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Composition pharmaceutique et son utilisation
Cadre de l'Invention
La présente invention concerne l'utilisation de la brivudine pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à être administrée une fois par jour, notamment pour le traitement d'infections zostériennes aiguës et la prévention de l'apparition de névralgies post-zostériennes.
État de la Technique
Au cours de ces dix dernières années, le nombre de médicaments cliniquement utiles introduits pour la chimiothérapie de maladies virales a augmenté considérablement. Depuis son introduction en 1982, l'acyclovir pour usage oral a été largement utilisé dans le traitement du zona aigu chez des patients immunocompétents. Cependant, un inconvénient majeur de la thérapie par l'acyclovir est que des doses fortes et fréquentes sont nécessaires à cause de biodisponibilité limitée de ce médicament, ce qui entraîne souvent une mauvaise observance thérapeutique.
Ce problème a conduit au développement d'un nouvel agent antiviral (penciclovir) et de substances appelées des prodrogues telles que le valaciclovir (la prodrogue de l'acyclovir) et le famciclovir (la prodrogue du penciclovir). A ce jour, le famciclovir offre le traitement le plus commode du zona aigu chez les patients âgés, avec une administration de trois comprimés ou capsules par jour, au lieu de cinq comprimés par jour pour l'acyclovir et de six comprimés par jour pour le valaciclovir. Le famciclovir atténue les signes et symptômes aigus du zona, comme le fait l'acyclovir, et apporte une protection contre la douleur prolongée associée au zona ou PHN.
Avec des prises moins fréquentes, en doses plus faibles et sans risque accru d'événements défavorables comparativement à l'acyclovir, ce traitement est avantageux et plus commode, notamment pour les patients âgés. La dose quotidienne recommandée varie entre 750 mg et 1500 mg (Degreef et coll., 1994, Int. J.
Antimicrob. Agents 4, 241-246 ;Tyring et coll., 1995, Ann. Intem. Med. 123, 89- 96 ; Dworkin et coll., 1995, Antiviral Res. 26, 344 ; Dworkin et coll., 1996, Pain 67, 241-251 ; Dworkin et coll., 1998, Antiviral Research 33,73-85).
La brivudine, un analogue de nucléoside, est un puissant agent virostatique doué d'activité sélective contre le virus varicelle-zona (VZV) et l'herpès simplex virus de type 1 (HSV-1) (De Clercq et coll., 1979, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 76, 2947-2951 ; De Clercq et coll., 1980, J. Infect. Dis. 141, 563-574). Bien que la synthèse de l'ADN viral soit inhibée, les fonctions cellulaires restent largement inaltérées. La poursuite du développement de la brivudine pendant ces dernières années a été orientée vers le traitement
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d'infections à VZV chez des patients immunocompétents.
Sur la base des résultats d'un certain nombre d'études contrôlées et non contrôlées, la brivudine a été enregistrée en Allemagne en 1990 pour le traitement d'infections à HSV-1 et VZV chez des patients présentant un déficit immunitaire à la dose de 125 mg trois ou quatre fois par jour (De Clercq et coll.,
1980, Br. Med. J. 281, 1178 ; Tricot et coll., 1986, J. Med. Virology 18,11-20 ; Wutzler et coll., 1995, J. Med. Virology 46, 252-257 ; voir également la notice d'information jointe au produit pharmaceutique Helpin commercialisé sur le territoire allemand en 1992).
Exposé de l'Invention
Dans de vastes études multinationales récentes sur des patients immunocompétents atteints de zona, un régime posologique d'une seule prise de 125 mg de brivudine par jour pendant 7 jours s'est révélé, d'une façon surprenante, statistiquement supérieur au traitement classique par voie orale cinq fois par jour avec 800 mg d'acyclovir, en ce qui concerne les points finaux dermatologiques (5-Ho-b/0078BC). Une surveillance après étude des patients âgés de 50 ans ou plus qui avait participé à ces études, et qui avaient subi des PHN après la fin des études, a indiqué une incidence notablement moindre de PHN après le traitement par la brivudine comparativement à l'acyclovir (5- Ho [a+b+c]PHN/0078BC).
La brivudine offre donc, d'une façon surprenante, la possibilité de traiter des patients atteints de zona avec un seul comprimé de 125 mg par jour, au lieu des régimes posologiques à doses fortes et fréquentes d'acyclovir, de valaciclovir ou de famciclovir. Un seul comprimé de 125 mg par jour est encore plus surprenant si on le compare avec les 125 mg précédemment prescrits quatre fois par jour, comme enregistré en Allemagne en 1990 pour le traitement d'infections à HSV-1 et VZV chez des patients présentant un déficit immunitaire. Avec ce régime posologique d'une seule prise par jour, on obtient un autre résultat surprenant : celui de réduire l'incidence de névralgies post- zostériennes.
La composition pharmaceutique contenant la brivudine peut se présenter sous une forme choisie dans un groupe constitué des capsules, des comprimés et des formes orales de libération modifiée Partie Expérimentale
Pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la brivudine chez des patients adultes immunocompétents atteints de zona, trois grandes études déterminantes (études 5-Ho-a, 5-Ho-b et 5-Ho-c) ont été réalisées récemment selon des règles de bonne pratique clinique. Les quatre études étaient toutes
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prospectives et organisées en parallèle avec randomisation, en double insu, dans des centres multiples.
Les patients ont été observés pendant une période allant jusqu'à 35 jours pour évaluer la résolution de l'éruption cutanée et de la douleur en phase aiguë. Tous les patients étaient immunocompétents. Seuls des patients adultes âgés de 18 ans ou plus ont été engagés dans l'étude.
Le principal paramètre pour évaluer l'efficacité dans les trois études était le "temps depuis le début du traitement jusqu'à la dernière éruption de nouvelles vésicules". Ce paramètre varie parallèlement à la réplication virale dans la peau et décrit donc le pouvoir virostatique d'un médicament. Il est accepté dans la littérature et considéré comme le signe clinique le plus fiable par rapport aux autres manifestations cutanées. D'autres paramètres servant à évaluer la résolution de l'éruption cutanée sont le "temps depuis le début du traitementjusqu'au début de la formation de croûtes", le "temps depuis le début du traitement jusqu'à formation complète de croûtes" et le "temps depuis le début du traitementjusqu'à la chute des croûtes".
La dissémination des lésions cutanées et l'apparition d'autres complications ont également été évaluées.
Dans la littérature, les mesures utilisées le plus fréquemment pour juger de l'intérêt d'une thérapie antivirale dans le zona sont la durée d'éruption cutanée et l'apparition et l'intensité de la douleur pendant la phase aiguë de l'infection. Cependant, les névralgies post-zostériennes ont récemment pris une importance croissante dans l'évaluation de l'intérêt des thérapies antivirales.
Ainsi, pour évaluer de façon préliminaire l'effet possible de la brivudine sur la diminution de l'incidence de névralgies post-zostériennes, des études rétrospectives de surveillance après étude ont en outre été conduites en double insu sur les patients âgés de 50 ans ou plus qui avaient été engagés dans les études.
Le Tableau 1 récapitule les essais effectués sur des patients immunocompétents atteints de zona. Les premières études non contrôlées effectuées sur des patients présentant un déficit immunitaire, qui ont donné des indices précoces de l'intérêt potentiel de la brivudine, ne seront pas examinées.
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TABLEAU 1 VUE D'ENSEMBLE DES ESSAIS CLINIQUES
EMI4.1
<tb> Code <SEP> d'étude <SEP> Description <SEP> Traitement <SEP> et <SEP> posologie <SEP> journalière
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<tb> (traitement <SEP> de <SEP> 7 <SEP> jours
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<tb> sauf <SEP> mention <SEP> contraire)
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<tb> d'efficacité <SEP> jours
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<tb> Phase <SEP> III <SEP> Acyclovir <SEP> 800 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 5
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<tb> 5-Ho-a+b- <SEP> Surveillance <SEP> après <SEP> Brivudine <SEP> 125 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 1
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<tb> PHN <SEP> étude <SEP> sur <SEP> PHN <SEP> Acyclovir <SEP> 800 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 5
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<tb> 5-Ho-c-PHN <SEP> Surveillance <SEP> après <SEP> Brivudine <SEP> 125 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 1 <SEP> pendant <SEP> 3
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<tb> étude <SEP> sur <SEP> PHN <SEP> jours
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<tb> Acyclovir <SEP> 800 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 5
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Ces essais
cliniques sont présentés ci-dessous dans l'ordre chronologique.
Étude 5-Ho-a Étant donné que les concentrations plasmatiques de brivudine chez un homme recevant 125 mg une fois par jour sont de 10 à 50 fois la CI50 des souches cliniques du virus varicelle-zona et qu'en outre, les résultats pharmacocinétiques chez l'homme ont montré que les concentrations plasmatiques de brivudine sont maintenues au-dessus de la CI50 pendant 24 heures après une seule administration de 125 mg de brivudine, on a fait l'hypothèse raisonnable qu'une seule administration quotidienne de 125 mg de brivudine était suffisante pour le traitement du zona.
L'étude 5-Ho-a, étude de Phase Il réalisée sur 642 patients, a donc évalué de manière exploratrice une seule administration quotidienne de 125 mg de brivudine pendant sept jours comparativement à 5 x 800 mg d'acyclovir pendant sept jours. Deux branches d'étude avec des doses journalières
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uniques de brivudine de 62,5 mg et 32,25 mg pendant sept jours ont été ajoutées pour évaluer également l'efficacité de doses inférieures.
Cette étude a démontré que 1 x 125 mg de brivudine pendant 7 jours chez des patients souffrant d'un zona aigu est aussi efficace que le traitement avec 5 x 800 mg d'acyclovir pendant 7 jours au regard du paramètre primaire du "temps depuis le début du traitement jusqu'à la dernière éruption de nouvelles vésicules" et également au regard de tous les paramètres secondaires, y compris le "temps depuis le début du traitement jusqu'à la cessation de la douleur (intensité nulle ou modérée)" comme paramètre secondaire cliniquement plus pertinent. Une analyse statistique du paramètre primaire d'efficacité et du paramètre de douleur a démontré la non-infériorité de
1 x 125 mg de brivudine comparativement à l'acyclovir.
Pour le paramètre "temps depuis le début du traitementjusqu'à formation complète de croûtes", la supériorité a pu être établie d'une manière exploratrice. La Figure 1 donne une représentation graphique des coefficients de risque calculés d'après le modèle des risques proportionnels de Cox pour le groupe à 1 x 125 mg de brivudine comparé au groupe à 5 x 800 mg d'acyclovir.
La brivudine présente une relation dose-effet linéaire. La supériorité par rapport au placebo a été démontrée dans une mesure statistiquement et cliniquement significative chez des patients immunocompétents atteints d'infection zostérienne aiguë. Le traitement par la brivudine à la dose de 1 x 125 mg pendant sept jours est au moins aussi efficace que le traitement par 5 x 800 mg d'acyclovir pendant sept jours en ce qui concerne la durée d'apparition de vésicules et la douleur aiguë. Ces résultats, pris conjointement aux considérations pharmacodynamiques précédentes, ont conduit au choix de 125 mg de brivudine une fois par jour comme traitement d'élection.
Étude 5-Ho-b
L'étude de Phase III 5-Ho-b a été effectuée sur 1227 patients pour obtenir des statistiques de confirmation pour la comparaison de 1 x 125 mg de brivudine pendant sept jours avec 5 x 800 mg d'acyclovir pendant sept jours chez des patients immunocompétents atteints de zona. Un sous-groupe de patients âgés de 50 ans et plus a également été évalué séparément.
La Figure 2 donne une représentation graphique des coefficients de risque calculés d'après le modèle des risques proportionnels de Cox pour le groupe à 1 x 125 mg de brivudine comparé au groupe à 5 x 800 mg d'acyclovir.
Étude 5-Ho-c : Réduction de la durée du traitement
Afin d'estimer l'efficacité d'un traitement de trois jours avec 125 mg
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de brivudine une fois par jour chez des patients atteints de zona, une autre grande étude a été conduite en utilisant exactement la même organisation d'étude que pour l'étude 5-Ho-b. On a comparé 125 mg de brivudine une fois par jour pendant trois jours (suivis par quatre jours de placebo) avec 800 mg d'acyclovir 5 fois par jour pendant 7 jours.
Au total, 1336 patients ont été engagés dans l'étude. Les résultats montrent que ce régime posologique de brivudine n'est pas inférieur au traitement par l'acyclovir à la posologie classique au regard de la variable d'efficacité primaire. Une supériorité n'a cependant pas pu être établie.
Ces résultats obtenus avec une durée de traitement réduite étayent donc l'idée que la brivudine est effectivement un traitement efficace en administration une fois par jour pour le zona chez des adultes immunocompétents et confirment la validité des résultats obtenus dans les études précédentes.
Variable d'efficacité primaire
Pour le paramètre primaire, la supériorité du traitement par la brivudine comparé au traitement par l'acyclovir a pu être établie. La procédure de test de confirmation était statistiquement significative au seuil de 5 %. Le coefficient de risque estimé était de 1,14 (pour la population par protocole), dénotant un effet meilleur de 14 % (le point final était atteint plus vite) pour les patients traités avec 1 x 125 mg de brivudine comparativement aux patients traités par l'acyclovir. La moyenne descriptive correspondante pour le "temps depuis le début du traitementjusqu'à la dernière éruption de vésicules de zona" pour la brivudine (moyenne : 13,5 heures) était inférieure de 25 % à celle pour l'acyclovir (moyenne : 18,0 heures).
Ainsi, en ce qui concerne la variable d'efficacité primaire, il a été démontré de façon concluante que le traitement par la brivudine était supérieur de façon statistiquement significative au traitement par l'acyclovir.
Variables d'efficacité secondaires
Les tests statistiques pour toutes les variables d'efficacité secondaires, y compris les paramètres de douleur à considérer cliniquement, ont démontré l'équivalence de 1 x 125 mg de brivudine comparativement à 5 x 800 mg d'acyclovir.
Une dissémination de lésions cutanées (brivudine : 1 ; acyclovir : 2) et d'autres complications (brivudine : 0 ; acyclovir : 6) sont apparues chez moins de 1 % des patients des deux groupes.
L'analyse du sous-groupe des patients âgés de 50 ans ou plus a
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donné des résultats similaires à ceux obtenus dans la population globale, avec un effet de traitement supérieur de 18 % pour la variable d'efficacité primaire chez les patients traités par la brivudine comparés à ceux traités par l'acyclovir.
La supériorité de la brivudine sur l'acyclovir a pu être démontrée par des statistiques de confirmation pour la variable d'efficacité primaire. La non- infériorité a pu être démontrée au seuil de signification de 5 % pour toutes les variables secondaires, y compris les paramètres de douleur.
Pour la sous-population de patients âgés de 50 ans et plus, un avantage encore plus grand concernant le paramètre d'efficacité primaire a été constaté en faveur de la brivudine comparée à l'acyclovir.
Surveillance après étude sur les névralgies post-zostériennes
Deux surveillances rétrospectives après étude ont été effectuées dans des conditions de double insu conformes aux règles de bonne pratique clinique pour rechercher l'apparition de névralgies post-zostériennes (PHN) chez les patients âgés de 50 ans ou plus :
1) choisis dans les études 5-Ho-a et 5-Ho-b (traitements comparés de 7 jours par la brivudine et 7 jours par l'acyclovir) 2) choisis dans l'étude 5-Ho-c (traitements comparés de 3 jours par la brivudine et 7 jours par l'acyclovir)
Les patients qui, suite à un contact téléphonique, ont signalé des douleurs associées au zona après la fin de l'étude ont été invités à se rendre au centre et examinés par l'expérimentateur pour confirmer l'incidence de PHN et pour répondre à des questions concernant les caractéristiques de la douleur.
Les PHN ont été définies comme des douleurs dans les dermatomes affectés par le zona après la fin des études individuelles (les patients avaient terminé les études 5-Ho-a, 5-Ho-b et 5-Ho-c soit lorsque toutes les croûtes étaient tombées, soit le jour 35 après le début du traitement, selon ce qui arrivait en premier).
Les études ont été exécutées dans des conditions d'insu (les patients et les expérimentateurs ignoraient tous le traitement qui avait été administré pendant les études 5-Ho-a, 5-Ho-b et 5-Ho-c), ce qui valide fortement les résultats de ces études.
1. Surveillance après étude sur PHN après un traitement de sept jours par la brivudine
Un grand échantillon de 608 sujets masculins et féminins âgés de 50
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ans ou plus provenant des études 5-Ho-a et 5-Ho-b a été réexaminé rétrospectivement (entre 8 et 17 mois après traitement) pour estimer l'intérêt offert par la brivudine pour prévenir l'apparition de névralgies post-zostériennes.
Dans le groupe de patients initialement traités avec 125 mg de brivudine pendant sept jours, 32,7 % ont signalé qu'ils souffraient de névralgies post- zostériennes après la fin de l'étude, tandis que la proportion était de 43,5 % dans le groupe de patients traités par l'acyclovir. Ainsi, le risque relatif d'incidence de névralgies post-zostériennes était inférieur de 25 % dans le groupe traité par 125 mg de brivudine comparé au groupe traité par l'acyclovir.
Cette réduction était statistiquement significative et peut être considérée comme un avantage cliniquement intéressant de la brivudine.
1. Surveillance après étude sur PHN après un traitement de troisjours par la brivudine
Cette étude incluait les patients âgés de 50 ans ou plus qui avaient été soumis à la cure de trois jours avec 125 mg de brivudine ou au régime posologique classique de sept jours d'acyclovir dans l'étude 5-Ho-c. Les patients ont été interrogés entre 3 et 8 mois après le traitement.
Les résultats montrent que l'incidence de névralgies post- zostériennes chez les patients soumis à la cure de trois jours avec 125 mg de brivudine une fois par jour est comparable à celle des patients ayant reçu l'acyclovir à la posologie classique pendant sept jours (respectivement 41,6 % et 39,7 %).
Ces résultats supplémentaires confirment le fait que la dose de 125 mg de brivudine, administrée une fois par jour pendant seulement trois jours n'est pas inférieure à l'acyclovir dans le traitement du zona.
Exemples
Ce qui suit peut être considéré comme des exemples non limitatifs de la présente invention :
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Exemple 1 : Comprimé dosé à 125 mg de brivudine - comprimés à libération immédiate
EMI9.1
<tb> N <SEP> Ingrédient <SEP> mg/comprimé
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 74,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> lactose <SEP> monohydraté <SEP> 37,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> povidone, <SEP> indice <SEP> K <SEP> 25 <SEP> 6,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 5 <SEP> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 6 <SEP> eau <SEP> purifiée
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 245,0
<tb>
Exemple 2
EMI9.2
<tb> N <SEP> Ingrédient <SEP> mg/comprimé
<tb>
<tb> 1 <SEP> Brivudine <SEP> 125,
0
<tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 74,0
<tb>
<tb> 3 <SEP> amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 37,0
<tb>
<tb> 4 <SEP> povidone, <SEP> indice <SEP> K <SEP> 25 <SEP> 6,5
<tb>
<tb> 5 <SEP> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,5
<tb> 6 <SEP> eau <SEP> purifiée¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<tb>
<tb> 245 <SEP> 0
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Exemple 3
EMI9.3
<tb> N <SEP> Ingrédient <SEP> mg/comprimé
<tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125,0
<tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 74,0
<tb>
<tb> 3 <SEP> lactose <SEP> 37,0
<tb>
<tb> 4 <SEP> povidone, <SEP> Indice <SEP> K <SEP> 25 <SEP> 6,5
<tb>
<tb> 5 <SEP> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,5
<tb>
<tb> 6 <SEP> eau <SEP> purifiée
<tb>
<tb> eau <SEP> purifiée <SEP> 245,
0
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
Exemple 4
EMI10.1
<tb> N <SEP> Ingrédient <SEP> mg/comprimé
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 74,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 37,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> copovidone <SEP> VA <SEP> 64 <SEP> 6,5
<tb>
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<tb>
<tb> 5 <SEP> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 6 <SEP> eau <SEP> purifiée
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 245,0
<tb>
Exemple 5
EMI10.2
<tb> N <SEP> Ingrédient <SEP> mg/comprimé
<tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125,0
<tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 74,0
<tb>
<tb> 3 <SEP> lactose <SEP> 37,0
<tb>
<tb> 4 <SEP> copovidone <SEP> VA <SEP> 64 <SEP> 6,5
<tb> 5 <SEP> collidone <SEP> CL <SEP> 5,
0
<tb>
<tb> 6 <SEP> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,5
<tb>
<tb> 7 <SEP> eau <SEP> purifiée
<tb>
<tb>
<tb> 250,0
<tb>
Exemple 6
EMI10.3
<tb> N <SEP> Ingrédient <SEP> mg/comprimé
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcristalline/Aerosil <SEP> 98/2 <SEP> 122,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb>
<tb> 3 <SEP> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> eau <SEP> urifiée
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 250,0
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Exemple 7
EMI11.1
<tb> N <SEP> Ingrédient <SEP> mg/comprimé
<tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125,0
<tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcristalline/Aerosil <SEP> 98/2 <SEP> 100,5
<tb>
<tb> 3 <SEP> collidone <SEP> CL <SEP> 22,
0
<tb>
<tb> 4 <SEP> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,5
<tb>
<tb> 5 <SEP> eau <SEP> purifiée
<tb> eau <SEP> purifiée <SEP> 250,0
<tb>
Exemple 8 : Capsule à libération immédiate
EMI11.2
<tb> N <SEP> Ingrédient <SEP> mg/capsule
<tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125,0
<tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 122,5
<tb>
<tb> 3 <SEP> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,5
<tb> 4 <SEP> eau <SEP> urifiée
<tb>
<tb> 250,0
<tb>
Exemple 9 :
Comprimé enrobé à libération immédiate
EMI11.3
<tb> N <SEP> Ingrédient <SEP> mg/comprimé
<tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125,0
<tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 74,0
<tb>
<tb> 3 <SEP> lactose <SEP> monohydraté <SEP> 32,0
<tb>
<tb> 4 <SEP> Aerosil <SEP> 5,0
<tb>
<tb> 5 <SEP> copovidone <SEP> VA <SEP> 64 <SEP> 6,5
<tb>
<tb> 6 <SEP> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,5
<tb>
<tb> 7 <SEP> hydroxypropylméthylcellulose <SEP> 5,0
<tb>
<tb> 8 <SEP> Macrogol <SEP> 6000 <SEP> 1,5
<tb>
<tb> 9 <SEP> bioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 4,5
<tb> 256,0
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
FIGURE 1 :
COEFFICIENTS DE RISQUE* ET INTERVALLE DE CONFIANCE A 95 % UNILATERAL INFERIEUR COMPARAISON DE 1 x 125 mg DE BRIVUDINE AVEC 5 x 800 mg D'ACYCLOVIR (POPULATION PAR PROTOCOLE) * Coefficients de risque calculés par régression de Cox avec covariants.
Un coefficient de risque supérieur à 1 indique un meilleur effet du traitement par la brivudine comparée à l'acyclovir.
# Une limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % unilatéral audessus de la ligne à 0,8 (ligne en traits interrompus) démontre la noninfériorité, et au-dessus de la ligne à 1,0 (ligne en trait plein) démontre la supériorité, de 1 x 125 mg de brivudine comparativement à 5 x 800 mg d'acyclovir.
FIGURE 2 : COEFFICIENTS DE RISQUE* ET INTERVALLE DE CONFIANCE A 95 % UNILATERAL INFERIEUR COMPARAISON DE 1 x 125 mg DE BRIVUDINE AVEC 5 x 800 mg D'ACYCLOVIR (POPULATION PAR PROTOCOLE) * Coefficients de risque calculés par régression de Cox avec covariants.
Un coefficient de risque supérieur à 1 indique un meilleur effet du traitement par la brivudine comparée à l'acyclovir.
# Une limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % unilatéral audessus de la ligne à 0,8 (ligne en traits interrompus) démontre la non-
<Desc/Clms Page number 13>
infériorité, et au-dessus de la ligne à 1,0 (ligne en trait plein) démontre la supériorité, de 1 x 125 mg de brivudine comparativement à 5 x 800 mg d'acyclovir.
<Desc / Clms Page number 1>
Pharmaceutical composition and its use
Framework of the Invention
The present invention relates to the use of brivudine for the preparation of a pharmaceutical composition intended to be administered once a day, in particular for the treatment of acute eelgrass infections and the prevention of the onset of postherpetic neuralgia.
State of the art
Over the past decade, the number of clinically useful drugs introduced for chemotherapy of viral diseases has increased considerably. Since its introduction in 1982, acyclovir for oral use has been widely used in the treatment of acute shingles in immunocompetent patients. However, a major drawback of acyclovir therapy is that large and frequent doses are required due to the limited bioavailability of this drug, which often results in poor therapeutic adherence.
This problem has led to the development of a new antiviral agent (penciclovir) and substances called prodrugs such as valaciclovir (the prodrug of acyclovir) and famciclovir (the prodrug of penciclovir). To date, famciclovir offers the most convenient treatment for acute shingles in elderly patients, with administration of three tablets or capsules per day, instead of five tablets per day for acyclovir and six tablets per day for valaciclovir. Famciclovir relieves the acute signs and symptoms of shingles, as does acyclovir, and provides protection against the prolonged pain associated with shingles or PHN.
With less frequent doses, in lower doses and without increased risk of adverse events compared to acyclovir, this treatment is advantageous and more convenient, especially for elderly patients. The recommended daily dose varies between 750 mg and 1500 mg (Degreef et al., 1994, Int. J.
Antimicrob. Agents 4, 241-246; Tyring et al., 1995, Ann. Intern. Med. 123, 89-96; Dworkin et al., 1995, Antiviral Res. 26, 344; Dworkin et al., 1996, Pain 67, 241-251; Dworkin et al., 1998, Antiviral Research 33,73-85).
Brivudine, a nucleoside analogue, is a potent virostatic agent with selective activity against varicella-zoster virus (VZV) and herpes simplex virus type 1 (HSV-1) (De Clercq et al., 1979, Proc Natl.
Acad. Sci. USA 76, 2947-2951; De Clercq et al., 1980, J. Infect. Dis. 141, 563-574). Although the synthesis of viral DNA is inhibited, cellular functions remain largely unaffected. The further development of brivudine in recent years has been oriented towards treatment
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VZV infections in immunocompetent patients.
Based on the results of a number of controlled and uncontrolled studies, brivudine was registered in Germany in 1990 for the treatment of HSV-1 and VZV infections in patients with immune deficiency at the dose of 125 mg three or four times a day (De Clercq et al.,
1980, Br. Med. J. 281, 1178; Tricot et al., 1986, J. Med. Virology 18.11-20; Wutzler et al., 1995, J. Med. Virology 46, 252-257; see also the information leaflet attached to the Helpin pharmaceutical product marketed in Germany in 1992).
Statement of the Invention
In large recent multinational studies in immunocompetent patients with shingles, a single dose regimen of 125 mg brivudine per day for 7 days has surprisingly been found to be statistically superior to conventional treatment with oral five times a day with 800 mg of acyclovir, for dermatological end points (5-Ho-b / 0078BC). Post-study surveillance of patients 50 years of age or older who participated in these studies and who underwent PHN after completion of the studies indicated a significantly lower incidence of PHN after treatment with brivudine compared to acyclovir (5- Ho [a + b + c] PHN / 0078BC).
Brivudine therefore offers, surprisingly, the possibility of treating patients with shingles with a single 125 mg tablet per day, instead of high and frequent doses of acyclovir, valaciclovir or famciclovir. A single 125 mg tablet per day is even more surprising when compared with the 125 mg previously prescribed four times a day, as recorded in Germany in 1990 for the treatment of HSV-1 and VZV infections in patients with immune deficiency. Another surprising result of this once-a-day regimen is that of reducing the incidence of postherpetic neuralgia.
The pharmaceutical composition containing brivudine can be in a form chosen from a group consisting of capsules, tablets and oral modified release forms Experimental Part
To assess the efficacy and safety of brivudine in immunocompetent adult patients with shingles, three major pivotal studies (studies 5-Ho-a, 5-Ho-b and 5-Ho-c) have been carried out recently according to rules of good clinical practice. All four studies were
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prospective and organized in parallel with randomization, double blind, in multiple centers.
Patients were observed for up to 35 days to assess resolution of the rash and acute pain. All patients were immunocompetent. Only adult patients 18 years of age or older were enrolled in the study.
The main measure of effectiveness in the three studies was "time from the start of treatment to the last eruption of new vesicles". This parameter varies in parallel with viral replication in the skin and therefore describes the virostatic power of a drug. It is accepted in the literature and considered to be the most reliable clinical sign compared to other skin manifestations. Other parameters used to evaluate the resolution of the rash are the "time from the start of treatment until the start of scab formation", the "time from the start of treatment until complete scab formation" and the "time from the start of treatment until the crusts fall".
The spread of skin lesions and the appearance of other complications were also evaluated.
In the literature, the most frequently used measures to judge the value of an antiviral therapy in shingles are the duration of rash and the appearance and intensity of pain during the acute phase of infection . However, post-Zoster neuralgia has recently become increasingly important in assessing the value of antiviral therapies.
Thus, to preliminarily assess the possible effect of brivudine on the reduction in the incidence of postherpetic neuralgia, retrospective post-study surveillance studies were also carried out in double-blind studies in patients aged 50 or over. more who had been engaged in the studies.
Table 1 summarizes the trials performed on immunocompetent patients with shingles. The first uncontrolled studies in patients with immune deficiency, which have given early indications of the potential benefit of brivudine, will not be reviewed.
<Desc / Clms Page number 4>
TABLE 1 OVERVIEW OF CLINICAL TRIALS
EMI4.1
<tb> Study code <SEP> <SEP> Description <SEP> Treatment <SEP> and <SEP> daily dosage <SEP>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> (<SEP> processing of <SEP> 7 <SEP> days
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> except <SEP> mention <SEP> otherwise)
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 5-Ho-a <SEP> Study <SEP> of <SEP> Brivudine <SEP> 125 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 1
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> determination <SEP> Brivudine <SEP> 62.5 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 1
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> of <SEP> dose <SEP> Brivudine <SEP> 31.25 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 1
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> (Phase <SEP> II)
<SEP> Acyclovir <SEP> 800 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 5
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 5-Ho-b <SEP> <SEP> study of <SEP> confirmation <SEP> Brivudine <SEP> 125 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 1
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> efficacy <SEP> Acyclovir <SEP> 800 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 5
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> (Phase <SEP> III)
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 5-Ho-c <SEP> Study <SEP> of <SEP> confirmation <SEP> Brivudine <SEP> 125 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 1 <SEP> during <SEP> 3
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> efficiency <SEP> days
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> Phase <SEP> III <SEP> Acyclovir <SEP> 800 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 5
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 5-Ho-a + b- <SEP> Monitoring <SEP> after <SEP> Brivudine <SEP> 125 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 1
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> PHN <SEP> study <SEP> on <SEP> PHN <SEP> Acyclovir <SEP> 800 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 5
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 5-Ho-c-PHN <SEP> Monitoring <SEP> after <SEP> Brivudine <SEP> 125 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 1 <SEP> during <SEP> 3
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> <SEP> study on <SEP> PHN <SEP> days
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> Acyclovir <SEP> 800 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 5
<Tb>
These tests
are presented below in chronological order.
Study 5-Ho-a Since the plasma concentrations of brivudine in a man receiving 125 mg once daily are 10 to 50 times the IC50 of clinical strains of varicella zoster virus and, in addition, the pharmacokinetic results in humans have shown that plasma concentrations of brivudine are maintained above the IC50 for 24 hours after a single administration of 125 mg of brivudine, it has been reasonably assumed that a single daily administration of 125 mg of brivudine was sufficient for the treatment of shingles.
The 5-Ho-a study, a Phase II study carried out on 642 patients, therefore exploratively evaluated a single daily administration of 125 mg of brivudine for seven days compared to 5 x 800 mg of acyclovir for seven days. Two branches of study with daily doses
<Desc / Clms Page number 5>
single brivudine of 62.5 mg and 32.25 mg for seven days were added to also assess the effectiveness of lower doses.
This study demonstrated that 1 x 125 mg of brivudine for 7 days in patients with acute shingles is as effective as treatment with 5 x 800 mg of acyclovir for 7 days with regard to the primary parameter of "time since start of treatment until the last eruption of new vesicles "and also with regard to all the secondary parameters, including" time from the start of treatment until the cessation of pain (zero or moderate intensity) "as a parameter secondary clinically more relevant. A statistical analysis of the primary efficacy parameter and the pain parameter demonstrated the non-inferiority of
1 x 125 mg brivudine compared to acyclovir.
For the parameter "time from the start of treatment until complete formation of crusts", the superiority could be established in an exploratory manner. Figure 1 provides a graphical representation of the risk coefficients calculated using the Cox proportional hazards model for the 1 x 125 mg brivudine group compared to the 5 x 800 mg acyclovir group.
Brivudine has a linear dose-effect relationship. Superiority over placebo has been demonstrated to a statistically and clinically significant extent in immunocompetent patients with acute eelgrass infection. Treatment with brivudine 1 x 125 mg for seven days is at least as effective as treatment with 5 x 800 mg acyclovir for seven days in terms of duration of blistering and acute pain . These results, taken together with the previous pharmacodynamic considerations, led to the choice of 125 mg of brivudine once a day as the treatment of choice.
Study 5-Ho-b
The Phase III 5-Ho-b study was performed on 1227 patients to obtain confirmation statistics for the comparison of 1 x 125 mg of brivudine for seven days with 5 x 800 mg of acyclovir for seven days in patients immunocompetent with shingles. A subgroup of patients aged 50 and over was also assessed separately.
Figure 2 provides a graphical representation of the risk coefficients calculated using the Cox proportional hazards model for the 1 x 125 mg brivudine group compared to the 5 x 800 mg acyclovir group.
Study 5-Ho-c: Reduction of the duration of treatment
To estimate the effectiveness of a three-day treatment with 125 mg
<Desc / Clms Page number 6>
of brivudine once daily in patients with shingles, another large study was conducted using the exact same study organization as for study 5-Ho-b. 125 mg of brivudine was compared once daily for three days (followed by four days of placebo) with 800 mg of acyclovir 5 times daily for 7 days.
A total of 1336 patients were enrolled in the study. The results show that this brivudine dosage regimen is not inferior to the treatment with acyclovir at the conventional dosage with regard to the primary efficacy variable. However, a superiority could not be established.
These results obtained with a reduced duration of treatment therefore support the idea that brivudine is effectively an effective once-daily treatment for shingles in immunocompetent adults and confirm the validity of the results obtained in previous studies.
Primary efficacy variable
For the primary endpoint, the superiority of treatment with brivudine compared with treatment with acyclovir could be established. The confirmation test procedure was statistically significant at the 5% level. The estimated risk factor was 1.14 (for the population by protocol), indicating a better effect of 14% (the end point was reached faster) for patients treated with 1 x 125 mg of brivudine compared to patients treated with acyclovir. The corresponding descriptive mean for "time from start of treatment to last eruption of shingles vesicles" for brivudine (mean: 13.5 hours) was 25% lower than for acyclovir (mean: 18, 0 hours).
Thus, with regard to the primary efficacy variable, treatment with brivudine was conclusively shown to be statistically significantly superior to treatment with acyclovir.
Secondary efficacy variables
Statistical tests for all secondary efficacy variables, including pain parameters to be considered clinically, demonstrated the equivalence of 1 x 125 mg of brivudine compared to 5 x 800 mg of acyclovir.
A spread of skin lesions (brivudine: 1; acyclovir: 2) and other complications (brivudine: 0; acyclovir: 6) occurred in less than 1% of patients in both groups.
The analysis of the subgroup of patients aged 50 years or more has
<Desc / Clms Page number 7>
gave results similar to those obtained in the general population, with a treatment effect 18% higher for the primary efficacy variable in patients treated with brivudine compared to those treated with acyclovir.
The superiority of brivudine over acyclovir could be demonstrated by confirmatory statistics for the primary efficacy variable. Non-inferiority could be demonstrated at the significance level of 5% for all the secondary variables, including the pain parameters.
For the subpopulation of patients aged 50 and over, an even greater advantage regarding the primary efficacy parameter was found in favor of brivudine compared to acyclovir.
Surveillance after study on postherpetic neuralgia
Two retrospective post-study monitoring were carried out under double-blind conditions in accordance with the rules of good clinical practice to search for the appearance of post-zoster neuralgia (PHN) in patients aged 50 years or more:
1) chosen in studies 5-Ho-a and 5-Ho-b (7-day comparative treatments with brivudine and 7 days with acyclovir) 2) chosen in study 5-Ho-c (comparative treatments with 3 days with brivudine and 7 days with acyclovir)
Patients who, following telephone contact, reported pain associated with shingles after the end of the study were invited to the center and examined by the experimenter to confirm the incidence of PHN and to respond to questions about the characteristics of pain.
PHN were defined as pain in dermatomes affected by shingles after the end of the individual studies (the patients had completed studies 5-Ho-a, 5-Ho-b and 5-Ho-c either when all the crusts had fallen, day 35 after starting treatment, whichever came first).
The studies were performed under blind conditions (the patients and the experimenters were all unaware of the treatment which had been administered during studies 5-Ho-a, 5-Ho-b and 5-Ho-c), which validates strongly the results of these studies.
1. Monitoring after PHN study after a seven-day treatment with brivudine
A large sample of 608 male and female subjects aged 50
<Desc / Clms Page number 8>
years or more from studies 5-Ho-a and 5-Ho-b was reviewed retrospectively (between 8 and 17 months after treatment) to estimate the advantage offered by brivudine in preventing the development of postherpetic neuralgia.
In the group of patients initially treated with 125 mg of brivudine for seven days, 32.7% reported that they suffered from postherpetic neuralgia after the end of the study, while the proportion was 43.5% in the group of patients treated with acyclovir. Thus, the relative risk of incidence of postherpetic neuralgia was 25% lower in the group treated with 125 mg of brivudine compared to the group treated with acyclovir.
This reduction was statistically significant and can be considered a clinically relevant benefit of brivudine.
1. Monitoring after PHN study after a three-day treatment with brivudine
This study included patients aged 50 years or older who had been treated for three days with 125 mg of brivudine or with the standard seven-day regimen of acyclovir in study 5-Ho-c. Patients were interviewed between 3 and 8 months after treatment.
The results show that the incidence of postherpetic neuralgia in patients undergoing the three-day treatment with 125 mg of brivudine once a day is comparable to that of patients who received acyclovir at the classic dose for seven days ( 41.6% and 39.7% respectively).
These additional results confirm that the 125 mg dose of brivudine, administered once daily for only three days, is not less than acyclovir in the treatment of shingles.
Examples
The following can be considered as non-limiting examples of the present invention:
<Desc / Clms Page number 9>
Example 1: 125 mg Brivudine Tablet - Immediate Release Tablets
EMI9.1
<tb> N <SEP> Ingredient <SEP> mg / tablet
<Tb>
<Tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125.0
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcrystalline <SEP> 74.0
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 3 <SEP> lactose <SEP> monohydrate <SEP> 37.0
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 4 <SEP> povidone, <SEP> index <SEP> K <SEP> 25 <SEP> 6.5
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 5 <SEP> <SEP> stearate <SEP> magnesium <SEP> 2.5
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 6 <SEP> purified water <SEP>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 245.0
<Tb>
Example 2
EMI9.2
<tb> N <SEP> Ingredient <SEP> mg / tablet
<Tb>
<tb> 1 <SEP> Brivudine <SEP> 125,
0
<Tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcrystalline <SEP> 74.0
<Tb>
<tb> 3 <SEP> <SEP> starch <SEP> corn <SEP> 37.0
<Tb>
<tb> 4 <SEP> povidone, <SEP> index <SEP> K <SEP> 25 <SEP> 6.5
<Tb>
<tb> 5 <SEP> <SEP> stearate <SEP> magnesium <SEP> 2.5
<tb> 6 <SEP> purified water <SEP>¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<Tb>
<tb> 245 <SEP> 0
<Tb>
Example 3
EMI9.3
<tb> N <SEP> Ingredient <SEP> mg / tablet
<Tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125.0
<Tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcrystalline <SEP> 74.0
<Tb>
<tb> 3 <SEP> lactose <SEP> 37.0
<Tb>
<tb> 4 <SEP> povidone, <SEP> Index <SEP> K <SEP> 25 <SEP> 6.5
<Tb>
<tb> 5 <SEP> <SEP> stearate <SEP> magnesium <SEP> 2.5
<Tb>
<tb> 6 <SEP> purified water <SEP>
<Tb>
<tb> purified water <SEP> <SEP> 245,
0
<Tb>
<Desc / Clms Page number 10>
Example 4
EMI10.1
<tb> N <SEP> Ingredient <SEP> mg / tablet
<Tb>
<Tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125.0
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcrystalline <SEP> 74.0
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 3 <SEP> <SEP> starch <SEP> corn <SEP> 37.0
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 4 <SEP> copovidone <SEP> VA <SEP> 64 <SEP> 6.5
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 5 <SEP> <SEP> stearate <SEP> magnesium <SEP> 2.5
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 6 <SEP> purified water <SEP>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 245.0
<Tb>
Example 5
EMI10.2
<tb> N <SEP> Ingredient <SEP> mg / tablet
<Tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125.0
<Tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcrystalline <SEP> 74.0
<Tb>
<tb> 3 <SEP> lactose <SEP> 37.0
<Tb>
<tb> 4 <SEP> copovidone <SEP> VA <SEP> 64 <SEP> 6.5
<tb> 5 <SEP> collidone <SEP> CL <SEP> 5,
0
<Tb>
<tb> 6 <SEP> <SEP> stearate <SEP> magnesium <SEP> 2.5
<Tb>
<tb> 7 <SEP> purified water <SEP>
<Tb>
<Tb>
<tb> 250.0
<Tb>
Example 6
EMI10.3
<tb> N <SEP> Ingredient <SEP> mg / tablet
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125.0
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcrystalline / Aerosil <SEP> 98/2 <SEP> 122.5
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 3 <SEP> <SEP> stearate <SEP> magnesium <SEP> 2.5
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 4 <SEP> water <SEP> urified
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<Tb>
<tb> 250.0
<Tb>
<Desc / Clms Page number 11>
Example 7
EMI11.1
<tb> N <SEP> Ingredient <SEP> mg / tablet
<Tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125.0
<Tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcrystalline / Aerosil <SEP> 98/2 <SEP> 100.5
<Tb>
<tb> 3 <SEP> collidone <SEP> CL <SEP> 22,
0
<Tb>
<tb> 4 <SEP> <SEP> stearate <SEP> magnesium <SEP> 2.5
<Tb>
<tb> 5 <SEP> purified water <SEP>
<tb> purified water <SEP> <SEP> 250.0
<Tb>
Example 8: Immediate release capsule
EMI11.2
<tb> N <SEP> Ingredient <SEP> mg / capsule
<Tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125.0
<Tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcrystalline <SEP> 122.5
<Tb>
<tb> 3 <SEP> <SEP> stearate <SEP> magnesium <SEP> 2.5
<tb> 4 <SEP> water <SEP> urified
<Tb>
<tb> 250.0
<Tb>
Example 9:
Coated immediate release tablet
EMI11.3
<tb> N <SEP> Ingredient <SEP> mg / tablet
<Tb>
<tb> 1 <SEP> brivudine <SEP> 125.0
<Tb>
<tb> 2 <SEP> cellulose <SEP> microcrystalline <SEP> 74.0
<Tb>
<tb> 3 <SEP> lactose <SEP> monohydrate <SEP> 32.0
<Tb>
<tb> 4 <SEP> Aerosil <SEP> 5.0
<Tb>
<tb> 5 <SEP> copovidone <SEP> VA <SEP> 64 <SEP> 6.5
<Tb>
<tb> 6 <SEP> <SEP> stearate <SEP> magnesium <SEP> 2.5
<Tb>
<tb> 7 <SEP> hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 5.0
<Tb>
<tb> 8 <SEP> Macrogol <SEP> 6000 <SEP> 1.5
<Tb>
<tb> 9 <SEP> <SEP> dioxide <SEP> titanium <SEP> 4.5
<tb> 256.0
<Tb>
<Desc / Clms Page number 12>
FIGURE 1 :
RISK COEFFICIENTS * AND CONFIDENCE INTERVAL 95% UNILATERAL LOWER COMPARISON OF 1 x 125 mg BRIVUDINE WITH 5 x 800 mg ACYCLOVIR (POPULATION BY PROTOCOL) * Risk coefficients calculated by regression of Cox with covariants.
A risk factor greater than 1 indicates a better effect of treatment with brivudine compared to acyclovir.
# A lower limit of the 95% confidence interval unilateral above the line at 0.8 (dashed line) demonstrates non-inferiority, and above the line at 1.0 (solid line) demonstrates superiority, 1 x 125 mg brivudine compared to 5 x 800 mg acyclovir.
FIGURE 2: RISK COEFFICIENTS * AND CONFIDENCE INTERVAL 95% UNILATERAL LOWER COMPARISON OF 1 x 125 mg BRIVUDINE WITH 5 x 800 mg ACYCLOVIR (POPULATION BY PROTOCOL) * Risk coefficients calculated by regression of Cox with covariants.
A risk factor greater than 1 indicates a better effect of treatment with brivudine compared to acyclovir.
# A lower limit of the 95% confidence interval unilateral above the 0.8 line (dashed line) demonstrates the non
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inferiority, and above the 1.0 line (solid line) demonstrates the superiority of 1 x 125 mg of brivudine compared to 5 x 800 mg of acyclovir.