BE1019216A3 - ADHESIVE PLASTER FOR THE ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC AGENTS. - Google Patents

Abstract

Een kleefpleister voor de aflevering van ten minste één therapeutisch agens, waarbij deze pleister een oplosbare film omvat die het genoemde ene therapeutische agens bevat.An adhesive patch for the delivery of at least one therapeutic agent, said patch comprising a soluble film containing said one therapeutic agent.

Description

Kleefpleister voor de toediening van therapeutische agentiaAdhesive plaster for the administration of therapeutic agents

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een kleefpleister voor de toediening van ten minste één therapeutisch agens.The present invention relates to an adhesive plaster for the administration of at least one therapeutic agent.

Dergelijke kleefpleisters zijn al bekend, bij wijze van voorbeeld voor de transdermale toediening van therapeutische agentia. Zij zijn echter relatief oncomfortabel en bieden in het algemeen geen significante fysische barrière. Zij moeten bovendien na gebruik worden verwijderd, wat bij wijze van voorbeeld kan leiden tot een nieuwe infectie.Such adhesive plasters are already known, for example, for the transdermal administration of therapeutic agents. However, they are relatively uncomfortable and generally do not offer a significant physical barrier. In addition, they must be removed after use, which may, for example, lead to a new infection.

De onderhavige uitvinding lost deze problemen op doordat zij een oplosbare film omvat die dit ten minste ene therapeutische agens bevat. Een dergelijke oplosbare film voorziet in een snelle en accurate dosering waarvan kan worden verwacht dat zij de acceptatie verhoogt. Er is geen behoefte aan water of afmeten, en na de oplossing van de film is een accurate dosis van het ten minste ene therapeutische agens geabsorbeerd. De gebruikers van vandaag vermelden een betere draagbaarheid, het gemak en de accuraatheid van de dosering en het algemeen gebruikscomfort als de producteigenschappen die zij in de geneeskunde het meeste zoeken.The present invention solves these problems in that it comprises a soluble film containing this at least one therapeutic agent. Such a soluble film provides a fast and accurate dosage that can be expected to increase acceptance. There is no need for water or metering, and after the dissolution of the film, an accurate dose of the at least one therapeutic agent is absorbed. Today's users report improved portability, ease and accuracy of dosage, and general user comfort as the product features that they seek most in medicine.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is de genoemde kleefpleister een kleefpleister voor de buccale of sublinguale toediening voor de behandeling van mondzweren. Afteuze ulcéra is een ziekte waarbij kleine zweertjes of aften verschijnen in de mond, in het algemeen binnen de lippen, op de kaken of op de tong.In a preferred embodiment, the said adhesive plaster is an adhesive plaster for buccal or sublingual administration for the treatment of mouth ulcers. Aphthous ulcer is a disease in which small ulcers or ulcers appear in the mouth, generally within the lips, on the jaws or on the tongue.

Volgens onderzoek dat werd uitgevoerd door het National Institute of Dental and Craniofacial Research kunnen aften worden veroorzaakt door een defect immuunsysteem dat gebruik maakt van het afweermechanisme van het lichaam om de normale cellen van de mond of de tong aan te vallen en te vernietigen.According to research conducted by the National Institute of Dental and Craniofacial Research, ulcers can be caused by a defective immune system that uses the body's defense mechanism to attack and destroy normal cells of the mouth or tongue.

Volgens gegevens uit 2001 van de WGO is afteuze Stomatitis één van de twee belangrijkste gezondheidsproblemen ter wereld.According to WHO data from 2001, aphthous Stomatitis is one of the two most important health problems in the world.

Uit recente epidemiologische gegevens, gepubliceerd door Kovac and Kavcic, in Journal of Oral Pathology and Medicine (2000), vol. 29, blz. 331, blijkt dat het voorkomen van afteuze Stomatitis om en nabij de 60% bedraagt bij de volwassen bevolking in de loop van één jaar. Volgens Community Dent Oral Epidemiol. 22 aug 1994 (4): 243 - 53, klaagde 37% van alle Amerikaanse schoolkinderen over terugkerende afteuze ulcéra.From recent epidemiological data, published by Kovac and Kavcic, in the Journal of Oral Pathology and Medicine (2000), vol. 29, p. 331, it appears that the occurrence of aphthous stomatitis is around 60% in the adult population over the course of one year. According to Community Dent Oral Epidemiol. Aug. 22, 1994 (4): 243 - 53, 37% of all American school children complained about recurring aphthous ulcer.

Uit al deze epidemiologische gegevens blijkt dat mondzweren heel vaak voorkomen en dan ook terugkeren.All of this epidemiological data shows that mouth ulcers occur very often and therefore return.

De kleefpleister volgens deze uitvinding biedt de volgende voordelen voor de behandeling van mondzweren: de film legt een fysische barrière over de zweer; er is een kleiner risico op kruisbesmetting door externe triggers zoals besmette vingers; de pleister zorgt voor een eenmalige toediening; er is geen sprake van een verdunning of van fouten ontstaan door onvoldoende uitspoelen; en er is een trage en aanhoudende vrijgave van het ten minste ene therapeutische agens.The adhesive plaster of this invention offers the following advantages for the treatment of mouth ulcers: the film overcomes a physical barrier over the ulcer; there is a lower risk of cross-contamination from external triggers such as infected fingers; the patch ensures a single administration; there is no question of dilution or errors caused by insufficient flushing; and there is a slow and sustained release of the at least one therapeutic agent.

Het is een voordeel als de genoemde film carbomeer en/of polyethyleendioxide bevat. Deze zorgen voor een goede adhesie van de film aan de buccale mucosa en voor een gecontroleerde oplossing van de film in het buccale milieu.It is an advantage if the said film contains carbomer and / or polyethylene dioxide. These ensure good adhesion of the film to the buccal mucosa and a controlled solution of the film in the buccal environment.

Het is een voordeel als het genoemde ene therapeutische agens hyaluronzuur, mangrove en/of polyvinylpyrolidon bevat.It is an advantage if said one therapeutic agent contains hyaluronic acid, mangrove and / or polyvinylpyrolidone.

Hyaluronzuur zet de productie van nieuwe cellen op gang en is verantwoordelijk voor het starten van het gezondheidsproces na een trauma.Hyaluronic acid starts the production of new cells and is responsible for starting the health process after a trauma.

Het reduceert niet enkel de pijn van aften maar het versnelt ook de genezing van gekwetst weefsel in de mond. Naast de ontsteking tegengaan, kan hyaluronzuur de genezingstijd voor het herstel van beschadigd weefsel verminderen met tot 50%.It not only reduces the pain of ulcers but it also speeds up the healing of injured tissue in the mouth. In addition to reducing inflammation, hyaluronic acid can reduce healing time for the repair of damaged tissue by up to 50%.

Mangrove (Rhizophora mangle), en in het bijzonder het waterig extract van de schors daarvan (RMABE), vermindert eveneens de tijd die nodig is om mucosaal weefsel, erythema, ontstekingen en aanhoudende pijn tegen te gaan.Mangrove (Rhizophora mangle), and in particular the aqueous extract of its bark (RMABE), also reduces the time required to combat mucosal tissue, erythema, inflammation and persistent pain.

Polyvinylpyrolidon (PVP) beschikt over het vermogen om met een groot aantal substanties complexen te vormen die kunnen worden gebruikt om de toxiciteit van bepaalde therapeutische agentia te reduceren. Bovendien bezit het een sterk adhesief en bindend vermogen, wat in dit geval de adhesie van de pleister aan de buccale mucosa garandeert en een beschermende fysische film vormt die de door de zweertjes aangetaste zone bedekt en alle geïnfecteerd weefsel isoleert.Polyvinylpyrolidone (PVP) has the ability to form complexes with a large number of substances that can be used to reduce the toxicity of certain therapeutic agents. Moreover, it has a strong adhesive and binding capacity, which in this case guarantees the adhesion of the plaster to the buccal mucosa and forms a protective physical film that covers the zone affected by the ulcers and isolates all infected tissue.

Het is een voordeel als de kleefpleister voorst een onoplosbare verteerbare omslag over de genoemde oplosbare film bevat. Dit vergemakkelijkt de manipulatie om onder andere de kleefpleister over de mondwonde te plaatsen. Aangezien de omslag verteerbaar is kan hij, zelfs al gebeurt dat ongewild, door de patiënt worden ingeslikt; de oplosbare film lost volledig op. Bij voorkeur kan de genoemde verteerbare laag ethylcellulose bevatten. Ethylcellulose is ook een barrièrevormend agens: het vormt een dunne barrière over de blootgelegde zenuweinden op de mucosa en vermindert zo de pijn.It is an advantage if the adhesive plaster initially contains an insoluble digestible cover over said soluble film. This facilitates the manipulation to place the adhesive plaster over the mouth wound, among other things. Since the cover is digestible, it can be swallowed by the patient even if it happens unintentionally; the soluble film dissolves completely. Preferably, said digestible layer may contain ethyl cellulose. Ethyl cellulose is also a barrier-forming agent: it forms a thin barrier over the exposed nerve endings on the mucosa and thus reduces the pain.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het produceren van een kleefpleister die een oplosbare film bevat met het genoemde ten minste een therapeutisch agens voor de buccale of sublinguale toediening voor de behandeling van mondzweren, waarbij de genoemde oplosbare film carbomeer en/of polyethyleendioxide kan bevatten, en het genoemde therapeutisch agens hyaluronzuur, mangrove, polyvinylpyrolidon en/of cellulose kan bevatten.The present invention also relates to a method for producing an adhesive plaster containing a soluble film with said at least one therapeutic agent for buccal or sublingual administration for the treatment of mouth ulcers, wherein said soluble film is carbomer and / or polyethylene dioxide and said therapeutic agent may contain hyaluronic acid, mangrove, polyvinylpyrolidone and / or cellulose.

In een andere voorkeursuitvoeringsvorm is de genoemde kleefpleister een kleefpleister voor labiale toediening voor de behandeling van labiale herpes. Het herpes simplex virus (HSV) dat aften van labiale herpes veroorzaakt, is wijd verspreid en deze aften zijn voor de patiënten onaangenaam en gênant. Het gebruik van deze kleefpleister voor de behandeling van labiale herpes biedt de voordelen van een eenvoudige aanbrenging, vermindert het risico van kruisbesmetting bij het aanbrengen of verwijderen van de kleefpleister - aangezien hij gewoon kan worden weggewassen - en garandeert een lange contacttijd met het ten minste ene therapeutische agens. Bovendien zal de pleister een beschermende barrière bieden, waardoor de pathogene isolatie wordt gegarandeerd van de aften die door de virale infectie worden veroorzaakt.In another preferred embodiment, said adhesive plaster is an adhesive plaster for labial administration for the treatment of labial herpes. The herpes simplex virus (HSV) that causes labial herpes ulcers is widespread and these ulcers are unpleasant and embarrassing for patients. The use of this adhesive plaster for the treatment of labial herpes offers the advantages of a simple application, reduces the risk of cross-contamination when applying or removing the adhesive plaster - since it can simply be washed away - and guarantees a long contact time with the at least one therapeutic agent. In addition, the patch will provide a protective barrier, ensuring the pathogenic isolation of the ulcers caused by the viral infection.

Het is een voordeel als de genoemde oplosbare film polyvinylalcohol (PVA) en/of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) bevat. Beide types oplosbare films bieden fysische eigenschappen die hun manipulatie en hun gebruik voor de toediening vergemakkelijken.It is an advantage if said soluble film contains polyvinyl alcohol (PVA) and / or hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). Both types of soluble films offer physical properties that facilitate their manipulation and use for administration.

Het is een voordeel als het genoemde ten minste ene therapeutische agens een zinkzout bevat, bij voorkeur zinksulfaat, een immunomodulator, bij voorkeur een glucaan, in het bijzonder ß-l,3-D-glucaan, en/of ten minste één gesulfateerd polysaccharide, bij voorkeur van een algenextract.It is an advantage if said at least one therapeutic agent contains a zinc salt, preferably zinc sulfate, an immunomodulator, preferably a glucan, in particular β-1,3-D-glucan, and / or at least one sulfated polysaccharide, preferably from an algae extract.

Van een topische zinkoplossing, zoals die wordt gevormd door een zinkzout zoals zinksulfaat, werd aangetoond dat het zowel het aantal episodes als de genezingstijd van labiale herpes reduceert, evenals de onomkeerbare afremming van HSV-replicatie in vitro. Het biedt bovendien een preventief effect tegen het hervallen in zowel labiale herpes als postherpetische erythema multiforme. Het bevordert het helen van de wonde en stopt pijn, tintelingen en het branderige gevoel.A topical zinc solution, such as that formed by a zinc salt such as zinc sulfate, has been shown to reduce both the number of episodes and the healing time of labial herpes, as well as the irreversible inhibition of HSV replication in vitro. It also offers a preventive effect against relapse in both labial herpes and postherpetic erythema multiforme. It promotes healing of the wound and stops pain, tingling and burning.

Een immunomodulator zoals ß-l,3-D-glucaan moduleert de genezing van de wonde via een indirect mechanisme waarin macrofagen worden gestimuleerd om groeifactoren en cytokines vrij te geven, waardoor de functie van het immuunsysteem wordt verbeterd en een volgende infectie wordt vermeden.An immunomodulator such as β-1,3-D-glucan modulates wound healing through an indirect mechanism in which macrophages are stimulated to release growth factors and cytokines, thereby improving the function of the immune system and avoiding subsequent infection.

Gesulfateerde polysaccharides, zoals van algenextracten, bieden verschillende eigenschappen, zoals ontstekingsremming, uv-bescherming, en antivirale eigenschappen.Sulphated polysaccharides, such as from algae extracts, offer various properties such as anti-inflammatory, UV protection, and antiviral properties.

Het is een voordeel als de kleefpleister gepigmenteerd is, om zo bij te dragen tot het zichtbaar maken van onzichtbare aften.It is an advantage if the adhesive plaster is pigmented to contribute to the visualization of invisible ulcers.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het produceren van een kleefpleister die een oplosbare film bevat met het genoemde ten minste een therapeutisch agens voor labiale toediening voor de behandeling van labiale herpes, waarbij het genoemde ene therapeutische agens zinkzout bevat, bij voorkeur zinksulfaat, een immunomodulator, bij voorkeur een glucaan, in het bijzonder ß-l,3-D-glucaan, en/of ten minste één gesulfateerd polysaccharide, bij voorkeur van een algenextract.The present invention also relates to a method for producing an adhesive plaster containing a soluble film with said at least one therapeutic agent for labial administration for the treatment of labial herpes, wherein said one therapeutic agent contains zinc salt, preferably zinc sulfate , an immunomodulator, preferably a glucan, in particular β-1,3-D-glucan, and / or at least one sulfated polysaccharide, preferably from an algae extract.

In nog een andere voorkeursuitvoeringsvorm is de kleefpleister een kleefpleister voor de dermale toediening voor de behandeling van huidwonden en/of -zweren.In yet another preferred embodiment, the adhesive plaster is an adhesive plaster for the dermal administration for the treatment of skin wounds and / or ulcers.

Specifieke uitvoeringsvormen volgens deze uitvinding zullen hierna worden beschreven in een illustratieve maar niet beperkende vorm.Specific embodiments of this invention will be described below in an illustrative but non-limiting form.

In een eerste voorkeursuitvoeringsvorm volgens deze uitvinding is de kleefpleister een kleefpleister voor de buccale of sublinguale toediening voor de behandeling van mondzweren. Een aft is een welomlijnde pijnlijke, ronde of eivormige, ondiepe zweer binnen de orale caviteit in de mond of de bovenkeel die wordt veroorzaakt door een breuk in het slijmmembraan. Een aft is een zweer; dit woord wordt al lange jaren gebruikt om zones te beschrijven waar het slijmmembraan verzweert. Een aft is een conditie die wordt gekenmerkt door terugkerende verschillende zones met chronische inflammatoire eigenschappen waardoor vaak wordt gesproken over terugkerende aften (récurrent aphthous ulcération - RAU).In a first preferred embodiment of the present invention, the adhesive patch is an adhesive patch for buccal or sublingual administration for the treatment of mouth ulcers. A aft is a well-defined painful, round or egg-shaped, shallow ulcer within the oral cavity in the mouth or upper throat caused by a rupture in the mucous membrane. A aft is an ulcer; this word has been used for many years to describe zones where the mucus membrane is swollen. A aft is a condition that is characterized by recurring different zones with chronic inflammatory properties that often refer to recurrent ulcers (récurrent aphthous ulcération - RAU).

Terugkerende aften kunnen worden onderscheiden van andere mondziekten met gelijk uitziende orale verwondingen door hun neiging om terug te keren en hun groot aantal. Aften worden geclassificeerd volgens de diameter van de verwonding, in kleine, grote en herpetiforme aften. Zij hebben elk hun specifieke klinische eigenschappen (zie tabel 1).Recurrent ulcers can be distinguished from other oral diseases with similar-looking oral injuries by their tendency to return and their large number. Canker sores are classified according to the diameter of the injury, into small, large and herpetiform ulcers. They each have their specific clinical characteristics (see Table 1).

Tabel 1: Klinische eigenschappen van aftenTable 1: Clinical properties of ulcers

Er bestaat geen unieke of specifieke oorzaak van aften. Het algemene beeld van zijn pathogenese is pluralistisch of multifactoriaal, met inbegrip van het inducerende en/of precipiterende factoren en triggers. De primaire storing lijkt het gevolg te zijn van de activering van het celgebonden immuunsysteem. Celgebonden immuniteit is een immuunrespons die niet gepaard gaat met antilichamen maar eerder gepaard gaat met de activering van andere immuunsystemen zoals macrofagen en cytotoxische T-lymphocytenThere is no unique or specific cause of ulcers. The general picture of its pathogenesis is pluralistic or multifactorial, including the inducing and / or precipitating factors and triggers. The primary disturbance appears to be the result of the activation of the cell-bound immune system. Cell-bound immunity is an immune response that is not accompanied by antibodies but rather by the activation of other immune systems such as macrophages and cytotoxic T lymphocytes

Bij het begin van een aft worden een cluster macrofagen en witte bloedcellen opgemerkt (in hoofdzaak cytotoxische en natural killer T-cellen) bij de pre-ulceratieve basis, gevolgd door de vorming van een echte zweer. Er werd tevens vastgesteld dat patiënten met terugkerende aften een verschillende verhouding van celtypes in hun bloed vertonen: zij hebben verhoogde aantallen cytotoxische CD8+ cellen en verlaagde aantallen helpende CD4+ cellen.At the start of a aft, a cluster of macrophages and white blood cells (mainly cytotoxic and natural killer T cells) are observed at the pre-ulcerative basis, followed by the formation of a true ulcer. It was also found that patients with recurrent ulcers exhibit a different ratio of cell types in their blood: they have increased numbers of cytotoxic CD8 + cells and reduced numbers of helping CD4 + cells.

Enkele uitlokkingsfactoren zijn onder andere: trauma: plaatselijke verwondingen zoals die, die worden veroorzaakt door een verkeerde beet, een harde tandenborstel enz. kunnen aften veroorzaken bij mensen die daar gevoelig voor zijn; stress: de rol van psychologische en fysiologische stress als risicofactoren voor aften is controversieel. Individuen met aften vertoonden hoger dan gemiddelde angstscores en cortisolniveaus. Bij sommige patiënten kan een antidepressietherapie doelmatig zijn; genetische voorbestemdheid: een familiale geschiedenis van terugkerende aften komt veel voor, hoewel familiale penetrantie niet werd geïdentificeerd als een specifieke categorie; locale infectie: verschillende infectueuze agentia werden geïdentificeerd in combinatie met verwondingen door aften, met inbegrip van het humane herpes virus en het cytomégalovirus; voedingsdeficiënties: deficiënties van ijzer, folinezuur, zink en vitamines B-l, B-2, B-6, B-12, en C werden met terugkerende aften in verband gebracht; gastro-intestinale stoornissen zoals colitis ulcerosa kunnen leiden tot aften. Deze zweren kunnen het enige symptoom zijn dan wel het enge symptoom dat een aantal jaren zichtbaar is bij patiënten met gastrointestinale stoornissen; systemische stoornissen: stoornissen zoals de ziekte van Behçet of een hiv-infectie kunnen leiden tot aften; voedingsallergie en -hypersensitiviteit: smaakstoffen, etherische oliën, benzoëzuur, kaneel, gluten, koemelk, koffie, chocolade, aardappelen, kaas, vijgen, noten, citrusvruchten en bepaalde specerijen werden betrokken bij bepaalde individuen met terugkerende aften; hormonale schommelingen: bij sommige vrouwen is er een verband tussen de menstruatiecyclus en terugkerende aften, met uitbarstingen die in het algemeen voorkomen bij de ovulatie of vóór de menstruatie; blootstelling aan chemicaliën: er werd een verband vastgesteld tussen hoge concentraties van nitraten in drinkwater en terugkerende aften. Natriumlaurylsulfaat (NLS), een detergent die vaak gebruik wordt in tandpasta's, kan bij sommige personen leiden tot aften; er werden significante correlaties aangetoond tussen de ernst van aftueuze stomatitis en de hygiëne van de orale caviteit. Een goede hygiëne reduceert niet enkel het aantal uitbarstingen maar ook de ernst ervan.Some of the triggers include: trauma: local injuries such as those caused by the wrong bite, a hard toothbrush, etc., can cause ulcers in susceptible people; stress: the role of psychological and physiological stress as risk factors for ulcers is controversial. Individuals with ulcers showed higher than average anxiety scores and cortisol levels. In some patients, antidepressant therapy may be effective; genetic predisposition: a family history of recurrent ulcers is common, although family penetration has not been identified as a specific category; local infection: various infectious agents have been identified in combination with ulcer injuries, including human herpes virus and cytomegalovirus; nutritional deficiencies: deficiencies of iron, folic acid, zinc and vitamins B-1, B-2, B-6, B-12, and C were associated with recurrent ulcers; gastrointestinal disorders such as ulcerative colitis can lead to mouth ulcers. These ulcers may be the only symptom or the scary symptom that is visible for a number of years in patients with gastrointestinal disorders; systemic disorders: disorders such as Behçet's disease or an HIV infection can lead to ulcers; food allergy and hypersensitivity: flavorings, essential oils, benzoic acid, cinnamon, gluten, cow's milk, coffee, chocolate, potatoes, cheese, figs, nuts, citrus fruits and certain spices were involved in certain individuals with recurrent ulcers; hormonal fluctuations: in some women there is a link between the menstrual cycle and recurrent ulcers, with outbreaks that generally occur during ovulation or before menstruation; exposure to chemicals: a link has been established between high concentrations of nitrates in drinking water and recurrent ulcers. Sodium lauryl sulfate (NLS), a detergent often used in toothpastes, can lead to mouth ulcers in some individuals; significant correlations were demonstrated between the severity of bleeding stomatitis and the hygiene of the oral cavity. Good hygiene not only reduces the number of eruptions but also the severity of them.

Het is de bedoeling van de behandeling van terugkerende aften om de patiënt een controle te bieden van zijn conditie met verhoogd comfort, waarbij de frequentie van de verzweringen daalt en de genezing van bestaande zweren wordt verbeterd. De meeste in de handel verkrijgbare preparaten bestaan uit topische gels, crèmes, pasta's en/of vloeistoffen die topische anesthetica bevatten.The aim of the treatment of recurrent ulcers is to provide the patient with a control of his condition with increased comfort, whereby the frequency of the ulcers decreases and the healing of existing ulcers is improved. Most commercially available preparations consist of topical gels, creams, pastes and / or liquids that contain topical anesthetics.

Het nadeel van die producten is de korte en beperkte therapeutische actie die het gevolg is van twee factoren: de minimale contacttijd van het therapeutisch middel met het verzweerde weefsel, te wijten aan het wegwassend effect van het speeksel; en de galenische matrix (gel, crème, pasta, vloeistof) waarin de actieve stof is vervat. De klassieke toedieningsmiddelen blijven niet lang genoeg op de besmette zone als gevolg van de intrinsieke eigenschappen van de orale weefsels.The disadvantage of these products is the short and limited therapeutic action that results from two factors: the minimum contact time of the therapeutic agent with the weakened tissue, due to the washing-out effect of the saliva; and the galenic matrix (gel, cream, paste, liquid) in which the active substance is contained. The classical administration agents do not stay in the infected zone long enough due to the intrinsic properties of the oral tissues.

Naast de beperkte therapeutische actie zijn deze middelen gericht op de behandeling van de pijn en niet op de bevordering van de genezing van bestaande verzweerde zones.In addition to limited therapeutic action, these resources are aimed at treating the pain and not at promoting the healing of existing ulcerated zones.

Als de terugkerende aften aanhouden, stelt de arts in het algemeen een bijkomende medicatie voor zoals tetracycline, acyclovir, colchicine en prednisonesuspensies. Soms worden anxiolytische agentia of antidepressiva voorgeschreven omdat zij bij sommige patiënten hulpvol kunnen zijn, in het geval dat terugkerende aften worden bevorderd door stress.If the recurrent ulcers persist, the doctor generally proposes an additional medication such as tetracycline, acyclovir, colchicine and prednisone suspensions. Anxiolytic agents or antidepressants are sometimes prescribed because they may be helpful in some patients in the event that recurrent ulcers are promoted by stress.

Het toedieningsmiddel dat de kleefpleister van deze eerste uitvoeringsvorm gebruikt, is een dunne, oplosbare, mucoadhesieve film. Een dusdanige film beidt een snelle, accurate dosering en een verhoogde patiëntacceptatie.The delivery agent that uses the adhesive patch of this first embodiment is a thin, soluble, mucoadhesive film. Such a film offers fast, accurate dosing and increased patient acceptance.

Deze dunne, oplosbare, mucoadhesieve film wordt geladen met actieve ingrediënten. Deze therapeutische agentia zullen langzaam en gereguleerd worden vrijgegeven aan de besmette zone. Dit oefent een helende werking uit en vermindert de pijn onmiddellijk maar ook op lange termijn.This thin, soluble, mucoadhesive film is loaded with active ingredients. These therapeutic agents will be released slowly and in a regulated manner to the infected zone. This exerts a healing effect and reduces the pain immediately but also in the long term.

Naast het intrinsieke voordeel dat wordt geboden door de mucoadhesieve film, een ideaal vehikel voor de omkeerbare immobilisatie en inkapseling van actieve ingrediënten, zijn er een aantal andere eigenschappen van deze technologie die de helende eigenschappen en de behandeling van pijn optimaliseren.In addition to the intrinsic benefit offered by the mucoadhesive film, an ideal vehicle for the reversible immobilization and encapsulation of active ingredients, there are a number of other properties of this technology that optimize the healing properties and treatment of pain.

Door de unieke fysische eigenschappen van het toedieningsmiddel, met name een film die aan de geïnfecteerde zone blijft kleven, is een behandelingstherapie mogelijk aangezien de wegwassende en verdunnende effecten van het speeksel worden vermeden. De therapeutische agentia worden op de geïnfecteerde zone gericht door de mucoadhesieve film, en worden niet verdund. Dit vormt een sterk contrast met de klassieke toedieningsmiddelen (gels, crèmes, pasta's en vloeistoffen) die momenteel worden gebruikt. Door de oplosbare film te gebruiken, wordt de contacttijd tussen het verzweerde oppervlak en de actieve ingrediënten gemaximaliseerd. Dit leidt tot een behandeling met slechts één enkele toediening en draagt zo bij tot de acceptatie van de behandeling. Ook creëren de fysische eigenschappen van de film een sterke barrière tussen de verzweerde zone en de orale caviteit. Dat isoleert de aften en voorkomt dat pijnlijke stimuli (zoals koude dranken, de tong, voedsel,...) de geïnfecteerde weefsel bereiken.Due to the unique physical properties of the administering agent, in particular a film that sticks to the infected zone, treatment therapy is possible since the wash-away and thinning effects of the saliva are avoided. The therapeutic agents are targeted to the infected zone by the mucoadhesive film, and are not diluted. This forms a strong contrast with the traditional means of administration (gels, creams, pastes and liquids) currently being used. By using the soluble film, the contact time between the surface and the active ingredients is maximized. This leads to treatment with only one single administration and thus contributes to the acceptance of the treatment. The physical properties of the film also create a strong barrier between the ulcerated zone and the oral cavity. This isolates the ulcers and prevents painful stimuli (such as cold drinks, the tongue, food, ...) from reaching the infected tissue.

Door de enkelvoudige toediening van een mucoadhesieve film bestaat er een significant kleiner risico op kruisbesmetting in vergelijking met de klassieke in de handel verkrijgbare geneesmiddelen die in het algemeen fysisch worden toegediend (bij wijze van voorbeeld meerdere toedieningen met besmette vingers).The single administration of a mucoadhesive film significantly reduces the risk of cross-contamination compared to conventional commercially available drugs that are generally physically administered (e.g. multiple administrations with infected fingers).

In een specifiek voorbeeld van deze uitvoeringsvorm volgens deze uitvinding is de kleefpleister een schijf met een diameter van 12 mm die tot 40 minuten op de mucosale voering van de wang kan kleven. Een verteerbaar substraat van ethylcellulose, roze gekleurd om te kunnen worden geïdentificeerd, werd gebruikt als onoplosbare steunende laag over een dunne, oplosbare mucoadhesieve film bevattende carbomeer, polyethyleenoxide en actieve therapeutische agentia, en met een roodbruine kleur. In dit specifieke voorbeeld zijn de therapeutische agentia in de dunne, oplosbare mucoadhesieve film hyaluronzuur, in een concentratie van 4,2 gewichtsprocent, en waterig extract van de schors van de mangrove, in een concentratie van 33,5 gewichtsprocent van de film.In a specific example of this embodiment of this invention, the adhesive plaster is a 12 mm diameter disk that can stick to the mucosal lining of the cheek for up to 40 minutes. A digestible substrate of ethyl cellulose, colored pink for identification, was used as an insoluble support layer over a thin, soluble mucoadhesive film containing carbomer, polyethylene oxide and active therapeutic agents, and with a red-brown color. In this specific example, the therapeutic agents in the thin, soluble mucoadhesive film are hyaluronic acid, at a concentration of 4.2 weight percent, and aqueous extract from the bark of the mangrove, at a concentration of 33.5 weight percent of the film.

Hyaluronzuur is een in de natuur voorkomend polysaccharide, een glycosaminoglycan dat bestaat uit N-acetyl-diglucosamine en beta-glucuronzuur. Hyaluronzuur is een essentiële substantie die door het lichaam wordt geproduceerd en die aan de basis ligt van de productie van nieuwe cellen als component van het slijtageproces, en die instaat voor het op gang brengen van het genezingsproces na een trauma. Met het oog daarop is hyaluronzuur aanwezig in de intercellulaire matrix van de meeste bindweefsels, in het bijzonder de huid, waar het een beschermende, de structuur stabiliserende functie heeft en een schokabsorberende rol speelt. Veel van de biologische processen waarin hyaluronzuur optreedt, zijn van centraal belang voor het genezingsproces van de wonde. Na een blessure berust de genezing van de wonde op een feeks streng gecontroleerde opeenvolgende gebeurtenissen, bij wijze van voorbeeld ontsteking, vorming van granulatieweefsel, reëpithelisatie en remodellering.Hyaluronic acid is a naturally occurring polysaccharide, a glycosaminoglycan consisting of N-acetyl diglucosamine and beta-glucuronic acid. Hyaluronic acid is an essential substance that is produced by the body and that forms the basis for the production of new cells as a component of the wear process, and which is responsible for initiating the healing process after trauma. In view of this, hyaluronic acid is present in the intercellular matrix of most connective tissues, in particular the skin, where it has a protective structure-stabilizing function and plays a shock-absorbing role. Many of the biological processes in which hyaluronic acid occurs are central to the healing process of the wound. After an injury, the healing of the wound is based on a series of strictly controlled consecutive events, for example inflammation, formation of granulation tissue, re-epithelization and remodeling.

Op het vlak van de mondverzorging werd vastgesteld dat hyaluronzuur bijzonder geschikt is om tandvleesweefsel te vormen en om de genezing van tandvlees te reguleren tot in een normale fysiologische toestand.In the field of oral care, it has been established that hyaluronic acid is particularly suitable for forming gum tissue and for regulating gum healing to a normal physiological condition.

Hyaluronzuur is eveneens een onmisbaar bestanddeel van intact en gezond tandvlees en oraal mucosaal weefsel. Het is gedistribueerd op een selectieve en specifieke wijze en neigt zich in het bijzonder te concentreren in de lagen van het tandvleesepitheel die zich het dichtst bij het oppervlak bevinden, waar het dan optreedt als een barrière die het weefsel stabiliteit en elasticiteit bezorgt.Hyaluronic acid is also an indispensable component of intact and healthy gums and oral mucosal tissue. It is distributed in a selective and specific manner and tends to concentrate in particular on the layers of the gum epithelium that are closest to the surface, where it then acts as a barrier that provides tissue stability and elasticity.

Eén van de belangrijkste acties van hyaluronzuur is dat het de natuurlijke structuur van het bindweefsel normaliseert, en de snelheid van de reconstructie van het weefsel versnelt. Hyaluronzuur reguleert eveneens de celpermeabiliteit en reduceert de abnormaal hoge capillaire permeabiliteit. Dit helpt om de aantasting van infectueuze micro-organismen te voorkomen, en vertraagt zo de vernietiging van weefsel.One of the most important actions of hyaluronic acid is that it normalizes the natural structure of the connective tissue, and accelerates the speed of tissue reconstruction. Hyaluronic acid also regulates cell permeability and reduces abnormally high capillary permeability. This helps to prevent the infection of infectious microorganisms, and thus delays the destruction of tissue.

Een verdere biologische functie van hyaluronzuur in de regeneratie van weefsel is zijn vermogen om de migratie van fibroblasten (cellen die de weefselmatrix synthetiseren en behouden) te beïnvloeden, met als gevolg dat de vorming van littekenweefsel en de genezing van de wonden worden bevorderd. Er werd aangetoond door A. Nolan et al., in "The efficiency of topical hyaluronic acid in the management of RAU", JOPMA further biological function of hyaluronic acid in tissue regeneration is its ability to influence the migration of fibroblasts (cells that synthesize and retain the tissue matrix), with the result that the formation of scar tissue and the healing of the wounds are promoted. It was demonstrated by A. Nolan et al., In "The Efficiency of Topical Hyaluronic Acid in the Management of RAU", JOPM

(2006) 35: 461 - 5, dat hyaluronzuur niet enkel de pijn van aften verzacht maar tevens de genezing van verwond weefsel in de mond versnelt.(2006) 35: 461-5, that hyaluronic acid not only eases the pain of ulcers but also speeds up the healing of injured tissue in the mouth.

Bovendien bezit hyaluronzuur een extreem hoge capaciteit om water te binden (tot 50 keer zijn eigen volume). Dankzij deze eigenschap bezit hyaluronzuur een anti-oedemateus effect. Volgens "Differential Regulation of Hyaluronan Metabolism in the Epidermal and Dermal Compartments of Human Skin by UVB Irradiation", Journal of Investigative Dermatology (2007) 127, 687 - 697, is hyaluronzuur eveneens in staat om specifieke proteïnen en weefselpolysacchariden te binden en vormt het zo een viskeus micro-aggregaat dat de verwonde zone zal beschermen.In addition, hyaluronic acid has an extremely high capacity to bind water (up to 50 times its own volume). Thanks to this property, hyaluronic acid has an anti-edematous effect. According to "Differential Regulation of Hyaluronan Metabolism in the Epidermal and Dermal Compartments of Human Skin by UVB Irradiation", Journal of Investigative Dermatology (2007) 127, 687 - 697, hyaluronic acid is also able to bind and form specific proteins and tissue polysaccharides a viscous micro-aggregate that will protect the injured zone.

Een andere actie van hyaluronzuur is de inactivatie van hyaluronidase enzym van bepaalde kwaadaardige bacteriën, wat een ontstekingsremmend effect heeft. Het werd bevestigd door Innocents et al., in "Efficacy of topical hyaluronic acid in reducing pain in palliative care patients with oral lésions: preliminary findings from an open pilot study, J Pain Symptom Manage, 24(5): 546 - 7, 2002, dat hyaluronzuur over de mogelijkheid beschikt om de ontsteking te verminderen en de genezingstijd te verminderen voor het herstel van beschadigd weefsel, met tot 50%. Er werd ook nog vastgesteld door Voinchet et al., in "Efficacy and safety of hyaluronic acid in the management of acute wounds", Am J Clin Dermatol, 2006;7 (6): 353 - 7, dat hyaluronzuur goed verdragen wordt en geen neveneffecten vertoont.Another action of hyaluronic acid is the inactivation of hyaluronidase enzyme from certain malignant bacteria, which has an anti-inflammatory effect. It was confirmed by Innocents et al., In "Efficacy of topical hyaluronic acid in reducing pain in palliative care patients with oral lesions: preliminary findings from an open pilot study, J Pain Symptom Manage, 24 (5): 546 - 7, 2002 , that hyaluronic acid has the ability to reduce inflammation and reduce healing time for the repair of damaged tissue by up to 50%. Voinchet et al. also noted in "Efficacy and safety of hyaluronic acid in the management of acute wounds ", Am J Clin Dermatol, 2006; 7 (6): 353-7, that hyaluronic acid is well tolerated and has no side effects.

Rhizophora mangle (Rhizophoraceae), mangrove, is een subtropische / tropische boom die groeit aan kustlijnen en biotopen met brak water onder de isotherm van 20 °C in zowel het noordelijk als het zuidelijk halfrond. Hij komt veel voor langs de tropische en subtropische kusten van Amerika, van Bermuda tot Florida, in westelijk Afrika en de eilanden Fiji, Tonga en Nieuw-Caledonië, en is een karakteristieke boom in de lagere en moerassige zones van de Cubaanse archipel.Rhizophora mangle (Rhizophoraceae), mangrove, is a subtropical / tropical tree that grows on coastlines and biotopes with brackish water under the 20 ° C isotherm in both the northern and southern hemisphere. It is common along the tropical and subtropical coasts of America, from Bermuda to Florida, in western Africa and the islands of Fiji, Tonga and New Caledonia, and is a characteristic tree in the lower and swampy areas of the Cuban archipelago.

Volgens Roig et al., "Plantas médicinales, aromaticas y venenosas de Cuba", 1974 Editorial Revolución y progreso, La Habana, p.According to Roig et al., "Plantas médicinales, aromaticas y venenosas de Cuba", 1974 Editorial Revolucion y progreso, La Habana, p.

745, werd de mangrove in de traditionele geneeskunde gebruikt als bijtend, antiseptisch en bloedstollend middel met eigenschappen die schimmels en verzweringen tegenwerken.745, traditional medicine used mangrove as a corrosive, antiseptic and blood-curdling agent with properties that counteract fungi and ulcers.

Voorts, volgens Morton et al., "Atlas of médicinal plants of Middle America", 1981 Bahamas to Yucatan, werd de mangrove in de traditionele geneeskunde op brede schaal gebruikt voor de behandeling van diarree, dispepsie, épistaxis, oogkwalen, ontstekingen, keelpijn en wonden. Van het waterig extract werd, door Melchor et al., "Antibacterial activity of Rhizophora mangle bark", 2001, Fitoterapia 72, 689 - 691, de antibacteriële activiteit aangetoond in combinatie met de genezing van open chirurgische wonden.Furthermore, according to Morton et al., "Atlas of Medicinal Plants of Middle America", 1981 Bahamas to Yucatan, the traditional medicine widely used mangrove for the treatment of diarrhea, dispepsia, epistaxis, eye disorders, inflammation, sore throat and wounds. Of the aqueous extract, by Melchor et al., "Antibacterial activity of Rhizophora mangle bark", 2001, Fitoterapia 72, 689-691, the antibacterial activity in combination with the healing of open surgical wounds was demonstrated.

Op het vlak van de toxicologische veiligheid van de mangrove besloot de US Environmental Protection Agency in zijn studie "Plant Extract Derived From Opuntia lindheimeri (Prickly Pear Cactus), Quercus falcata (Red Oak), Rhus Aromatics (Sumac), and Rhizophoria mangle (Mangrove): Exemption From the Requirement of a Tolérance", Federal Register: May 7,1997 (Volume 62, Number 88), dat de resultaten van de voorgelegde gegevens qua acute toxicologie en mutageniciteit van de mangrove een lage acute toxiciteit aantonen zodat de testvereisten voor subchronische, chronische, immuun-, endocrine, dieet en niet-dieetstudies niet getriggerd waren. Het agentschap stelde vast dat aan alle vereisten van de toxicologische gegevens was voldaan en dat geen nadeel zou worden toegebracht door de langdurige blootstelling aan de residu's van plantaardige extracten van de mangrove, ook niet voor baby's en kinderen.Regarding the toxicological safety of the mangrove, the US Environmental Protection Agency decided in its study "Plant Extract Derived From Opuntia lindheimeri (Prickly Pear Cactus), Quercus falcata (Red Oak), Rhus Aromatics (Sumac), and Rhizophoria mangle (Mangrove) ): Exemption From the Requirement of a Tolérance ", Federal Register: May 7, 1997 (Volume 62, Number 88), that the results of the data presented in terms of acute toxicology and mutagenicity of the mangrove demonstrate low acute toxicity so that the test requirements for subchronic, chronic, immune, endocrine, diet and non-diet studies were not triggered. The agency found that all the toxicological data requirements were met and that no long-term exposure to residues of mangrove plant extracts, including for babies and children, would be affected.

De ethylcellulose van de steunende laag vertoont eveneens een therapeutische activiteit en beschikt ook over een barrièrevormend agens: het vormt een dunne barrière over de blootgelegde zenuweinden op de mucosa en vermindert zo de pijn.The ethylcellulose of the backing layer also exhibits therapeutic activity and also has a barrier-forming agent: it forms a thin barrier over the exposed nerve endings on the mucosa and thus reduces pain.

Deze drie soorten therapeutische agentia bleken in het bijzonder geschikt voor hun toediening door een oplosbare film. In combinatie bleken zij zeer doelmatig.These three types of therapeutic agents have been found to be particularly suitable for their administration through a soluble film. In combination they proved very effective.

In combinatie, of als alternatief voor elk van deze therapeutische agentia, kunnen ook andere therapeutische agentia, zoals polyvinylpyrolidon (PVP), door de man uit het vak worden overwogen, bij voorkeur in de oplosbare film maar ook in de steunende laag.In combination, or as an alternative to any of these therapeutic agents, other therapeutic agents, such as polyvinylpyrolidone (PVP), may also be considered by those skilled in the art, preferably in the soluble film but also in the backing layer.

PVP is bij wijze van voorbeeld een zeer bekend bestanddeel voor de farmaceutische industrie en kent in farmaceutica diverse toepassingen (zie tabel 2).For example, PVP is a well-known ingredient for the pharmaceutical industry and has various applications in pharmaceuticals (see Table 2).

Tabel 2. Algemene eigenschappen van PVP in farmaceutica Eén van de functies van PVP is die van de chemische stabilisatie van zekere actieve stoffen. Door zijn vermogen om met een groot aantal substanties complexen te vormen, kan PVP worden gebruikt om de toxiciteit van bepaalde therapeutische agentia te reduceren. In die hoedanigheid wordt PVP eveneens gebruikt voor de reductie van irriterende of toxische effecten van andere substanties, zoals aangetoond in Wilkinson et al., CSMA Proceedings, 40th Midyear Meeting of the Chem. Spec. Manufacturers Ass. Ine. (1953).Table 2. General properties of PVP in pharmaceuticals One of the functions of PVP is that of chemical stabilization of certain active substances. Due to its ability to form complexes with a large number of substances, PVP can be used to reduce the toxicity of certain therapeutic agents. In that capacity, PVP is also used for the reduction of irritating or toxic effects of other substances, as demonstrated in Wilkinson et al., CSMA Proceedings, 40th Midyear Meeting of the Chem. Spec. Manufacturers Ass. Ine. (1953).

Omwille van zijn uitstekende adhesie en fysiologische veiligheid, wordt PVP ook gebruikt als kleefmiddel op de huid of slijmmembraan. In transmucosale systemen werd PVP volgens Vyas et al., Uppadbayay, Drug Dev, Ind. Pharm. 20 No. 1, 101 - 110 (1994), eveneens gebruikt als kleefmiddel om de transdermale absorptie te verbeteren of te controleren, of om actieve substanties te stabiliseren. Op het specifieke terrein van de toepassingen van mucoadhesieve film werd PVP genoemd door Perioli et al., in "Development of mucoadhesive patches for buccal administration of ibuprofen", Journal of Controlled Release Volume 99, uitg. 1, 14 september 2004, blz. 73 - 8, als één van de beste filmvormende agentia.Because of its excellent adhesion and physiological safety, PVP is also used as an adhesive on the skin or mucous membrane. In transmucosal systems, PVP according to Vyas et al., Uppadbayay, Drug Dev, Ind. Pharm. 20 No. 1, 101 - 110 (1994), also used as an adhesive to improve or control transdermal absorption, or to stabilize active substances. In the specific field of mucoadhesive film applications, PVP was mentioned by Perioli et al., In "Development of mucoadhesive patches for buccal administration of ibuprofen", Journal of Controlled Release Volume 99, ed. 1, 14 September 2004, pp. 73-8, as one of the best film-forming agents.

Op basis van deze eigenschappen kan PVP worden gebruikt in de kleefpleister volgens deze uitvinding, in het bijzonder voor zijn filmvormende werking. Na het aanbrengen vormt de hiervoor vermelde mucoadhesieve film van PVP een fysische filmbarrière die de verzweerde zone bedekt en daardoor het geïnfecteerde weefsel nagenoeg isoleert.Based on these properties, PVP can be used in the adhesive plaster of this invention, in particular for its film-forming action. After application, the aforementioned PVP mucoadhesive film forms a physical film barrier that covers the ulcerated zone and thereby substantially isolates the infected tissue.

Volgens Robinson et al., in "PVP - A Critical Review of the Kinetics and Toxicology of Polyvinylpyrrolidone (Povidone)", Lewis Publishers (1990), wordt PVP zeer goed verdragen en vertoont het een goed toxicologisch profiel. Omwille van de goede verdraagbaarheid van PVP werd de aanvaardbare dagelijkse inname ervan door het JEFCA (Gezamenlijk Comité van deskundigen voor levensmiddelenadditieven van de FAO/WHO) in 1987 aangepast tot 0 - 50 mg per kg lichaamsgewicht.According to Robinson et al., In "PVP - A Critical Review of the Kinetics and Toxicology of Polyvinylpyrrolidone (Povidone)", Lewis Publishers (1990), PVP is very well tolerated and exhibits a good toxicological profile. In order to ensure the tolerability of PVP, its acceptable daily intake was adjusted by JEFCA (FAO / WHO Joint Committee of Food Additives Experts) in 1987 to 0 - 50 mg per kg body weight.

De kleefpleister kan ook bijkomende bestanddelen bevatten; zoals kleurstoffen (bij wijze van voorbeeld allurarood (E129) en titaniumdioxide (E171) voor roze en roodbruin), smaakstoffen (zoals munt), zoetmakers (bij wijze van voorbeeld acesulfaam K (E950) en sucralose (E955)), en smeermiddelen en weekmakers zoals dibutylsebicaat.The adhesive plaster may also contain additional ingredients; such as colorants (for example, allura red (E129) and titanium dioxide (E171) for pink and red-brown), flavorings (such as mint), sweeteners (for example, acesulfame K (E950) and sucralose (E955)), and lubricants and plasticizers such as dibutyl sbicate.

Bij het gebruik kan de patiënt zelf de kleefpleister houden bij de roze gekleurde steunende laag, de roodbruin gekleurde adhesieve film bevochtigen, en de pleister op de mondzweer kleven, waar hij de zweer zal bedekken en geleidelijk zijn ten minste ene therapeutische agens vrijgeven. Eens de oplosbare film volledig is opgelost, zal de steunende laag door de patiënt worden ingeslikt, meestal ongewild.In use, the patient himself can hold the adhesive patch by the pink colored backing layer, moisten the red-brown colored adhesive film, and stick the patch to the mouth ulcer where he will cover the ulcer and gradually release his at least one therapeutic agent. Once the soluble film is completely dissolved, the backing layer will be swallowed by the patient, usually unintentionally.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een kleefpleister voor de labiale toediening voor de behandeling van labiale herpes. Vroegere in de handel verkrijgbare systemen voor de aflevering van therapeutische agentia voor de behandeling van labiale aften, veroorzaakt door de HSV-infectie, zijn beperkt tot gels en tabletten. Deze afleveringssystemen vertonen neveneffecten en zijn beperkt doelmatig. Gewoonlijk gebaseerd op acyclovir/penciclovir, beschikken zij slechts over een beperkt behandelingsspectrum. Bovendien bieden deze vroegere afleveringssystemen in het labiale milieu slechts een korte contacttijd voor de effectieve aflevering van het therapeutisch agens, een wel zeer kritisch nadeel aangezien de timing van de behandeling cruciaal is voor de doeltreffendheid ervan. Een frequente hernieuwde toediening met gebruik van deze vroegere in de handel verkrijgbare systemen verhoogt alleen het risico van kruisbesmetting maar. Terwijl kleefpleisters voor het verbergen van aften werden voorgesteld onder het merk Compeed®, bevatten deze geen enkele therapeutische agens. Bovendien moeten zij vaak met de hand worden verwijderd en vervangen, waardoor het risico van kruisbesmetting sterk in de hand wordt gewerkt.Another embodiment of the present invention is an adhesive patch for labial administration for the treatment of labial herpes. Previous commercially available systems for the delivery of therapeutic agents for the treatment of labial ulcers caused by the HSV infection are limited to gels and tablets. These delivery systems have side effects and are of limited efficiency. Usually based on acyclovir / penciclovir, they only have a limited treatment spectrum. Moreover, these prior delivery systems in the labial environment only offer a short contact time for the effective delivery of the therapeutic agent, a very critical disadvantage since the timing of the treatment is crucial for its effectiveness. Frequent re-administration using these earlier commercially available systems only increases the risk of cross-contamination. While adhesive plasters for hiding ulcers have been proposed under the Compeed® brand, they do not contain any therapeutic agents. In addition, they often have to be removed and replaced by hand, greatly reducing the risk of cross-contamination.

Voor deze uitvoeringsvorm van de kleefpleister volgens deze uitvinding kan de oplosbare film bij wijze van voorbeeld worden geselecteerd uit de films die op dit ogenblik worden verkocht door Watson, Ine. onder de aanduidingen QSA 2000 (een snel oplossende in koud en warm water oplosbare film op basis van polyvinylalcohol) of EM 1100 (een food grade, in koud water oplosbare film op basis van hydroxypropylmethylcellulose). Dusdanige oplosbare films bieden de voordelen dat zij ademen maar toch een fysische beschermende barrière vormen over de aft, en de therapeutisch agens of agentia geleidelijk direct afleveren op de geïnfecteerde zone. Bovendien kunnen zij direct na gebruik worden weggewassen, waardoor zij het risico van kruisbesmetting in belangrijke mate verminderen.For this embodiment of the adhesive plaster of this invention, the soluble film can be selected by way of example from the films currently being sold by Watson, Ine. under the designations QSA 2000 (a fast-dissolving cold and hot water-soluble film based on polyvinyl alcohol) or EM 1100 (a food grade, cold-water soluble film based on hydroxypropyl methylcellulose). Such soluble films offer the advantages that they breathe but still form a physical protective barrier over the aft, and gradually deliver the therapeutic agent or agents directly to the infected zone. In addition, they can be washed away immediately after use, thereby significantly reducing the risk of cross-contamination.

In een bijzonder voorbeeld van de uitvoeringsvorm volgens deze uitvinding bevatten de agentia die in de oplosbare film worden opgenomen zinksulfaat, ß-I,3-D-glucaan als een immunomodulator, en een algenextract, en bevatten zij een gesulfateerd polysaccharide. Toch kunnen door de man uit het vak ook andere combinaties van deze en gerelateerde therapeutische agentia worden overwogen.In a particular example of the embodiment of this invention, the agents included in the soluble film contain zinc sulfate, β-I, 3-D-glucan as an immunomodulator, and an algae extract, and contain a sulfated polysaccharide. However, other combinations of these and related therapeutic agents may also be considered by the person skilled in the art.

De geleidelijke oplossing van een dergelijke oplosbare film die een zinkzout zoals zinksulfaat bevat, geeft een topische zinkoplossing op de aft vrij. Van topische zinkoplossingen werd, bij wijze van voorbeeld in Park et al., "Topical Zinc Sulphate Therapy in Herpex Simplex", Korean J Dermatol 26(4): 529 - 535, aangetoond dat zij een doelmatig agens zijn voor de behandeling en preventie van het terugkeren van een HSV-infectie. Bovendien bleek in Famiano et al., "Récurrent herpes labialis: a pilot study of the efficacy of zinc therapy", Oral Pathol Med (2005) 34: 423 - 5, systemisch zinksulfaat zowel het aantal episoden als de hersteltijd van labiale herpes te verminderen. Het preventieve effect van lage concentraties van een zinksulfaatoplossing in terugkerend herpes simplex van de huid en het mondslijmmembraan werd gerapporteerd door Brody et al. in "Topical treatment of récurrent herpes simplex and post-herpetic erythema multiforme with low concentrations of zinc sulphate solution", British Journal of Dermatology Vol 104, 2, pp. 191 - 194. Van topisch zink werd aangetoond dat het de genezing van de wonde bevordert, en wel door Agren MS in "Studies on zinc in wound healing", Acta Derm Venereol (Suppl), 1990; 154: 1 - 36, en van topisch zink werd eveneens aangetoond at het een acuut therapeutisch effect heeft op HSV-infecties, door Eby GA en Halcomb WW in "Use of topical zinc to prevent récurrent herpes simplex infection: Review of literature and suggested protocols", Med Hypotheses, 1985; 17: 157, door Wahba A et al. in "Topical application of zinc solutions: a new treatment for herpes simplex infections of the skin", Acta Derm Venereol, 1980; 60(2): 175 - 77, door Godfrey et al. in "A randomized clinical trial on the treatment of oral herpes with topical ZnO/glycine", Alternative thérapies, May/June 2001, vol. 7, no. 3, en door Finnerty EF in "Topical zinc in the treatment of herpex simplex", Cutis, 1986; 37: 130 - 131.The gradual solution of such a soluble film containing a zinc salt such as zinc sulfate releases a topical zinc solution on the aft. Topical zinc solutions, for example in Park et al., "Topical Zinc Sulfate Therapy in Herpex Simplex", Korean J Dermatol 26 (4): 529-535, have been shown to be an effective agent for the treatment and prevention of the recurrence of an HSV infection. Moreover, in Famiano et al., "Recurrent herpes labialis: a pilot study of the efficacy of zinc therapy," Oral Pathol Med (2005) 34: 423-5, systemic zinc sulfate reduced both the number of episodes and the recovery time of labial herpes . The preventive effect of low concentrations of a zinc sulfate solution in recurrent herpes simplex of the skin and oral mucus membrane was reported by Brody et al. In "Topical treatment of competitive herpes simplex and post-herpetic erythema multiforme with low concentrations of zinc sulphate solution", British Journal of Dermatology Vol 104, 2, pp. 191 - 194. Topical zinc has been shown to promote wound healing, by Agren MS in "Studies on zinc in wound healing," Acta Derm Venereol (Suppl), 1990; 154: 1 - 36, and topical zinc was also shown to have an acute therapeutic effect on HSV infections, by Eby GA and Halcomb WW in "Use of topical zinc to prevent recurrent herpes simplex infection: Review of literature and suggested protocols ", Med Hypotheses, 1985; 17: 157, by Wahba A et al. In "Topical application of zinc solutions: a new treatment for herpes simplex infections of the skin", Acta Derm Venereol, 1980; 60 (2): 175 - 77, by Godfrey et al. In "A randomized clinical trial on the treatment of oral herpes with topical ZnO / glycine", Alternative therapies, May / June 2001, vol. 7, No. 3, and by Finnerty EF in "Topical zinc in the treatment of herpex simplex", Cutis, 1986; 37: 130 - 131.

ß-l,3-D-glucan is een immunomodulator waarvan werd aangetoond dat hij het helen van wonden moduleert, bij wijze van voorbeeld door Duo Wei et al. in "Glucan stimulâtes human dermal fibroblast Collagen biosynthesis through a nuclear factor-1 dépendent mechanism", Woundβ-1,3-D-glucan is an immunomodulator that has been shown to modulate wound healing, for example by Duo Wei et al. in "Glucan stimulates human dermal fibroblast. Collagen biosynthesis through a nuclear factor-1 dependent mechanism "Wound

Repair and Regeneration, vol. 10, 3, pp 161 - 168. Er werd van aangetoond dat het de reactie van het immuunsysteem versterkt, zie bij wijze van voorbeeld Kelley et al., "Compounding with ß-l,3-D-glucan", International Journal of Pharmaceutical Compounding, vol, 4, nr. 5, september/oktober 2000, en Williams JD, Czop JK, Austen KF, "Release of leukotrienes by human monocytes on stimulation of their phagocytic receptor for particulate activators", J Immunol, 1984; 132: 3034 - 3040.Repair and Regeneration, full. 10, 3, pp. 161 - 168. It has been shown to enhance the immune system response, see, for example, Kelley et al., "Compounding with β-1, 3-D-glucan," International Journal of Pharmaceutical Compounding, vol. 4, No. 5, September / October 2000, and Williams JD, Czop JK, Austen KF, "Release of leukotrienes by human monocytes on stimulation or their phagocytic receptor for particulate activators," J Immunol, 1984; 132: 3034-3040.

Gesulfateerde polysacchariden, verkregen uit rode algen, werden voorgesteld als een doelmatige ontstekingsremmer voor topisch gebruik door Matsui et al. in "Sulfated Polysaccharides from Red Microalgae Have Antiinflammatory Properties In Vitro and In Vivo", Applied Biochemistry and Biotechnology, Vol. 104, 2003. Zij vertonen ook een positiefeffect als uv-beschermers, volgens Wu H-K et al., "Aging and wrinkle formation of skin caused by UV exposure are prevented and cured by the treatment of alga-extractive product", Fragr J, vol. 29, no. 3, blz. 56 - 61(2001).Sulphated polysaccharides obtained from red algae have been proposed as an effective anti-inflammatory agent for topical use by Matsui et al. In "Sulfated Polysaccharides from Red Microalgae Have Anti Inflammatory Properties In Vitro and In Vivo", Applied Biochemistry and Biotechnology, Vol. 104, 2003. They also exhibit a positive effect as UV protectors, according to Wu HK et al., "Aging and wrinkle formation or skin caused by UV exposure are prevented and cured by the treatment or alga extractive product", Fragr J, vol . 29, No. 3, pages 56 - 61 (2001).

Deze drie soorten therapeutische agentia bleken in het bijzonder geschikt voor hun toediening door een oplosbare film. In combinatie bleken zij zeer doelmatig.These three types of therapeutic agents have been found to be particularly suitable for their administration through a soluble film. In combination they proved very effective.

In nog een andere voorkeursuitvoeringsvorm volgens deze uitvinding kan de kleefpleister een kleefpleister zijn voor de dermale toediening voor de behandeling van huidwonden en/of -zweren. De oplosbare films en/of therapeutische agentia in deze uitvoeringsvorm kunnen bij wijze van voorbeeld worden gekozen uit al de oplosbare films en therapeutische agentia van de vorige uitvoeringsvormen.In yet another preferred embodiment of this invention, the adhesive patch may be an adhesive patch for dermal administration for the treatment of skin wounds and / or ulcers. The soluble films and / or therapeutic agents in this embodiment may be selected, for example, from all of the soluble films and therapeutic agents of the previous embodiments.

Hoewel de onderhavige uitvinding werd beschreven onder verwijzing naar specifieke uitvoeringsvormen, zal het duidelijk zijn dat verschillende veranderingen en aanpassingen aan deze uitvoeringsvormen kunnen worden uitgevoerd zonder af te wijken van het bredere toepassingsgebied van de uitvinding zoals uiteengezet in de conclusies. Dienovereenkomstig moeten de beschrijving en de tekeningen worden bekeken in een illustratieve zin, eerder dan in een beperkende zin.Although the present invention has been described with reference to specific embodiments, it will be understood that various changes and modifications to these embodiments can be made without departing from the wider scope of the invention as set forth in the claims. Accordingly, the description and the drawings are to be viewed in an illustrative sense, rather than in a limiting sense.

Claims (15)

1. Een kleefpleister voor de aflevering van ten minste één therapeutisch agens, waarbij deze pleister een oplosbare film omvat die de genoemde ene therapeutische agens bevat.An adhesive patch for the delivery of at least one therapeutic agent, said patch comprising a soluble film containing said one therapeutic agent. 2. Een kleefpleister volgens conclusie 1 voor buccale of sublinguale toediening voor de behandeling van mondzweren.An adhesive plaster according to claim 1 for buccal or sublingual administration for the treatment of mouth ulcers. 3. Een kleefpleister volgens conclusie 2, waarbij de genoemde oplosbare film carbomeer en/of polyethyleendioxide bevat.An adhesive plaster according to claim 2, wherein said soluble film contains carbomer and / or polyethylene dioxide. 4. Een kleefpleister volgens gelijk welke van de conclusies 2 of 3, waarbij het genoemde ene therapeutische agens hyaluronzuur bevat.An adhesive plaster according to any of claims 2 or 3, wherein said one therapeutic agent contains hyaluronic acid. 5. Een kleefpleister volgens gelijk welke van de conclusies 2 tot 4, waarbij het genoemde ene therapeutische agens mangrove bevat.An adhesive patch according to any of claims 2 to 4, wherein said one therapeutic agent contains mangrove. 6. Een kleefpleister volgens gelijk welke van de conclusies 2 tot 5, waarbij het genoemde ene therapeutische agens polyvinylpyrolidon bevat.An adhesive patch according to any of claims 2 to 5, wherein said one therapeutic agent contains polyvinyl pyrolidone. 7. Een kleefpleister volgens gelijk welke van de conclusies, waarbij de genoemde kleefpleister voorts een onoplosbare steun over de genoemde oplosbare film bevat.An adhesive plaster according to any of the claims, wherein said adhesive plaster further comprises an insoluble support over said soluble film. 8. Een kleefpleister volgens conclusie 7, waarbij de genoemde onoplosbare laag ethylcellulose bevat.An adhesive plaster according to claim 7, wherein said insoluble layer contains ethyl cellulose. 9. Een kleefpleister volgens conclusie 1 voor labiale toediening voor de behandeling van labiale herpes.An adhesive patch according to claim 1 for labial administration for the treatment of labial herpes. 10. Een kleefpleister volgens conclusie 9, waarbij de genoemde oplosbare film polyvinylalcohol en/of hydroxypropylmethylcellulose bevat.An adhesive plaster according to claim 9, wherein said soluble film contains polyvinyl alcohol and / or hydroxypropyl methylcellulose. 11 Een kleefpleister volgens gelijk welke van de conclusies 9 of 10, waarbij het genoemde ene therapeutische agens een zinkzout bevat, bij voorkeur zinksulfaat.An adhesive plaster according to any of claims 9 or 10, wherein said one therapeutic agent contains a zinc salt, preferably zinc sulfate. 12. Een kleefpleister volgens gelijk welke van de conclusies 9 tot 11, waarbij het genoemde ten minste ene therapeutische agens een immunomodulator bevat, bij voorkeur een glucaan, in het bijzonder ß-l,3-D-glucaan.An adhesive plaster according to any of claims 9 to 11, wherein said at least one therapeutic agent comprises an immunomodulator, preferably a glucan, in particular β-1,3-D-glucan. 13. Een kleefpleister volgens gelijk welke van de conclusies 9 tot 12, waarbij het genoemde ten minste ene therapeutische agens ten minste één gesulfateerd polysaccharide bevat, bij voorkeur van een algenextract.An adhesive plaster according to any of claims 9 to 12, wherein said at least one therapeutic agent contains at least one sulfated polysaccharide, preferably from an algae extract. 14. Een kleefpleister volgens gelijk welke van de conclusies 9 tot 13, waarbij de genoemde pleister is gepigmenteerd.An adhesive patch according to any of claims 9 to 13, wherein said patch is pigmented. 15. Een kleefpleister volgens conclusie 1 voor dermale toediening voor de behandeling van huidwonden en/of zweren.An adhesive plaster according to claim 1 for dermal administration for the treatment of skin wounds and / or ulcers.