BE1018279A3 - ORODISPERSIBLE NIMESULIDE COMPOSITION. - Google Patents
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Abstract
Composition pharmaceutique orodispersible de nimésulide contenant du nimésulide contenant du nimésulide en tant qu'ingrédient actif dans une proportion allant de 20 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition et au moins un tensioactif est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une quantité de L-arginine dans une proportion comprise entre 5 et 30 % en poids par rapport au poids de nimésulide.The orodispersible pharmaceutical composition of nimesulide containing nimesulide containing nimesulide as an active ingredient in a proportion ranging from 20 to 50% by weight relative to the total weight of the composition and at least one surfactant is characterized in that it comprises in addition to an amount of L-arginine in a proportion of between 5 and 30% by weight relative to the weight of nimesulide.
Description
“Composition de nimésulide orodispersible”"Orodispersible nimesulide composition"
La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique de nimésulide orodispersible contenant du nimésulide en tant qu’ingrédient actif.The present invention relates to an orodispersible nimesulide pharmaceutical composition containing nimesulide as an active ingredient.
Le nimésulide (également connu sous le nom de n-(4-nitro-2-phénoxy-phényl)méthane Sulfonamide ou sous le nom de 4-nitro-2-phénoxyméthane-2-sulfoanilide) est un médicament (inhibiteur de la cycloxygénase [COX] préférentiellement de type 2) bien connu utilisé dans le traitement des maladies ou états inflammatoires, et qui possède des propriétés analgésiques et antipyrétiques. Ce composé est toutefois très peu soluble dans l’eau et présente en outre un caractère faiblement acide, avec un pKa d’environ 6,5.Nimesulide (also known as n- (4-nitro-2-phenoxyphenyl) methane sulfonamide or as 4-nitro-2-phenoxymethane-2-sulfoanilide) is a drug (cycloxygenase inhibitor [ COX] preferentially of type 2) well known used in the treatment of diseases or inflammatory conditions, and which has analgesic and antipyretic properties. This compound, however, is very sparingly soluble in water and also has a weakly acidic character, with a pKa of about 6.5.
Cet anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) se comportant donc comme un acide faible, très peu soluble dans l’eau (environ 0,01 mg par ml) présente une solubilité pH dépendante. Des tentatives pour augmenter sa solubilité aqueuse ont fait l’objet de publications notamment, une étude publiée par G. Piel, B. Pirotte, I. Delneuville, P. Neven, G. Llabres, J. Delarge et L. Delattre dans J. Pharm. Sei., 86 (1997), page 475 à 480 sous le titre “Study of the Influence of both cyclodextrins and L-lysine on the aqueous solubility of nimésulide, isolation and characterization of nimesulide-L-lysine-cyclodextrin complexes".This nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), therefore, behaves as a weak acid with very low water solubility (approximately 0.01 mg per ml) has a pH dependent solubility. Attempts to increase its aqueous solubility have been published in particular, a study published by G. Piel, B. Pirotte, I. Delneuville, P. Neven, G. Llabres, J. Delarge and L. Delattre in J. Pharm. Sci., 86 (1997), pp. 475-480 under the title "Study of the Influence of both cyclodextrins and L-lysine on the aqueous solubility of nimesulide, isolation and characterization of nimesulide-L-lysine-cyclodextrin complexes".
Le nimésulide est un anti-inflammatoire cox-2 sélectif qui, bien qu’étant moins toxique au niveau gastrique que certains antiinflammatoires non stéroïdiens, présente toujours un degré de toxicité gastrique relativement important. En outre, certains cas d’hépatite fulminante ont été rapportés pour cet anti-inflammatoire.Nimesulide is a cox-2 selective anti-inflammatory drug that, although less gastric toxic than some nonsteroidal anti-inflammatory drugs, still has a relatively high degree of gastric toxicity. In addition, some cases of fulminant hepatitis have been reported for this anti-inflammatory.
Du document WO 95/34533, on connaît un sel de nimésulide L-lysine qui a été préparé pour augmenter la solubilité aqueuse du nimésulide jusqu’à environ 5 à 7,5 mg par ml.From WO 95/34533 there is known a nimesulide L-lysine salt which has been prepared to increase the aqueous solubility of nimesulide to about 5 to 7.5 mg per ml.
Pour obtenir une composition orodispersible, il faut que la composition présente un temps de désagrégation court. On connaît une formule de nimésulide orodispersible à 100 mg de nimésulide qui présente la composition suivante :To obtain an orodispersible composition, the composition must have a short disintegration time. An orodispersible nimesulide formula containing 100 mg of nimesulide is known which has the following composition:
Malheureusement, cette composition présente un temps de désagrégation de 4 minutes 30 secondes, ce qui est relativement long quand on attend que le comprimé se désagrège soit dans un liquide buvable soit dans la cavité buccale directement.Unfortunately, this composition has a disintegration time of 4 minutes 30 seconds, which is relatively long when waiting for the tablet to disintegrate either in an oral liquid or in the oral cavity directly.
Il existe donc un besoin pour une forme orodispersible dont le temps de désagrégation est significativement réduit. En effet, lorsqu’une composition de nimésulide à libération prolongée est administrée, elle exerce un effet pendant une longue période de temps mais elle n’a pas réellement d’effet immédiat. Dès lors, il est particulièrement avantageux de fournir une forme orodispersible par exemple à prendre ponctuellement ou conjointement à une forme à libération prolongée, en début de traitement. De plus, en cas de maux de tête ou de règles douloureuses, le nimésulide a montré une bonne efficacité analgésique. Une forme orodispersible est particulièrement intéressante pour atteindre rapidement des taux plasmatiques en nimésulide suffisants que pour calmer la douleur.There is therefore a need for an orodispersible form whose disintegration time is significantly reduced. Indeed, when a sustained-release nimesulide composition is administered, it has an effect for a long period of time but it does not really have any immediate effect. Therefore, it is particularly advantageous to provide an orodispersible form, for example to take punctually or jointly with a sustained release form, at the beginning of treatment. In addition, in case of headaches or painful periods, nimesulide has shown good analgesic efficacy. An orodispersible form is particularly advantageous for rapidly achieving sufficient nimesulide plasma levels to calm the pain.
Pour résoudre ce problème, il est prévu suivant l’invention de fournir une composition pharmaceutique orodispersible de nimésulide ayant un temps de désagrégation réduit.To solve this problem, it is intended according to the invention to provide an orodispersible pharmaceutical composition of nimesulide having a reduced disintegration time.
A cette fin, la composition pharmaceutique orodispersible de nimésulide contenant du nimésulide en tant qu’ingrédient actif dans une proportion allant de 20 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition et au moins un tensioactif est caractérisée en ce qu’elle comprend en outre une quantité de L-arginine dans une proportion comprise entre 5 et 30 % en poids par rapport au poids de nimésulide.For this purpose, the orodispersible pharmaceutical composition of nimesulide containing nimesulide as an active ingredient in a proportion ranging from 20% to 50% by weight relative to the total weight of the composition and at least one surfactant is characterized in that it further comprises an amount of L-arginine in a proportion of between 5 and 30% by weight relative to the weight of nimesulide.
La L-arginine étant un donneur de groupement de monoxyde d’azote (NO), elle amplifie l’effet gastro-protecteur de l’anti-inflammatoire COX-2 sélectif qu’est le nimésulide. En outre, la L-arginine a été montrée comme étant une substance hépato-protectrice. De plus, la L-arginine est une substance qui améliore la solubilité du nimésulide par son caractère alcalin.Since L-arginine is a nitrogen monoxide (NO) group donor, it enhances the gastro-protective effect of the selective COX-2 anti-inflammatory drug nimesulide. In addition, L-arginine has been shown to be a hepatoprotective substance. In addition, L-arginine is a substance that improves the solubility of nimesulide by its alkaline character.
Il a été montré, de manière surprenante que la composition suivant l’invention présentait un temps de désagrégation réduit à environ 2 minutes 30, ce qui réduit presque de moitié le temps de désagrégation de la composition de nimésulide connue, tout en amplifiant l’effet gastroprotecteur et en amenant un effet hépato protecteur.Surprisingly, the composition according to the invention exhibited a reduced disintegration time at about 2 minutes, which reduces the disintegration time of the known nimesulide composition by almost half, while at the same time amplifying the effect. gastroprotective and by bringing a hepatoprotective effect.
Dans une forme de réalisation particulière, la composition orodispersible comprend en outre un ou plusieurs lubrifiants choisis dans le groupe constitué du stéarylfumarate de sodium, du palmitostéarate de glycérol, de l’huile de ricin hydrogénée, de l’acide stéarique, du stéarate de magnésium, leurs dérivés et leurs mélanges et est de préférence du stéarate de magnésium, dans une proportion allant de 0,5 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.In a particular embodiment, the orodispersible composition further comprises one or more lubricants selected from the group consisting of sodium stearyl fumarate, glycerol palmitostearate, hydrogenated castor oil, stearic acid, magnesium stearate. , their derivatives and their mixtures and is preferably magnesium stearate, in a proportion ranging from 0.5 to 5% by weight relative to the total weight of the composition.
Le stéarate de magnésium améliore les qualités de lubrification de la composition selon l’invention et facilite donc la fabrication de la composition, en particulier lorsqu’elle est sous la forme de comprimés.Magnesium stearate improves the lubricating qualities of the composition according to the invention and thus facilitates the manufacture of the composition, in particular when it is in the form of tablets.
Dans une forme particulière de l’invention, la composition orodispersible selon l’invention comprend outre un ou plusieurs diluants, dans une proportion allant de 10 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Le diluant est de préférence choisi dans le groupe constitué du lactose monohydraté, de la cellulose microcristalline, leurs dérivés et leurs mélanges.In a particular form of the invention, the orodispersible composition according to the invention comprises, in addition to one or more diluents, in a proportion ranging from 10 to 50% by weight relative to the total weight of the composition. The diluent is preferably selected from the group consisting of lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, their derivatives and mixtures thereof.
La cellulose microcristalline est le diluant préférentiel et est un liant qui favorise la compression lors du procédé de fabrication de la composition selon l’invention. En outre, elle présente un effet désintégrant particulièrement préférentiel dans une composition orodispersible.Microcrystalline cellulose is the preferred diluent and is a binder that promotes compression during the manufacturing process of the composition according to the invention. In addition, it has a particularly preferred disintegrating effect in an orodispersible composition.
Avantageusement, dans une forme de réalisation particulièrement préférentielle, dans la composition de nimésulide orodispersible selon l’invention, ledit au moins un tensioactif est présent dans une proportion allant de 0,25 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition et est de préférence choisi dans le groupe constitué du laurylsulfate de sodium, du docusate de sodium, leurs dérivés et leurs mélanges, et est de préférence du docusate de sodium, car il facilite le mouillage par les fluides aqueux oraux et donne des résultats supérieurs par rapport au laurylsulfate de sodium.Advantageously, in a particularly preferred embodiment, in the orodispersible nimesulide composition according to the invention, said at least one surfactant is present in a proportion ranging from 0.25 to 5% by weight relative to the total weight of the composition and is preferably selected from the group consisting of sodium lauryl sulphate, sodium docusate, their derivatives and mixtures thereof, and is preferably sodium docusate, as it facilitates wetting by oral aqueous fluids and gives superior results over with sodium lauryl sulphate.
Avantageusement, la composition orodispersible de nimésulide selon l’invention comprend un agent édulcorant, en particulier de la saccharine sodique dans une proportion allant de 0,25 à 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.Advantageously, the orodispersible composition of nimesulide according to the invention comprises a sweetening agent, in particular sodium saccharin in a proportion ranging from 0.25 to 3% by weight relative to the total weight of the composition.
Dans une forme de réalisation particulière, la composition susdite comprend un ou plusieurs arômes dans une quantité allant de 1 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition.In a particular embodiment, the aforesaid composition comprises one or more flavors in an amount ranging from 1 to 10% by weight relative to the total weight of the composition.
De plus, il est avantageux de prévoir que la composition orodispersible comprenne de 5 à 15 % de carboxyméthylamidon sodique en tant qu’agent désintégrant, améliorant de cette façon la dispersibilité de la composition.In addition, it is advantageous to provide that the orodispersible composition comprises from 5 to 15% of sodium carboxymethyl starch as a disintegrating agent, thereby improving the dispersibility of the composition.
De cette façon, le goût de la composition orodispersible est amélioré et acceptable. L’arôme d’orange est favorisé car en outre il masque toute éventuelle amertume.In this way, the taste of the orodispersible composition is improved and acceptable. The aroma of orange is favored because it also masks any possible bitterness.
D’autres formes de réalisation de la composition suivant l’invention sont indiquées dans les revendications annexées.Other embodiments of the composition according to the invention are indicated in the appended claims.
D’autres caractéristiques, détails et avantages de l’invention ressortiront de la description et des exemples donnés ci-après, à titre non limitatif.Other features, details and advantages of the invention will emerge from the description and examples given below, without limitation.
Le nimésulide (N-4’-nitro-2’-phenoxyphenyl méthane sulfonamide) est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) se comportant comme un acide faible très peu soluble dans l’eau (~ 0,01 mg/ml'1) dont la solubilité est pH-dépendante.Nimesulide (N-4'-nitro-2'-phenoxyphenylmethanesulfonamide) is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that behaves as a weak acid with low water solubility (~ 0.01 mg / ml-1). ) whose solubility is pH-dependent.
Lorsque le nimésulide est prescrit comme anti-inflammatoire, la dose journalière recommandée est généralement de 200 mg ou un multiple de celle-ci. Le développement d’une forme orale à libération prolongée renfermant 200 mg de nimésulide permet une simplification de la posologie et le temps de demi-vie d’élimination du nimésulide qui est compris entre 3,2 et 6h justifie le développement d’une forme orale à libération prolongée. Toutefois, il existe une nécessité de mettre au point une composition orodispersible à effet immédiat qui permet par exemple d’être prise avant que l’effet d’un traitement avec une composition à libération prolongée ne se soit produit.When nimesulide is prescribed as an anti-inflammatory, the recommended daily dose is usually 200 mg or a multiple of it. The development of an oral sustained-release form containing 200 mg nimesulide allows a simplification of the dosage and the elimination half-life time of nimesulide which is between 3.2 and 6h justifies the development of an oral form extended release. However, there is a need to develop an immediate-acting orodispersible composition which allows, for example, to be taken before the effect of treatment with a sustained-release composition has occurred.
Avantageusement, puisque le nimésulide est peu soluble dans l’eau, une substance à caractère alcalin, la L-arginine lui a été associée afin d'améliorer sa solubilité et donc sa disponibilité pour l'organisme.Advantageously, since nimesulide is poorly soluble in water, an alkaline substance, L-arginine has been associated with it in order to improve its solubility and therefore its availability for the body.
En tant que modificateur de pH à caractère alcalin, la L-arginine suscite beaucoup d’intérêt comme donneur de NO puisque la synthèse d’AINS libérant du NO produirait des dérivés avec moins d’effets indésirables au niveau gastro-intestinal ainsi qu’au niveau hépatique.As an alkaline pH modifier, L-arginine is of great interest as a NO donor since synthesis of NO-releasing NSAIDs would produce derivatives with fewer gastrointestinal side effects as well as hepatic level.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
Des comprimés comprenant du nimésulide (disponible par exemple auprès de la société Erregierre SPA - Italie), un tensioactif (docusate de sodium - à raison de 1% en poids par rapport au poids de nimésulide) et de la L-arginine (à raison de 30% en poids par rapport au poids de nimésulide) ont été fabriqués de la manière suivante.Tablets comprising nimesulide (available for example from Erregierre SPA - Italy), a surfactant (sodium docusate - at a rate of 1% by weight relative to the weight of nimesulide) and L-arginine (at the rate of 30% by weight relative to the weight of nimesulide) were manufactured in the following manner.
On a pesé 1000 g de nimésulide et 300 g de L-arginine et on les a introduits dans la cuve d'un mélangeur Gral-10, disponible par exemple auprès de la société GEA Collette, muni d’une pale à 3 branches. On a mélangé pendant 10 minutes à 100 t/min. On a dissous le docusate de sodium à chaud dans 130 g d’eau purifiée pour former, par refroidissement, une suspension de docusate de sodium et on a ajouté cette suspension de docusate de sodium dans le mélange nimésulide / L-arginine à un débit de 20 g/min. La vitesse d’agitation du bras mélangeur principal est de 100 t/min.1000 g of nimesulide and 300 g of L-arginine were weighed and introduced into the tank of a Gral-10 mixer, available for example from the company GEA Collette, equipped with a blade with 3 branches. It was mixed for 10 minutes at 100 rpm. Hot sodium docusate was dissolved in 130 g of purified water to form a suspension of sodium docusate upon cooling, and this suspension of sodium docusate was added to the nimesulide / L-arginine mixture at a rate of 20 g / min. The stirring speed of the main mixing arm is 100 rpm.
Lorsque toute la suspension de docusate Na a été ajoutée, on a fait tourner le chopper à 1500 t/min pendant 10 min. Le granulé a alors été placé dans le granulateur oscillant (par exemple disponible auprès de la société Erweka) sur un tamis d’ouverture de maille de 1 mm et ensuite sur un tamis d’ouverture de maille de 630 pm. Le granulé ainsi obtenu a été séché en lit d'air fluidisé à 40°C.When all the suspension of docusate Na was added, the chopper was rotated at 1500 rpm for 10 min. The granulate was then placed in the oscillating granulator (for example available from Erweka) on a 1 mm mesh screen and then on a 630 μm mesh screen. The granulate thus obtained was dried in a fluidized air bed at 40 ° C.
Deux tests de contrôle ont été effectués sur ce granulé. Il s'agit d'une analyse granulométrique présentée au tableau 1 et d'une analyse de la teneur en eau présentée au tableau 2, selon la méthode de Karl-Fisher. Cinq lots (de A à E) de comprimés ont été fabriqués pour la validation. Pour les lots D et E, une quantité plus importante de liquide a été ajoutée lors de la granulation, à savoir 160 g au total.Two control tests were carried out on this granule. This is a granulometric analysis presented in Table 1 and a water content analysis presented in Table 2 using the Karl-Fisher method. Five batches (from A to E) of tablets were manufactured for validation. For lots D and E, a larger amount of liquid was added during the granulation, ie 160 g in total.
Tableau 1Table 1
Comme on peut le voir au tableau 1, la distribution granulométrique des granulés ainsi formés est assez reproductible.As can be seen in Table 1, the particle size distribution of the granules thus formed is fairly reproducible.
Tableau 2Table 2
Comme on peut le voir au tableau 2, la teneur en eau des granulés ainsi formés est reproductible.As can be seen in Table 2, the water content of the granules thus formed is reproducible.
Ces granulés ont ensuite été mélangés avec soit de la cellulose microcristalline (AVICEL PH-102), soit du lactose DCL. Les différentes compositions testées (lots 1 à 5) sont décrites ci-dessous dans le tableau 3. La cellulose microcristalline AVICEL est par exemple disponible auprès de la société FMC Corporation.These granules were then mixed with either microcrystalline cellulose (AVICEL PH-102) or lactose DCL. The various compositions tested (lots 1 to 5) are described below in Table 3. The microcrystalline cellulose AVICEL is for example available from the company FMC Corporation.
Comme on peut le voir, à quantité égale de lactose (Lot 2) ou de cellulose microcristalline (Lot 1), on ne peut observer aucun effet sur le temps de désagrégation. Toutefois, en augmentant la quantité de cellulose microcristalline et donc forcément le poids du comprimé, on parvient à obtenir des temps de désagrégation particulièrement avantageux comme par exemple 2 min 30.As can be seen, with equal amounts of lactose (Lot 2) or microcrystalline cellulose (Lot 1), no effect on the disintegration time can be observed. However, by increasing the amount of microcrystalline cellulose and therefore necessarily the weight of the tablet, it is possible to obtain particularly advantageous disintegration times, for example 2 min 30.
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
Des comprimés comprenant du nimésulide (disponible par exemple auprès de la société Erregierre SPA - Italie), un tensioactif (docusate de sodium - à raison de 1% en poids par rapport au poids de nimésulide) et de la L-arginine (à raison de 30% en poids par rapport au poids de nimésulide) ont été fabriqués de la manière suivante.Tablets comprising nimesulide (available for example from Erregierre SPA - Italy), a surfactant (sodium docusate - at a rate of 1% by weight relative to the weight of nimesulide) and L-arginine (at the rate of 30% by weight relative to the weight of nimesulide) were manufactured in the following manner.
On a pesé 1000 g de nimésulide et 300 g de L-arginine et on les a introduits dans la cuve d'un mélangeur Gral-10, disponible par exemple auprès de la société GEA collette, muni d’une pale à 3 branches. On a mélangé pendant 10 minutes à 100 t/min. On a dissous le docusate de sodium à chaud dans 130 g d’eau purifiée pour former, par refroidissement, une suspension de docusate de sodium et on a ajouté cette suspension de docusate de sodium dans le mélange nimésulide / L-arginine à un débit de 20 g/min avec 65 g de carboxyméthylamidon sodique. L’agitation du bras mélangeur principal est de 100 t/min.1000 g of nimesulide and 300 g of L-arginine were weighed and introduced into the tank of a Gral-10 mixer, available for example from the company GEA collette, equipped with a blade with 3 branches. It was mixed for 10 minutes at 100 rpm. Hot sodium docusate was dissolved in 130 g of purified water to form a suspension of sodium docusate upon cooling, and this suspension of sodium docusate was added to the nimesulide / L-arginine mixture at a rate of 20 g / min with 65 g of sodium carboxymethyl starch. The stirring of the main mixing arm is 100 rpm.
Lorsque toute la suspension de docusate de sodium et le carboxyméthylamidon sodique ont été ajoutés, on a fait tourner le chopper à 1500 t/min pendant 10 min. Le granulé a alors été placé dans le granulateur oscillant (par exemple disponible auprès de la société Erweka) sur un tamis d’ouverture de maille de 1 mm et ensuite sur un tamis d’ouverture de maille de 630 pm. Le granulé ainsi obtenu a été séché en lit d'air fluidisé à 40°C.When all of the sodium docusate suspension and sodium carboxymethyl starch were added, the chopper was rotated at 1500 rpm for 10 minutes. The granulate was then placed in the oscillating granulator (for example available from Erweka) on a 1 mm mesh screen and then on a 630 μm mesh screen. The granulate thus obtained was dried in a fluidized air bed at 40 ° C.
Les deux tests de contrôle effectués sur ce granulé ont été satisfaisants.The two control tests carried out on this granule were satisfactory.
On a ensuite ajouté de la cellulose microcristalline et éventuellement de l’amidon. Les résultats sont présents au Tableau 4.Microcrystalline cellulose and possibly starch were then added. The results are shown in Table 4.
Tableau 4Table 4
Comme on peut le constater, l’ajout simultané de carboxy-méthylamidon sodique et d’amidon 1500 diminue significativement le temps de désagrégation. Ces deux compositions n’ont pas été retenues comme étant préférentielles bien que comprises dans la portée de l’invention revendiquée car elles réduisent le temps de désagrégation nécessaire, malgré la taille plus élevée pour le lot 6.As can be seen, the simultaneous addition of sodium carboxymethyl starch and 1500 starch significantly decreases the disintegration time. These two compositions have not been retained as being preferred, although they fall within the scope of the claimed invention because they reduce the necessary disintegration time, despite the larger size for batch 6.
En outre, un comprimé de 500 mg représente un coût de production plus élevé qu’un comprimé de 300 mg (les deux comportant une quantité de 100 mg de nimésulide) et est moins attractif pour le patient.In addition, a 500 mg tablet represents a higher production cost than a 300 mg tablet (both with a quantity of 100 mg nimesulide) and is less attractive to the patient.
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
Des comprimés comprenant du nimésulide (disponible par exemple auprès de la société Erregierre SPA - Italie), un tensioactif (docusate de sodium - à raison de 1% en poids par rapport au poids de nimésulide) et de la cellulose microcristalline à raison de 46 % en poids par rapport au poids total de la composition et du carboxyméthylamidon sodique (12,5% par rapport au poids total de la composition) ont été fabriqués de la manière suivante.Tablets comprising nimesulide (available for example from the company Erregierre SPA - Italy), a surfactant (sodium docusate - at a rate of 1% by weight relative to the weight of nimesulide) and microcrystalline cellulose at a rate of 46% by weight relative to the total weight of the composition and sodium carboxymethyl starch (12.5% relative to the total weight of the composition) were manufactured in the following manner.
On a pesé 1000 g de nimésulide et 2310 g de cellulose microcristalline ainsi que 125 g de carboxyméthylamidon sodique et on les - a introduits dans la cuve^d'un mélangeur Gral-10, disponible par exemple auprès de la société GEA Collette, muni d’une pale à 3 branches. On a mélangé pendant 10 minutes à 100 t/min. On a dissous le docusate de sodium à chaud dans 130 g d’eau purifiée pour former, par refroidissement, une suspension de docusate de sodium et on a ajouté cette suspension de docusate de sodium dans le mélange nimésulide / L-arginine à un débit de 20 g/min. L’agitation du bras mélangeur principal est de 100 t/min.1000 g of nimesulide and 2310 g of microcrystalline cellulose and 125 g of sodium carboxymethyl starch were weighed and introduced into the tank of a Gral-10 mixer, available for example from the company GEA Collette, equipped with a blade with 3 branches. It was mixed for 10 minutes at 100 rpm. Hot sodium docusate was dissolved in 130 g of purified water to form a suspension of sodium docusate upon cooling, and this suspension of sodium docusate was added to the nimesulide / L-arginine mixture at a rate of 20 g / min. The stirring of the main mixing arm is 100 rpm.
Lorsque toute la suspension de docusate Na a été ajoutée, on a fait tourner le chopper à 1500 t/min pendant 10 min. Le granulé a alors été placé dans le granulateur oscillant (par exemple disponible auprès de la société Erweka) sur un tamis d’ouverture de maille de 1 mm et ensuite sur un tamis d’ouverture de maille de 630 pm. Le granulé ainsi obtenu a été séché en lit d'air fluidisé à 40°C.When all the suspension of docusate Na was added, the chopper was rotated at 1500 rpm for 10 min. The granulate was then placed in the oscillating granulator (for example available from Erweka) on a 1 mm mesh screen and then on a 630 μm mesh screen. The granulate thus obtained was dried in a fluidized air bed at 40 ° C.
les deux tests de contrôle effectués sur ce granulé ont été satisfaisants.the two control tests carried out on this granule were satisfactory.
On a ensuite ajouté de la L-arginine ainsi que de l’amidon.L-arginine and starch were then added.
Les résultats sont présentés au tableau 5The results are shown in Table 5
Tableau 5Table 5
Comme on peut le voir, la L-arginine peut être ajoutée autant dans le granulé qu’après et donne toujours un temps de désagrégation très avantageux de 2 minutes malgré l’effet de dilution dû au poids final du comprimé. Toutefois, comme on l’a mentionné ci-avant, la forme préférentielle est celle illustrée à l’exemple 1, lots 4 et 5 car elle utilise le moins d’excipient et propose une forme à 300 mg. Dès lors les coûts de production sont avantageusement réduits.As can be seen, L-arginine can be added as much to the granule as after and still gives a very advantageous disintegration time of 2 minutes despite the dilution effect due to the final weight of the tablet. However, as mentioned above, the preferred form is that illustrated in Example 1, lots 4 and 5 because it uses the least excipient and offers a 300 mg form. As a result, the production costs are advantageously reduced.
Exemple comparatif 1Comparative Example 1
Des granulés comprenant du nimésulide, de la L-arginine, du docusate de sodium, du carboxyméthylamidon de sodium et de l’amidon ont été préparés comme présentés au Tableau 6.Granules comprising nimesulide, L-arginine, sodium docusate, sodium carboxymethyl starch and starch were prepared as shown in Table 6.
Tableau 6Table 6
Les lots 9 et 10 ont conduit à la formation d’une masse pâteuse impossible à passer sur le granulateur oscillant.Lots 9 and 10 led to the formation of a pasty mass impossible to pass on the oscillating granulator.
Exemple Comparatif 2Comparative Example 2
Des granulés contenant du nimésulide, de la L-arginine, du docusate de sodium, du carboxyméthylamidon de sodium et de l’amidon ont été préparés comme présenté au Tableau 7Granules containing nimesulide, L-arginine, sodium docusate, sodium carboxymethyl starch and starch were prepared as shown in Table 7
Tableau 7Table 7
Comme on peut le constater, les granulés ont un temps de désagrégation plus élevé que celui obtenu avec une composition renfermant 30 % de L-arginine par rapport au poids de nimésulide.As can be seen, the granules have a longer disintegration time than that obtained with a composition containing 30% L-arginine relative to the weight of nimesulide.
Exemple comparatif 3Comparative Example 3
Des granulés contenant du nimésulide, de la L-arginine, de la L-lysine et du docusate de sodium ont été préparés suivant le Tableau 8.Granules containing nimesulide, L-arginine, L-lysine and sodium docusate were prepared according to Table 8.
Tableau 8Table 8
Des difficultés d’ordre technologique (colmatage des mailles du granulateur oscillant) ont été rencontrées en répétant l’essai à 3 reprises. Pour ces raisons, cette composition a été abandonnée.Technological difficulties (clogging of the meshes of the oscillating granulator) were encountered by repeating the test 3 times. For these reasons, this composition has been abandoned.
Il est bien entendu que la présente invention n’est en aucune façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées.It is understood that the present invention is in no way limited to the embodiments described above and that many modifications can be made without departing from the scope of the appended claims.
Claims (8)
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| BE200800492 | 2008-09-09 | ||
| BE2008/0492A BE1018279A3 (en) | 2008-09-09 | 2008-09-09 | ORODISPERSIBLE NIMESULIDE COMPOSITION. |
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Family Applications (1)
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- 2009-09-07 WO PCT/EP2009/061539 patent/WO2010029037A1/en active Application Filing
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010029037A1 (en) | 2010-03-18 |
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