by the kynurenine cascade. The kynurenine (KYN) cascade produces neuroactive and immunoregulatory metabolites, collectively known as kynurenins, and provides precursors that enrich the dietary niacin useful for the biosynthesis of NAD + and NADP +.

En épuisant localement le tryptophane et en augmentant les kynurénines, IDOl exprimé par les cellules présentant des antigènes (APCs) telles que les cellules dendritiques (cellules dentridiques plamacystoïdes dans les nodes lymphatiques drainant les tumeurs) peut considérablement affecter la prolifération des cellules T et leur survie et activer la régulation des cellules T, réduisant ainsi les réponses pro-inflammatoires. IDOl peut donc assurer un “avantage immunitaire” aux tissus sujet aux inflammations chroniques telles que les maladies infectieuses et allergiques, les transplantations et les cancers. En raison du fait que de telles réponses tolérogéniques peuvent être prévisibles dans une gamme de conditions physiopathologiques, le métabolisme du tryptophane et la production de kynurénine par IDOl peut représenter une interface de choix entre le système immunitaire et le système nerveux. L’expression de IDOl est régulée positivement par des cytokines pro-inflammatoires et peut être détectée dans une variété de tissues, comprenant le placenta, la rate, le thymus, le poumon, le tube digestif et le système nerveux central (Munn et al. Trends Immunol, 2013, 34, 137-43). IDOl est devenue une cible moléculaire de choix pour de nouveaux agents thérapeutiques pour traiter les cancers mais aussi d’autres maladies caractérisées par la réduction du taux de Trp local et/ou pour déséquilibrer les taux de métabolites cytotoxiques produits par la cascade kynurénine (Munn et al. Trends Immunol, 2013, 34, 137-43). En effet, inhiber l’activité de IDOl comme stratégie thérapeutique a été testé dans des modèles pré-cliniques sur de nombreuses maladies, avec l’inhibiteur de IDOl le plus utilisé, l’analogue du tryptophane connu sous le nom de L-l-méthyltryptophane (L-1MT). Le traitement avec L-1MT, seul ou en combinaison avec d’autres agents, atténue la sévérité de la maladie sur des modèles animaux de l’arthrite, des dommages d'ischémie-reperfusion, de choc endotoxine, d’infection par le virus d’immunodéficience acquise humain (SIDA), le virus d’immunodéficience simien (SIV), d’inflammation des voies respiratoires, et de cancer (Uyttenhove et al., Nat Med, 2003, 9, 10, 1269-1274; Holmgaard et al., J Exp Med, 2013, 210, 7, 1389-1402) parmi d’autres. En ce qui concerne le cancer, le déclenchement de IDOl a été observé in vivo lors du rejet de tumeurs allogéniques, indiquant un éventuel rôle pour cette enzyme dans le processus de rejet de tumeur (Uyttenhove et al ., Nat Med, 2003, 9, 10, 1269-1274; Holmgaard et al., J Exp Med, 2013, 210, 7, 1389-1402). Les cellules de carcinome cervicales (Cellules HeLa) en co-culture avec des lymphocytes de sang périophériques (PBLs) acquièrent un phénotype immuno-inhibiteur par la régulation positive de l’activité de IDOl. Une réduction dans la prolifération de PBL lors du traitement avec des interleukines 2 (EL-2) a été assimilée comme résultant du relargage de IDOl dans les cellules tumorales en réponse à la sécrétion de IFNg par les PBLs. L’activité de IDOl dans les cellules tumorales pourrait donc servir à altérer les réponses antitumorales, un processus dans lequel IFNg joue un rôle central. Des indices supplémentaires quant à un mécanisme de résistance immunitaire tumoral basé sur la dégradation du tryptophane par IDOl proviennent des observations relatives au fait que la plupart des tumeurs chez l’homme expriment constitutivement IDOl, et que l’expression de IDOl par des cellules tumorales de souris immunogéniques empêche leur rejet (Munn et al., Front Biosci, 2012, 4, 734-45; Godin-Ethier et al. Clin Cancer Res 2011, 17, 6985-6991; Johnson et al. Immunol Invest 2012, 41, 6-7, 765-797). Cet effet est accompagné par un défaut d’accumulation de cellules T spécifique à l’endroit de la tumeur et peut être partiellement renversé par un traitement systémique des souris avec un inhibiteur de IDOl, en l’absence notable de toxicité (Holmgaard et al., J Exp Med, 2013, 210, 7, 1389-1402). L’expression de IDOl a été démontrée par immunohistochimie sur un large spectre de patients atteints de cancer. IDOl mRNA, la protéine ou la modification du ratio de tryptophane et kynurénine dans le sang ont été détectés chez les patients atteints de mélanome malin, de leucémie myéloïde aigue, de cancer du pancréas, cancer colorectal, de la prostate, du col de l’utérus, du cerveau, de l’endomètre, ou des ovaires parmi d’autres. Dans plusieurs cancers, la présence de IDOl est un prédicteur indépendant d’un résultat clinique plus mauvais (Munn et al., Front Biosci, 2012, 4, 734-45). Même si le potentiel des inhibiteurs de IDOl en tant qu’agents pharmaceutiques a produit un intérêt significatif, les premiers inhibiteurs ont été identifiés par modification du Trp et non pas par la découverte de molécules faisant apparaître de nouvelles structures. Au début des années 2000, les meilleurs inhibiteurs IDOl étaient principalement composés de dérivés compétitifs du tryptophane (comme L-l-MT) et des carbolines non compétitifs, qui affichaient des affinités de l’ordre du micromolaire. Depuis 2006, de puissants inhibiteurs de IDOl de l’ordre du nanomolaire basés sur de nouvelles structures ont été découverts par le criblage à haut débit, le criblage in silico ou l’isolation de produits naturels et leur optimisation des noyaux pharmacophores. De nombreux inhibiteurs de IDOl possèdent des activités micromolaires ou des pharmacocinétiques limitées. Deux inhibiteurs de IDOl sont actuellement testés en phase I/Π d’essais cliniques pour le traitement de rechute de tumeurs solides ou des tumeurs solides réfractaires (Dolusic et al., Expert Opin Ther Pat. 2013, 23, 1367-81).By locally depleting tryptophan and increasing kynurenins, IDO1 expressed by antigen-presenting cells (APCs) such as dendritic cells (plamacystoid dentridic cells in tumor-draining lymph nodes) can dramatically affect T-cell proliferation and survival. and activate T-cell regulation, thereby reducing pro-inflammatory responses. IDO1 can therefore provide an "immune advantage" to tissues subject to chronic inflammations such as infectious and allergic diseases, transplants and cancers. Because such tolerogenic responses may be predictable in a range of pathophysiological conditions, tryptophan metabolism and kynurenine production by IDO1 may be an interface of choice between the immune system and the nervous system. The expression of IDO1 is upregulated by pro-inflammatory cytokines and can be detected in a variety of tissues, including the placenta, spleen, thymus, lung, gastrointestinal tract and central nervous system (Munn et al. Trends Immunol, 2013, 34, 137-43). IDOl has become a molecular target of choice for new therapeutic agents to treat cancers as well as other diseases characterized by the reduction of local Trp levels and / or to unbalance the levels of cytotoxic metabolites produced by the kynurenine cascade (Munn et al. Trends Immunol, 2013, 34, 137-43). Indeed, inhibiting the activity of IDO1 as a therapeutic strategy has been tested in pre-clinical models for many diseases, with the most widely used IDO1 inhibitor, the tryptophan analogue known as L-methyltryptophan ( L-1 MT). Treatment with L-1MT, alone or in combination with other agents, mitigates the severity of the disease in animal models of arthritis, ischemia-reperfusion injury, endotoxin shock, infection with the virus human immunodeficiency virus (AIDS), simian immunodeficiency virus (SIV), airway inflammation, and cancer (Uyttenhove et al., Nat Med, 2003, 9, 10, 1269-1274, Holmgaard et al. al., J Exp Med, 2013, 210, 7, 1389-1402) among others. With regard to cancer, the onset of IDO1 was observed in vivo upon the rejection of allogeneic tumors, indicating a possible role for this enzyme in the tumor rejection process (Uyttenhove et al., Nat Med, 2003, 9, 10, 1269-1274, Holmgaard et al., J Exp Med, 2013, 210, 7, 1389-1402). Cervical carcinoma cells (HeLa cells) co-cultured with periferic blood lymphocytes (PBLs) acquire an immunoinhibiting phenotype by upregulation of IDO1 activity. A reduction in PBL proliferation during treatment with interleukins 2 (EL-2) was assimilated as resulting from the release of IDO1 in tumor cells in response to secretion of IFNg by PBLs. The activity of IDO1 in tumor cells could therefore be used to alter the antitumor responses, a process in which IFNg plays a central role. Further clues to a mechanism of tumor immune resistance based on tryptophan degradation by IDO1 come from observations that most tumors in humans constitutively express IDO1, and that IDO1 expression by tumor cells of Immunogenic mice prevent their rejection (Munn et al., Front Biosci, 2012, 4, 734-45, Godin-Ethier et al., Clin Cancer Res 2011, 17, 6985-6991, Johnson et al., Immunol Invest 2012, 41, 6 7, 765-797). This effect is accompanied by a tumor-specific T cell accumulation defect and can be partially reversed by systemic treatment of mice with an IDO1 inhibitor, in the notable absence of toxicity (Holmgaard et al. J Exp Med, 2013, 210, 7, 1389-1402). The expression of IDO1 has been demonstrated by immunohistochemistry on a broad spectrum of cancer patients. IDOl mRNA, protein, or ratio modification of tryptophan and kynurenine in blood have been detected in patients with malignant melanoma, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer, colorectal cancer, prostate, cervix uterus, brain, endometrium, or ovaries among others. In several cancers, the presence of IDO1 is an independent predictor of a worse clinical outcome (Munn et al., Front Biosci, 2012, 4, 734-45). Although the potential of IDO1 inhibitors as pharmaceutical agents has been of significant interest, the first inhibitors have been identified by Trp modification and not by the discovery of molecules showing new structures. In the early 2000s, the best IDO1 inhibitors consisted mainly of competitive derivatives of tryptophan (such as L-1-MT) and uncompetitive carbolines, which displayed affinities of the order of one micromolar. Since 2006, potent nanomolar IDO1 inhibitors based on novel structures have been discovered by high throughput screening, in silico screening or isolation of natural products and their optimization of pharmacophore nuclei. Many IDO1 inhibitors have micromolar activities or limited pharmacokinetics. Two IDO1 inhibitors are currently being tested in Phase I / Π clinical trials for the treatment of relapsed solid tumors or refractory solid tumors (Dolusic et al., Expert Opin Ther Pat 2013, 23, 1367-81).

En parallèle, la surveillance immunitaire du réveil des tumeurs ou de la solidifcation des tumeurs est à présent largement considérée comme un aspect important de la thérapie anti-cancéreuse (Motz et al., Immunity, 2013, 39, 1, 61-73). L’immunoscore par infiltration de sous-catégories de cellules T est en développement comme une approche de biomarqueurs et pourra permettre de déterminer la réactivité des patients aux traitements (Galon et al., J Transi Med, 2012, 10, 1). Il est donc d’intérêt majeur de trouver de puissants et nouveaux inhibiteurs de IDOl.In parallel, immune surveillance of tumor awakening or tumor solidification is now widely regarded as an important aspect of anti-cancer therapy (Motz et al., Immunity, 2013, 39, 1, 61-73). The immunoscore by subclass infiltration of T cells is being developed as a biomarker approach and may be able to determine the reactivity of patients to the treatments (Galon et al., J Transi Med, 2012, 10, 1). It is therefore of major interest to find powerful and novel inhibitors of IDOl.

Par conséquent, il existe un besoin pour de nouveaux inhibiteurs de EDOl présentant une efficacité améliorée pour le traitement et/ou la prévention du cancer.Therefore, there is a need for novel EDO1 inhibitors with improved efficacy for the treatment and / or prevention of cancer.

Les composés, compositions et méthodes de la présente invention permettent de répondre à ce besoin et proposent de nouveaux inhibiteurs de IDOl qui peuvent être administrés chez tout patient diagnostiqué comme ayant un cancer, ou tout sujet présentant des risques de développer un cancer. RÉSUMÉ L’invention concerne un médicament comprenant un composé de Formule laThe compounds, compositions and methods of the present invention address this need and provide novel IDO1 inhibitors that can be administered in any patient diagnosed with cancer, or any subject at risk of developing cancer. SUMMARY The invention relates to a medicament comprising a compound of formula la

ou un énantiomère, sel, solvaté ou prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel:or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt, solvate or prodrug, wherein:

Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférenceXa is -NH- or -CQ2 = CQ3-; Q2 and Q3 each independently represent H or alkyl, preferably

* -J Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q2 et Q3 représentent H; 1 2 y R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R1 et R2 représentent chacun indépendamment H ou halogène.Q and Q each independently represent H or methyl, more preferably Q2 and Q3 represent H; R 1 and R 2 are each independently H, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, preferably R 1 and R 2 are each independently H or halogen.

La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de Formule laThe present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula la

Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; •j ·> Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q et Q représentent H; 1 2 R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment H ou halogène ; et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. L’invention concerne aussi un composé de Formule laXa is -NH- or -CQ2 = CQ3-; Q and Q are each independently H or alkyl, preferably Q and Q are each independently H or methyl, more preferably Q and Q are H; R 1 and R 2 are each independently H, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, preferably R and R are each independently H or halogen; and at least one pharmaceutically acceptable carrier. The invention also relates to a compound of Formula la

Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; 2 3 Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus 2 3 préférentiellement Q et Q représentent H; R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R1 et R2 représentent chacun indépendamment H ou halogène ; pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de cancer ou d’endométriose.Xa is -NH- or -CQ2 = CQ3-; Q and Q are each independently H or alkyl, preferably Q and Q are each independently H or methyl, more preferably Q and Q are H; R and R each independently represent H, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, preferably R 1 and R 2 each independently represent H or halogen; for use in the treatment and / or prevention of cancer or endometriosis.

La présente invention concerne un composé de Formule laThe present invention relates to a compound of formula la

Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; 1 î Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus 2 3 préférentiellement Q et Q représentent H; 1 ‘j R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment H ou halogène ;Xa is -NH- or -CQ2 = CQ3-; Q and Q are each independently H or alkyl, preferably Q and Q are each independently H or methyl, more preferably Q and Q are H; R and R are each independently H, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, preferably R and R are each independently H or halogen;

pour son utilisation comme inhibiteur de IDOLfor its use as an IDOL inhibitor

La présente invention concerne un composé de Formule F ou I”The present invention relates to a compound of Formula F or I "

ou un énantiomère, sel, solvaté ou prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: X représente -NQ1- ou -CQ2=CQ3-;or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt, solvate or prodrug, wherein: X is -NQ1- or -CQ2 = CQ3-;

1 Λ -J Q , Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyl, de préférence Q , Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q1, Q2 et Q3 représentent H; 1 2 R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment H ou halogène. L’invention concerne également un composé de Formule IbQ, Q and Q each independently represent H or alkyl, preferably Q, Q and Q each independently represent H or methyl, more preferably Q1, Q2 and Q3 represent H; R 1 and R 2 are each independently H, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, preferably R and R are each independently H or halogen. The invention also relates to a compound of Formula Ib

ou un énantiomère, sel, solvaté ou prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: X représente -NQ1- ou -CQ2=CQ3-; λ "y î Q , Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyl, de préférence Q , Q et Q représentent chacun indépendamment H ou 13 î méthyle, plus préférentiellement Q , Q et Q représentent H;or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt, solvate or prodrug, wherein: X is -NQ1- or -CQ2 = CQ3-; Q, Q and Q are each independently H or alkyl, preferably Q, Q and Q are each independently H or methyl, more preferably Q, Q and Q are H;

Rlb et R2b représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence Rlb et R2b et représentent chacun indépendamment H ou halogène ; avec la condition que: quand X représente -NQ1-, alors Rlb et/ou R2b ne sont pas H, Rlb et R2b ne sont pas simultanément F; quand X représente -CQ2=CQ3-, alors aucun de Rlb et R2b n’est H.R1b and R2b are each independently H, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, preferably R1b and R2b and each independently is H or halogen; with the proviso that: when X is -NQ1-, then R1b and / or R2b are not H, R1b and R2b are not simultaneously F; when X is -CQ2 = CQ3-, then none of R1b and R2b is H.

Selon un mode de réalisation, le composé de Formule F, I” ou Ib est sélectionné parmi le groupe consistant en: (-)-(/?)-3-(5-fluoro-1 #-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (-)-(/?)-3-(1//-indol-3 -yl)pyrrolidine-2,5 -dione (-)-(/?)-3-(5-chloro-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(6-chloro-5-fluoro-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (i?)-3-(6-chloro-5-fluoro-lf/-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(6-bromo-5-fluoro-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (/?)-3-(6-bromo-5-fluoro-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)-l//-indole-5-carbonitrile 3-(5-fluoro-6-methyl-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(2,5^dioxopyrrolidin-3-yl)-li/-indole-6-carbonitrile 3-(6-fluoronaphthalen-1 -yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(7-fluoronaphthalen-l-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(6-chloronaphthalen-1 -yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(7-chloronaphthalen-1 -yl)pyrrolidine-2,5-dione ou un de ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables. L’invention concerne également un procédé de fabrication du composé de Formule Γ, I” ou Ib, comprenant: - de faire réagir le maléimide avec un composé de Formule (i) ou (ib)According to one embodiment, the compound of Formula F, I "or Ib is selected from the group consisting of: (-) - (/?) - 3- (5-fluoro-1 # -indol-3-yl) pyrrolidine -2,5-dione (-) - (/?) - 3- (1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione (-) - (/) - 3- (5-chloro) 1- (1H-Indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione 3- (6-chloro-5-fluoro-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione (i) 3- (6-Chloro-5-fluoro-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione 3- (6-bromo-5-fluoro-1H-indol-3-yl) pyrrolidine -2,5-dione (/?) - 3- (6-bromo-5-fluoro-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione 3- (2,5-dioxopyrrolidin-3-ene) (1H) -1H-indole-5-carbonitrile 3- (5-fluoro-6-methyl-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione 3- (2,5-dioxopyrrolidin-3-one) 3- (6-fluoronaphthalen-1-yl) pyrrolidine-2,5-dione-3- (7-fluoronaphthalen-1-yl) pyrrolidine-2,5-dione-3-yl) -indole-6-carbonitrile (6-chloronaphthalen-1-yl) pyrrolidine-2,5-dione 3- (7-chloronaphthalen-1-yl) pyrrolidine-2,5-dione or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. The invention also relates to a process for producing the compound of Formula Γ, I "or Ib, comprising: - reacting the maleimide with a compound of Formula (i) or (Ib)

(i) (ib) dans lequel X, R1 et R2 sont définis dans la Formule Γ ou I” et Rlb et R2b sont définis dans la Formule Ib et - optionnellement de séparer les énantiomères.(i) (ib) wherein X, R1 and R2 are defined in Formula Γ or I "and R1b and R2b are defined in Formula Ib and optionally separating the enantiomers.

DESCRIPTION DÉTAILLÉEDETAILED DESCRIPTION

Composéscompounds

La présente invention concerne des composés de Formule IThe present invention relates to compounds of Formula I

et ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: X représente -NQ1- ou -CQ2=CQ3-; Q1, Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q1, Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q1, Q2 et Q3 représentent H; R1 et R2 représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou 1 2 alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment H ou halogène.and pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs thereof, wherein X is -NQ1- or -CQ2 = CQ3-; Q1, Q2 and Q3 are each independently H or alkyl, preferably Q1, Q and Q are each independently H or methyl, more preferably Q1, Q2 and Q3 are H; R1 and R2 are each independently H, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, preferably R and R are each independently H or halogen.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule Γ ou I”According to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula Γ or I "

et leurs énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables, 1 "7 dans lesquels X, R et R sont tels que définis dans la Formule I.and pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs thereof, wherein X, R and R are as defined in Formula I.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule laAccording to one embodiment, the preferred compounds of formula I are those of formula la

et ses énantiomères, sels, solvatés et prodrogues pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels:and pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates and prodrugs thereof, wherein:

Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou alkyl, de préférence Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q2 et Q3 représentent H; R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R1 et R2 représentent chacun indépendamment H ou halogène.Xa is -NH- or -CQ2 = CQ3-; Q2 and Q3 are each independently H or alkyl, preferably Q2 and Q3 are each independently H or methyl, more preferably Q2 and Q3 are H; R and R are each independently H, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, preferably R 1 and R 2 are each independently H or halogen.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule IbAccording to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula Ib

et ses énantiomères, sels, solvatés et prodrogues pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: X représente -NQ1- ou -CQ2=CQ3-; Q , Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyl, de préférence Q , Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou methyl, plus préférentiellement Q , Q et Q représentent H;and pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates and prodrugs thereof, wherein X is -NQ1- or -CQ2 = CQ3-; Q, Q and Q are each independently H or alkyl, preferably Q, Q2 and Q3 are each independently H or methyl, more preferably Q, Q and Q are H;

Rlb et R2b représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence Rlb et R2b représentent chacun indépendamment H ou halogène; à la condition que: quand X représente -NQ1-, alors Rlb et/or R2b ne sont pas H, et aucun de Rlb et R2b n’est F; quand X représente -CQ2=CQ3-, alors aucun de Rlb et R2b n’est H.R1b and R2b each independently represent H, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, preferably R1b and R2b are each independently H or halogen; with the proviso that: when X is -NQ1-, then R1b and / or R2b are not H, and none of R1b and R2b is F; when X is -CQ2 = CQ3-, then none of R1b and R2b is H.

Les composés particulièrement préférés de Formule I de l’invention sont ceux apparaissant dans le tableau ci-dessous. TABLEAU 1Particularly preferred compounds of Formula I of the invention are those appearing in the table below. TABLE 1

ou ses énantiomères, sels, solvatés et prodrogues pharmaceutiquement acceptables.or its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates and prodrugs.

Dans le Tableau 1, le terme “Cpd” signifie composé.In Table 1, the term "Cpd" means compound.

Les composés du Tableau 1 ont été nommés en utilisant ChemBioDraw Ultra version 12.0 (PerkinElmer).The compounds in Table 1 have been named using ChemBioDraw Ultra version 12.0 (PerkinElmer).

Selon un mode de réalisation préféré, les composés particulièrement préférés de Formule I de l’invention sont les composés du Tableau 1 n° 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 16, 22, 24, 25, 26, 27.According to a preferred embodiment, the particularly preferred compounds of Formula I of the invention are the compounds of Table 1 No. 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 16, 22, 24, 25, 26, 27.

The composés de Formule I et ses sous-Formule présentent un centre asymétrique et existent donc sous forme de différents stéréoisomères. Par conséquent, la présente invention comprend tous les stéréoisomères possibles et n’inclut pas seulement les composésracémiques mais les énantiomères de manière individuelle et leurs mélanges non racémiques aussi. Quand un composé est désiré sous la forme d’un seul énantiomère, on peut l’obtenir par synthèse stéréospécifique, par résolution du produit final ou tout intermédiaire approprié, ou bien à l’aide de méthodes chromatographiques chirales communément connues dans l’art. La résolution du produit final, d’un intermédiaire ou d’un produit de départ peut être menée à l’aide de toute méthode appropriée connue de l’art.The compounds of Formula I and its sub-Formula have an asymmetric center and therefore exist as different stereoisomers. Therefore, the present invention includes all possible stereoisomers and includes not only racemic compounds but enantiomers individually and their non-racemic mixtures as well. When a compound is desired as a single enantiomer, it can be obtained by stereospecific synthesis, by resolution of the final product or any suitable intermediate, or by chiral chromatographic methods commonly known in the art. The resolution of the final product, intermediate or starting material can be carried out using any suitable method known in the art.

Les composés de l’invention peuvent être sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I comprennent leurs sels d’addition d’acide et de base. Les sels d’addition d’acide appropriés sont formés à partir d’acides qui forment des sels non toxiques. De tels exemples comprennent les sels d’acétate, adipate, aspartate, benzoate, bésylate, bicarbonate/carbonate, bisulphate/sulphate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochlorure/chlorure, hydrobromure/bromure, hydroiodure/iodure, isethionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulphate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et xinofoate. Les sels d’addition de base appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques. De tels exemples comprennent les sels d’aluminium, arginine, benzathine, calcium, choline, diéthylamine, diolamine, glycine, lysine, magnésium, méglumine, olamine, potassium, sodium, trométhamine, 2-(diéthylamino)éthanol, éthanolamine, morpholine, 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et zinc. Les hémi sels d’acides et de bases peuvent aussi être formés, par exemple, les sels hémisulphate et hémicalcium. De préférence, les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels hydrochlorure/chlorure, hydrobromure/bromure, bisulphate/sulphate, nitrate, citrate, et acétate.The compounds of the invention may be in the form of pharmaceutically acceptable salts. The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formula I include their acid and base addition salts. Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts. Such examples include the salts of acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, bisulphate / sulphate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydroiodide / iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methylsulphate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogen phosphate / dihydrogen phosphate, pyroglutamate, saccharate, stearate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacetate and xinofoate. Suitable base addition salts are formed from bases which form non-toxic salts. Such examples include aluminum salts, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine, 2- (diethylamino) ethanol, ethanolamine, morpholine, 4 - (2-hydroxyethyl) morpholine and zinc. The hemi-salts of acids and bases can also be formed, for example, the hemisulphate and hemicalcium salts. Preferably, the pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, bisulphate / sulphate, nitrate, citrate, and acetate salts.

Quand les composés de l’invention contiennent un groupement acide, mais aussi un groupement basique, les composés de l’invention peuvent former des sels internes, de tels composés appartiennent également au champ de protection de l’invention. Quand les composés de l’invention contiennent un hétéroatome donneur d’hydrogène (par exemple NH), l’invention couvre également les sels et/ou isomères formés par le transfert d’un atome d’hydrogène à un groupement basique ou un atome appartenant à la molécule.When the compounds of the invention contain an acid group, but also a basic group, the compounds of the invention can form internal salts, such compounds also belong to the protective field of the invention. When the compounds of the invention contain a hydrogen-donating heteroatom (for example NH), the invention also covers the salts and / or isomers formed by the transfer of a hydrogen atom to a basic group or a hydrogen atom. to the molecule.

Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I peuvent être préparés par l’une ou plusieurs des méthodes suivantes : (i) en faisant réagir le composé de Formule I avec l’acide de choix; (ii) en faisant réagir le composé de Formule I avec la base de choix; (iii) en ôtant un groupement protecteur, sensible aux acides ou aux bases, d’un précurseur approprié du composé de Formule I ou par ouverture de cycle d’un précurseur cyclique convenablement choisi, par exemple, une lactone ou un lactame, en utilisant l’acide de choix; ou (iv) en convertissant un sel du composé de Formule I en un autre sel par réaction avec un acide approprié ou par l’emploi d’une résine échangeuse d’ions convenablement choisie.The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formula I may be prepared by one or more of the following methods: (i) by reacting the compound of Formula I with the acid of choice; (ii) reacting the compound of Formula I with the base of choice; (iii) removing an acid or base-sensitive protecting group from an appropriate precursor of the compound of Formula I or by ring-opening a suitably selected cyclic precursor, for example, a lactone or a lactam, using the acid of choice; or (iv) converting a salt of the compound of Formula I to another salt by reaction with a suitable acid or by the use of a suitably chosen ion exchange resin.

Toutes ces réactions sont typiquement conduites en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être récupéré par filtration ou par évaporation du solvant. Le degré d’ionisation dans un sel peut varier de complètement ionisé à peu ionisé.All these reactions are typically conducted in solution. The salt can precipitate out of the solution and be recovered by filtration or by evaporation of the solvent. The degree of ionization in a salt can vary from completely ionized to little ionized.

Les composés de la présente invention peuvent être administrés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme " pharmaceutiquement acceptable" comprend tous les sels acceptables tels que acétate, lactobionate, benzènesulfonate, laurate, benzoate, malate, bicarbonate, maléate, bisulfate, mandélate, bitartrate, mésylate, borate, methylbromure, bromure, méthylnitrate, calcium édétate, méthylsulfate, camsylate, mucate, carbonate, napsylate, chlorure, nitrate, clavulanate, N- méthylglucamine, citrate, sel d’ammonium, dihydrochlorure, oléate, édétate, oxalate, édisylate, pamoate (embonate), estolate, palmitate, ésylate, pantothénate, fumarate, phosphate/diphosphate, gluceptate, polygalacturonate, gluconate, salicylate, glutamate, stéarate, glycollylarsanilate, sulfate, hexylrésorcinate, subacétate, hydrabamine, succinate, hydrobromure, tannate, hydrochlorure, tartrate, hydroxynaphthoate, téoclate, iodure, tosylate, isothionate, triéthiodure, lactate, panoate, valérate, et leurs dérivés qui peuvent être utilisés sous forme de dosage pour modifier les caractéristiques de solubilité ou d’hydrolyse ou peuvent être utilisés dans des formulations à relargage contrôlé ou de prodrogue. Selon le groupement particulier du composé de la présente invention, les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de l’invention comprennent les sels formés par des cations tels que sodium, potassium, aluminum, calcium, lithium, magnésium, zinc, et par des bases telles que ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glutamine, lysine, arginine, omithine, choline, N,N’-dibenzyléthylène-diamine, chloroprocaine, diéthanolamine, procaine, N-benzylphénéthyl-amine, diéthylamine, piperazine, tris(hydroxymethyl)aminométhane, et tétraméthylammonium hydroxide.The compounds of the present invention may be administered in the form of pharmaceutically acceptable salts. The term "pharmaceutically acceptable" includes all acceptable salts such as acetate, lactobionate, benzenesulphonate, laurate, benzoate, malate, bicarbonate, maleate, bisulphate, mandelate, bitartrate, mesylate, borate, methyl bromide, bromide, methyl nitrate, calcium edetate, methyl sulphate, camsylate, mucate, carbonate, napsylate, chloride, nitrate, clavulanate, N-methylglucamine, citrate, ammonium salt, dihydrochloride, oleate, edetate, oxalate, edisylate, pamoate (embonate), estolate, palmitate, esylate, pantothenate, fumarate, phosphate / diphosphate, gluceptate, polygalacturonate, gluconate, salicylate, glutamate, stearate, glycollylarsanilate, sulfate, hexylresorcinate, subacetate, hydrabamine, succinate, hydrobromide, tannate, hydrochloride, tartrate, hydroxynaphthoate, teoclate, iodide, tosylate, isothionate, triethiodide, lactate, panoate, valerate, and their derivatives which can be used in dosage form to modify the characteristics solubility or hydrolysis or can be used in controlled release or prodrug formulations. Depending on the particular group of the compound of the present invention, the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention include salts formed by cations such as sodium, potassium, aluminum, calcium, lithium, magnesium, zinc, and with bases such as ammonia, ethylenediamine, N-methylglutamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, diethanolamine, procaine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and tetramethylammonium hydroxide.

Ces sels peuvent être préparés selon des méthodes standard, par exemple en faisant réagir un acide libre avec une base organique ou inorganique appropriée. Quand un groupement basique est présent, tel qu’un amino, un sel d’acide, par exemple hydrochlorure, hydrobromure, acétate, palmoate, et dérivés, peut être utilisé comme forme posologique.These salts can be prepared according to standard methods, for example by reacting a free acid with an appropriate organic or inorganic base. When a basic group is present, such as an amino, an acid salt, for example hydrochloride, hydrobromide, acetate, palmoate, and derivatives, can be used as a dosage form.

Aussi, lorsqu’un groupement alcool est présent, des esters pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, par exemple acétate, maléate, pivaloyloxyméthyl, et dérivés, et les esters connus dans l’art pour modifier les caractéristiques de solubilité et d’hydrolyse pour leur utilisation en tant que formulations de relargage contrôlé et de prodrogues.Also, when an alcohol group is present, pharmaceutically acceptable esters can be used, for example, acetate, maleate, pivaloyloxymethyl, and derivatives, and esters known in the art to modify the solubility and hydrolysis characteristics for their use. as controlled release formulations and prodrugs.

Toutes les références aux composés de Formule I comprennent les références à leurs énantiomères, sels, solvatés, polymorphes, complexes multi- composants et cristaux liquides.All references to the compounds of Formula I include references to their enantiomers, salts, solvates, polymorphs, multi-component complexes and liquid crystals.

Les composés de l’invention comprennent les composés de Formule I définis ci-dessus, comprenant également tous leurs polymorphes et mailles cristallines, prodrogues et isomères (comprenant les isomères optiques, géométriques, et tautomériques) et les composés de Formule I marqués isotopiquement.The compounds of the invention include the compounds of Formula I defined above, also including all their crystalline, prodrug and isomeric polymorphs and meshes (including optical, geometric, and tautomeric isomers) and isotopically labeled compounds of Formula I.

De plus, et de manière générale, en ce qui concerne les sels des composés de l’invention, les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, et il est à noter que l’invention dans sa définition la plus large comprend également des sels non-pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent par exemple être utilisés dans l’isolation et/ou la purification des composés de l’invention. Par exemple, les sels formés avec des acides ou des bases optiquement actifs peuvent être utilisés pour former des sels diastéréoisomériques qui facilitent la séparation des isomères optiquement actifs des composés de Formule I ci-dessus. L’invention concerne aussi généralement toute prédrogue et prodrogue pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I.In addition, and generally, with respect to the salts of the compounds of the invention, pharmaceutically acceptable salts are preferred, and it should be noted that the invention in its broadest definition also includes non-pharmaceutically acceptable salts. acceptable, which may for example be used in the isolation and / or purification of the compounds of the invention. For example, salts formed with optically active acids or bases can be used to form diastereoisomeric salts which facilitate the separation of the optically active isomers of the compounds of Formula I above. The invention also generally relates to any pharmaceutically acceptable prodrug and prodrug of the compounds of Formula I.

Procédé de fabricationManufacturing process

Les composés de Formule I peuvent être préparés de différentes façons à partir de réactions connues de l’homme de l’art.The compounds of Formula I can be prepared in various ways from reactions known to those skilled in the art.

L’invention concerne également à un premier procédé de fabrication des composés de Formule IThe invention also relates to a first process for producing compounds of Formula I

et un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel X, R1 et R2 sont définis dans Formule I; comprenant: faire réagir un composé de Formule (i)and a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt, solvate and prodrug, wherein X, R1 and R2 are defined in Formula I; comprising: reacting a compound of Formula (i)

dans lequel X, R et R sont définis dans Formule I avec le maléimide pour donner le composé de Formule I; et optionnellement séparer les énantiomères de Formule Γ et I”.wherein X, R and R are defined in Formula I with the maleimide to give the compound of Formula I; and optionally separating the enantiomers of Formula Γ and I ".

Selon un mode de réalisation, le procédé peut être conduit en présence d’un solvant approprié tel que, mais non limité à, l’acide acétique, DMF, DMF, eau, seul ou en mélange, de préférence dans l’acide acétique.According to one embodiment, the process may be carried out in the presence of a suitable solvent such as, but not limited to, acetic acid, DMF, DMF, water, alone or as a mixture, preferably in acetic acid.

Selon un mode de réalisation, le procédé peut être conduit à une température allant de 20 °C à environ 200 °C, de préférence à une température allant de 150 °C à 200 °C, avec ou sans irradiation microonde, pendant une période allant de 10 minutes à quelques heures, par exemple de 10 minutes à 48 h.According to one embodiment, the process may be carried out at a temperature ranging from 20 ° C. to about 200 ° C., preferably at a temperature ranging from 150 ° C. to 200 ° C., with or without microwave irradiation, for a period ranging from from 10 minutes to a few hours, for example from 10 minutes to 48 hours.

Selon un mode de réalisation, la séparation optionnelle des énantiomères de Formule Γ et Γ ’ obtenus à partir des composés de Formule I correspondant peut être réalisée par HPLC chirale, telle que, mais non limitée à, l’utilisation de colonne Chiralpak AS-H, Chiralcel OJ-H ou Chiralpak IC, avec comme éluant des mélanges convenablement choisi de solvants tels que, mais non limités à, le CO2 supercritique, éthanol, méthanol, hexane.According to one embodiment, the optional separation of the enantiomers of Formula Γ and Γ 'obtained from the corresponding compounds of Formula I can be carried out by chiral HPLC, such as, but not limited to, the use of Chiralpak AS-H column. , Chiralcel OJ-H or Chiralpak IC, eluting with suitably selected mixtures of solvents such as, but not limited to, supercritical CO2, ethanol, methanol, hexane.

Selon un mode de réalisation, la séparation optionnelle des énantiomères de Formule F et I” à partir des composés de Formule I correspondant peut être menée par résolution en utilisant des acides optiquement purs, tels que, mais non limités à, l’acide camphosulfonique ou tartarique, ou en utilisant des bases optiquement pures, telles que, mais non limitées à, la brucine, selon la nature du composé de Formule I.According to one embodiment, the optional separation of the enantiomers of Formula F and I "from the corresponding Formula I compounds can be carried out by resolution using optically pure acids, such as, but not limited to, camphorsulfonic acid or tartaric, or using optically pure bases, such as, but not limited to, brucine, depending on the nature of the compound of Formula I.

L’invention concerne également un second procédé de fabrication des composés de Formule IThe invention also relates to a second process for the manufacture of compounds of Formula I

et un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement 1 2 acceptable, dans lequel X, R et R sont définis dans Formule I; comprenant la réaction du composé de Formule (ii)and a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt, solvate, and prodrug, wherein X, R, and R are defined in Formula I; comprising the reaction of the compound of Formula (ii)

dans lequel X, R1 et R2 sont définis dans Formule I; et Z1 et Z2 représentent H ou des groupes alkyles, avec la possibilité pour Z1 et Z de former un cycle; avec le maléimide pour donner le composé de Formule I; et optionnellement séparer les énantiomères de Formule Γ et I”.wherein X, R1 and R2 are defined in Formula I; and Z1 and Z2 are H or alkyl groups, with the possibility for Z1 and Z to form a ring; with the maleimide to give the compound of Formula I; and optionally separating the enantiomers of Formula Γ and I ".

Selon un mode de réalisation, le procédé peut être mené avec ou sans catalyseur tel que, mais non limité à, [RhOH(cod)]2.According to one embodiment, the process can be carried out with or without a catalyst such as, but not limited to, [RhOH (cod)] 2.

Selon un mode de réalisation, le procédé peut être mené en présence de bases telles que, mais non limitées à, TEA, DIEA, NaOH, KOH, K3P04, K2C03, Na2C03, de préférence TEA ou DEEA.According to one embodiment, the process may be conducted in the presence of bases such as, but not limited to, TEA, DIEA, NaOH, KOH, K3PO4, K2CO3, Na2CO3, preferably TEA or DEEA.

Selon un mode de réalisation, le procédé peut être mené en présence de solvant approprié tel que, mais non limité à, dioxane, THF, DMF, eau, seul ou en mélange, de préférence dans du dioxane ou THF.According to one embodiment, the process can be carried out in the presence of a suitable solvent such as, but not limited to, dioxane, THF, DMF, water, alone or as a mixture, preferably in dioxane or THF.

Selon un mode de réalisation, le procédé peut être mené à une température allant de 20°C à environ 150°C, avec ou sans irradiation microonde, pendant une période allant de 10 minutes à quelques heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.According to one embodiment, the process can be carried out at a temperature ranging from 20 ° C. to about 150 ° C., with or without microwave irradiation, for a period ranging from 10 minutes to a few hours, for example from 10 minutes to 24 hours. .

Selon un mode de réalisation, la séparation optionnelle des énantiomères de Formule Γ et I” obtenus à partir des composés de Formule I correspondant peut être réalisée par HPLC chirale, telle que, mais non limitée à, l’emploi de colonne Chiralpak AS-H, Chiralcel OJ-H ou Chiralpak IC, avec comme éluant des mélanges convenablement choisi de solvants tels que, mais non limités à, le CO2 supercritique, éthanol, méthanol, hexane.According to one embodiment, the optional separation of the enantiomers of Formula Γ and I "obtained from the corresponding compounds of Formula I can be carried out by chiral HPLC, such as, but not limited to, the use of Chiralpak AS-H column. , Chiralcel OJ-H or Chiralpak IC, eluting with suitably selected mixtures of solvents such as, but not limited to, supercritical CO2, ethanol, methanol, hexane.

Selon un mode de réalisation, la séparation optionnelle des énantiomères de Formule Γ et I” à partir des composés de Formule I correspondant peut être menée par résolution en utilisant des acides optiquement purs, tels que, mais non limités à, l’acide camphosulfonique ou tartarique, ou en utilisant des bases optiquement pures, telles que, mais non limitées à, la brucine, selon la nature du composé de Formule I.According to one embodiment, the optional separation of the enantiomers of Formula Γ and I "from the corresponding Formula I compounds can be carried out by resolution using optically pure acids, such as, but not limited to, camphorsulfonic acid or tartaric, or using optically pure bases, such as, but not limited to, brucine, depending on the nature of the compound of Formula I.

L’invention concerne également un troisième procédé de fabrication des composés de Formule IThe invention also relates to a third process for the manufacture of compounds of Formula I

et un de ses énantiomères, sels, solvatés et prodrogues pharmaceutiquement acceptables, dans lequel X, R et R2 sont définis dans Formule I; comprenant: (a) faire réagir le composé de Formule (iii)and one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates and prodrugs, wherein X, R and R2 are defined in Formula I; comprising: (a) reacting the compound of Formula (iii)

dans lequel X, R et R2 sont définis dans Formule I; de manière à obtenir un composé de Formule (iv)wherein X, R and R2 are defined in Formula I; to obtain a compound of Formula (iv)

1 2 dans lequel X, R et R sont définis dans Formule I; (b) faire réagir le composé de Formule (iv) avec l’anhydride maléique de manière à obtenir le composé de Formule (v)Wherein X, R and R are defined in Formula I; (b) reacting the compound of Formula (iv) with maleic anhydride to give the compound of Formula (v)

dans lequel X, R1 et R2 sont définis dans Formule I et (c) faire réagir le composé de Formule (iv) avec de l’urée de manière à obtenir le composé de Formule I ; (d) optionnellement séparer les énantiomères de Formule Γ et I”.wherein X, R1 and R2 are defined in Formula I and (c) reacting the compound of Formula (iv) with urea to obtain the compound of Formula I; (d) optionally separating the enantiomers of Formula Γ and I ".

Selon un mode de réalisation, l’étape (a) peut être réalisée en présence d’un nitrite, tel que, mais non limité à, NaNC>2, KNO2, terf-butyl nitrite ou isoamyl nitrite.According to one embodiment, step (a) can be carried out in the presence of a nitrite, such as, but not limited to, NaNC 2, KNO 2, ter-butyl nitrite or isoamyl nitrite.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a) peut être réalisée en présence d’un acide approprié, tel que, mais non limité à, HBF4.According to one embodiment, step (a) can be carried out in the presence of a suitable acid, such as, but not limited to, HBF4.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a) peut être réalisée en présence d’un solvant convenablement choisi tel que, mais non limité à, l’eau.According to one embodiment, step (a) can be carried out in the presence of a suitably chosen solvent such as, but not limited to, water.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a) peut être réalisée à une température allant de -20 °C à environ 20 °C, de préférence à 0 °C.According to one embodiment, step (a) can be carried out at a temperature ranging from -20 ° C to about 20 ° C, preferably at 0 ° C.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a) peut être réalisée sur une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.According to one embodiment, step (a) can be carried out over a period ranging from 10 minutes to several hours, for example from 10 minutes to 24 hours.

Selon un mode de réalisation, l’étape (b) peut être réalisée en présence d’un catalyseur convenablement choisi, tel que, mais non limité à, T1CI3.According to one embodiment, step (b) can be carried out in the presence of a suitably chosen catalyst, such as, but not limited to, T1CI3.

Selon un mode de réalisation, l’étape (b) peut être réalisée en présence d’une base convenablement choisie, telle que, mais non limitée à, NaOH ou KOH.According to one embodiment, step (b) can be carried out in the presence of a suitably chosen base, such as, but not limited to, NaOH or KOH.

Selon un mode de réalisation, l’étape (b) peut être réalisée en présence d’un solvant convenablement choisi, tel que, mais non limité à, acétone, méthyl éthyl cétone.According to one embodiment, step (b) can be carried out in the presence of a suitably chosen solvent, such as, but not limited to, acetone, methyl ethyl ketone.

Selon un mode de réalisation, l’étape (b) peut être réalisée à une température allant de -20 °C à environ 20 °C, de préférence à 0 °C.According to one embodiment, step (b) can be carried out at a temperature ranging from -20 ° C to about 20 ° C, preferably at 0 ° C.

Selon un mode de réalisation, l’étape (b) peut être réalisée sur une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.According to one embodiment, step (b) can be carried out over a period ranging from 10 minutes to several hours, for example from 10 minutes to 24 hours.

Selon un mode de réalisation, l’étape (c) peut être réalisée en présence ou en absence de solvant approprié, à une température allant de 100 °C à environ 200 °C, de préférence à 180 °C.According to one embodiment, step (c) can be carried out in the presence or absence of a suitable solvent, at a temperature ranging from 100 ° C. to about 200 ° C., preferably at 180 ° C.

Selon un mode de réalisation, l’étape (c) peut être réalisée sur une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.According to one embodiment, step (c) can be carried out over a period ranging from 10 minutes to several hours, for example from 10 minutes to 24 hours.

Selon un mode de réalisation, la séparation optionnelle des énantiomères de Formule Γ et Γ ’ obtenus à partir des composés de Formule I correspondants peut être réalisée par HPLC chirale, telle que, mais non limitée à, l’emploi de colonne Chiralpak AS-H, Chiralcel O J-H ou Chiralpak IC, en utilisant comme éluant des mélanges convenablement choisis de solvants tels que, mais non limités à, CC^supercritique, éthanol, méthanol, hexane.According to one embodiment, the optional separation of the enantiomers of Formula Γ and Γ 'obtained from the corresponding compounds of Formula I can be carried out by chiral HPLC, such as, but not limited to, the use of Chiralpak AS-H column. , Chiralcel O JH or Chiralpak IC, using as eluent suitably selected mixtures of solvents such as, but not limited to, supercritical CC, ethanol, methanol, hexane.

En général, les voies de synthèse de chacun des composés de Formule I dépendront des substituants spécifiques portés par chaque molécule et aussi de la disponibilité des intermédiaires d’intérêt, de tels facteurs étant à la portée de l’homme de l’art.In general, the synthetic routes of each of the compounds of Formula I will depend on the specific substituents carried by each molecule and also the availability of the intermediates of interest, such factors being within the reach of those skilled in the art.

Selon un autre procédé général, les composés de Formule I peuvent être convertis en des composés alternatifs de Formule I, et ce, en utilisant des techniques d’inter conversion appropriées bien connues de l’homme de l’art.According to another general method, the compounds of Formula I can be converted into alternative compounds of Formula I, using appropriate inter conversion techniques well known to those skilled in the art.

Les composés de Formule I et ainsi que ses dérivés peuvent aussi être obtenus en libérant les composés de Formule I à partir d’un de ses groupements fonctionnels dérivés par traitement avec un agent de solvolyse ou d’hydrogénolyse.The compounds of Formula I and its derivatives can also be obtained by releasing the compounds of Formula I from one of its functional groups derived by treatment with a solvolysis or hydrogenolysis agent.

Les composés préférés de départ pour la solvolyse ou l’hydrogénolyse sont les composés obéissant à la Formule I et ses dérivés, mais qui contiennent un groupement amino protecteur ou d’hydroxyle à la place d’un ou plusieurs groupements amine et/ou hydroxyle libres, de préférence ces groupements portent un groupement protecteur d’amine à la place d’un atome d’hydrogène lié à un atome d’azote, en particulier ces groupements portent un groupement R*-N, dans lequel R* représente un groupement protecteur d’amine à la place d’un groupement NH, et/ou ces groupements portent un groupement protecteur d’hydroxyle à la place d’un atome d’hydrogène d’un groupement hydroxyle, par exemple ces groupements obéissent à la Formule I, mais portent un groupement -COOR**, dans lequel R** représente un groupement protecteur d’hydroxyle, à la place d’un groupement -COOH.Preferred starting compounds for solvolysis or hydrogenolysis are those compounds of Formula I and its derivatives, but which contain a protective amino or hydroxyl group in place of one or more free amine and / or hydroxyl groups. preferably, these groups carry an amine protecting group in place of a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom, in particular these groups carry a group R * -N, in which R * represents a protective group amine instead of an NH group, and / or these groups carry a hydroxyl protecting group instead of a hydrogen atom of a hydroxyl group, for example these groups obey Formula I, but bear a -COOR ** group, in which R ** represents a hydroxyl protecting group, in place of a -COOH group.

Il est également possible qu’une pluralité de groupements amino protecteur et/ou d’un hydroxyle - qu’ils soient identiques ou différents - soient présents dans la molécule du produit de départ. Si les groupements protecteurs présents sont différents entre eux, ils pourront dans de nombreux cas de figure être clivés sélectivement.It is also possible that a plurality of amino protecting groups and / or a hydroxyl group - whether identical or different - are present in the molecule of the starting material. If the protective groups present are different from each other, they can in many cases be selectively cleaved.

Le terme “groupement amino protecteur” est connu dans des termes généraux et désigne les groupements qui sont susceptibles de protéger (bloquer) un groupement amino contre des réactions chimiques, mais qui sont facilement ôtés après que la réaction chimique d’intérêt ait été réalisée sur une autre partie de la molécule. Typiquement, ces groupements sont en particulier les groupements acyle, aryle, aralkoxyméthyle ou aralkyle, substitués ou non substitués. Puisque les groupements amino protecteurs sont ôtés après la réaction d’intérêt (ou une séquence de réactions) ; leur type et taille ont néanmoins peu d’importance ; cependant, les groupements ayant des chaînes carbonées de 1 à 20 atomes de carbone, en particulier de 1 à 8 atomes de carbone sont préférés. Le terme “groupement acyle” doit être compris dans son sens le plus large en lien avec le présent procédé. Ceci inclut des groupements acyle dérivés des acides carboxyliques aliphatique, araliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou acides sulfoniques, et, en particulier, les groupements alkoxycarbonyle, aryloxycarbonyle et spécialement aralkoxycarbonyle. Des exemples de tels groupements acyle sont alkanoyle, tel que acétyle, propionyle et butyryle; aralkanoyle, tel que phénylacétyle; aroyle, tel que benzoyle et tolyle; aryloxyalkanoyle, tel que POA; alkoxycarbonyle, tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, BOC (tert-butoxycarbonyle) et 2-iodoéthoxycarbonyle; aralkoxycarbonyle, tel que CBZ ("carbobenzoxy"), 4-méthoxybenzyloxycarbonyl et FMOC; et arylsulfonyle, tel que Mtr. Les groupements amino protecteurs préférés sont BOC et Mtr, mais aussi CBZ, Fmoc, benzyle et acétyle.The term "amino protecting group" is known in general terms and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group against chemical reactions, but which are easily removed after the chemical reaction of interest has been carried out on another part of the molecule. Typically, these groups are, in particular, substituted or unsubstituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Since the protective amino groups are removed after the reaction of interest (or a sequence of reactions); their type and size are nevertheless of little importance; however, groups having carbon chains of 1 to 20 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms are preferred. The term "acyl group" should be understood in its broadest sense in connection with the present process. This includes acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and, in particular, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are alkanoyl, such as acetyl, propionyl and butyryl; aralkanoyl, such as phenylacetyl; aroyl, such as benzoyl and tolyl; aryloxyalkanoyl, such as POA; alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butoxycarbonyl) and 2-iodoethoxycarbonyl; aralkoxycarbonyl, such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl and FMOC; and arylsulfonyl, such as Mtr. Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, but also CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.

Le terme “groupement protecteur d’un hydroxyle” est de même connu dans des termes généraux et désigne les groupements qui sont susceptibles de protéger un groupement un hydroxyle contre des réactions chimiques, mais qui sont facilement ôtés après que la réaction chimique d’intérêt ait été réalisée sur une autre partie de la molécule. Typiquement, ces groupements sont les groupements aryle, aralkyle et acyle, mais aussi alkyle, substitués ou non substitués, mentionnés plus haut. Le type et la taille des groupements protecteurs d’un hydroxyle ont peu d’importance puisqu’ils sont ôtés après la réaction d’intérêt ou une séquence de réactions ; les groupements ayant des chaînes carbonées de 1 à 20 atomes de carbone, en particulier de 1 à 10 atomes de carbone sont préférés. Des exemples de tels groupements protecteurs d’un hydroxyle sont, inter alia, benzyle, 4-méthoxybenzyle, p-nitrobenzoyle, p-toluènesulfonyle, tert-butyle et acétyle, parmi lesquels benzyle et tert-butyle sont particulièrement préférés.The term "hydroxyl protecting group" is likewise known in general terms and refers to moieties which are capable of protecting a hydroxyl group against chemical reactions, but which are easily removed after the chemical reaction of interest has occurred. was performed on another part of the molecule. Typically, these groups are the aryl, aralkyl and acyl groups, but also alkyl, substituted or unsubstituted, mentioned above. The type and size of hydroxyl protecting groups are of little importance since they are removed after the reaction of interest or a sequence of reactions; groups having carbon chains of 1 to 20 carbon atoms, especially 1 to 10 carbon atoms are preferred. Examples of such hydroxyl protecting groups are inter alia, benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, of which benzyl and tert-butyl are particularly preferred.

Les composés de Formule I et les formules de la même famille sont libérés à partir de leurs dérivés fonctionnels - en fonction du groupement protecteur utilisé - par exemple des acides inorganiques forts, tels que l’acide chlorhydrique, l’acide perchlorique ou l’acide sulfurique, des acides carboxyliques organiques forts, tels que l’acide trichloroacétique, TFA et des acides sulfoniques, tels que l’acide benzène-sulfonique ou l’acide p-toluènesulfonique. La présence d’un solvant additionnel inerte est possible, mais n’est pas toujours nécessaire. Les solvants inertes appropriés sont de préférence des solvants organiques, par exemple les acides carboxyliques, tels que l’acide acétique, les éthers, tels que tétrahydrofurane ou dioxane, les amides, tels que DMF, les hydrocarbures halogénés, tels que dichlorométhane, mais aussi les alcools, tels que méthanol, éthanol ou isopropanol, et l’eau. Les mélanges des solvants mentionnés ci-dessus sont également possibles. TFA est préférentiellement utilisé en excès sans addition d’un autre solvant, et l’acide perchlorique est préférentiellement utilisé sous la forme d’un mélange acide acétique et acide perchlorique 70% dans un ratio 9:1. Les températures de réaction pour le clivage sont avantageusement comprises entre environ 0°C et 50°C, préférentiellement entre 15°C et 30°C (température ambiante).The compounds of formula I and the formulas of the same family are released from their functional derivatives - depending on the protective group used - for example strong inorganic acids, such as hydrochloric acid, perchloric acid or acid sulfuric acid, strong organic carboxylic acids, such as trichloroacetic acid, TFA and sulfonic acids, such as benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent is possible, but is not always necessary. Suitable inert solvents are preferably organic solvents, for example carboxylic acids, such as acetic acid, ethers, such as tetrahydrofuran or dioxane, amides, such as DMF, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, but also alcohols, such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. The mixtures of the solvents mentioned above are also possible. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, and the perchloric acid is preferably used in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a 9: 1 ratio. The reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 ° C. and 50 ° C., preferably between 15 ° C. and 30 ° C. (room temperature).

Les groupements BOC, OtBu et Mtr peuvent, par exemple, être préférentiellement clivés en utilisant du TFA dans du dichlorométhane ou en utilisant du HCl à approximativement 3 à 5N dans du dioxane à 15-30°C, et le groupement FMOC peut être clivé en utilisant une solution de diméthylamine, diéthylamine ou pipéridine 5 à 50% environ dans DMF à 15-30°C de.The BOC, OtBu and Mtr groups may, for example, be preferentially cleaved using TFA in dichloromethane or using approximately 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 ° C, and the FMOC moiety may be cleaved. using a solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine at about 50% in DMF at 15-30 ° C.

Les groupements protecteurs qui peuvent être clivés par hydrogénolyse (par exemple CBZ, benzyle ou la libération du groupement amidino à partir de son dérivé oxadiazole) peuvent être clivés, par exemple, par traitement avec de l’hydrogène en présence d’un catalyseur (par exemple un catalyseur de métal rare, tel que palladium, avantageusement sur un support, tel que carbone). Les solvants appropriés pour ce type de réaction sont ceux indiqués plus haut, en particulier, par exemple, les alcools, tels que méthanol ou éthanol, ou les amides, tels que DMF. L’hydrogénolyse est généralement menée à des températures comprises entre environ 0°C et 100°C et des pressions comprises entre environ 1 et 200 bar, de préférence entre 20-30°C et entre 1-10 bar. L’hydrogénolyse du groupement CBZ est réalisée dans de bons rendements, par exemple, avec 5 à 10% Pd/C dans le méthanol ou en utilisant du formate d’ammonium (comme substitut d’hydrogène) sur Pd/C dans du méthanol/DMF à 20-30°C.The protecting groups which can be cleaved by hydrogenolysis (for example CBZ, benzyl or the liberation of the amidino group from its oxadiazole derivative) can be cleaved, for example, by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (by for example a rare metal catalyst, such as palladium, advantageously on a support, such as carbon). Suitable solvents for this type of reaction are those indicated above, in particular, for example, alcohols, such as methanol or ethanol, or amides, such as DMF. The hydrogenolysis is generally conducted at temperatures between about 0 ° C and 100 ° C and pressures between about 1 and 200 bar, preferably between 20-30 ° C and between 1-10 bar. The hydrogenolysis of the CBZ group is carried out in good yields, for example, with 5 to 10% Pd / C in methanol or using ammonium formate (as a hydrogen substitute) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 ° C.

Les exemples de solvants inertes appropriés sont les hydrocarbures, tels que hexane, éther de pétrole, benzène, toluène ou xylène ; les hydrocarbures chlorés, tels que trichloroéthylène, 1,2-dichloroéthane, tétrachlorométhane, trifluorométhylbenzène, chloroforme ou dichlorométhane ; les alcools, tels que méthanol, éthanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou tert-butanol ; les éthers, tels que diéthyl éther, diisopropyl éther, tétrahydrofiirane (THF) ou dioxane ; les glycol éthers, tels que éthylene glycol monométhyl ou monoéthyl éther ou éthylene glycol diméthyl éther (diglyme) ; les cétones, tels que acétone ou butanone ; les amides, tels que acétamide, diméthylacétamide, N-méthylpyrrolidone (NMP) ou diméthyl-iformamide (DMF) ; les nitriles, tels que acétonitrile ; les sulfoxides, tels que diméthyl sulfoxide (DMSO) ; le disulfure de carbone ; les acides carboxyliques, tels que l’acide formique ou l’acide acétique ; les composés nitrés, tels que le nitrométhane ou le nitrobenzène ; les esters, tels que l’acétate d’éthyle, seul ou en mélange.Examples of suitable inert solvents are hydrocarbons, such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons, such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, tetrachloromethane, trifluoromethylbenzene, chloroform or dichloromethane; alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether or ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); ketones, such as acetone or butanone; amides, such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide (DMF); nitriles, such as acetonitrile; sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide (DMSO); carbon disulfide; carboxylic acids, such as formic acid or acetic acid; nitro compounds, such as nitromethane or nitrobenzene; esters, such as ethyl acetate, alone or as a mixture.

Les esters peuvent être hydrolysés, par exemple, en utilisant HCl, H2SO4, ou en utilisant LiOH, NaOH ou KOH dans l’eau, eau/THF, eau/THF/éthanol ou eau/dioxane, à des températures allant de 0°C à 100°C.The esters may be hydrolysed, for example, using HCl, H 2 SO 4, or using LiOH, NaOH or KOH in water, water / THF, water / THF / ethanol or water / dioxane, at temperatures ranging from 0 ° C. at 100 ° C.

Les groupements amine libre peuvent aussi être acétylés selon des procédures conventionnelles en utilisant un chlorure d’acyle ou un anhydride ou alkylés en utilisant un halogénure d’alkyle substitué ou non substitué, avantageusement dans un solvant inerte, tel que le dichlorométhane ou le THF et/ou en présence d’une base, telle que la triéthylamine ou la pyridine, à des températures allant de -60°C à +30°C.The free amine groups may also be acetylated according to conventional procedures using an acyl chloride or an anhydride or alkylated using a substituted or unsubstituted alkyl halide, preferably in an inert solvent, such as dichloromethane or THF and or in the presence of a base, such as triethylamine or pyridine, at temperatures ranging from -60 ° C to + 30 ° C.

Pour toutes les méthodes de protection et déprotection, se référer à Philip J. Kocienski, dans “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 et, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts dans “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.For all methods of protection and deprotection, refer to Philip J. Kocienski, "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, and Theodora W. Greene and Peter GM Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" , Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.

Les schémas réactionnels tels que décrits dans la section des exemples illustrent seulement l’invention et ne doivent pas être considérés comme limitant l’invention de quelque sorte que ce soit.The reaction schemes as described in the Examples section only illustrate the invention and should not be construed as limiting the invention of any kind.

Utilisations L’invention concerne également un médicament comprenant au moins un composé de l’invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables, comme ingrédient actif.Uses The invention also relates to a medicament comprising at least one compound of the invention, or one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs, as an active ingredient.

Dans la présente invention, l’expression “composé de l’invention” comprend les composés de Formule I et les formules de la même famille, en particulier les composés du Tableau 1. L’invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables et au moins un véhicule, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable.In the present invention, the term "compound of the invention" includes the compounds of Formula I and the formulas of the same family, in particular the compounds of Table 1. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention or one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and / or adjuvant.

Selon un mode de réalisation, l’invention concerne des compositions pharmaceutiques qui contiennent, en plus du composé de la présente invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables comme ingrédient actif, des agents thérapeutiques et/ou des ingrédients actifs additionnels.According to one embodiment, the invention relates to pharmaceutical compositions which contain, in addition to the compound of the present invention, or one of its enantiomers, salts, solvates or prodrugs pharmaceutically acceptable as an active ingredient, therapeutic agents and / or ingredients. additional assets.

Selon des exemples non limitatifs, les composés de l’invention peuvent être formulés sous une forme adaptée à l’administration orale, l’administration parentérale (telle que par injection en intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou perfusion intraveineuse), l’administration topique (dont l’application oculaire), l’administration par inhalation, de patch pour la peau, d’implant, de suppositoire, etc. De telles formes d’administration - qui peuvent être solides, semi-solides ou liquides, dépendant de la méthode d’administration - mais aussi les méthodes et transporteurs, diluants, excipients pour l’utilisation dans une telle préparation, seront évidentes pour l’homme de l’art (cf. la dernière version de Remington’s Pharmaceutical Sciences).According to non-limiting examples, the compounds of the invention may be formulated in a form suitable for oral administration, parenteral administration (such as by intravenous, intramuscular or subcutaneous injection or intravenous infusion), administration topical (including ocular application), administration by inhalation, patch for skin, implant, suppository, etc. Such forms of administration - which may be solid, semi-solid or liquid, depending on the method of administration - but also the methods and carriers, diluents, excipients for use in such a preparation, will be obvious to the patient. skilled in the art (see the latest version of Remington's Pharmaceutical Sciences).

Quelques exemples préférés mais non limitatifs de telles préparations comprennent des comprimés, cachets, pilules, poudres, pastilles, sachets, cachets, élixirs, suspensions, émulsions, solutions, sirops, aérosols, onguents, crèmes, lotions, gélules de gélatine dures ou souples, suppositoires, gouttes, solutions stériles injectables et poudres conditionnées de manière stérile (qui sont généralement réhydratées avant utilisation) pour l’administration en tant que bol alimentaire et/ou en administration continue, qui peuvent être formulés avec des transporteurs, excipients et diluants qui sont adaptés en tant que tels pour de telles compositions, tels que lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, amidon, gomme d’acacia, phosphate de calcium, alginates, tragacanthes, gélatine, silicate de calcium, cellulose microcristalline, polyvinylpyrrolidone, polyéthylène glycol, cellulose, eau (stérile), méthylcellulose, méthyl- and propylhydroxybenzoates, talc, magnésium stéarate, huiles comestibles, huiles végétales et minérales, seules ou en mélange. Les compositions peuvent optionnellement contenir d’autres substances qui sont communément utilisées dans des compositions pharmaceutiques, telles que des agents lubrifiants, des agents mouillants, des agents émulsifiants et de suspension, des agents dispersants, désintégrants, agents de charge, des enduits, des agents de conservation, des agents édulcorants, des agents pour l’arôme, des régulateurs de débit, des agents de relargage, etc. Les compositions peuvent être formulées de manière à provoquer un relargage rapide, contrôlé ou retardé des composés actifs contenus dans la composition.Some preferred but non-limiting examples of such preparations include hard or soft tablets, tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols, ointments, creams, lotions, gelatin capsules, sterile packaged suppositories, drops, sterile injectable solutions and powders (which are generally rehydrated before use) for administration as a food bolus and / or in continuous administration, which may be formulated with transporters, excipients and diluents which are suitable as such for such compositions, such as lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia gum, calcium phosphate, alginates, tragacanths, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol , cellulose, water (sterile), methylcellulose, methyl and propylhydroxybenzoates, talc, magnesium stearate, edible oils, vegetable and mineral oils, singly or in combination. The compositions may optionally contain other substances which are commonly used in pharmaceutical compositions, such as lubricating agents, wetting agents, emulsifying and suspending agents, dispersing agents, disintegrants, bulking agents, coatings, agents and the like. preservatives, flavoring agents, flavoring agents, flow regulators, salting agents, etc. The compositions may be formulated so as to cause rapid, controlled or delayed release of the active compounds contained in the composition.

Les préparations pharmaceutiques de l’invention sont de préférence sous une forme posologique unitaire, et peuvent être conditionnée de manière adaptée, par exemple dans une boîte, sous blister, dans des fioles, bouteilles, sachets, ampoules ou sous une forme quelconque de récipient à dosage unique ou multidose (qui peut être convenablement étiqueté) ; de manière optionnelle avec un ou plusieurs dépliants contenant les informations et/ou mode d’emploi du produit en question.The pharmaceutical preparations of the invention are preferably in unit dosage form, and may be suitably packaged, for example in a box, blistered, in vials, bottles, sachets, ampoules or in any form of single or multidose dosage (which can be appropriately labeled); optionally with one or more leaflets containing the information and / or instructions for use of the product in question.

Selon le caractère préventif ou curatif et la voie d’administration, le composé actif de l’invention peut être administré en prise unique une fois par jour, ou en une ou plusieurs prises par jour, ou essentiellement en continu, par exemple en perfusion goutte-à-goutte. L’invention concerne également F utilisation des composés de l’invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables dans le traitement et/ou la prévention du cancer ou de l’endométriose. Selon un mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation des composés de l’invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables, dans le traitement et/ou la prévention du cancer. Selon un autre mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation des composés de l’invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables dans le traitement et/ou la prévention de l’endométriose.Depending on the preventive or curative nature and the route of administration, the active compound of the invention may be administered as a single dose once daily, or in one or more doses per day, or substantially continuously, for example as a drip infusion. -to-drop. The invention also relates to the use of the compounds of the invention, or one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs in the treatment and / or prevention of cancer or endometriosis. According to one embodiment, the invention relates to the use of the compounds of the invention, or one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs, in the treatment and / or prevention of cancer. According to another embodiment, the invention relates to the use of the compounds of the invention, or one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs in the treatment and / or prevention of endometriosis.

Selon un mode de réalisation, les composés de l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables sont utilisés dans le traitement et/ou la prévention du cancer et de l’endométriose. Selon un mode de réalisation, les composés de l’invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables sont utilisés dans le traitement et/ou la prévention du cancer. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables sont utilisés dans le traitement et/ou la prévention de l’endométriose. L’invention concerne une méthode de traitement ou de prévention du cancer et de l’endométriose, qui comprend administrer à un sujet le nécessitant, une quantité thérapeutiquement suffisante du composé selon l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables. Selon un mode de réalisation, l’invention concerne une méthode de traitement ou de prévention du cancer, qui comprend administrer à un sujet le nécessitant une quantité thérapeutiquement suffisante du composé selon l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre mode de réalisation, l’invention concerne une méthode de traitement ou de prévention de l’endométriose, qui comprend administrer à un sujet le nécessitant, une quantité thérapeutiquement suffisante du composé selon l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables.According to one embodiment, the compounds of the invention or one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs are used in the treatment and / or prevention of cancer and endometriosis. According to one embodiment, the compounds of the invention, or one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs, are used in the treatment and / or prevention of cancer. According to another embodiment, the compounds of the invention or one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs are used in the treatment and / or prevention of endometriosis. The invention relates to a method for the treatment or prevention of cancer and endometriosis, which comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically sufficient amount of the compound according to the invention or one of its enantiomers, salts, solvates or pharmaceutically produced prodrugs. acceptable. According to one embodiment, the invention relates to a method of treating or preventing cancer, which comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically sufficient amount of the compound according to the invention or one of its enantiomers, salts, solvates or pharmaceutically prodrugs. acceptable. According to another embodiment, the invention relates to a method for treating or preventing endometriosis, which comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically sufficient amount of the compound according to the invention or one of its enantiomers, salts, solvates or pharmaceutically acceptable prodrugs.

Selon un mode de réalisation, les composés de l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables sont utilisés pour augmenter la reconnaissance immunitaire et la destruction des cellules cancéreuses.According to one embodiment, the compounds of the invention or one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs are used to enhance the immune recognition and destruction of cancer cells.

Les composés de l’invention sont aussi utiles comme médicaments, en particulier dans la prévention et/ou traitement du cancer. L’invention concerne également l’utilisation d’un composé selon l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d’un médicament pour traiter et/ou prévenir du cancer.The compounds of the invention are also useful as drugs, particularly in the prevention and / or treatment of cancer. The invention also relates to the use of a compound according to the invention or one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs for the manufacture of a medicament for treating and / or preventing cancer.

Différents cancers sont connus dans l’art. Le cancer peut être métastatique ou non métastatique. Le cancer peut être héréditaire ou sporadique. Dans certains modes de réalisation, le cancer est sélectionné parmi le groupe comprenant : leucémie et myélome multiple. Selon un mode de réalisation, le cancer est la leucémie. Selon un mode de réalisation, le cancer est multiple le myélome multiple. D’autres cancers pouvant être traités selon les méthodes de l’invention comprennent, par exemple, les tumeurs solides bénignes et malignes ainsi que les tumeurs non solides bénignes et malignes. Selon un mode de réalisation, le cancer est les tumeurs solides bénignes. Selon un mode de réalisation, le cancer est les tumeurs solides malignes. Selon un mode de réalisation, le cancer est les tumeurs non solides bénignes. Selon un mode de réalisation, le cancer est tumeurs non solides malignes.Various cancers are known in the art. The cancer may be metastatic or non-metastatic. Cancer can be hereditary or sporadic. In some embodiments, the cancer is selected from the group consisting of: leukemia and multiple myeloma. According to one embodiment, the cancer is leukemia. According to one embodiment, the cancer is multiple multiple myeloma. Other cancers that can be treated according to the methods of the invention include, for example, benign and malignant solid tumors as well as benign and malignant non-solid tumors. In one embodiment, the cancer is benign solid tumors. According to one embodiment, the cancer is solid malignant tumors. In one embodiment, the cancer is benign non-solid tumors. According to one embodiment, the cancer is malignant non-solid tumors.

Les exemples de tumeurs solides comprennent, mais ne sont pas limités à : cancer du système biliaire, cancer du cerveau (comprenant glioblastomes et médulloblastomes), cancer du sein, cancer du col de l’utérus, choriocarcinome, cancer du côlon, cancer de l’endomètre, cancer de l’œsophage, cancer gastrique (de l’estomac), néoplasmes intraépithéliaux (comprenant la maladie de Bowen et la maladie de Paget), cancer du foie, cancer du poumon, neuroblastomes, cancer de la bouche (comprenant le carcinome des cellules squameuses), cancer des ovaires (comprenant ceux provenant des cellules épithéliales, des cellules du stroma, des cellules germinales et des cellules mésenchymales), cancer du pancréas, cancer de la prostate, cancer du rectum, cancer du rein (dont adénocarcinoma et tumeur de Wilms) ; sarcomes (dont léiomyosarcome, rhabdomyosarcome, liposarcome, fibrosarcome et ostéosarcome), cancer de la peau (dont mélanome, sarcome de Kaposi, cancer des cellules basales et cancer des cellules squameuses), cancer des testicules dont les tumeurs germinales (seminomes, et non seminomes comme teratome et choriocarcinome), tumeurs du stroma, tumeurs des cellules germinales, et cancer de la thyroïde (dont adénocarcinome de la thyroïde et carcinome médullaire).Examples of solid tumors include, but are not limited to: cancer of the biliary system, brain cancer (including glioblastomas and medulloblastomas), breast cancer, cervical cancer, choriocarcinoma, colon cancer, cancer of the uterus endometrium, esophageal cancer, gastric (stomach) cancer, intraepithelial neoplasms (including Bowen's disease and Paget's disease), liver cancer, lung cancer, neuroblastoma, oral cancer (including squamous cell carcinoma), ovarian cancer (including those from epithelial cells, stromal cells, germ cells and mesenchymal cells), pancreatic cancer, prostate cancer, rectal cancer, kidney cancer (including adenocarcinoma and Wilms tumor); sarcomas (including leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma and osteosarcoma), skin cancer (including melanoma, Kaposi's sarcoma, basal cell cancer and squamous cell cancer), testicular cancer including germ-cell tumors (seminomas, and non-seminomas) teratoma and choriocarcinoma), stromal tumors, germ cell tumors, and thyroid cancer (including adenocarcinoma of the thyroid and medullary carcinoma).

Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du système biliaire. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du cerveau, comprenant glioblastomes et médulloblastomes. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du sein. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer col de l’utérus. Selon un mode de réalisation, le cancer est le choriocarcinome. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du côlon. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer de l’endomètre. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer de l’œsophage. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer gastrique (de l’estomac). Selon un mode de réalisation, le cancer est les néoplasmes intraépithéliaux, comprenant la maladie de Bowen et la maladie de Paget. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du foie. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du poumon. Selon un mode de réalisation, le cancer est neuroblastomes. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer de la bouche, comprenant le carcinome des cellules squameuses. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer des ovaires, comprenant ceux provenant des cellules épithéliales, des cellules du stroma, des cellules germinales et des cellules mésenchymales. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du pancréas. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer de la prostate. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du rectum. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer du rein, comprenant adénocarcinome et tumeur de Wilms. Selon un mode de réalisation, le cancer est sarcomes, dont léiomyosarcome, rhabdomyosarcome, liposarcome, fibrosarcome et ostéosarcome. Selon un mode de réalisation, le cancer est cancer de la peau, comprenant mélanome, sarcome de Kaposi, cancer des cellules basales et cancer des cellules squameuses. Selon un mode de réalisation, le cancer est le cancer des testicules dont les tumeurs germinales (seminomes, et non seminomes comme tératome et choriocarcinome). Selon un mode de réalisation, le cancer est les tumeurs du stroma. Selon un mode de réalisation, le cancer est les tumeurs des cellules germinales. Selon un mode de réalisation, le cancer est cancer de la thyroïde, comprenant adénocarcinome de la thyroïde et carcinome médullaire.According to one embodiment, the cancer is cancer of the biliary system. In one embodiment, the cancer is brain cancer, including glioblastomas and medulloblastomas. According to one embodiment, the cancer is breast cancer. According to one embodiment, the cancer is cervical cancer. According to one embodiment, the cancer is choriocarcinoma. According to one embodiment, the cancer is colon cancer. According to one embodiment, the cancer is endometrial cancer. In one embodiment, the cancer is esophageal cancer. According to one embodiment, the cancer is gastric cancer (of the stomach). In one embodiment, the cancer is intraepithelial neoplasms, including Bowen's disease and Paget's disease. In one embodiment, the cancer is liver cancer. In one embodiment, the cancer is lung cancer. According to one embodiment, the cancer is neuroblastoma. In one embodiment, the cancer is oral cancer, including squamous cell carcinoma. In one embodiment, the cancer is ovarian cancer, including those from epithelial cells, stromal cells, germ cells, and mesenchymal cells. According to one embodiment, the cancer is pancreatic cancer. In one embodiment, the cancer is prostate cancer. In one embodiment, the cancer is rectal cancer. In one embodiment, the cancer is kidney cancer, including adenocarcinoma and Wilms tumor. According to one embodiment, the cancer is sarcomas, including leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma and osteosarcoma. In one embodiment, the cancer is skin cancer, including melanoma, Kaposi's sarcoma, basal cell cancer, and squamous cell cancer. According to one embodiment, the cancer is testicular cancer including germ tumors (seminomas, and non-seminomas such as teratoma and choriocarcinoma). According to one embodiment, the cancer is tumors of the stroma. In one embodiment, the cancer is germ cell tumors. According to one embodiment, the cancer is thyroid cancer, including adenocarcinoma of the thyroid and medullary carcinoma.

Les exemples de tumeurs non-solides comprennent mais ne sont pas limités aux néoplasmes hématologiques. Dans le contexte de l’invention, le néoplasme hématologique est un terme de l’art qui comprend les troubles lymphoïdes, les troubles myéloïdes, et les leucémies associées au SIDA.Examples of non-solid tumors include but are not limited to hematologic neoplasms. In the context of the invention, hematological neoplasm is a term of art that includes lymphoid disorders, myeloid disorders, and AIDS-associated leukemias.

Les troubles lymphoïdes comprennent mais ne sont pas limités à la leucémie lymphocytaire aiguë et aux troubles lymphoprolifératifs chroniques (par exemple les lymphomes, les myélomes, et les leucémies lymphoïdes chroniques). Les lymphomes comprennent, par exemple, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non hodgkiniens et les lymphomes lymphocitaires). Les leucémies lymphoïdes chroniques comprennent, par exemple, les leucémies lymphoïdes chroniques des cellules T et les leucémies lymphoïdes chroniques des cellules B.Lymphoid disorders include but are not limited to acute lymphocytic leukemia and chronic lymphoproliferative disorders (eg, lymphomas, myelomas, and chronic lymphoid leukemias). Lymphomas include, for example, Hodgkin's disease, non-Hodgkin lymphoma and lymphocytic lymphoma). Chronic lymphoid leukemias include, for example, T-cell chronic lymphocytic leukemia and chronic B-cell lymphocytic leukemia.

Selon un mode de réalisation, les troubles lymphoïdes comprennent la leucémie lymphocytaire aiguë. Selon un mode de réalisation, le trouble lymphoïde est troubles lymphoprolifératifs chroniques (par exemple les lymphomes, les myélomes, et les leucémies lymphoïdes chroniques). Selon un mode de réalisation, le lymphome est la maladie de Hodgkin. Selon un mode de réalisation, le lymphome est un lymphome non hodgkinien. Selon un mode de réalisation, le lymphome est le lymphome lymphocytaire. Selon un mode de réalisation, la leucémie lymphoïde chronique est les leucémies lymphoïdes chroniques des cellules T. Selon un mode de réalisation, leucémie lymphoïde chronique est les leucémies lymphoïdes chroniques des cellules B. L’invention concerne également une méthode pour retarder l’apparition du cancer chez le patient comprenant l’administration d’une quantité pharmaceutiquement efficace d’un composé de l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables chez un patient en ayant besoin. L’invention concerne également l’utilisation des composés de l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables comme inhibiteur de IDOl.In one embodiment, lymphoid disorders include acute lymphocytic leukemia. In one embodiment, the lymphoid disorder is chronic lymphoproliferative disorders (e.g., lymphomas, myelomas, and chronic lymphoid leukemias). In one embodiment, the lymphoma is Hodgkin's disease. In one embodiment, the lymphoma is non-Hodgkin's lymphoma. In one embodiment, the lymphoma is lymphocytic lymphoma. According to one embodiment, chronic lymphocytic leukemia is chronic lymphocytic leukemia of T cells. In one embodiment, chronic lymphoid leukemia is chronic lymphoid leukemia of B cells. The invention also relates to a method for delaying the onset of cancer in the patient comprising administering a pharmaceutically effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt, solvate or prodrug thereof to a patient in need thereof. The invention also relates to the use of the compounds of the invention or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt, solvate or prodrug thereof as an IDO1 inhibitor.

Aussi, selon un mode de réalisation particulièrement préféré, l’invention concerne l’utilisation des composés de Formule I et ses sous-formules, en particulier les composés du Tableau 1, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables, comme inhibiteur de IDOLAlso, according to a particularly preferred embodiment, the invention relates to the use of the compounds of Formula I and its sub-formulas, in particular the compounds of Table 1, or one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs, as an IDOL inhibitor

Selon une autre particularité, l’invention concerne l’utilisation de ces composés ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables, pour la synthèse d’inhibiteur de IDOLAccording to another particularity, the invention relates to the use of these compounds or one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs, for the synthesis of IDOL inhibitor.

Selon une autre particularité de la présente invention, une méthode pour moduler l’activité IDOl est fournie, chez un sujet ayant besoin d’un tel traitement, qui comprend l’administration audit sujet d’une quantité suffisante d’un composé de la présente invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables.According to another feature of the present invention, a method for modulating IDO1 activity is provided in a subject in need of such treatment which comprises administering to said subject a sufficient amount of a compound of the present invention. invention, or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt, solvate or prodrug thereof.

Selon une autre particularité de la présente invention, l’utilisation d’un composé de l’invention ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d’un médicament pour moduler l’activité de IDOl est fournie chez un sujet ayant besoin d’un tel traitement, qui comprend l’administration audit sujet d’une quantité suffisante d’un composé de la présente invention, ou un de ses énantiomères, sels, solvatés ou prodrogues pharmaceutiquement acceptables.According to another feature of the present invention, the use of a compound of the invention or one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts, solvates or prodrugs for the manufacture of a medicament for modulating IDO1 activity is provided in a subject in need of such treatment, which comprises administering to said subject a sufficient amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt, solvate or prodrug thereof.

DÉFINITIONSDEFINITIONS

Dans la présente invention, les termes suivants auront les définitions suivantes :In the present invention, the following terms will have the following definitions:

Quand des groupements peuvent être substitués, ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants, et de préférence avec un, deux ou trois substituants. Les substituants peuvent être choisis parmi, mais ne sont pas limités à, par exemple, les groupements comprenant halogène, hydroxyle, oxo, nitro, amido, carboxy, amino, cyano haloalkoxy, et haloalkyle.When groups may be substituted, these groups may be substituted by one or more substituents, and preferably with one, two or three substituents. The substituents may be selected from, but are not limited to, for example, the groups comprising halogen, hydroxyl, oxo, nitro, amido, carboxy, amino, cyano haloalkoxy, and haloalkyl.

Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome, ou l’iode. Les préférés sont le fluor et le chlore.The term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine, or iodine. The preferred ones are fluorine and chlorine.

Le terme "alkyle" en tant que tel ou formant partie d’un autre substituant désigne un radical hydrocarbure de Formule CnH2n+i dans lequel n est un nombre supérieur ou égal à 1. Généralement, les groupements alkyle de cette invention comprennent de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, plus préférentiellement de 1 à 3 atomes de carbone. Les groupements alkyle peuvent être linéaires ou branchés et peuvent être substitués comme indiqué. Les groupements alkyles adaptés comprennent méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle, pentyle et ses isomères (par exemple n-pentyle, iso-pentyle), et hexyle et ses isomères (par exemple n-hexyle, iso-hexyle).The term "alkyl" as such or part of another substituent refers to a hydrocarbon radical of Formula CnH2n + i wherein n is a number greater than or equal to 1. Generally, the alkyl groups of this invention comprise from 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms. The alkyl groups may be linear or branched and may be substituted as indicated. Suitable alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl and t-butyl, pentyl and isomers thereof (e.g., n-pentyl, iso-pentyl), and hexyl and its isomers (eg, n-hexyl, isohexyl).

Le terme "alkoxy" désigne un groupement O-alkyl.The term "alkoxy" refers to an O-alkyl group.

Le terme "amino" désigne le groupement -NH2 ou tout groupement en dérivant par substitution d’un ou deux atomes d’hydrogène par un groupement organique aliphatique ou aromatique. De préférence, les groupements dérivés de -NH2 sont des groupements alkylamino, c’est-à-dire des groupements N-alkyle, comprenant un monoalkylamino ou un dialkylamino. Selon un mode de réalisation spécifique, le terme "amino" désigne NH2, NHMe ou NMe2.The term "amino" denotes the -NH 2 group or any group derived by substitution of one or two hydrogen atoms by an aliphatic or aromatic organic group. Preferably, the groups derived from -NH 2 are alkylamino groups, that is to say N-alkyl groups, comprising a monoalkylamino or a dialkylamino. According to a specific embodiment, the term "amino" denotes NH 2, NHMe or NMe 2.

Le terme "groupement amino protecteur" désigne un groupement protecteur d’une fonction amine. Selon un mode de réalisation préféré, le groupement amino protecteur est sélectionné dans le groupe comprenant : arylsulphonyle, tert-butoxy carbonyle, méthoxyméthyle, para-méthoxy benzyle ou benzyle.The term "amino protecting group" refers to a protecting group of an amine function. According to a preferred embodiment, the amino protecting group is selected from the group comprising: arylsulphony, tert-butoxycarbonyl, methoxymethyl, para-methoxy benzyl or benzyl.

Le terme "solvaté" est utilisé pour décrire un composé de la présente invention qui contient des quantités stoichiométriques ou sous-stoichiométriques d’une ou de plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptable tel que l’éthanol. Le terme "hydrate" désigne un solvaté dans lequel ledit solvant est de l’eau.The term "solvated" is used to describe a compound of the present invention which contains stoichiometric or sub-stoichiometric amounts of one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules such as ethanol. The term "hydrate" refers to a solvate in which said solvent is water.

Les composés de l’invention comprennent les composés de Formule I définis ci-dessus, comprenant aussi tous leurs polymorphes et mailles cristallines, leurs prodrogues et les composés de Formule I marqués isotopiquement. L’invention couvre aussi généralement toutes les prédrogues et prodrogues pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I.The compounds of the invention comprise the compounds of Formula I defined above, also including all their crystalline polymorphs and meshes, their prodrugs and the compounds of Formula I labeled isotopically. The invention also generally covers all the pharmaceutically acceptable prodrugs and prodrugs of the compounds of Formula I.

Le terme "prodrogue" utilisé dans la présente demande désigne les dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I, tels que par exemple les amides, dont le produit de biotransformation in vivo génère une drogue biologiquement active. Les prodrogues sont généralement caractérisées par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisées in vivo dans des composés biologiquement actifs.The term "prodrug" as used herein refers to pharmaceutically acceptable derivatives of the compounds of Formula I, such as, for example, amides, whose in vivo biotransformation product generates a biologically active drug. Prodrugs are generally characterized by increased bioavailability and are readily metabolized in vivo in biologically active compounds.

Le terme "prédrogue" utilisé dans la présente demande désigne tout composé qui sera modifié pour former une espèce de drogue, dans lequel les modifications ont lieu à l’intérieur ou à l’extérieur du corps, et soit avant soit après que la prédrogue atteigne la partie du corps pour laquelle l’administration de la drogue a été prescrite.The term "predrug" as used in this application refers to any compound that will be modified to form a drug species, wherein the changes occur within or outside the body, and either before or after the pre-drug reaches the part of the body for which the administration of the drug has been prescribed.

Le terme "sujet" désigne un animal, de préférence un humain. Selon un mode de réalisation, le sujet peut être un "patient", c’est-à-dire un animal à sang chaud, plus préférentiellement un humain, qui doit recevoir ou reçoit des soins médicaux ou qui était/est/sera la cible d’un traitement médical ou qui est suivi pour le développement d’une maladie.The term "subject" refers to an animal, preferably a human. According to one embodiment, the subject may be a "patient", that is to say a warm-blooded animal, more preferably a human, who must receive or receive medical care or who was / is / will be the target medical treatment or is followed for the development of a disease.

Le terme "humain" désigne un sujet des deux genres, à tout stade de développement (par exemple nouveau-né, nourrisson, enfant, adolescent, adulte).The term "human" refers to a subject of both genders, at any stage of development (eg newborn, infant, child, adolescent, adult).

Les termes "traiter" et "traitement" utilisés dans la présente demande comprennent calmer, atténuer ou abroger un état ou une maladie et/ou ses symptômes associés.The terms "treat" and "treatment" used in the present application include calming, ameliorating or abrogating a condition or disease and / or its associated symptoms.

Les termes "prévenir" et "prévention" utilisés dans la présente demande désigne une méthode pour retarder ou empêcher l’apparition d’un état ou conditions et/ou ses symptômes associés, empêchant le patient de développer l’état ou maladie, ou en réduisant les risques du patient de développer l’état ou maladie.The terms "prevent" and "prevent" used in the present application means a method for delaying or preventing the onset of a condition or conditions and / or its associated symptoms, preventing the patient from developing the condition or disease, or reducing the patient's risk of developing the condition or illness.

Le terme "quantité thérapeutiquement efficace" (ou plus simplement "quantité suffisante") utilisé dans la présente demande désigne la quantité d’agent actif ou ingrédient actif qui est suffisant pour engendrer les effets thérapeutiques ou prophylactiques chez le sujet traité.The term "therapeutically effective amount" (or simply "sufficient amount") used in this application refers to the amount of active agent or active ingredient that is sufficient to cause the therapeutic or prophylactic effects in the subject being treated.

Le terme "administration", ou une de ses variantes (par exemple "administrer") signifie fournir un agent actif ou un ingrédient actif, seul ou faisant partie d’une composition pharmaceutiquement acceptable, à un sujet chez qui l’état, les symptômes ou la maladie doit être traitée ou évitée.The term "administration", or a variant thereof (e.g. "administer"), means providing an active agent or an active ingredient, alone or as part of a pharmaceutically acceptable composition, to a subject in whom the condition, symptoms or the disease must be treated or avoided.

Par "pharmaceutiquement acceptable", il est compris que les ingrédients des compositions pharmaceutiques sont compatibles entre eux et ne sont pas nuisibles au sujet traité.By "pharmaceutically acceptable" it is understood that the ingredients of the pharmaceutical compositions are compatible with each other and are not harmful to the subject being treated.

Le terme "inhibiteur" signifie que le composé naturel ou synthétique qui a un effet biologique qui inhibe ou réduit considérablement ou régulé négativement l’expression d’un gêne et/ou d’une protéine ou qui a un effet biologique qui inhibe ou réduit considérablement l’activité biologique d’une protéine. Ainsi, un "inhibiteur de IDOl" désigne un composé qui a un effet biologique qui inhibe ou réduit considérablement ou régule négativement l’expression du gêne encodant pour IDOl et/ou l’expression de IDOl et/ou l’activité biologique de IDOl.The term "inhibitor" means that the natural or synthetic compound that has a biological effect that significantly inhibits or reduces or downregulates the expression of a gene and / or protein or that has a biological effect that significantly inhibits or reduces the biological activity of a protein. Thus, an "IDO1 inhibitor" refers to a compound that has a biological effect that significantly inhibits or reduces or downregulates the expression of the IDO1 encoding gene and / or the expression of IDO1 and / or the biological activity of IDO1.

BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINSBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

La Figure 1 est un graphe montrant la concentration de kynurénine circulant dans le sang de la souris après traitement avec le composé 2 de la présente invention ou avec un véhicule.Figure 1 is a graph showing the concentration of kynurenin circulating in the blood of the mouse after treatment with compound 2 of the present invention or with a vehicle.

EXEMPLESEXAMPLES

La présente invention sera mieux comprise avec les exemples suivants. Ces exemples sont représentatifs de modes de réalisations spécifiques de l’invention, et ne sont pas prévus pour limiter la portée de l’invention.The present invention will be better understood with the following examples. These examples are representative of specific embodiments of the invention, and are not intended to limit the scope of the invention.

I. EXEMPLES DE CHIMIEI. EXAMPLES OF CHEMISTRY

Les données MS fournies dans les exemples décrits ci-dessous ont été obtenues comme suit : spectromètre de masse LC/MS Agilent 6110 (ESI) ou Waters Acquity SQD (ESI).The MS data provided in the examples described below were obtained as follows: Agilent 6110 LC / MS mass spectrometer (ESI) or Waters Acquity SQD (ESI).

Les données RMN fournies dans les exemples décrits ci-dessous ont été obtenues comme suit : Braker Ultrashield ™ 400 PLUS et Braker Fourier 300 MHz et TMS utilisé comme référence interne.The NMR data provided in the examples described below were obtained as follows: Braker Ultrashield ™ 400 PLUS and Braker Fourier 300 MHz and TMS used as internal reference.

La chimie au microonde a été réalisée sur un réacteur microonde monomode Initiator Microwave System EU de Biotage.Microwave chemistry was performed on Biotage's Initiator Microwave System EU single-mode microwave reactor.

Les purifications de HPLC préparatives ont été réalisées à l’aide du système Fractionlynx de Waters (un système d’autopurification lié à la masse) équipé d’une colonne Xbridge™ Prep 08 OBD 19x150 mm 5 pm, sauf indication contraire. Toutes les purifications HPLC ont été réalisées avec un gradient de CH3CN /H2O/NH4HCO3 (5 mM), CH3CN /H2O/TFA (0.1%), ou CH3CN /H2O/NH3 H20 (0.1%).Preparative HPLC purifications were performed using the Waters Fractionlynx system (a mass-bound autopurification system) equipped with an Xbridge ™ Prep 08 OBD 19x150 mm 5 μm column, unless otherwise indicated. All HPLC purifications were performed with a gradient of CH3CN / H2O / NH4HCO3 (5mM), CH3CN / H2O / TFA (0.1%), or CH3CN / H2O / NH3 H20 (0.1%).

Composé 1:3-(5-fluoro-li7-indol-3-vl)pyrrolidine-2.5-dioneCompound 1: 3- (5-fluoro-7-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Un mélange de 5-fluoro-l//-indole (300 mg; 2.22 mmol), maléimide (646 mg; 6.65 mmol) dans AcOH (2 mL) est agité à 170°C pendant 2 heures sous irradiation microonde. Le mélange réactionnel est concentré in vacuo. Le résidu est neutralisé avec une solution aqueuse saturée en NaHCC>3 pour obtenir un pH 7~8 et extrait avec EtOAc (10 mLx3). Les fractions organiques sont rassemblées puis séchées sur Na2SC>4 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par HPLC préparative pour donner 180 mg (35 %) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C12H9FN2O2-H' [M-H]: calcd. 231.1; found: 231.0. 'H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.41(d, 7=2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, 7= 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, 7 = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.2, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H).A mixture of 5-fluoro-1H-indole (300 mg, 2.22 mmol), maleimide (646 mg, 6.65 mmol) in AcOH (2 mL) was stirred at 170 ° C for 2 hours under microwave irradiation. The reaction mixture is concentrated in vacuo. The residue is neutralized with saturated aqueous NaHCO 3 solution to pH 7-8 and extracted with EtOAc (10 mLx3). The organic fractions are combined and then dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered, concentrated and purified by preparative HPLC to give 180 mg (35%) of the compound of interest as a yellow solid. LC-MS for C12H9FN2O2-H '[M-H]: calcd. 231.1; found: 231.0. H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.41 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, 7 = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, 7 = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.2, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H).

Composé 2 : (-)-(/g)-3-(5-fluoro-lH-indol-3-vl)pvrrolidine-2,5-dioneCompound 2: (-) - (/ g) -3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione

50 mg du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune par séparation sur HPLC préparative chirale des 150 mg du composé 1. HPLC préparative chirale : Chiralpak AS-H 250mmx20mm 5pm; phase mobile: CO2/IPA = 60/40; débit: 50 mL/min 214 nm température ambiante. HPLC Analytique chirale: Chiralpak IC 250mmx4.6mm 5μηι; phase mobile: Hexane/EtOH = 70/30; débit: 1.0 mL/min 230 nm température ambiante; Temps de rétention: 6.25 min. PI: 96.3% e.e. [a]254o= -75.4 (c = 0.0014, MeOH). LC-MS pour C12H9FN202+H+ [M+H]+: calcd. 233.1; found: 233.1. 'H NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.41(d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.2, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 18.0,5.5 Hz, 1H). L’autre énantiomère isolé possède les caractéristiques suivantes : temps de rétention sur HPLC chirale: 6.96 min. 98.5% <?.c. [a]254D= 70 (c = 0.0014, MeOH).50 mg of the compound of interest was obtained as a yellow solid by separation on chiral preparative HPLC of the 150 mg of compound 1. Chiral preparative HPLC: Chiralpak AS-H 250mmx20mm 5pm; mobile phase: CO2 / IPA = 60/40; flow rate: 50 mL / min 214 nm room temperature. Chiral Analytical HPLC: Chiralpak IC 250mmx4.6mm 5μηι; mobile phase: Hexane / EtOH = 70/30; flow rate: 1.0 mL / min 230 nm room temperature; Retention time: 6.25 min. PI: 96.3% e.e. [α] 2540 = -75.4 (c = 0.0014, MeOH). LC-MS for C12H9FN2O2 + H + [M + H] +: calcd. 233.1; found: 233.1. H NMR (300 MHz, DMSO -? / 6) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.2, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H). ), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 18.0.5.5 Hz, 1H). The other isolated enantiomer has the following characteristics: retention time on chiral HPLC: 6.96 min. 98.5% <?. c. [?] 254D = 70 (c = 0.0014, MeOH).

Composé 3 : 3-(l//-indol-3-vl)pvrrolidinc-2.5-dioneCompound 3: 3- (1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2.5-dione

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le l/Z-indole (2.00 g; 17.1 mmol) et maléimide (4.96 g; 51.1 mmol), 2.50 g (68%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 1/1). LC-MS pour C12H10FN2O2+H+ [M+H]+: calcd. 215.1; found: 215.1. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.42 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 4.33 (dd, 7 = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, 7= 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, 7 = 18.0, 5.3 Hz, 1H).According to the general method described for obtaining compound 1, using as starting material 1,3-indole (2.00 g, 17.1 mmol) and maleimide (4.96 g, 51.1 mmol), 2.50 g (68%) of the compound of interest was obtained as a yellow solid after purification by column chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 1/1). LC-MS for C12H10FN2O2 + H + [M + H] +: calcd. 215.1; found: 215.1. H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.42 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, 7 = 8.1 Hz). , 7.32 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 4.33 (dd, 7 = 9.5, 5.3 Hz, 1H), dd, δ = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, δ = 18.0, 5.3 Hz, 1H).

Composé 4 : (-)-(R)-3-(lif-indol-3-vl)pyrrolidine-2.5-dioneCompound 4: (-) - (R) -3- (L-indol-3-yl) pyrrolidine-2.5-dione

100 mg du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune par séparation sur HPLC préparative chirale de 250 mg du composé 3. HPLC préparative chirale : Chiralcel OJ-H 250mmx4.6mm 5pm; phase mobile: CC^/MeOH = 60/40; débit: 50mL/min 230 nm température ambiante. HPLC Analytique chirale: Chiralcel IC 250mmx4.6mm 5pm; phase mobile: Hexane/EtOH = 70/30; débit: 1.0 mL/min 230 nm température ambiante; Temps de rétention: 7.632 min. PI: 99.7% e.e. [a]254o = -64.6 (c=0.01, MeOH). LC-MS pour C,2H,oFN202+H+ [M+H]+: calcd. 215.1; found: 215.1. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.42 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 4.33 (dd, 7 = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, 7 = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, 7= 18.0, 5.3 Hz, 1H). L’autre énantiomère isolé possède les caractéristiques suivantes : temps de rétention sur HPLC chirale: 9.028 min. 99.6% e.e. [a]254D= 64.5 (c=0.01, MeOH).100 mg of the compound of interest was obtained as a yellow solid by separation on chiral preparative HPLC of 250 mg of compound 3. Chiral preparative HPLC: Chiralcel OJ-H 250mmx4.6mm 5pm; mobile phase: CC 2 / MeOH = 60/40; flow rate: 50mL / min 230nm ambient temperature. Chiral Analytical HPLC: Chiralcel IC 250mmx4.6mm 5pm; mobile phase: Hexane / EtOH = 70/30; flow rate: 1.0 mL / min 230 nm room temperature; Retention time: 7.632 min. PI: 99.7% e.e. [α] 2540 = -64.6 (c = 0.01, MeOH). LC-MS for C, 2H, oFN 2 O 2 + H + [M + H] +: calcd. 215.1; found: 215.1. H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.42 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, 7 = 8.1 Hz). , 7.32 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 4.33 (dd, 7 = 9.5, 5.3 Hz, 1H), dd, δ = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, δ = 18.0, 5.3 Hz, 1H). The other isolated enantiomer has the following characteristics: retention time on chiral HPLC: 9.028 min. 99.6% e.e. [?] 254D = 64.5 (c = 0.01, MeOH).

Composé 5:3-(5-chloro-l//-indol-3-vl)pyrrolidine-2,5-dioneCompound 5: 3- (5-chloro-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 5-chloro-17/-indole (2.00 g; 13.2 mmol) et maléimide (3.84 g; 39.6 mmol), 160 mg (4.9%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 3/1). LC-MS pour C12H9CIN2O2-H' [M-H]': calcd. 247.0; found: 247.0. *H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 7.49 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, 7 = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, 7 = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, 7 = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, 7 = 18.0, 5.5 Hz, 1H).According to the general method described for obtaining compound 1, using as starting material 5-chloro-17β-indole (2.00 g, 13.2 mmol) and maleimide (3.84 g, 39.6 mmol), 160 mg (4.9%). ) of the compound of interest was obtained as a yellow solid after purification by column chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 3/1). LC-MS for C12H9ClN2O2-H '[M-H]': calcd. 247.0; found: 247.0. * H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 7.49 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, 7 = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, 7 = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, 7 = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, 7 = 18.0, 5.5 Hz, 1H).

Composé 6 : (-)-(/?)-3-(5-chloro-l//-indol-3-vl)pyrroIidine-2.5-dioneCompound 6: (-) - (/?) - 3- (5-chloro-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2.5-dione

25 mg du composé d’intérêt a été obtenu par séparation sur HPLC préparative chirale de 120 mg du composé 5. HPLC préparative chirale : Chiralpak IC 250mmx20mm 5pm; phase mobile: Hexane/EtOH = 70/30; débit: 15 mL/min 214 nm température ambiante. HPLC Analytique chirale: Chiralpak IC 250mmx4.6mm 5pm; phase mobile: Hexane/EtOH = 70/30; débit: 1.0 mL/min 230 nm température ambiante; Temps de rétention: 6.073 min. PI: 99.5% e.e. [a]254o = -69.0 (c=0.0042, MeOH). LC-MS pour Ci2H9ClN202+H+ [M+H]+: calcd. 249.0; found: 249.1. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.29 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 7.49 (d, 7= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H). L’autre énantiomère isolé possède les caractéristiques suivantes : temps de rétention sur HPLC chirale: 6.868 min. PI: 99.6% e.e. [a]254D= 67.4 (c=0.0038, MeOH).25 mg of the compound of interest was obtained by separation on chiral preparative HPLC of 120 mg of compound 5. Chiral preparative HPLC: Chiralpak IC 250mmx20mm 5pm; mobile phase: Hexane / EtOH = 70/30; flow rate: 15 mL / min 214 nm ambient temperature. Chiral Analytical HPLC: Chiralpak IC 250mmx4.6mm 5pm; mobile phase: Hexane / EtOH = 70/30; flow rate: 1.0 mL / min 230 nm room temperature; Retention time: 6.073 min. PI: 99.5% e.e. [α] 2540 = -69.0 (c = 0.0042, MeOH). LC-MS for C12H9ClN2O2 + H + [M + H] +: calcd. 249.0; found: 249.1. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.29 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 7.49 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 1H). The other isolated enantiomer has the following characteristics: retention time on chiral HPLC: 6.868 min. PI: 99.6% e.e. [?] 254D = 67.4 (c = 0.0038, MeOH).

Composé 7 :3-(6-chloro-5-fluoro-l//-indol-3-vl)pvrrolidine-2.5-dioneCompound 7: 3- (6-chloro-5-fluoro-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2.5-dione

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-5-fluoro-li¥-indole (300 mg; 1.77 mmol) et maléimide (513 mg; 5.28 mmol), 110 mg (23%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C12H8ÜFN2O2-H' [M-H]': calcd. 265.1; found: 265.0. 'H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H), 7.54 (d, 7= 6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 1H).According to the general method described for obtaining compound 1, using 6-chloro-5-fluoro-1,3-indole (300 mg, 1.77 mmol) and maleimide (513 mg, 5.28 mmol) as the starting material, 110 mg (23%) of the compound of interest was obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C₁HH8ÜFN₂O₂-H '[M-H] - calcd. 265.1; found: 265.0. H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H), 7.54 (d, 7 = 6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 1H).

Composé 8 : (f?)-3-(6-chloro-5-fluoro-li7-indol-3-vl)pyrrolidine-2,5-dioneCompound 8: (f) -3- (6-chloro-5-fluoro-7-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione

25 mg du composé d’intérêt a été obtenu par séparation sur HPLC préparative chirale des 70 mg du composé 7. HPLC préparative chirale: Chiralpak AS-H 250mmx20mm 5pm; phase mobile: CO2/EPA = 60/40; débit: 50 mL/min 220 nm température ambiante. HPLC Analytique chirale: Chiralpak IA 250mmx4.6mm 5μιη; phase mobile: CO2/IPA/DEA = 70/30/0.2; débit: 1.0 mTVmin 230 nm température ambiante; Temps de rétention: 3.72 min. PI: >99.5% e.e. LC-MS pour C12H8CIFN2O2-H' [M-H]': calcd. 265.1; found: 265.1. ‘H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 1H). L’autre énantiomère isolé possède les caractéristiques suivantes : temps de rétention sur HPLC chirale:5.48 min. 99.6% e.e.25 mg of the compound of interest was obtained by separation on chiral preparative HPLC of the 70 mg of compound 7. Chiral preparative HPLC: Chiralpak AS-H 250mmx20mm 5pm; mobile phase: CO2 / EPA = 60/40; flow rate: 50 mL / min 220 nm ambient temperature. Chiral Analytical HPLC: Chiralpak IA 250mmx4.6mm 5μιη; mobile phase: CO2 / IPA / DEA = 70/30 / 0.2; flow rate: 1.0 mTV min 230 nm room temperature; Retention time: 3.72 min. PI:> 99.5% e.e. LC-MS for C12H8CIFN2O2-H '[M-H]': calcd. 265.1; found: 265.1. H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 5.8 Hz, 1H). The other isolated enantiomer has the following characteristics: retention time on chiral HPLC: 5.48 min. 99.6% e.e.

Composé 9:3-(6-bromo-5-fluoro-l//-indol-3-vI)pyrrolidine-2.5-dioneCompound 9: 3- (6-bromo-5-fluoro-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 6-bromo-5-fluoro-1 TZ-indole (213 mg; 1.00 mmol) et maléimide (388 mg; 4.00 mmol), 70 mg (23%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C^HgBrF^Ch-H’ [M-H]': calcd. 309.0; found: 308.9. *H NMR (300 MHz, DMSO-î/6) δ [ppm]: 11.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 18.0,5.6 Hz, 1H).According to the general method described for obtaining compound 1, using as starting material 6-bromo-5-fluoro-1 TZ-indole (213 mg, 1.00 mmol) and maleimide (388 mg, 4.00 mmol), 70 mg (23%) of the compound of interest was obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C₁ HHgBrF ^Cl -H '[M-H]': calcd. 309.0; found: 308.9. * H NMR (300 MHz, DMSO-1/6) δ [ppm]: 11.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.2Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 18.0.5.6 Hz, 1H).

Composé 10 : (/?)-3-(6-bromo-5-fluoro-l/7-indoI-3-vl)pyrrolidine-2.5-dioneCompound 10: (/?)-3-(6-bromo-5-fluoro-l/7-indoI-3-vl)pyrrolidine-2.5-dione

22 mg du composé d’intérêt a été obtenu par séparation sur HPLC préparative chirale des 60 mg du composé 9. HPLC préparative chirale: Chiralpak AD-H 250mmx20mm 5pm; phase mobile: C02/MeOH = 60/40; débit: 50 mL/min 214 nm température ambiante. HPLC Analytique chirale: Chiralpak ED 250mmx4.6mm 5pm; phase mobile: COa/MeOH = 60/40; débit: 3.0 mL/min 230 nm température ambiante; Temps de rétention: 2.14 min. PI: >99.5% e.e. LC-MS pour C12H8BrFN202-H" [M-H]': calcd. 309.0; found: 308.8. 'H NMR (300 MHz, DMSO-î/6) δ [ppm]: 11.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.66 (d, 7 = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, 7 = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, 7 = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, 7 = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, 7 = 18.0, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, 7 = 18.0, 5.6 Hz, 1H). L’autre énantiomère isolé possède les caractéristiques suivantes : temps de rétention sur HPLC chirale:4.20 min. 98.9% e.e.22 mg of the compound of interest was obtained by separation on chiral preparative HPLC of the 60 mg of the compound 9. Chiral preparative HPLC: Chiralpak AD-H 250mmx20mm 5pm; mobile phase: CO 2 / MeOH = 60/40; flow rate: 50 mL / min 214 nm room temperature. Chiral Analytical HPLC: Chiralpak ED 250mmx4.6mm 5pm; mobile phase: COa / MeOH = 60/40; flow rate: 3.0 mL / min 230 nm ambient temperature; Retention time: 2.14 min. PI:> 99.5% e.e. LC-MS for C12H8BrFN2O2-H- [MH] - Calcd 309.0; Found: 308.8. H NMR (300 MHz, DMSO-1/6) δ [ppm]: 11.31 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.66 (d, 7 = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, 7 = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, 7 = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, 7 = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, 7 = 18.0, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, 7 = 18.0, 5.6 Hz, 1H) The other isolated enantiomer has the following characteristics: retention time on chiral HPLC: 4.20 min 98.9% ee

Composé 11 : 3-(5-hromo-l//-indol-3-vI)pyrrolidine-2.5-dioneCompound 11: 3- (5-hromo-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 5-bromo-1//-indole (500 mg; 2.56 mmol) et maléimide (666 mg; 6.86 mmol), 160 mg (21%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour Ci2H9BrN202+H+ [M+H]+: calcd. 293.0; found: 293.0. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 7.64 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, 7= 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, 7 = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, 7 = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, 7 = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, 7= 18.0, 5.5 Hz, 1H).According to the general method described for obtaining compound 1, using as starting material 5-bromo-1H-indole (500 mg, 2.56 mmol) and maleimide (666 mg, 6.86 mmol), 160 mg (21 %) of the compound of interest was obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C12H9BrN2O2 + H + [M + H] +: calcd. 293.0; found: 293.0. H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.29 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 7.64 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, 7 = 2.4 Hz). , 1H), 7.35 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, 7 = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, 7 = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, 7 = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, 7 = 18.0, 5.5 Hz, 1H).

Composé 12:3-(5-methvl-l//-indol-3-vl)pyrrolidine-2.5-dioneCompound 12: 3- (5-Methyl-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 5-methyl-l//-indole (300 mg; 2.29 mmol) et maléimide (670 mg; 6.87 mmol), 200 mg (38%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après recristallisation dans MeOH. LC-MS pour Ci3Hi2N202+H+ [M+H]+: calcd. 229.1; found: 229.1. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.27 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.26 (dd, 7 = 8.3, 2.0 Hz), 7.25 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, 7 = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, 7= 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.74 (dd, 7 = 18.0, 5.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).According to the general method described for obtaining compound 1, using as starting material 5-methyl-1H-indole (300 mg, 2.29 mmol) and maleimide (670 mg, 6.87 mmol), 200 mg (38 mg). %) of the compound of interest was obtained as a yellow solid after recrystallization from MeOH. LC-MS for C13H12N2O2 + H + [M + H] +: calcd. 229.1; found: 229.1. H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.27 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.26 (dd, δ = 8.3, 2.0 Hz), 7.25 (d, 7 = 2.0 Hz) , 1H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, 7 = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, 7 = 18.0, 9.5 Hz, 1H). , 2.74 (dd, δ = 18.0, 5.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).

Composé 13 :3-(5-methoxv-17/-indol-3-vl)pyrrolidine-2,5-dioneCompound 13: 3- (5-methoxy-17β-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 5-methoxy-l//-indole (200 mg; 1.36 mmol) et maléimide (407 mg; 4.19 mmol), 170 mg (51%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C|3Hi2N203+H+ [M+H]+: calcd. 245.1; found: 245.1. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.25 (brs, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.27 (d, 7 = 2.2 Hz 1H), 7.26 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, 7 = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, 7 = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, 7 = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (dd, 7= 17.9, 9.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, 7= 17.9, 5.3 Hz, 1H). LL.According to the general method described for obtaining 1, using 5-methoxy-1H-indole (200 mg, 1.36 mmol) and maleimide (407 mg, 4.19 mmol), 170 mg (51 mg) as the starting material. %) of the compound of interest was obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C 13 H 21 N 2 O 3 + H + [M + H] +: calcd. 245.1; found: 245.1. H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.25 (brs, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.27 (d, 7 = 2.2 Hz 1H), 7.26 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, 7 = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, 7 = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, 7 = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (dd, δ = 17.9, 9.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, δ = 17.9, 5.3 Hz, 1H). LL.

Composé 14:3-('2.5-dioxopvrrolidin-3-vl)-lflr-indole-5-carbonitrileCompound 14: 3- (2,5-dioxopyrrolidin-3-yl) -1-indol-5-carbonitrile

Un mélange de 3-(5-bromo-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (composé 11; 500 mg; 1.71 mmol) et CuCN (231 mg; 2.58 mmol) dans NMP (3 mL) est agité à 200 °C pendant 1.5 h sous irradiation microonde. Le mélange réactionnel est purifié par HPLC préparative pour donner 110 mg (27%) du composé d’intérêt sous forme de solide vert. LC-MS pour C13H9N302+H+ [M+H]+: calcd. 240.1; found: 240.1. 'H NMR (300 MHz, DMSCMO δ [ppm]: 11.63 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.8, 9.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.8, 5.8 Hz, 1H).A mixture of 3- (5-bromo-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione (compound 11: 500 mg, 1.71 mmol) and CuCN (231 mg, 2.58 mmol) in NMP (3 mL) is stirred at 200 ° C for 1.5 h under microwave irradiation. The reaction mixture was purified by preparative HPLC to give 110 mg (27%) of the compound of interest as a green solid. LC-MS for C13H9N3O2 + H + [M + H] +: calcd. 240.1; found: 240.1. H NMR (300 MHz, DMSCOMO δ [ppm]: 11.63 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.8, 9.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.8; , 5.8 Hz, 1H).

Composé 15 :3-(5.6-difluoro-lH-indol-3-vl)pyrrolidine-2.5-dioneCompound 15: 3- (5,6-difluoro-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 5,6-difluoro-l//-indole (200 mg; 1.31 mmol) et maléimide (380 mg; 3.91 mmol), 15 mg (5%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour Ci2HgF2N202+H+ [M+H]+: calcd. 251.1; found: 251.0. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.27 (brs, 1H), 11.21 (brs, 1H), 7.45 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 3H), 4.34 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).According to the general method described for obtaining compound 1, using as starting material 5,6-difluoro-1H-indole (200 mg, 1.31 mmol) and maleimide (380 mg, 3.91 mmol), 15 mg. (5%) of the compound of interest was obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C12HgF2N2O2 + H + [M + H] +: calcd. 251.1; found: 251.0. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.27 (brs, 1H), 11.21 (brs, 1H), 7.45 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 3H), 4.34 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0). , 9.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).

Composé 16 ; 3-(5-fluoro-6-mcthvl-lf/-indol-3-vl)pvrrolidine-2,5-dioncCompound 16; 3- (5-fluoro-6-mcthvl-lf / -indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 5-fluoro-6-methyl-l//-indole (1.00 g; 6.70 mmol) et maléimide (2.10 g; 21.6 mmol), 4.2 mg (0.2%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour Ci3HnFN202+H+ [M+H]+: calcd. 247.1; found: 247.1. 'H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.28 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz, 1H), 2.30 (d,, J = 1.6 Hz, 3H).According to the general method described for obtaining compound 1, using as starting material 5-fluoro-6-methyl-1H-indole (1.00 g, 6.70 mmol) and maleimide (2.10 g, 21.6 mmol), 4.2 mg (0.2%) of the compound of interest was obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C13HnFN2O2 + H + [M + H] +: calcd. 247.1; found: 247.1. H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.28 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.4 Hz). , 1H), 7.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 18.0, 5.4 Hz, 1H), 2.30 (d 1, J = 1.6 Hz, 3H).

Composé 17 ; 3-(6-fluoro-lff-indol-3-vl)pyrrolidine-2,5-dioneCompound 17; 3- (6-fluoro-H- indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 6-fluoro-lT/-indole (4.00 g; 29.6 mmol) et maléimide (8.80 g; 90.7 mmol), 3.0 g (44%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide orange après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 3/1 - 2/3). LC-MS pour C12H9FN2O2-H' [M-H]': calcd. 231.1; found: 231.1. 'H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ [ppm]: 11.10 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 9.8, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.0,5.4 Hz, 1H).According to the general method described for obtaining compound 1, 6-fluoro-1H-indole (4.00 g, 29.6 mmol) and maleimide (8.80 g, 90.7 mmol), 3.0 g (44%) were used as starting material. ) of the compound of interest was obtained as an orange solid after purification by column chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 3/1 - 2/3). LC-MS for C12H9FN2O2-H '[M-H]': calcd. 231.1; found: 231.1. H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ [ppm]: 11.10 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14. (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 9.8, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0). , 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.0.5.4 Hz, 1H).

Composé 18:3-(6-chloro-l/7-indol-3-vl)pyrrolidine-2,5-dioneCompound 18: 3- (6-chloro-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-l//-indole (0.50 g; 3.3 mmol) et maléimide (0.96 g; 9.9 mmol), 100 mg (12%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1). LC-MS pour C12H9CIN2O2-H* [M-H]': calcd. 247.0; found: 247.0. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ùfe) δ [ppm]: 11.27 (brs, 1H), 11.17 (s, 1H), 7.45 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, 7 = 8.4, I. 8 Hz, 1H), 4.34 (dd, 7 = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, 7 = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, 7 = 18.0, 5.5 Hz, 1H).According to the general method described for obtaining compound 1, using as starting material 6-chloro-1H-indole (0.50 g, 3.3 mmol) and maleimide (0.96 g, 9.9 mmol), 100 mg (12 mmol). %) of the compound of interest was obtained as a yellow solid after purification by column chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 5/1). LC-MS for C12H9CIN2O2-H * [M-H] ': calcd. 247.0; found: 247.0. H NMR (300 MHz, DMSO-ùfe) δ [ppm]: 11.27 (brs, 1H), 11.17 (s, 1H), 7.45 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, 7 = 1.8 Hz). , 1H), 7.38 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, 7 = 8.4, I 8 Hz, 1H), 4.34 (dd, 7 = 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, 7 = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, 7 = 18.0, 5.5 Hz, 1H).

Composé 19 :3-(6-bromo-l/7-indol-3-vl)pyrrolidine-2,5-dioneCompound 19: 3- (6-bromo-1H-7-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 6-bromo-1//-indole (2.00 g; 10.2 mmol) et maléimide (2.96 g; 30.5 mmol), 1.5 g (50%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour Ci2H9BrN202+H+ [M+H]+: calcd. 293.0; found: 293.0. *H NMR (300 MHz, DMSO-76) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), II. 18 (s, 1H), 7.56 (d, 7 = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, 7= 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, 7 = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, 7 = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, 7 = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, 7= 18.0, 5.4 Hz, 1H).According to the general method described for obtaining compound 1, using as starting material 6-bromo-1H-indole (2.00 g, 10.2 mmol) and maleimide (2.96 g, 30.5 mmol), 1.5 g (50 g). %) of the compound of interest was obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C12H9BrN2O2 + H + [M + H] +: calcd. 293.0; found: 293.0. * H NMR (300 MHz, DMSO-76) δ [ppm]: 11.30 (brs, 1H), II. 18 (s, 1H), 7.56 (d, 7 = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, 7 = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, 7 = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, 7 = 8.5). , 1.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, 7 = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, 7 = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, 7 = 18.0, 5.4 Hz, 1H).

Composé 20:3-(6-methvl-l/j-indoI-3-vl)pvrrolidine-2,5-dioneCompound 20: 3- (6-Methyl-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 6-methyl-lif-indole (0.20 g; 1.52 mmol) et maléimide (0.44 g; 4.53 mmol), 0.22 g (63%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C13H12N2O2-H' [M-H]': calcd. 227.1; found: 227.1. !H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 10.85 (brs, 2H), 11.18 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.0, 5.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).According to the general method described for obtaining compound 1, using as starting material 6-methyl-lif-indole (0.20 g, 1.52 mmol) and maleimide (0.44 g, 4.53 mmol), 0.22 g (63%). of the compound of interest was obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C13H12N2O2-H '[M-H]': calcd. 227.1; found: 227.1. H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 10.85 (brs, 2H), 11.18 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz , 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H). , 2.73 (dd, J = 18.0, 5.3Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).

Composé 21:3-(6-melhoxv-l//-indol-3-vl)pyrrolidine-2,5-dioneCompound 21: 3- (6-melhoxy-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 1, en utilisant comme produit de départ le 6-méthoxy-lH-indole (0.20 g; 1.36 mmol) et maléimide (0.40 g; 4.12 mmol), 80 mg (24%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C13H12N2O3-H' [M-H]': calcd. 243.1; found: 243.1. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.26 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, 7= 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.0, 5.2 Hz, 1H).According to the general method described for obtaining compound 1, using as starting material 6-methoxy-1H-indole (0.20 g, 1.36 mmol) and maleimide (0.40 g, 4.12 mmol), 80 mg (24%) of the compound of interest was obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C13H12N2O3-H '[M-H]': calcd. 243.1; found: 243.1. * H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.26 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, 7 = 2.2 Hz) , 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H). , 3.16 (dd, J = 18.0, 9.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.0, 5.2 Hz, 1H).

Composé 22 : 3-(2.5-dioxopvrrolidin-3-vl)- l//-indoIc-6-carhonitrilcCompound 22: 3- (2,5-dioxopyrrolidin-3-yl) -1H-indol-6-caronitrile

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 14, en utilisant comme produit de départ le 3-(6-bromo-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (composé 19; 0.20 g; 0.68 mmol) et CuCN (90 mg; 1.00 mmol), 14 mg (8.6%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour Ci3H9N302+H+ [M+H]+: calcd. 240.1; found: 240.1. ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.63 (brs, 1H), 11.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 17.8, 9.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 18.0, 9.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 17.8,5.6 Hz, 1H).According to the general method described for obtaining 14, using as starting material 3- (6-bromo-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione (compound 19, 0.20 g). 0.68 mmol) and CuCN (90 mg, 1.00 mmol), 14 mg (8.6%) of the compound of interest was obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C13H9N3O2 + H + [M + H] +: calcd. 240.1; found: 240.1. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.63 (brs, 1H), 11.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 17.8, 9.5Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 18.0, 9.9Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 17.8.5.6Hz, 1H); ).

Composé 23 :3-(naphthalen-l-vl)pyrrolidine-2,5-dioneCompound 23: 3- (naphthalen-1-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Et3N (0.10 g; 0.99 mmol), [RhOH(cod)]2 (23 mg; 0.05 mmol) et maléimide (100 mg; 1.03 mmol) sont ajoutés à une solution d’acide naphtalen-l-ylboronique (0.27 g; 1.57 mmol) dans du 1,4-dioxane (9 mL) et de l’eau (1.4 mL). Le mélange marron foncé est chauffé à 50°C pendant 2.5 heures, refroidi à température ambiante et concentré in vacuo. Le résidu est dilué avec de l’eau (10 mL) et extrait avec DCM (20 mLx3). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur Na2SC>4 anhydre, filtrées, concentrées puis purifiées par HPLC préparative pour donner 136 mg (59 %) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS pour C14H11NO2-H' [M-H]': calcd. 224.1; found: 224.1. 'H NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ [ppm]: 11.50 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 5.7 Hz, 1H).Et3N (0.10 g, 0.99 mmol), [RhOH (cod)] 2 (23 mg, 0.05 mmol) and maleimide (100 mg, 1.03 mmol) are added to a solution of naphthalen-1-ylboronic acid (0.27 g; mmol) in 1,4-dioxane (9 mL) and water (1.4 mL). The dark brown mixture is heated at 50 ° C for 2.5 hours, cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue is diluted with water (10 mL) and extracted with DCM (20 mLx3). The organic phases are combined and dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered, concentrated and then purified by preparative HPLC to give 136 mg (59%) of the compound of interest as a white solid. LC-MS for C14H11NO2-H '[M-H]': calcd. 224.1; found: 224.1. H NMR (300 MHz, DMSO -? / 6) δ [ppm]: 11.50 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 ( m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz). , 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 5.7 Hz, 1H).

Composé 24:3-(6-fluoronaphthalen-l-vl)pyrrolidine-2,5-dioneCompound 24: 3- (6-fluoronaphthalen-1-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Étape 1 : 6-fluoronaphthalene-l -diazonium tetrafluoroborateStep 1: 6-fluoronaphthalene-1-diazonium tetrafluoroborate

Une solution froide de NaN02 (214 mg; 3.10 mmol) dans de l’eau (0.5 mL) est ajoutée goutte à goutte à une solution de 6-fluoronaphthalen-l-amine (500 mg; 3.10 mmol) et HBF4 (40 %; 2 mL; 12.6 mmol) dans l’eau H20 (2 mL) à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le précipité est récupéré par filtration, lavé avec EtOH (5 mL), Et20 (5 mL), et séché sous vide pour donner 0.40 g (50%) du composé d’intérêt sous forme d’un solide pâle, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. Étape 2 : acide 2-(6-fluoronaphthalen-l-yl)succiniaueA cold solution of NaNO2 (214 mg, 3.10 mmol) in water (0.5 mL) is added dropwise to a solution of 6-fluoronaphthalen-1-amine (500 mg, 3.10 mmol) and HBF4 (40%; 2 mL, 12.6 mmol) in H 2 O (2 mL) at 0 ° C. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate is collected by filtration, washed with EtOH (5 mL), Et2O (5 mL), and dried under vacuum to give 0.40 g (50%) of the compound of interest as a pale solid, directly used in the reaction. next transformation without purification. Step 2: 2- (6-fluoronaphthalen-1-yl) succinia

L’anhydride maléique (150 mg; 1.54 mmol) est ajouté à une solution aqueuse de NaOH (4 M; 0.70 mL; 2.8 mmol). La solution résultante est ajoutée à une solution aqueuse de TiCl3 (15%; 3.2 g; 3.11 mmol) à 0-5 °C, puis de l’acétone est ajoutée (2 mL). Le bain réfrigérant est enlevé et 6-fluoronaphthalene-l-diazonium tetrafluoroborate (Étape 1: 400 mg; 1.54 mmol) est ajouté doucement sur 0.7 h. La suspension est agitée à température ambiante pendant 1.5 h, concentratée pour éliminer l’acetone, et extraite avec Et20 (10 mLx3). La phase aqueuse est acidifiée à pH~l avec HCl (1 M) et extraite avec EtOAc (10 mLx3). Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur Na2SC>4 anhydre, filtrées, et concentrées pour donner 190 mg (47%) du composé d’intérêt sous forme de solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour CmHuFCL+NH/ [M+ NH4]+: calcd. 280.1; found: 280.0. Étape 3 :Maleic anhydride (150 mg, 1.54 mmol) is added to an aqueous solution of NaOH (4 M, 0.70 mL, 2.8 mmol). The resulting solution is added to an aqueous solution of TiCl 3 (15%, 3.2 g, 3.11 mmol) at 0-5 ° C and then acetone is added (2 mL). The cooling bath is removed and 6-fluoronaphthalene-1-diazonium tetrafluoroborate (Step 1: 400 mg; 1.54 mmol) is added slowly over 0.7 h. The suspension is stirred at room temperature for 1.5 h, concentrated to remove acetone, and extracted with Et 2 O (10 mL x 3). The aqueous phase is acidified to pH ~ 1 with HCl (1M) and extracted with EtOAc (10 mLx3). The organic phases are combined and then dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered, and concentrated to give 190 mg (47%) of the compound of interest in the form of a brown solid, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for CmHuFCL + NH / [M + NH4] +: calcd. 280.1; found: 280.0. Step 3:

Lin mélange d’acide 2-(6-fluoronaphthalen-l-yl)succinique (190 mg; 0.72 mmol) et urée (170 mg; 2.83 mmol) est agité à 180°C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 1/1) pour donner un solide jaune, qui est ensuite purifié par HPLC préparative pour donner 63 mg (36%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS pour Ci4HioFN02+H+ [M+H]+: calcd. 244.1; found:243.9. *H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 8.08 (dd, / = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).A mixture of 2- (6-fluoronaphthalen-1-yl) succinic acid (190 mg, 0.72 mmol) and urea (170 mg, 2.83 mmol) is stirred at 180 ° C for 1 hour. The reaction mixture is purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / EtOAc = 1/1) to give a yellow solid, which is then purified by preparative HPLC to give 63 mg (36%) of the compound of interest as a white solid. LC-MS for C14H10FNO2 + H + [M + H] +: calcd. 244.1; found: 243.9. * H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 8.08 (dd, / = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H).

Composé 25 :3-(7-fluoronaphthalen-l-vI)pyrrolidine-2.5-dioneCompound 25: 3- (7-fluoronaphthalen-1-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Étape 1 : 7-fluoronaphthalène-1 -diazonium tétrafluoroborateStep 1: 7-fluoronaphthalene-1-diazonium tetrafluoroborate

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 1, en utilisant comme produit de départ le 7-fluoronaphthalen-l-amine (300 mg; 1.86 mmol), HBF4 (40 %; 1.5 mL; 9.4 mmol), H20 (5 mL), NaN02 (260 mg; 3.77 mmol) dans H20 (4 mL), 300 mg (62%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide pâle, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour Ci0H6FN2+ [M]+: calcd. 173.1; found: 173.0. Étaye 2 : acide 2-(7-fluoronayhthalen-l-yl)succiniaueAccording to the general method described for obtaining compound 24 - Step 1, using as starting material 7-fluoronaphthalen-1-amine (300 mg, 1.86 mmol), HBF4 (40%, 1.5 mL, 9.4 mmol), H2O (5 mL), NaNO2 (260 mg, 3.77 mmol) in H2O (4 mL), 300 mg (62%) of the compound of interest was obtained as a pale solid, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C10H6FN2 + [M] +: calcd. 173.1; found: 173.0. Etaye 2: 2- (7-fluoronayhthalen-1-yl) succinia

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 2, en utilisant comme produit de départ l’anhydride maléique (110 mg; 1.12 mmol), une solution aqueuse de NaOH (4 M; 0.7 mL; 2.8 mmol), une solution aqueuse de T1CI3 (15%; 2.36 g; 2.32 mmol), acétone (2 mL), et 7-fluoronaphthalene-l-diazonium tetrafluoroborate (Étape 1: 300 mg; 1.15 mmol), 200 mg (66%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. Étaye 3 :According to the general method described for obtaining compound 24 - Step 2, using maleic anhydride (110 mg, 1.12 mmol), an aqueous solution of NaOH (4 M, 0.7 mL, 2.8 mmol) as starting material, an aqueous solution of T1CI3 (15%, 2.36 g, 2.32 mmol), acetone (2 mL), and 7-fluoronaphthalene-1-diazonium tetrafluoroborate (Step 1: 300 mg, 1.15 mmol), 200 mg (66%) of the compound of interest was obtained as a brown solid, directly used in the next transformation without purification. Pond 3:

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 3, en utilisant comme produit de départ l’acide 2-(7-fluoronaphthalen-l-yl)succinique (Étape 2; 200 mg; 0.76 mmol) et urée (180 mg; 3.00 mmol), 3.3 mg (1.8%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 1/1) et HPLC préparative. LC-MS pour C14H10FNO2-H- [M-H]': calcd. 242.1; found: 242.0. *H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.99 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 11.1, 2.0 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.43 (dd,/= 18.2,9.5 Hz, 1H), 2.72 (dd,/= 18.2,5.1 Hz, 1H).According to the general method described for obtaining compound 24 - Step 3, using as starting material 2- (7-fluoronaphthalen-1-yl) succinic acid (Step 2, 200 mg, 0.76 mmol) and urea ( 180 mg, 3.00 mmol), 3.3 mg (1.8%) of the compound of interest was obtained as a white solid after purification by column chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 1/1) and preparative HPLC . LC-MS for C14H10FNO2-H- [M-H] ': calcd. 242.1; found: 242.0. H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.99 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 11.1, 2.0 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.43 (dd, / = 18.2.9.5 Hz). , 1H), 2.72 (dd, / = 18.2.5.1 Hz, 1H).

Composé 26:3-(6-chloronaphthalen-l-vl)pyrrolidine-2,5-dioneCompound 26: 3- (6-chloronaphthalen-1-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Étape 1 : 6-chloronaphthalène-l-diazonium tétrafluoroborateStep 1: 6-chloronaphthalene-1-diazonium tetrafluoroborate

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 1, en utilisant comme produit de départ le 6-chloronaphthalen-l-amine (1.00 g; 5.63 mmol), HBF4 (40 %; 4 mL; 25.2 mmol), H2O (4 mL), et NaN02 (390 mg; 5.65 mmol) dans H20 (1 mL), 1.50 g (96%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide violet, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour Ci0H6C1N2+ [M]+: calcd. 189.0; found: 188.9. Étape 2 : acide 2-(6-chloronaphthalen-l-vl)succiniaueAccording to the general method described for obtaining compound 24 - Step 1, using 6-chloronaphthalen-1-amine (1.00 g, 5.63 mmol), HBF4 (40%, 4 mL, 25.2 mmol) as starting material, H2O (4 mL), and NaNO2 (390 mg, 5.65 mmol) in H2O (1 mL), 1.50 g (96%) of the compound of interest was obtained as a violet solid, directly used in the next transformation without purification. . LC-MS for C10H6ClN2 + [M] +: calcd. 189.0; found: 188.9. Step 2: 2- (6-chloronaphthalen-1-yl) succinate acid

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 2, en utilisant comme produit de départ l’anhydride maléique (216 mg; 2.20 mmol), une solution aqueuse de NaOH (4 M; 6.0 mL; 24 mmol), une solution aqueuse de TiCl3 (15%; 4.5 g; 4.4 mmol), acétone (2 mL), et 6-chloronaphthalene-l-diazonium tétrafluoroborate (Etape 1: 600 mg; 2.17 mmol), 600 mg (99%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide noir, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. Étape 3 :According to the general method described for obtaining compound 24 - Step 2, using maleic anhydride (216 mg, 2.20 mmol), an aqueous solution of NaOH (4 M, 6.0 mL, 24 mmol) as starting material, an aqueous solution of TiCl3 (15%, 4.5 g, 4.4 mmol), acetone (2 mL), and 6-chloronaphthalene-1-diazonium tetrafluoroborate (Step 1: 600 mg, 2.17 mmol), 600 mg (99%) of the compound of interest was obtained as a black solid, directly used in the next transformation without purification. Step 3:

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 3, en utilisant comme produit de départ l’acide 2-(6-chloronaphthalen-l-yl)succinique (Étape 2; 600 mg; 2.15 mmol) et urée (600 mg; 9.99 mmol), 10 mg (2%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 2/1) et HPLC préparative. LC-MS pour C14H10CINO2-H' [M-H]-; calcd. 258.0; found: 257.9. 'H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 18.3, 9.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, / = 18.2, 5.3 Hz, 1H).According to the general method described for obtaining compound 24 - Step 3, using as starting material 2- (6-chloronaphthalen-1-yl) succinic acid (Step 2, 600 mg, 2.15 mmol) and urea ( 600 mg, 9.99 mmol), 10 mg (2%) of the compound of interest was obtained as a yellow solid after purification by silica gel column chromatography (petroleum ether / EtOAc = 2/1) and preparative HPLC. . LC-MS for C14H10CINO2-H '[M-H] -; calcd. 258.0; found: 257.9. NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H); ), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 18.3, 9.8 Hz, 1H) , 2.77 (dd, / = 18.2, 5.3 Hz, 1H).

Composé 27 :3-(7-chloronaphthalen-l-vl)pyrrolidine-2,5-dioneCompound 27: 3- (7-chloronaphthalen-1-yl) pyrrolidine-2,5-dione

Étape 1: 7-chloronaphthalène-l-diazonium tétrafluoroborateStep 1: 7-chloronaphthalene-1-diazonium tetrafluoroborate

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 1, en utilisant comme produit de départ le 7-chloronaphthalen-l-amine (0.45 g; 2.53 mmol), HBF4 (40 %; 2.5 mL; 15.7 mmol), H20 (2 mL), et NaN02 (190 mg; 2.75 mmol) dans H20 (4 mL), 400 mg (57%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide pâle, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour Ci0H6C1N2+ [M]+: calcd. 189.0; found: 188.9. Étape 2 : Acide 2-(7-chloronaphthalen-l-vl)succiniaueAccording to the general method described for obtaining compound 24 - Step 1, using 7-chloronaphthalen-1-amine (0.45 g, 2.53 mmol), HBF4 (40%, 2.5 mL, 15.7 mmol) as starting material, H2O (2 mL), and NaNO2 (190 mg, 2.75 mmol) in H2O (4 mL), 400 mg (57%) of the compound of interest was obtained as a pale solid, directly used in the next transformation without purification. . LC-MS for C10H6ClN2 + [M] +: calcd. 189.0; found: 188.9. Step 2: 2- (7-Chloronaphthalen-1-yl) succinic acid

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 2, en utilisant comme produit de départ l’anhydride maléique (213 mg; 2.17 mmol), une solution aqueuse de NaOH (4 M; 0.7 mL; 2.8 mmol), une solution aqueuse de TiCl3 (15%; 4.46 g; 4.3 mmol), acétone (2 mL), et 7-chloronaphthalene-l-diazonium tetrafluoroborate (Etape 1: 600 mg; 2.17 mmol), 500 mg (83 %) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification.According to the general method described for obtaining compound 24 - Step 2, using maleic anhydride (213 mg, 2.17 mmol), an aqueous solution of NaOH (4 M, 0.7 mL, 2.8 mmol) as starting material, an aqueous solution of TiCl3 (15%, 4.46 g, 4.3 mmol), acetone (2 mL), and 7-chloronaphthalene-1-diazonium tetrafluoroborate (Step 1: 600 mg, 2.17 mmol), 500 mg (83%) of the compound of interest was obtained as a brown solid, directly used in the next transformation without purification.

Etape 3 :Step 3:

Selon la méthode générale décrite pour l’obtention du composé 24 - Étape 3, en utilisant comme produit de départ l’acide 2-(7-chloronaphthalen-l-yl)succinique (Étape 2; 500 mg; 1.79 mmol) et urée (430 mg; 7.16 mmol), 2.5 mg (0.5%) du composé d’intérêt a été obtenu sous forme de solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 1/1) et HPLC préparative. LC-MS pour Ci4HioC1N02+H+ [M+H]+: calcd. 260.0; found: 260.0. !H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, /= 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 4.94 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 18.3, 9.6 Hz, 1H), 2.75(dd, 7= 18.3,5.4 Hz, 1H).According to the general method described for obtaining compound 24 - Step 3, using as starting material 2- (7-chloronaphthalen-1-yl) succinic acid (Step 2, 500 mg, 1.79 mmol) and urea ( 430 mg, 7.16 mmol), 2.5 mg (0.5%) of the compound of interest was obtained as a white solid after purification by column chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 1/1) and preparative HPLC . LC-MS for C14H10Cl2NO2 + H + [M + H] +: calcd. 260.0; found: 260.0. H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, / = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 4.94 (dd, J = 9.6, 5.4Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 18.3, 9.6Hz, 1H), 2.75 (dd, 7 = 18.3.5.4Hz, 1H).

II. EXEMPLES BIOLOGIQUES II. 1. Essai pour la détermination de Vactivité enzymatique de IDOlII. BIOLOGICAL EXAMPLES II. 1. Test for the determination of enzymatic activity of IDOl

Les composés de la présente invention inhibent l’activité enzymatique de IDOl chez l’homme.The compounds of the present invention inhibit the enzymatic activity of IDO1 in humans.

Pour mesurer l’activité enzymatique de IDOl chez l’homme, les mélanges réactionnels contiennent (concentrations finales) un tampon phosphate de potassium buffer (50 mM, pH 6.5), acide ascorbique (10 mM), bleu de méthylène (5 μΜ) et de l’enzyme IDOl recombinant humaine (préparée selon Rohrig et al. J Med Chem, 2012, 55, 5270-5290; concentration finale 5 pg/mL) avec ou sans les composés de la présente invention aux concentrations indiquées (volume total de 112.5 pL). La réaction est initiée par l’addition de 37.5 pL de L-Trp (concentration finale de 100 pM) à température ambiante. La réaction est réalisée à température ambiante pendant 15 minutes et arrêtée par l’addition de 30 pL de 30% (w/v) d’acide trichloroacétique.To measure the enzymatic activity of IDOl in humans, the reaction mixtures contain (final concentrations) a buffer potassium phosphate buffer (50 mM, pH 6.5), ascorbic acid (10 mM), methylene blue (5 μΜ) and human recombinant IDO1 enzyme (prepared according to Rohrig et al., J Med Chem, 2012, 55, 5270-5290; final concentration 5 μg / mL) with or without the compounds of the present invention at the indicated concentrations (total volume of 112.5). pL). The reaction is initiated by the addition of 37.5 μL of L-Trp (final concentration of 100 μM) at room temperature. The reaction is carried out at room temperature for 15 minutes and stopped by the addition of 30 μl of 30% (w / v) trichloroacetic acid.

Pour convertir /V-formylkynurénine en kynurénine, le mélange réactionnel est incubé à 65 °C pendant 30 min. Ensuite 120 pL de 2.5% (w/v) 4-(dimethylamino)-benzaldehyde dans l’acide acétique sont ajoutés et le mélange est incubé pendant 5 min à température ambiante. Les concentrations en kynurénine sont déterminées en mesurant l’asorbance à 480 nm. Une courbe étalon a été préalablement établie avec de la kynurénine pure. L’activité de IDOl est mesurée comme décrit ci-dessus en utilisant dix concentrations différentes des composés de la présente invention. Les données sont analysées en utilisant le programme Prism (GraphPad Software, Inc.). L’activité biologique des composés représentatifs est résumée dans le tableau ci-dessous (*: 10 μΜ < IC50 < 100 μΜ; **: 1 pM < IC50 < 10 pM; ***: IC50 < 1 pM):To convert / V-formylkynurenine to kynurenine, the reaction mixture is incubated at 65 ° C for 30 min. Then 120 μL of 2.5% (w / v) 4- (dimethylamino) -benzaldehyde in acetic acid is added and the mixture is incubated for 5 min at room temperature. Kynurenine concentrations are determined by measuring asorbance at 480 nm. A standard curve was previously established with pure kynurenine. The IDO1 activity is measured as described above using ten different concentrations of the compounds of the present invention. The data is analyzed using the Prism program (GraphPad Software, Inc.). The biological activity of the representative compounds is summarized in the table below (*: 10 μΜ <IC50 <100 μΜ; **: 1 μM <IC50 <10 μM; ***: IC50 <1 μM):

II.2.A. Essai cellulaire pour la détermination de l’activité de IDO : cellules hIDOl P815II.2.A. Cell assay for determination of IDO activity: hIDOl P815 cells

Les composés de la présente invention inhibent l’activité de IDO chez l’homme dans les cellules hIDOl P815. L’essai est réalisé sur des plaques de 96 puits à fond plat dans lesquels des cellules P815 sur-expriment hIDOl (préparation selon Rohrig et al. J Med Chem, 2012, 55, 5270-5290), à une concentration de 2 x 105 cellules/puits dans un volume final de 200 pL. Pour déterminer l’activité de IDOl, les cellules sont incubées pendant 24 heures à 37 °C avec 5% de CO2 dans du IMDM (Invitrogen) enrichi avec 2% FBS et 2% pénicilline/streptomyciné en présence des composés de la présente invention, à différentes concentrations.The compounds of the present invention inhibit IDO activity in humans in hIDO1 P815 cells. The assay is performed on flat-bottomed 96-well plates in which P815 cells overexpress hIDO1 (preparation according to Rohrig et al., J Med Chem, 2012, 55, 5270-5290), at a concentration of 2 x 105 cells / well in a final volume of 200 μL. To determine the IDO1 activity, the cells are incubated for 24 hours at 37 ° C with 5% CO 2 in IMDM (Invitrogen) enriched with 2% FBS and 2% penicillin / streptomycin in the presence of the compounds of the present invention, at different concentrations.

Les plaques sont centrifugées pendant 5 min à 1000 rpm, et 100 pL du surnageant sont récupérés dans un flacon conique, 30 pL de TCA 30% sont ajoutés puis centrifugés à 3000 x g pendant 10 minutes. 100 pL du surnageant sont récupérés dans un flacon à fond plat et 100 pL de 2% (w/v) 4-(diméthylamino)-benzaldéhyde dans l’acide acétique sont ajoutés, et l’ensemble est incubé pendant 5 min à température ambiante. Les concentrations en kynurénine sont déterminées en mesurant l’absorbance à 480 nm. Une courbe étalon a été préalablement établie avec de la kynurénine pure. L’activité de IDOl est mesurée comme décrit ci-dessus en utilisant dix concentrations différentes des composés de la présente invention. Les données sont analysées en utilisant le programme Prism (GraphPad Software, Inc.). L’activité biologique des composés représentatifs est résumée dans le tableau suivant (*: 10 μΜ < IC50 < 100 μΜ; **: 1 μΜ < IC50 < 10 μΜ; ***: IC50 < 1 μΜ):The plates are centrifuged for 5 min at 1000 rpm, and 100 μl of the supernatant is collected in a conical flask, 30 μl of 30% TCA is added and then centrifuged at 3000 x g for 10 minutes. 100 μl of the supernatant are collected in a flat-bottomed flask and 100 μl of 2% (w / v) 4- (dimethylamino) -benzaldehyde in acetic acid are added, and the whole is incubated for 5 min at room temperature. . Kynurenin concentrations are determined by measuring the absorbance at 480 nm. A standard curve was previously established with pure kynurenine. The IDO1 activity is measured as described above using ten different concentrations of the compounds of the present invention. The data is analyzed using the Prism program (GraphPad Software, Inc.). The biological activity of the representative compounds is summarized in the following table (*: 10 μΜ <IC50 <100 μΜ; **: 1 μΜ <IC50 <10 μΜ; ***: IC50 <1 μΜ):

II.2.B. Essai cellulaire pour la détermination de l’activité de IDO : cellules HeLaII.2.B. Cell assay for determination of IDO activity: HeLa cells

Les composés de la présente invention inhibent l’activité de IDO chez l’homme dans les cellules HeLa. L’essai est réalisé sur des plaques de 96 puits à fond plat dans lesquels des cellules cancéreuses de cervix humain HeLa sont cultivées avec stimulation par IFNy.The compounds of the present invention inhibit IDO activity in humans in HeLa cells. The assay is performed on 96-well flat-bottomed plates in which HeLa human cervix cancer cells are cultured with IFNy stimulation.

Pour que les cellules HeLa adhèrent (concentration de 5 x 103 cellules/puits), elles sont incubées toute la nuit à 37 °C avec 5% de CO2 dans EMEM (Lonza) enrichi avec 10% FBS, 2% pénicilline/streptomycine et 2mM Ultraglutamin, dans un volume final de 200 pL.For HeLa cells to adhere (concentration of 5 x 103 cells / well), they are incubated overnight at 37 ° C with 5% CO2 in EMEM (Lonza) enriched with 10% FBS, 2% penicillin / streptomycin and 2mM Ultraglutamin, in a final volume of 200 μL.

Pour stimuler l’expression de IDOl, les cellules sont ensuite incubées pendant deux jours à 37 °C avec 5% de CO2 dans EMEM (Lonza) enrichi avec 2% FBS, 2% pénicilline/streptomycine et 2mM Ultraglutamine et 100 ng/mL IFNy(R&D).To stimulate expression of IDO1, the cells are then incubated for two days at 37 ° C with 5% CO2 in EMEM (Lonza) enriched with 2% FBS, 2% penicillin / streptomycin and 2mM Ultraglutamine and 100 ng / mL IFNy. (R & D).

Pour mesurer l’activité de IDOl, le milieu de culture est retiré puis les cellules sont incubées pendant une journée à 37 °C avec 5% de CO2 dans EMEM (Lonza) enrichi avec 2% FBS et 2% pénicilliné/streptomycine en présence des composés de la présente invention, à différentes concentrations. Ensuite, 100 pL du surnageant est récupéré dans un tube conique, 30 uL de TCA 30% sont ajoutés puis le tube est centrifugé à 3000 x g pendant 10 minutes. 100 pL du surnageant sont récupérés dans un tube à fond et 100 pL de 2% (w/v) 4-(dimethylamino)-benzaldehyde dans l’acide acétique sont introduits, puis l’ensemble est incubé pendant 5 min à température ambiante Les concentrations en kynurénine sont déterminées en mesurant l’absorbance à 480 nm. Une courbe étalon a été préalablement établie avec de la kynurénine pure. Les données sont analysées en utilisant le programme Prism (GraphPad Software, Inc.). L’activité biologique des composés représentatifs est résumée dans le tableau suivant (*: 10 pM < IC50 < 100 pM; **: IC50 < 10 pM):To measure the activity of IDO1, the culture medium is removed and then the cells are incubated for one day at 37 ° C with 5% CO2 in EMEM (Lonza) enriched with 2% FBS and 2% penicillin / streptomycin in the presence of compounds of the present invention at different concentrations. Then 100 μl of the supernatant is collected in a conical tube, 30 μl of 30% TCA is added and the tube is then centrifuged at 3000 x g for 10 minutes. 100 μl of the supernatant are collected in a bottom tube and 100 μl of 2% (w / v) 4- (dimethylamino) -benzaldehyde in acetic acid are introduced, and then the whole is incubated for 5 min at room temperature. kynurenine concentrations are determined by measuring the absorbance at 480 nm. A standard curve was previously established with pure kynurenine. The data is analyzed using the Prism program (GraphPad Software, Inc.). The biological activity of the representative compounds is summarized in the following table (*: 10 μM <IC50 <100 μM; **: IC50 <10 μM):

II.3. Inhibition in-vivo inhibition du taux de kynurénine dans le sans chez la sourisII.3. In-vivo inhibition inhibition of kynurenine levels in the mouse without

Les composés de la présente invention réduisent la quantité de kynurénine dans le sang chez la souris.The compounds of the present invention reduce the amount of kynurenin in the blood in mice.

Brièvement, les souris sont traitées soit avec une suspension d’un des composés de la présente invention dans 0.5% HPMC K4M / 0.25% Tween 20 à différentes concentrations, soit avec un véhicule contrôle (0.5% HPMC K4M / 0.25% Tween 20), par voie orale par gavage (dosage de 5 mL/kg, 10 souris par groupe). Après deux heures, le sang est prélevé, le plasma est préparé et la quantité de kynurénine présente est analysée par LC-MS-MS (colonne HPLC Unison UK-Phenyl, 75 x 4.6, 3 pm, débit 0.8 mL/min, 4 minutes de gradient à partir d’eau + 0.2% acide acétique à méthanol + 0.1% acide formique, temps de rétention 2.7 min; API4000 MS-MS System from AB Sciex, ESI+ mode, parent ion 209.2, daughter ion 94.1).Briefly, the mice are treated either with a suspension of one of the compounds of the present invention in 0.5% HPMC K4M / 0.25% Tween 20 at different concentrations, or with a control vehicle (0.5% HPMC K4M / 0.25% Tween 20), by oral gavage (dosage of 5 mL / kg, 10 mice per group). After two hours, the blood is removed, the plasma is prepared and the amount of kynurenine present is analyzed by LC-MS-MS (Unison UK-Phenyl HPLC column, 75 x 4.6, 3 μm, flow rate 0.8 mL / min, 4 minutes gradient from water + 0.2% acetic acid to methanol + 0.1% formic acid, retention time 2.7 min, API4000 MS-MS System from AB Sciex, ESI + mode, parent ion 209.2, daughter ion 94.1).

Le composé 2 inhibe la kynurénine circulant à hauteur de 39% pour 10 mg/kg (pcO.OOOl), à hauteur de 55% pour 30 mg/kg (p<0.0001) et à hauteur de 68% pour 100 mg/kg (p<0.0001): voir tableau ci-dessous et Figure 1.Compound 2 inhibits circulating kynurenine up to 39% for 10 mg / kg (pcO · 1000L), up to 55% for 30 mg / kg (p <0.0001) and up to 68% per 100 mg / kg ( p <0.0001): see table below and Figure 1.

Claims

REVENDICATIONS

1. Médicament comprenant un composé de Formule la1. A medicament comprising a compound of formula la

ou un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; 2 3 Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q etQ représentent H; 1 9 R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment H ou halogène.or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt, solvate and prodrug, wherein: Xa is -NH- or -CQ2 = CQ3-; Q and Q are each independently H or alkyl, preferably Q and Q are each independently H or methyl, more preferably Q and Q are H; R and R are each independently H, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, preferably R and R are each independently H or halogen.

2. Une composition pharmaceutique comprenant un composé de Formule la2. A pharmaceutical composition comprising a compound of Formula la

ou un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; y T Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus y T préférentiellement Q et Q représentent H; 1 2 R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment H or halogène ; et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt, solvate and prodrug, wherein: Xa is -NH- or -CQ2 = CQ3-; Q and Q are each independently H or alkyl, preferably Q and Q are each independently H or methyl, plus Q is preferably Q and Q is H; R 1 and R 2 are each independently H, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, preferably R and R are each independently H or halogen; and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

3. Un composé de Formule la3. A compound of Formula la

ou un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; 2 3 Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q et Q représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q2 et Q3 représentent H; R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R1 et R2 représentent chacun indépendamment H ou halogène; pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de cancer ou d’endométriose.or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt, solvate and prodrug, wherein: Xa is -NH- or -CQ2 = CQ3-; Q and Q are each independently H or alkyl, preferably Q and Q are each independently H or methyl, more preferably Q2 and Q3 are H; R and R each independently represent H, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, preferably R 1 and R 2 each independently represent H or halogen; for use in the treatment and / or prevention of cancer or endometriosis.

4. Un composé de Formule la4. A compound of Formula la

ou un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: Xa représente -NH- ou -CQ2=CQ3-; Q et Q représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q2 et Q3 représentent H; R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment H ou halogène; pour son utilisation comme inhibiteur de IDOl.or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt, solvate and prodrug, wherein: Xa is -NH- or -CQ2 = CQ3-; Q and Q are each independently H or alkyl, preferably Q2 and Q3 are each independently H or methyl, more preferably Q2 and Q3 are H; R and R are each independently H, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, preferably R and R are each independently H or halogen; for its use as an IDO1 inhibitor.

5. Un composé de Formule Γ ou I”5. A compound of Formula Γ or I "

et un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: X représente -NQ1- ou -CQ2=CQ3-; Q1, Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q1, Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q , Q et Q représentent H; R et R représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R1 et R2 représentent chacun indépendamment H ou halogène.and a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt, solvate and prodrug, wherein: X is -NQ1- or -CQ2 = CQ3-; Q1, Q2 and Q3 are each independently H or alkyl, preferably Q1, Q2 and Q3 are each independently H or methyl, more preferably Q, Q and Q are H; R and R are each independently H, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, preferably R 1 and R 2 are each independently H or halogen.

6. Un composé de Formule Ib6. A compound of Formula Ib

et un énantiomère, sel, solvaté et prodrogue pharmaceutiquement acceptable, dans lequel: X représente -NQ1- ou -CQ2=CQ3-; Q1, Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou alkyle, de préférence Q1, Q2 et Q3 représentent chacun indépendamment H ou méthyle, plus préférentiellement Q1, Q2 et Q3 représentent H; Rlb et R2b représentent chacun indépendamment H, halogène, cyano, alkyle ou alkoxy, de préférence R et R représentent chacun indépendamment Ή ou halo; à la condition que: quand X représente -NQ1-, alors Rlb et/ou R2b ne sont pas H, et Rlb et R2b ne sont pas simultanément F; quand X représente -CQ2=CQ3-, alors Rlb et R2b ne sont pas simultanément H.and a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt, solvate and prodrug, wherein: X is -NQ1- or -CQ2 = CQ3-; Q1, Q2 and Q3 are each independently H or alkyl, preferably Q1, Q2 and Q3 are each independently H or methyl, more preferably Q1, Q2 and Q3 are H; R1b and R2b each independently represent H, halogen, cyano, alkyl or alkoxy, preferably R and R each independently represent Ή or halo; with the proviso that: when X is -NQ1-, then R1b and / or R2b are not H, and R1b and R2b are not simultaneously F; when X represents -CQ2 = CQ3-, then R1b and R2b are not simultaneously H.

7. Le composé selon les revendications 5 ou 6, sélectionné parmi le groupe comprenant: (-)-(/?)-3-(5-fluoro-l#-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (-)-(/?)-3-(li/-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (-)-(/?)-3-(5-chloro-li?-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(6-chloro-5-fluoro-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (/?)-3-(6-chloro-5-fluoro-lff-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(6-bromo-5-fluoro-l//-indo]-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (/?)-3-(6-bromo-5-fluoro-l//-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione 3-(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)- l//-indole-5-carbonitrile 3-(5-fluoro-6-methyl- 17/-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione - 3-(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)- lif-indole-6-carbonitrile - 3-(6-fluoronaphthalen-1 -yl)pyrrolidine-2,5-dione - 3-(7-fluoronaphthalen-l-yl)pyrrolidine-2,5-dione - 3-(6-chloronaphthalen-1 -yl)pyrrolidine-2,5-dione - 3-(7-chloronaphthaIen-l-yl)pyrrolidine-2,5-dione ou un de ses sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables.The compound according to claims 5 or 6, selected from the group consisting of: (-) - (/?) - 3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione ( -) - (/?) - 3- (1H-Indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione (-) - (f) -3- (5-chloro-1,3-indol-3- yl) pyrrolidine-2,5-dione 3- (6-chloro-5-fluoro-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione (N) -3- (6-chloro-5) 1- (6-bromo-5-fluoro-1H-indo) -3-yl) pyrrolidine-2,5-dione (? ) 3- (6-Bromo-5-fluoro-1H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione 3- (2,5-dioxopyrrolidin-3-yl) -1H-indole 5-Carbonitrile 3- (5-fluoro-6-methyl-17H-indol-3-yl) pyrrolidine-2,5-dione-3- (2,5-dioxopyrrolidin-3-yl) -lind-indole-6 -carbonitrile-3- (6-fluoronaphthalen-1-yl) pyrrolidine-2,5-dione-3- (7-fluoronaphthalen-1-yl) pyrrolidine-2,5-dione-3- (6-chloronaphthalen-1-yl) yl) pyrrolidine-2,5-dione-3- (7-chloronaphthyl-1-yl) pyrrolidine-2,5-dione or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

8. Procédé de fabrication du composé selon l’une quelconque des revendications 5 à 7, comprenant: - faire réagir le maléimide avec un composé de Formule (i) ou (ib)A process for producing the compound of any one of claims 5 to 7 comprising: - reacting the maleimide with a compound of Formula (i) or (Ib)

dans lequel X, R1 et R2 sont définis dans la revendication 5, et Rlb et R2b sont définis dans la revendication 6 ; et - optionnellement séparer les énantiomères.wherein X, R1 and R2 are defined in claim 5, and R1b and R2b are defined in claim 6; and - optionally separating the enantiomers.