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"Sel de paroxétine nouveau, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant"
La présente invention a pour objet un composé nouveau, des procédés pour sa préparation, des compositions pharmaceutiques le contenant ainsi que son utilisation dans le traitement de maladies.
Des produits pharmaceutiques ayant des propriétés antidépressives et antiparkinsoniennes sont décrits dans les documents US-A-3 912 743 et US-A- 4 007 196. Un composé particulièrement important parmi ceux décrits est la paroxétine, consistant en l'isomère (-) trans de 4- (4'-fluorophényl) -3- (3', 4'-méthylènedioxy- phénoxyméthyl)-pipéridine. Ce composé est utilisé en thérapeutique sous forme du chlorhydrate pour le traitement et la prophylaxie, entre autres, de la dépression, du syndrome obsessionnel compulsif (OCD) et de la panique.
Il a été trouvé à présent de manière inattendue un sel nouveau de paroxétine qui peut être utilisé en remplacement du chlorhydrate actuellement commercialisé, ou comme intermédiaire dans la préparation du chlorhydrate.
Conformément à la présente invention, il est proposé le méthanesulfonate de paroxétine en tant que composé nouveau.
Dans un aspect, le sel nouveau de la présente invention est produit sous une forme non cristalline, qui peut être une substance solide ou une huile. L'huile est de préférence absorbée par un support solide, notamment un
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support qui peut être utilisé comme constituant d'une composition pharmaceutique.
Dans un autre aspect, le sel nouveau de la présente invention est produit sous une forme cristalline.
Lorsque la forme cristalline existe sous plus d'une forme de polymorphe, chaque forme polymorphe constitue un autre aspect de la présente invention.
Dans un autre aspect, la présente invention propose un procédé pour la préparation d'un méthanesulfonate de paroxétine par précipitation à partir d'une solution d'un méthanesulfonate de paroxétine, séchage par pulvérisation ou lyophilisation d'une solution d'un méthanesulfonate de paroxétine, évaporation d'une solution d'un méthanesulfonate de paroxétine en une substance vitreuse, ou séchage sous vide d'huiles d'un méthanesulfonate de paroxétine, ou bien solidification de masses fondues d'un méthanesulfonate de paroxétine.
De préférence, ce procédé donne du méthanesulfonate de paroxétine cristallin par cristallisation ou recristallisation à partir d'une solution d'un méthanesulfonate de paroxétine, et en particulier à une échelle commerciale de manière reproductible.
Le méthanesulfonate de paroxétine peut être préparé par modification chimique d'un méthanesulfonate de précurseur. Des précurseurs convenables sont ceux qui peuvent être transformés en le méthanesulfonate par hydrogénation. Par exemple, le dérivé N-benzylique de méthanesulfonate de paroxétine dans le solvant convenable (tel qu'un alcanol en CI à C4) peut être hydrogéné en utilisant un catalyseur tel qu'un catalyseur au palladium sur du charbon pour engendrer une solution de méthanesulfonate de paroxétine.
En variante, le méthanesulfonate de paroxétine peut être préparé en traitant la paroxétine sous forme de base libre ou un de ses dérivés labiles avec de l'acide méthanesulfonique ou un de ses dérivés labiles. Par
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exemple, le méthanesulfonate de paroxétine peut être préparé en mettant en contact des quantités stoechiométriques de l'acide et de la paroxétine-base ; en variante, un excès de l'acide peut être utilisé. De préférence, la base est présente en solution et l'acide méthanesulfonique est utilisé sous forme d'une substance solide, d'un liquide ou d'une solution, par exemple dans l'eau, des éthers ou des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et le propane-2-ol, ou un mélange de solvants.
Il n'est nullement nécessaire d'utiliser une forme pure de paroxétine-base comme matière de départ dans la préparation du méthanesulfonate.
L'expression"ses dérivés labiles"utilisée dans le présent mémoire par référence à la paroxétine désigne des dérivés de paroxétine qui, dans les conditions de la réaction avec l'acide méthanesulfonique ou un de ses dérivés labiles, forment le méthanesulfonate de paroxétine. Ces dérivés labiles comprennent, à titre non limitatif, un sel de paroxétine formé avec un acide organique, en particulier avec des acides plus faibles que l'acide méthanesulfonique, ou des formes labiles, protégées au niveau de l'atome N, de paroxétine, par exemple le dérivé de N-triméthylsilyle ou N-tertio-butyloxycarbonyle.
Des exemples de ces sels de paroxétine, en particulier ceux formés avec des acides plus faibles, sont des sels de paroxétine formés avec des acides carboxyliques organiques, qui peuvent être des acides mono-, di-ou tricarboxyliques en CI à Cio saturés ou insaturés ou de tels acides carboxyliques à substituants hydroxy, tels que l'acide tartrique, et notamment l'acide acétique ou l'acide maléique. Des formes polymorphes de ces sels, par exemple la forme A ou B de maléate de paroxétine, peuvent être utilisées.
L'utilisation d'un autre sel de paroxétine comme matière de départ convient à la préparation du sel cristallin ou, si un acide volatil tel que l'acide acétique est utilisé, pour la préparation de sels non cristallins
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par des procédés impliquant une évaporation (par exemple la lyophilisation et le séchage par pulvérisation).
Par référence à l'acide méthanesulfonique, l'expression"ses dérivés labiles"désigne des dérivés d'acide méthanesulfonique qui, dans les conditions de la réaction avec la paroxétine ou un de ses dérivés labiles, forment le méthanesulfonate de paroxétine. Ces dérivés labiles comprennent, à titre non limitatif, les sels de cet acide, notamment un sel soluble, par exemple un sel d'ammonium ou un sel d'amine (par exemple d'éthylamine ou de diéthylamine), ou des sels d'amines immobilisés, par exemple une résine.
La paroxétine-base peut être utilisée telle qu'elle a été préparée suivant le mode opératoire décrit de manière générale dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N ? 4 007 196 et le document EP-B-0 223 403, dont les contenus sont cités à titre de référence dans le présent mémoire. Un avantage de la présente invention consiste en la possibilité d'incorporer des solutions de paroxétine préparées par une large gamme de voies de synthèse à un procédé efficace pour la production de méthanesulfonate de paroxétine.
La paroxétine-base peut être produite in situ par une étape réactionnelle précédente dans laquelle la paroxétine-base ou un de ses dérivés labiles, a été formée, et peut-être par exemple présente dans le milieu servant de solvant dans lequel elle a été ainsi formée. Les étapes réactionnelles précédentes conduisant à la formation d'une solution de paroxétine ou d'un de ses dérivés labiles sont généralement des réductions de suppression de protection, une partie d'une séquence de suppression de protection, ou une réaction de couplage en l'absence de groupe protecteur.
Des exemples de groupes protecteurs convenables seront manifestes pour l'homme de l'art et comprennent, à titre non limitatif, les suivants : alkyle en Ci à Cs et (alkyle en Ci à Cs) aryle,
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allyle, phénacyle, ammonium quaternaire ; des carbamates tels-que méthylcarbamate, diisopropylméthylcarbamate, 2,2, 2-trichloréthylcarbamate, benzylcarbamate (facultativement substitué avec, par exemple, des substituants alkyle en CI à Cs, nitro, alkyloxy en Ci à Cs, halogéno, cyano), vinylcarbamate, allylcarbamate ; des dérivés N-benzyliques (facultativement substitués avec, par exemple, des substituants alkyle en Ci à Cs, nitro, alkyloxy en Ci à Cs, halogéno, cyano) ;
des amides, tels que formyle, acétyle, acéto-acétyle, benzoyle (facultativement substitués avec, par exemple, des substituants alkyle en Ci à Cs, nitro, alkyloxy en Ci à Cs, halogène, cyano) ; des dérivés acétaliques, tels que méthoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle ; des dérivés à fonction nitroso ; silyle, par exemple triméthylsilyle, tertiobutyldiméthylsilyle, diméthylhexylsilyle ; des groupes dérivés d'un acide renfermant du soufre, tels que benzène- sulfényle, benzènesulfonyle (facultativement substitués avec, par exemple, des substituants alkyle en CI à C5, nitro, alkyloxy en Ci à Cs, halogéno, cyano).
Un exemple d'une telle étape précédente comprend l'hydrolyse d'un précurseur carbamate (par exemple le dérivé de N-phénoxycarbonyle de paroxétine) dans un solvant convenable (tel que le toluène) en utilisant une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, ce qui donne la paroxétine-base en solution, par exemple dans le toluène. En variante, les étapes de suppression de protection et de conversion de sels peuvent être associées en un procédé en une étape, par exemple en faisant réagir directement un précurseur de paroxétine labile en milieu acide (par exemple un carbamate labile en milieu acide tel que le dérivé de N-tertio-butyloxycarbonyle de paroxétine) avec l'acide méthanesulfonique dans un solvant convenable (tel que le propane-2-ol, le dichlorométhane, le dioxanne ou leurs mélanges).
Un autre exemple est celui décrit dans le document Wo 98/01424, dont le contenu est cité à titre
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de référence dans le présent mémoire notamment dans la mesure où il concerne la suppression de protection, dans laquelle une hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que du platine ou du palladium déposé par exemple sur du carbone est utilisée pour éliminer un groupe benzyle ou un groupe benzyle substitué, par exemple à substituant alkyle en Ci à Cs ou alkoxy en Ci à Cs.
Cette réaction peut s'effectuer par exemple dans l'eau, en particulier en milieu acide, ou dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple un alcanol en Ci à C5 qui peut être à chaîne droite ou ramifiée, par exemple l'éthanol ou le 2propanol, ou un milieu contenant un tel alcool, ce qui donne la paroxétine ou un de ses dérivés labiles en solution.
La paroxétine-base ou un de ses dérivés labiles peut être formé par évaporation d'un solvant ou d'un mélange de solvants dans lequel la base ou le dérivé labile est solubilisé. Un tel solvant ou mélange de solvants peut être, par exemple, un solvant ou mélange de solvants servant de milieu dans lequel la paroxétine a été formée in situ, par exemple dans une étape réactionnelle précédente dans ce milieu. La paroxétine-base peut être produite dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques tels que ceux décrits dans le présent mémoire, par exemple le toluène ou un milieu-contenant du toluène, qui est ensuite évaporé en laissant un résidu, par exemple une huile, un résidu huileux, un résidu solide ou un résidu semi-solide.
Le résidu de paroxétine non purifié peut être utilisé dans la-préparation du méthanesulfonate de paroxétine. En variante, le résidu peut être resolubilisé dans un solvant convenable tel qu'un milieu comprenant un alcool, par exemple décrit ci-dessus, consistant convenablement en propane-2-ol. Le solvant peut être chauffé et, facultativement, agité afin de provoquer la dissolution totale du résidu.
Outre les solvants précités, les solvants les
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plus couramment utilisés conviennent pour mobiliser, par exemple dissoudre ou mettre en suspension, la paroxétinebase, et consistent par exemple en solvants hydrocarbonés aromatiques tels que des alkylbenzènes, par exemple le toluène et le xylène ; des alcools tels que des alcanols en Ci à Ce qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, par exemple le méthanol, l'éthanol et le propane-2-ol ; des esters tels que des alcanoates en Ci à C5, par exemple l'acétate d'éthyle ; des cétones, par exemple des di- (alkyle en Ci à Cs) cétones telles que l'acétone et la butanone ; des amides tels que des acétamides à substituants alkyle en Ci à C5, par exemple le diméthylacétamide ; des amines hétérocycliques, par exemple la pyridine ;
des hydrocarbures halogénés tels que des fluoro-et/ou chloro-alcanes en Ci à Ciao, par exemple le dichlorométhane ; des nitriles tels que des (alkyle en Ci à Clo) nitriles, par exemple l'acétonitrile, et des éthers, par exemple des éthers de di- (alkyle en Ci à Cs) et des éthers cycliques tels que le tétrahydrofuranne et l'éther diéthylique.
En particulier, les solvants suivants conviennent pour mobiliser la paroxétine sous forme de base libre : le toluène, des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propane-2-ol, des esters tels que l'acétate d'éthyle, des cétones telles que l'acétone et la butanone, des hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane, des nitriles, par exemple l'acétonitrile, et des éthers tels que le tétrahydrofuranne et l'éther diéthylique.
De manière convenable, il est possible également d'utiliser des mélanges de solvants, par exemple des mélanges des solvants précités. La paroxétine-base peut être produite en solution dans un solvant et la solution peut être ensuite diluée avec un autre solvant, miscible au premier solvant. Le second solvant peut être ajouté à une solution de la paroxétine-base ou, en variante, la solution de paroxétine-base dans un premier solvant peut être
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ajoutée au second solvant, facultativement dans les deux cas-avec agitation dans le premier solvant.
Le mélange de la solution de paroxétine et d'un second solvant peut être effectué à n'importe quelle température de travail convenable comprise par exemple dans l'intervalle de-20 ? C au point d'ébullition du solvant, de préférence de 15 à 80 ? C sous une atmosphère inerte telle qu'une atmosphère d'azote.
L'acide méthanesulfonique est disponible dans le commerce. Il peut être utilisé sous forme d'un liquide pur, ou sous forme d'une solution, par exemple dans l'eau, des éthers ou des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et le propane-2-ol, ou un mélange de solvants.
Plus généralement, il peut être ajouté sous forme d'un liquide pur ou, de préférence, en solution, par exemple dans l'eau ou un alcool inférieur tel qu'un alcanol en CI à C5, par exemple le méthanol, l'éthanol ou le propane-2-ol ; des esters tels que des alcanoates en CI à C5, par exemple l'acétate d'éthyle ; des solvants hydrocarbonés aromatiques, par exemple un alkylbenzène en Ci à C5 tel que le toluène ; une di- (alkyle en Ci à C5) cétone telle que l'acétone, la butanone, l'isométhylbutylcétone ou un mélange de ces solvants.
L'acide méthanesulfonique peut également être ajouté sous forme de dérivés labiles décrits ci-dessus, tels qu'un sel soluble, par exemple le méthanesulfonate d'ammonium, ou le sel d'acide méthanesulfonique d'une amine, par exemple d'une alkylamine en Cl à C5 telle que l'éthylamine ou la diéthylamine.
La concentration de la paroxétine-base ou de son dérivé labile dans la charge de paroxétine d'alimentation est comprise de préférence dans l'intervalle de 5 à 80 % en pois/volume, par exemple de 5 à 50 % en poids/volume, notamment dans l'intervalle de 10 à 50 %, en particulier de 10 à 30 %. La concentration d'acide méthanesulfonique ou de son dérivé labile dans la charge d'acide d'alimentation, lors de l'addition en solution, est
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comprise avantageusement dans l'intervalle de 0, 1 à 7 molaire, par exemple de 0, 1 à 3 molaire ou 0,5 à 1, 5 molaire, mais de préférence de 1 à 5 molaire. Une forte ou faible concentration de l'acide peut être ajoutée à une faible ou forte concentration, respectivement, de la base ; de préférence, une solution concentrée de l'acide est ajoutée à une solution diluée de la base.
De manière convenable, en fonction du ou des solvants utilisés, la concentration de méthanesulfonate de paroxétine formée peut être comprise dans l'intervalle de 2 à 50 % en poids/volume, habituellement de 5 à 30 %. Les plages de concentrations des corps réactionnels définis dans le présent mémoire sont révélées pour faciliter la formation en solution et la précipitation ultérieure du sel d'acide méthanesulfonique de paroxétine sous forme cristallisée.
La réaction de l'acide méthanesulfonique avec la paroxétine-base est exothermique et a pour résultat une élévation de la température, habituellement d'une valeur comprise dans l'intervalle de 10 à 25 ? C, en fonction de la concentration de la solution, à moins qu'elle soit limitée par refroidissement. De manière convenable, l'addition, dans n'importe quel ordre, est effectuée dans des conditions supérieures aux conditions ambiantes, par exemple à une température supérieure à 25 ? C telle qu'une température comprise dans l'intervalle de 30 à 80 ? C, de préférence supérieure à 30 ? C, par exemple de 40 à 60 ? C, et de préférence sous une atmosphère inerte constituée d'azote, de préférence avec agitation, par exemple agitation mécanique.
Bien que des températures supérieures à la température ambiante soient utilisées convenablement, de manière à réguler le processus de cristallisation ultérieur et produire des cristaux ayant des propriétés reproductibles, par exemple une distribution uniforme des dimensions de particules et un habitus uniforme, des températures supérieures à 90 ? C sont de préférence évitées puisqu'il se produit une dégradation ayant pour résultat
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une coloration et la formation d'une huile. Facultativement, des germes cristallins peuvent être ajoutés à la solution de paroxétine avant l'addition du constituant acide.
Le sel peut être isolé sous une forme solide par des moyens classiques à partir d'une solution de ce sel obtenue de la manière précitée. Par exemple, un sel non cristallin peut être préparé par précipitation en solution, séchage par pulvérisation et lyophilisation des solutions, évaporation d'une solution en une substance vitreuse, ou séchage sous vide d'huiles, ou solidification de masses fondues obtenues par réaction de la base libre et de l'acide.
Avant d'isoler le méthanesulfonate de paroxétine, l'eau peut être éliminée par distillation azéotrope pour éviter la formation d'hydrates ou pour obtenir le produit sous forme anhydre. Dans ce cas, des solvants convenables pour la solution des sels sont ceux qui forment un azéotrope avec l'eau, des exemples étant le toluène et le propane-2-ol. Il faut également noter que des mélanges de solvants peuvent être également utilisés pour faciliter l'élimination azéotrope de l'eau.
Un sel cristallin peut être préparé par divers procédés tels que la cristallisation directe de la matière dans un solvant dans lequel le produit présente une solubilité limitée, ou une trituration, par exemple avec des éthers tels que l'éther diéthylique ou, par ailleurs, la cristallisation d'un sel non cristallin.
Il est possible d'utiliser pour le procédé de cristallisation un certain nombre de solvants, comprenant ceux qui sont utiles du point de vue industriel ; par exemple, le méthanesulfonate de paroxétine peut être cristallisé à partir d'une chambre d'alimentation relativement brute telle que celle qui est produite couramment au cours de l'étape finale de la synthèse chimique de la paroxétine. En particulier, il est possible
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également d'utiliser pour la recristallisation (y compris la cristallisation) des systèmes de solvants qui conviennent dans la préparation des méthanesulfonates de paroxétine, par exemple le toluène ou des alcools inférieurs, avec ensuite une précipitation avec l'éther ou l'hexane.
En variante, le méthanesulfonate de paroxétine peut être cristallisé ou recristallisé par refroidissement et, facultativement, ensemencement d'une solution chaude dans un solvant convenable tel que le propane-2-ol. Un rendement amélioré en le sel est obtenu par évaporation d'une partie ou de la totalité du solvant ou par cristallisation à une température élevée avec ensuite un refroidissement contrôlé, de préférence par étapes. L'ajustement avec soin de la température de précipitation et de l'ensemencement peut être utilisé pour améliorer la reproductibilité du procédé de production et la distribution des dimensions de particules et la formation du produit.
Les procédés précités pour la préparation du méthanesulfonate de paroxétine peuvent être mis en oeuvre dans divers types de récipients de réaction. La cristallisation du méthanesulfonate de paroxétine pouvant être utilisé convenablement comme agent pharmaceutique peut être effectuée dans un récipient tel qu'un réacteur à réservoir sous agitation, qui peut être constitué d'acier revêtu de verre ou d'acier inoxydable, équipé de chicanes et d'une ou plusieurs chemises pour réguler le profil de température au cours de la cristallisation. En variante, la cristallisation peut être effectuée dans un appareil de cristallisation discontinue conçu spécialement, dans lequel l'ajustement précis des conditions de cristallisation peut être maintenu.
Des appareils de cristallisation discontinue convenables comprennent des appareils de cristallisation à chicanes et tubes d'aspiration (DTB), des appareils de cristallisation à double agitation à pales (DP) et des appareils de cristallisation à lit fluidisé (appareils de
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cristallisation par refroidissement Oslo). Divers appareils de cristallisation continue, tels que des appareils de cristallisation par refroidissement à tubes d'aspiration, par refroidissement à contact direct, à surface raclée et par turbulence peuvent également être utilisés.
De manière convenable, la cristallisation est effectuée dans un récipient muni d'un ou plusieurs pavillons ultrasoniques à forte intensité, par exemple d'un ou plusieurs pavillons de résonance en alliage de titane permettant de coupler de l'énergie acoustique au milieu de cristallisation à une fréquence de 20 kHz et une amplitude égale ou supérieure à 12 micromètres, et d'un dispositif qui modifie la puissance émise en fonction des paramètres acoustiques de la charge. La transmission de sons peut être intermittente, limitée à une partie de l'appareil ou discontinue après production d'une quantité suffisante de germes cristallins.
Le gâteau imprégné de solvant, comprenant le méthanesulfonate de paroxétine, obtenu par mise en oeuvre des procédés de cristallisation et de recristallisation décrits dans le présent mémoire, peut être séché de manière à parvenir à la teneur en humidité désirée pour le sel. Le séchage peut être effectué en utilisant un ou plusieurs appareils de séchage, par exemple une étuve de séchage classique, un appareil de séchage à filtre ou un appareil de séchage à cuve sous agitation. De manière convenable, la température de séchage peut varier d'une température inférieure à la température ambiante à une valeur de 80 ? C et un cycle de séchage classique peut demander 12 à 24 heures. D'autres procédés de séchage, par exemple en utilisant un four à micro-ondes, peuvent également être utilisés.
De manière avantageuse, un tel procédé permet un ajustement plus précis de la température et les temps de séchage peuvent être réduits considérablement ; par exemple, un cycle de séchage classique peut demander 2 à 6 heures, en fonction de la quantité de substance à sécher et de la
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puissance de micro-ondes utilisée.
Habituellement, les méthanesulfonates produits dans la présente invention ont un point de fusion supérieur à 143 C, par exemple un point de fusion de 143 à 146 C, avantageusement de 144 à 148 C, de préférence supérieur à 144"C, par exemple de 145 à 146"C, 147 à 148 C ou 146 à 148 C.
Le méthanesulfonate de paroxétine peut être obtenu sous forme d'un produit de solvatation lorsque, au cours de l'isolement à partir d'une solution, il s'associe au solvant dans lequel il est dissous. N'importe lequel de ces produits de solvatation constitue un aspect supplémentaire de la présente invention ; par exemple, la cristallisation du méthanesulfonate de paroxétine dans l'acétonitrile a pour résultat la formation d'un produit de solvatation dans le rapport 1 : 1.
Les produits de solvatation peuvent être retransformés en méthanesulfonate de paroxétine non solvatés par chauffage, par exemple par séchage à l'étuve, ou par traitement avec un solvant de déplacement qui ne forme pas de produit de solvatation.
Les différentes formes polymorphes sont de préférence cristallisées directement dans une solution du méthanesulfonate de paroxétine, bien que la recristallisation d'une solution d'une forme polymorphe en utilisant des germes cristallins d'une autre forme polymorphe puisse également être effectuée.
Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour traiter et prévenir les troubles suivants : Alcoolisme Anxiété Dépression Syndrome obsessionnel compulsif
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Panique Douleur chronique Obésité Démence sénile Migraine Boulimie Anorexie Névrose phobique Syndrome prémenstruel (PMS) Dépression de l'adolescence Trichotillomanie Dysthymie Pharmacodépendance
Ces troubles sont appelés ci-après dans le présent mémoire"les Troubles".
La présente invention propose en outre une méthode pour le traitement et/ou la prévention d'un ou plusieurs quelconques des Troubles par administration d'une quantité efficace et/ou prophylactique d'un sel de la présente invention à un patient nécessitant une telle administration.
La présente invention propose en outre une composition pharmaceutique destinée à être utilisée dans le traitement et/ou la prévention des Troubles, qui comprend un mélange d'un sel-de la présente invention et d'un support pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention propose également l'utilisation d'un sel de la présente invention pour le traitement et/ou la prévention des Troubles.
La présente invention propose également l'utilisation d'un sel de la présente invention dans la production d'un médicament destiné au traitement et/ou à la
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prévention des Troubles.
Le plus convenablement, la présente invention est appliquée au traitement de la dépression, du syndrome obsessionnel compulsif et de la panique.
Les compositions de la présente invention sont habituellement aptes à l'administration orale, mais des formulations destinées à la dissolution pour l'administration parentérale entrent également dans le cadre de la présente invention.
La composition est habituellement présentée sous forme d'une composition en dose unitaire contenant 1 à 200 mg d'ingrédient actif, la quantité étant calculée d'après la base libre, plus fréquemment de 5 à 100 mg, par exemple de 10 à 50 mg, par exemple 10, 12,5, 15,20, 25,30 ou 40 mg, pour un patient humain. De préférence, les doses unitaires contiennent 20 mg d'ingrédient actif, la quantité étant calculée d'après la base libre. Une telle composition est habituellement absorbée 1 à 6 fois par jour, par exemple 2,3 ou 4 fois par jour de telle sorte que la quantité totale d'agent actif administrée soit comprise dans l'intervalle de 5 à 400 mg d'ingrédient actif, calculée d'après la base libre. Ainsi, une dose journalière convenable va de 0,05 à 6 mg/kg, de préférence de 0,14 à 0,86 mg/kg.
La dose unitaire est de préférence absorbée une fois par jour.
Les formes posologiques unitaires préférées comprennent des comprimés ou capsules, notamment un comprimé modifié de forme ovale ou pentagonale.
Les compositions de la présente invention peuvent être formulées par des procédés classiques de mélange tel qu'un mélange mécanique, un remplissage et une compression.
Des supports convenables pour une utilisation dans la présente invention comprennent un diluant, un liant, un agent de délitement, un colorant, un agent aromatisant et/ou un conservateur. Ces agents peuvent être
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utilisés de manière classique, par exemple d'une manière similaire à celle déjà utilisée pour des agents antidépresseurs commercialisés.
De manière convenable, le support destiné à être utilisé dans la présente invention comprend un agent de délitement.
Un tel agent de délitement est présent en une quantité efficace, allant par exemple jusqu'à 30 % en poids de la composition, pour garantir le délitement de la composition in vivo.
De manière convenable, le support destiné à être utilisé dans la présente invention comprend un liant.
De manière convenable, le support destiné à être utilisé dans la présente invention comprend un agent colorant.
Un tel agent colorant peut être utilisé pour colorer un enrobage de comprimé. Des agents colorants couramment utilisés sont des"laques"qui sont des formes essentiellement insolubles dans l'eau de colorants synthétiques hydrosolubles. Ces laques sont préparées par adsorption d'un sel de sodium ou de potassium d'un colorant sur un substrat très fin d'alumine hydratée, avec ensuite un traitement avec un autre sel d'aluminium soluble. La laque est ensuite purifiée et séchée. Des exemples de laques convenables comprennent des laques de couleur jaune telles que le jaune soleil et le jaune de quinoléine ; des laques de couleur rouge, par exemple le rose hélindone ; des laques de couleur bleue, par exemple l'indigotine ; ou leurs mélanges.
De manière convenable, les compositions de la présente invention-comprennent une quantité de colorant suffisante pour colorer la forme posologique, par exemple une quantité de 0, 001 à 1, 0 % en poids/poids.
De manière convenable, le support destiné à être utilisé dans la présente invention comprend un agent aromatisant.
De manière convenable, le support destiné à
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être utilisé dans la présente invention comprend un conservateur.
Des exemples spécifiques de compositions pharmaceutiques comprennent les compositions décrites dans les documents EP-B-0223403 et US 4 007 196, dans lesquelles les produits de la présente invention peuvent être utilisés comme ingrédients actifs.
Dans un aspect supplémentaire, la présente invention propose un conditionnement comprenant une composition pharmaceutique conforme à la présente invention.
La présente invention propose l'utilisation de méthanesulfonate de paroxétine comme intermédiaire dans la préparation du chlorhydrate et propose également un procédé qui comprend la transformation du méthanesulfonate de paroxétine en chlorhydrate de paroxétine.
Les exemples suivants illustrent la présente invention. Tous les points de fusion indiqués ont été déterminés en utilisant un appareil classique de mesure de point de fusion tel qu'un appareil Bushi et ont été calculés à partir d'un instrument étalonné.
Exemple 1
Une solution de paroxétine-base dans du toluène (2, 1 g dans 5 ml) a été mélangée à une solution d'acide méthanesulfonique (0,61 g) dans du toluène (15 ml) et le mélange a été agité à 50 C pendant 20 minutes. Le solvant a été éliminé sous vide et le résidu a été trituré avec de l'éther diéthylique (50 ml) pour produire une substance solide cristalline qui a été filtrée, lavée avec de l'éther diéthylique (15 ml) et séchée dans un dessiccateur sous vide.
Quantité obtenue 2,62 g.
Exemple 2
Une solution de paroxétine-base dans du toluène (42 g dans 100 ml) a été ajoutée à une solution d'acide
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méthanesulfonique (12, 2 g) dans du toluène (300 ml). La solution a été agitée pendant 30 minutes à 50 C, puis le
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solvant a été éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu a été trituré avec de l'éther diéthylique (300 ml) et agité à approximativement 20 C, ce qui a donné une substance solide cristalline blanche qui a été filtrée, lavée avec de l'éther diéthylique (2 x 100 ml) et séchée dans un dessiccateur sous vide.
Quantité obtenue 54,55 g. P. F. 143-146 C.
IR (pâte dans le Nujol) :
Bandes à, entre autres, 1603,1513, 1462,1377, 1194,1045, 946,830, 776,601, 554,539 cm-l.
Les mêmes bandes IR caractéristiques sont observées lors de l'utilisation de disques de KBr, à l'exception des bandes à 1462 et 1377 cm-l qui sont caractéristiques du Nujol.
<Desc/Clms Page number 19>
Pics principaux sur le diffractogramme des rayons X sur poudre (CuK2α) :
EMI19.1
<tb>
<tb> Angle <SEP> [ <SEP> ? <SEP> 28) <SEP> Int. <SEP> Rel.
<tb>
8,3 <SEP> 38,5
<tb> 10, <SEP> 5 <SEP> Il, <SEP> 3
<tb> 15,6 <SEP> 10,9
<tb> 16,3 <SEP> 13,8
<tb> 17,7 <SEP> 43,6
<tb> 18,2 <SEP> 92,8
<tb> 19,8 <SEP> 11, <SEP> 4
<tb> 20, <SEP> 4 <SEP> 23,4
<tb> 21,5 <SEP> 50,2
<tb> 22, <SEP> 0 <SEP> 70, <SEP> 4
<tb> @
<tb> 22,4 <SEP> 10,7
<tb> 23,8 <SEP> 22,4
<tb> 24,4 <SEP> 100,0
<tb> 25,0 <SEP> 27,8
<tb> 25,3 <SEP> 17,1
<tb> 25, <SEP> 8 <SEP> 25, <SEP> 2
<tb> 26,6 <SEP> 22,5
<tb> 30,0 <SEP> 11, <SEP> 1
<tb> 30,2 <SEP> 13, <SEP> 6
<tb> 31,6 <SEP> 10,7
<tb>
Exemple 3
Un mélange d'acide méthanesulfonique (13,7 g)
<Desc/Clms Page number 20>
dissous dans du toluène (400 ml) et d'une solution de paroxétine-base (47,0 g) dans du toluène (100 ml), obtenue directement par hydrolyse basique de l'intermédiaire à fonction N-phénoxycarbonyle,
a été évaporé sous pression réduite à 18 C. La substance solide non cristalline blanche résultante a été triturée avec de l'éther diéthylique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine sous forme d'une substance solide cristalline blanche. Le produit a été séparé par filtration et séché pendant une nuit dans un dessiccateur sous vide sur de l'oxyde phosphorique.
Quantité obtenue = 56,8 g. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire des protons a montré que le rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique était égal à 1 : 1.
IR (pâte formée avec du Nujol) : bandes à, entre autres, 1638,1614, 1603,1513, 1499,1399, 1377, 1278,1254, 1194,1163, 1145,1132, 1103,1095, 1046,1034, 1010,946, 927,916, 870,845, 830,822, 787,776, 766, 721,601, 572,554, 539,529, 514 cm-l.
IR (réflexion totale atténuée) : bandes à, entre autres, 1637,1614, 1603,1512, 1498,1469, 1399, 1277,1254, 1192,1163, 1145,1132, 1094,1076, 1045,1032, 946,926, 916,870, 845,829, 822,809, 787,775, 766,721, 600,572, 554 cm-.
<Desc/Clms Page number 21>
Pics principaux sur le diffractogramme des rayons X (CuK2a)
EMI21.1
<tb>
<tb> Angle <SEP> [ <SEP> ? <SEP> 26] <SEP> Int. <SEP> Rel.
<SEP> [%]
<tb> 6,7 <SEP> 8,5
<tb> 8,2 <SEP> 46, <SEP> 5
<tb> 10, <SEP> 4 <SEP> 9,9
<tb> 10,9 <SEP> 5,5
<tb> 13,9 <SEP> 8,6
<tb> 14, <SEP> 7 <SEP> 7, <SEP> 1
<tb> 15,6 <SEP> 8,2
<tb> 16,3 <SEP> 15,8
<tb> 17,7 <SEP> 39, <SEP> 6
<tb> 18, <SEP> 2 <SEP> 93,9
<tb> 19, <SEP> 8 <SEP> 9,0
<tb> 20,5 <SEP> 23,0
<tb> 21,5 <SEP> 50,2
<tb> 21,9 <SEP> 83,7
<tb> 22,4 <SEP> 11,8
<tb> 23,8 <SEP> 23,0
<tb> 24,3 <SEP> 100, <SEP> 0
<tb> 24,9 <SEP> 29,4
<tb> 25,3 <SEP> 17,5
<tb> 25,7 <SEP> 26,0
<tb> 26,5 <SEP> 21,9
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
<tb>
<tb> 27,3 <SEP> 5,3
<tb> 27,8 <SEP> il, <SEP> 1
<tb> 28,3 <SEP> 5,9
<tb> 28,6 <SEP> 7,6
<tb> 29,0 <SEP> 8,0
<tb> 29,6 <SEP> 8,6
<tb> 30,0 <SEP> 12,5
<tb> 30,2 <SEP> 14,4
<tb> 30,6 <SEP> 10,2
<tb> 31,5 <SEP> 13,7
<tb> 32, <SEP> 4 <SEP> 7, <SEP> 5
<tb> 33,1 <SEP> 10,8
<tb> 34, <SEP> 5 <SEP> -- <SEP> 7, <SEP> 1
<tb> 34, <SEP> 4 <SEP> 6,
<SEP> 5
<tb>
Exemple 4
Une solution de paroxétine-base (23,5 g) dans du toluène (50 ml), obtenue directement par hydrolyse basique de l'intermédiaire à fonction N-phénoxycarbonyle a été introduite dans un ballon à fond rond, et le toluène a été éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans du propane-2-ol (150 ml) avec chauffage doux et la solution a été refroidie à 18 C. De l'acide méthanesulfonique (6,86 g) a été ajouté et la solution a été agitée à 18 C. Des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine cristallin ont été ajoutés et le mélange a été traité par ultrasons. Après un temps d'environ 1 minute, il s'est formé un précipité cristallin dense, qui a été laissé au repos pendant 20 minutes.
Le
<Desc/Clms Page number 23>
produit, consistant en méthanesulfonate de paroxétine, a été séparé par filtration et séché sur de l'oxyde phosphorique dans un dessiccateur sous vide.
Quantité obtenue 29,8 g. Point de fusion = 145- 146 C.
Le spectre infrarouge et le diffractogramme des rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3. IR (disque de KBr) : bandes à, entre autres, 3006,1638, 1614,1604, 1513,1499, 1469,1422, 1399,1358, 1336,1278, 1194,1163, 1144,1132, 1095,1091, 1045,1034, 946,927, 916,870, 830,822, 787,776, 766,601, 572,554, 539, 529, 514 cm -1.
Exemple 5
Une solution de paroxétine-base (4,7 g) dans du toluène (40 ml), obtenue directement par hydrolyse basique de l'intermédiaire à fonction N-phénoxycarbonyle, a été agitée à 18 C et de l'acide méthanesulfonique (0,93 ml) a été ajouté goutte à goutte. Des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine cristallin ont été ajoutés et le mélange a été traité par des ultrasons. Après un temps bref, le méthanesulfonate de paroxétine cristallin a précipité en solution et le mélange a été laissé au repos pendant une nuit. Le produit a été séparé par filtration et séché sous vide.
Exemple 6
De la paroxétine-base non purifiée (4,7 g) a été dissoute dans du tétrahydrofuranne (10 ml) avec chauffage doux. De l'acide méthanesulfonique (1,37 g) a été ajouté goutte à goutte à la solution sous agitation et le mélange limpide a été refroidi à 18 C. Au bout de 5 minutes, des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine cristallin ont été ajoutés et le mélange a été traité par transmission de sons. Le méthanesulfonate de paroxétine cristallin a précipité en solution et le mélange a été laissé au repos pendant une nuit. Le produit a été séparé par filtration et séché sous vide.
<Desc/Clms Page number 24>
Exemple 7
De la paroxétine-base non purifiée (4,7 g) a été dissoute dans de la butanone (50 ml) et de l'acide méthanesulfonique (1,37 g) a été ajouté goutte à goutte.
Des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine cristallin ont été ajoutés à la solution sous agitation et le mélange limpide a été traité par transmission de sons.
Après un temps bref, le méthanesulfonate de paroxétine cristallin a précipité en solution et le mélange a été laissé au repos pendant une nuit. Le produit a été séparé par filtration et séché sous vide.
Exemple 8
Du propane-2-ol (40 ml) a été ajouté à une température de 19 C sous atmosphère d'azote à une solution sous agitation de paroxétine-base (8,0 g) dans du toluène (20 ml), obtenue directement par hydrolyse basique de l'intermédiaire à fonction N-phénoxycarbonyle. De l'acide méthanesulfonique (2,45 g) a été ajouté à- la solution et l'agitation a été continuée pendant une heure. Une substance solide cristalline blanche s'est formée et a été séparée par filtration, lavée avec du propane-2-ol (15 ml) et séchée à 400C sous vide pendant une heure, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin en une quantité de 8,8 g (85 %).
IR (pâte formée avec du Nujol) : bandes à, entre autres, 1638,1603, 1513,1377, 1278, 1194,1093, 1045,1033, 946, 927, 830, 786,776, 722,601, 554,540 cm- 1 Exemple 9
De l'acétone (40 ml) a été ajoutée à une température de 19 C sous atmosphère d'azote à une solution sous agitation de paroxétine-base (8,0 g) dans du toluène (20 ml), obtenue directement par hydrolyse basique de l'intermédiaire à fonction N-phénoxycarbonyle. De l'acide méthanesulfonique (2,45 g) a été ajouté à la solution et l'agitation a été continuée pendant une heure.
La substance
<Desc/Clms Page number 25>
solide cristalline blanche qui s'est séparée de la solution a été séparée par filtration, lavée de l'acétone (15 ml) et séchée à 40 C sous vide pendant une heure, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin en une quantité de 9,7 g (94 %).
IR (pâte formée avec du Nujol) : bandes à, entre autres, 1638,1603, 1513,1377, 1278,1194, 1093,
EMI25.1
1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cml Exemple 10
De l'acide méthanesulfonique (2,45 g) a été ajouté à une température de 190C sous atmosphère d'azote à une solution de paroxétine-base (8,0 g) dans du toluène (50 ml), obtenue directement par hydrolyse basique de l'intermédiaire à fonction N-phénoxycarbonyle, et le mélange a été agité pendant une heure. Une substance solide cristalline blanche s'est séparée de la solution et a été recueillie par filtration, lavée avec du toluène (10 ml) et séchée à 40 C sous vide pendant une heure, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine en une quantité de 9,6 g (93 %).
IR (pâte formée avec du Nujol) : bandes à, entre autres, 1638,1603, 1513,1377, 1278,1194, 1094,
EMI25.2
1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cml Exemple 11
Un mélange sous agitation de N-phénoxycarbonyl- paroxétine (19,4 g), d'hydroxyde de potassium (17,5 g) et de toluène (300'ml) a été chauffé au reflux sous atmosphère d'azote pendant 3 heures. Le mélange a été refroidi à température ambiante et lavé avec de l'eau (200 ml), et la phase organique a été séparée, déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée à un volume total d'approximativement 80 ml. De l'acide méthanesulfonique (4,35 g) a été ajouté à la solution et le mélange a été agité pendant une heure.
La substance solide cristalline
<Desc/Clms Page number 26>
blanche qui a cristallisé au cours de cette période a été séparée par filtration, lavée avec du toluène (20 ml) et séchée à 40 C sous vide pendant une heure, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine en une quantité de 16,7 g (91 %).
IR (pâte formée avec du Nujol) : bandes à, entre autres, 1638,1603, 1513,1377, 1278,1194, 1094,
EMI26.1
1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm- 1 Exemple 12
Une solution de paroxétine-base (23,5 g) dans du toluène (50 ml), obtenue directement par hydrolyse basique de l'intermédiaire à fonction N-phénoxycarbonyle, a été introduite dans un ballon à fond rond. Le toluène a été éliminé sous vide, ce qui a donné un résidu huileux. Du propane-2-ol (50 ml) a été ajouté à ce résidu et le mélange a été chauffé pour garantir la dissolution totale de la paroxétine. La température de la solution a été abaissée à 18 C et l'acide méthanesulfonique (6,86 g) a été ajouté, puis les solvants ont été éliminés sous pression réduite et remplacés par du propane-2-ol frais (110 ml).
La solution a été chauffée à la température du reflux, refroidie à 18 C et ensemencée avec, du méthanesulfonate de paroxétine cristallin. La cristallisation a été induite par agitation énergique et transmission de sons et le produit a été séparé par filtration et séché sur de l'anhydride phosphorique dans un dessiccateur sous vide, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine sous forme d'une substance solide cristalline blanche.
Point de fusion = 145-146 C.
Le spectre infrarouge et le diffractogramme des rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3.
Exemple 13
Du méthanesulfonate de paroxétine (0,7 g) a été ajouté à de l'éthanol (2 ml) et le mélange a été agité et
<Desc/Clms Page number 27>
chauffé à la température du reflux pour la dissolution. La solution résultante a été refroidie à 180C et ensemencée avec des cristaux de méthanesulfonate de paroxétine. Un précipité blanc de cristaux en aiguille s'est formé et a été séparé par filtration, lavé avec de l'éthanol et séché sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin.
Quantité obtenue = 0,52 g. Point de fusion : 146-147 C.
Exemple 14
Du méthanesulfonate de paroxétine (0,95 g) a été ajouté à de l'acétone (10 ml) et la solution a été chauffée à la température du reflux, sous agitation. La solution a été refroidie à 18 C et ensemencée avec des cristaux de méthanesulfonate de paroxétine. Il s'est formé un précipité blanc de cristaux en aiguille, qui a été séparé par filtration, lavé à l'acétone et séché sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Quantité obtenue = 0, 71 g.
Point de fusion : 146-148 C.
Le spectre infrarouge et le diffractogramme des rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3.
Exemple 15
Du méthanesulfonate de paroxétine (1,06 g) a été ajouté à de l'acétate d'éthyle (70 ml) et la solution a été chauffée à la température du reflux, sous agitation. La solution a été refroidie à 180C et ensemencée avec des cristaux de méthanesulfonate de paroxétine. Un précipité blanc de grands cristaux en aiguille (0,4 à 1 mm de longueur) s'est formé et a été séparé par filtration, lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin. Quantité obtenue = 0,92 g.
<Desc/Clms Page number 28>
Point de fusion : 146-147 C.
Le spectre infrarouge et le diffractogramme des rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3.
Exemple 16
Du méthanesulfonate de paroxétine (1, 11 g) a été ajouté à du toluène (4 ml) et la solution a été chauffée à la température du reflux, sous agitation. La
EMI28.1
solution résultante a été refroidie à 18 C et ensemencée avec des cristaux de méthanesulfonate de paroxétine. Un précipité blanc de cristaux en aiguille s'est formé et a été séparé par filtration, lavé avec du toluène et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin.
Le spectre infrarouge et le diffractogramme des
EMI28.2
rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3.
Exemple 17
Une solution (1,0 litre) dans le toluène, contenant de la paroxétine-base non purifiée (approximativement 225 g), a été introduite dans un réacteur purgé
EMI28.3
à l'azote et agitée à 20 C. Le récipient a été ensemencé avec du méthanesulfon-ate de paroxétine, puis une solution d'acide méthanesulfonique (70 g) dans du propane-2-ol (0,4 litre) a été ajoutée lentement en un temps de 50 minutes. Le méthanesulfonate de paroxétine a précipité sous forme d'une substance solide cristalline blanche au cours de l'addition et"la. température à la fin de l'addition était égale à 29, 6 C. La suspension a été agitée pendant un temps supplémentaire de 1 heure, pendant lequel la
EMI28.4
température a été abaissée à 22 C.
Le produit a été séparé par filtration, lavé sur le filtre avec du propane-2-ol (2 x 0, 4 litre) et séché dans une étuve sous vide à 40 C pendant 24 heures. Quantité obtenue : 230 g.
<Desc/Clms Page number 29>
Exemple 18
Du méthanesulfonate de paroxétine (0,81 g) a été ajouté à de la méthyléthylcétone (10 ml) et le mélange a été chauffé à la température du reflux sous agitation pour la dissolution, puis a été refroidi à 18 C. Un précipité blanc de cristaux en aiguille s'est formé et a été séparé par filtration, lavé avec de la méthyléthylcétone et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin.
Le spectre infrarouge et le diffractogramme des
EMI29.1
rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3.
Exemple 19
Du méthanesulfonate de paroxétine (1,06 g) a été ajouté à du butane-1-ol (2 ml) et le mélange a été chauffé à la température du reflux sous agitation pour la dissolution, puis a été refroidi à 18 C. Un-précipité blanc de cristaux en aiguille s'est formé et a été séparé par filtration, lavé avec de l'acétone et séché sous vide sur de l'anhyhride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin.
Le spectre infrarouge et le diffractogramme des rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3.
Exemple 20
Du méthanesulfonate de paroxétine (1, 05 g) a été ajouté à du tétrahydrofuranne (9 ml) et le mélange a été chauffé à la température du reflux sous agitation pour sa dissolution, puis a été refroidi à 18 C. Un précipité blanc de cristaux en aiguille s'est formé et a été séparé par filtration, lavé avec du tétrahydrofuranne et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin.
Le spectre infrarouge et le diffractogramme des
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
rayons X sur poudre étaient identiques à ceux de l'exemple 3.
Exemple 21
Un mélange de méthanesulfonate de paroxétine (5,0 g) et de propane-2-ol (30 ml) a été agité et chauffé à
EMI30.2
70 C pour produire une solution limpide. Puis la solution a été refroidie à une vitesse de 2 C par minute jusqu'à 55 C et a été ensuite ensemencée avec des cristaux de méthanesulfonate de paroxétine. Le mélange a été maintenu à cette
EMI30.3
température pendant 10 minutes, puis refroidi à 20 C en un temps de 35 minutes. La substance solide cristalline a été séparée par filtration, lavée avec du propane-2-ol (10 ml) et séchée à 400C sous vide pendant 2 heures, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine en une quantité de 4,5 g.
Exemple 22
Un mélange de méthanesulfonate de paroxétine (5,0 g), de toluène (55 ml) et d'acétone (30 ml) a été agité et chauffé à 750C pour produire une solution limpide.
Puis la solution a été refroidie à 45 C pendant 15 minutes, point auquel des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine ont été ajoutés. Le mélange sous agitation a été
EMI30.4
maintenu à 45 C pendant 10 minutes et a été ensuite refroidi à 20 C pendant 25 minutes. La substance solide cristalline a été séparée par filtration, lavée avec de l'acétone (20 ml) et séchée à 400C sous vide pendant 2 heures, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine en une quantité de 4,2 g.
Exemple 23
Un mélange de méthanesulfonate de paroxétine (5,0 g) et de toluène (30 ml) a été agité et chauffé à 90 C pour produire une solution limpide. Puis la solution a été refroidie à 45 C en un temps de 25 minutes. A ce point, la solution est devenue trouble et la cristallisation s'est effectuée rapidement, ce qui a donné une suspension épaisse. La substance solide cristalline de couleur crème a été séparée par filtration, lavée avec du toluène (10 ml)
<Desc/Clms Page number 31>
et séchée à 40 C sous vide pendant 2 heures, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine en une quantité de 4, 7 g.
Exemple 24
Un mélange de méthanesulfonate de paroxétine (5,0 g), de propane-2-ol (30 ml) et d'eau (1 ml) a été agité et chauffé au reflux, ce qui a donné une solution limpide. Le mélange a été refroidi à 400C et a été ensemencé avec des cristaux de méthanesulfonate de paroxétine. Le mélange sous agitation a été ensuite refroidi à 21 C pendant un temps de 40 minutes, ce qui a donné une suspension épaisse. Le produit a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol (10 ml) et séché à 40 C sous vide pendant 2 heures, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine (3,8 g) sous forme d'une substance solide cristalline blanche.
Exemple 25
Une solution de paroxétine sous forme de base libre (81,0 g) dans du toluène (500 ml) a été préparée en traitant une solution de N-phénoxycarbonyl-paroxétine dans du toluène avec de l'hydroxyde de potassium, avec ensuite un lavage à l'eau, une séparation, un séchage sur du sulfate de magnésium et une concentration de la phase organique. On a ajouté de l'acide méthanesulfonique (25,0 g) à la solution sous agitation, sous atmosphère d'azote, à
EMI31.1
une température initiale de 210C et on a laissé la température du mélange s'élever à 45 C. Le mélange a été refroidi à 21 C pendant un temps de 30 minutes et l'agitation a été continuée pendant un temps supplémentaire de 30 minutes.
La substance solide cristalline de couleur crème a été séparée par filtration, lavée avec du toluène et séchée à 400C sous vide pendant 1 heure, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine en une quantité de 104,5 g.
Une portion de 90 g de cette substance a été recristallisée dans le propane-2-ol en utilisant un système de réacteur automatisé commandé par ordinateur, par le mode
<Desc/Clms Page number 32>
opératoire suivant :
Du méthanesulfonate de paroxétine (90 g) et du propane-2-ol (500 ml) ont été introduits dans un réacteur de 1 litre commandé par ordinateur, équipé d'une chemise thermostatique, d'une sonde de température interne et d'un agitateur commandé par un moteur en tête. Le réacteur a été programmé pour utiliser la chemise thermostatique extérieure afin de permettre un ajustement spécifique de la température réactionnelle interne pendant un temps donné.
Le mélange a été agité à une vitesse de 100 tr/min et a été chauffé à 70 C pendant un temps de 50 minutes et maintenu à cette température pendant 10 minutes pour produire une solution limpide. Puis la solution a été agitée et refroidie à une vitesse de 1 C par minute pendant 25 minutes, point auquel des germes cristallins ont été ajoutés. Le mélange sous agitation a été ensuite refroidi à une vitesse de 1 De par minute pendant un temps supplémentaire de 25 minutes. La suspension résultante a été évacuée du réacteur par écoulement et la substance solide a été isolée par filtration sous vide.
Le gâteau chaud de filtre a été lavé avec du propane-2-ol (100 ml) et le produit a été séché à 40 C sous vide pendant 2 heures, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine sous forme d'une substance solide cristalline blanche, en une quantité de 82,8 g.
Exemple 26
Du méthanesulfonate de paroxétine (2,47 g) a été dissous dans de l'acétonitrile (10 ml) et la solution a été portée à la température du reflux sous agitation énergique. Puis la solution a été refroidie à-78 C. Après un temps bref, une cristallisation s'est produite au fond du ballon. Après un temps supplémentaire d'une demi-heure, le produit a été séparé par filtration et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique. Les résultats suivants indiquent que le produit formé consistait en un produit de solvatation de méthanesulfonate
<Desc/Clms Page number 33>
de paroxétine cristallin et d'acétonitrile.
Quantité obtenue = 2,58 g.
Rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique = 1 : 1.
Teneur en acétonitrile (estimée par RMN) 8,5 % en poids/poids.
IR (réflectance totale atténuée) : bandes à, entre autres, 2550,1624, 1606,1512, 1488,1471, 1418,1377, 1335,1270, 1207,1180, 1159,1141, 1098,1076, 1039,1028, 1011,987, 968,951, 922,867, 844, 774, 719, 670, 613, 579 9 cm -1.
IR (pâte formée avec du Nujol) :
Bandes à, entre autres, 2549,2247, 1623,1514, 1489,1470, 1418,1377, 1336,1270, 1209,1182, 1162,1098, 1042,1028, 1012,987, 922,845, 832,813, 792,776, 720, 671,614, 580,552, 537,524 cm'\
<Desc/Clms Page number 34>
Pics principaux sur le diffractogramme des rayons X sur poudre (CuK2a)
EMI34.1
<tb>
<tb> Angle <SEP> [ <SEP> ? <SEP> 28] <SEP> Int. <SEP> Rel.
<tb>
6,4 <SEP> 5,0
<tb> 7,8 <SEP> 0,6
<tb> 9, <SEP> 6 <SEP> 9, <SEP> 2
<tb> 12, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 2
<tb> 13,0 <SEP> 45,8
<tb> 14,5 <SEP> 5,1
<tb> 14,8 <SEP> 10,7
<tb> 15, <SEP> 9 <SEP> 8,9
<tb> 17, <SEP> 4'5, <SEP> 3
<tb> 18,1 <SEP> 3,6
<tb> 19,6 <SEP> 81,1
<tb> 20,2 <SEP> 13,0
<tb> 20,9 <SEP> 100,0
<tb> 21,9 <SEP> 11, <SEP> 3
<tb> 23,2 <SEP> 19,3
<tb> 24,0 <SEP> 28,9
<tb> 24, <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 5
<tb> 25,2 <SEP> 12,5
<tb> 26,2 <SEP> 13,6
<tb> 27,0 <SEP> 15,2
<tb> 27,2 <SEP> 16,9
<tb>
<Desc/Clms Page number 35>
EMI35.1
<tb>
<tb> 28,1 <SEP> 3,5
<tb> 29,4 <SEP> 3,2
<tb> 30,0 <SEP> 8,9
<tb> 30,5 <SEP> 30,8
<tb> 31, <SEP> 7 <SEP> 9, <SEP> 4
<tb> 32,2 <SEP> 4,7
<tb> 32,9 <SEP> 15,1
<tb> 33, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 2
<tb> 34, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 8
<tb>
Exemple 27
Du méthanesulfonate de paroxétine (6,37 g) a été dissous dans de l'acétonitrile (70 ml)
et la solution a été portée à la température du reflux, sous agitation énergique. Puis la solution a été refroidie à 45 C. Après un temps de 1 heure, la solution limpide a été ensemencée avec des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine obtenus dans l'exemple 26 et a été traitée par ultrasons. Au cours de la transmission de sons, une cristallisation rapide s'est produite. Le précipité résultant a été en outre dilué avec de l'acétonitrile (100 ml) et, après un temps supplémentaire d'une demi-heure de repos à 45 C, le produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine et d'acétonitrile a été séparé par filtration, lavé avec de l'acétonitrile et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique.
Quantité obtenue = 7,3 g.
Les spectres IR et les diagrammes de diffraction des rayons X sur poudre étaient similaires à ceux obtenus dans l'exemple 26.
Rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique = 1 : 1.
<Desc/Clms Page number 36>
Teneur en acétonitrile (estimée par RMN) : 7,9 % en poids/poids.
Un petit échantillon a été placé dans un dessiccateur sous vide pendant une période de 24 heures. L'analyse par RMN du produit résultant a indiqué la présence de 6,4 % d'acétonitrile.
Calorimétrie par analyse différentielle (récipient ouvert) : vitesse d'élévation de température 10, 0 C/minute, produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine et d'acétonitrile : 2,036 mg.
EMI36.1
Maximum de pic endothermique à 77, 8 C.
Maximum de pic exothermique à 85, 0 C.
Maximum de pic endothermique à 92, 8 C.
Maximum de pic endothermique à 148, 5 C.
Calorimétrie à analyse différentielle (récipient fermé) : vitesse d'élévation de température 10, 0 C/minute, produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine et d'acétonitrile : 2,315 mg.
Maximum de pic endothermique à 68, 0 C.
Maximum de pic exothermique à 85 C.
EMI36.2
Maximum de pic endothermique à 92, 1 C. Maximum de pic endothermique à 134, 7 C. Maximum de pic endothermique à 148, 8 C.
Exemple 28
Du méthanesulfonate de paroxétine (2,22 g) a été dissous dans de l'acétonitrile (25 ml) et la solution a été portée à la température du reflux, sous agitation. Puis la solution a été refroidie à 45 C et ensemencée avec des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine obtenus dans l'exemple 26. Au bout de 2 heures, la solution a été refroidie à 18 C et, après un temps bref supplémentaire, la solution limpide a commencé à cristalliser. Le produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine et d'acétonitrile a été séparé par filtration sous atmosphère inerte, lavé avec de l'acétonitrile et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride
<Desc/Clms Page number 37>
phosphorique.
Quantité obtenue = 2,6 g.
Rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique = 1 : 1.
Teneur en acétonitrile (estimée par RMN) : 7,4 % en poids/poids.
Spectre IR et diagrammes de diffraction des rayons X sur poudre similaires à ceux obtenus dans l'exemple 26.
Exemple 29
Une solution de paroxétine-base (10,37 g) dans du toluène (24 ml) a été introduite dans un ballon à fond rond. Le toluène a été éliminé sous pression réduite, ce qui a donné un résidu huileux. Le résidu a été dilué avec de l'acétonitrile (150 ml) et la solution a été chauffée à la température du reflux. Des germes cristallins de produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine et d'acétonitrile ont été ajoutés, puis de l'acide méthanesulfonique (2,1 ml) a été ajouté goutte à goutte. La température de la solution a été abaissée à 45 C et le mélange a été traité par transmission de sons pendant 5 minutes. Une cristallisation s'est produite et le contenu du ballon a été en outre dilué avec de l'acétonitrile (100 ml).
Le produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine et d'acétonitrile a été séparé par filtration sous atmosphère d'argon, lavé avec de l'acétonitrile et séché dans un dessiccateur sous vide contenant de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné une substance solide cristalline blanche.
Quantité obtenue 11,3 g.
Rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique = 1 : 1.
Teneur en acétonitrile (estimée par RMN) : 10,2 % en poids/poids.
Un petit échantillon a été placé dans un dessiccateur sous vide pendant un temps de 24 heures. Une
<Desc/Clms Page number 38>
analyse par RMN du produit résultant a indiqué la présence de 8-, 0 % d'acétonitrile.
Exemple 30
Du méthanesulfonate de paroxétine (3,61 g) a été dissous dans de l'acétonitrile (10 ml) et la solution a été portée à la température du reflux, sous agitation énergique. Puis la solution a été refroidie à 0 C. Après un temps bref, la solution limpide a été ensemencée avec des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine obtenus dans l'exemple 26. Un précipité cristallin de produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine et d'acétonitrile s'est formé rapidement et a été séparé par filtration sous atmosphère d'argon, lavé avec de l'acétonitrile et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique.
Quantité obtenue 4,1 g.
Rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique = 1 : 1.
Teneur en acétonitrile (estimée par RMN) : 9,4 % en poids/poids.
Spectres IR et diagrammes de diffraction des rayons X sur poudre similaires à ceux obtenus dans l'exemple 26.
Exemple 31
Une solution de paroxétine sous forme de base libre non purifiée (162 g) dans du toluène (1,0 litre) a été introduite dans un réacteur purgé à l'azote et agitée à une température de 20, 5 C, et le mélange de couleur paille pâle a été ensemencé avec des cristaux de méthanesulfonate de paroxétine. Une solution d'acide méthanesulfonique (50,0 g) dans du propane-2-ol (250 ml) a été introduite sous forme d'un courant fin avec agitation énergique en un temps de 5 minutes, ce qui a donné une température réactionnelle de 32, 9 C. Le mélange a été refroidi à 25 C en un temps de 1,5 heure, pendant lequel la plus grande partie du produit a cristallisé de manière contrôlée.
Le mélange a été soumis
<Desc/Clms Page number 39>
à un refroidissement supplémentaire à 210C et le produit cristallin dense de couleur blanche a été séparé par filtration et lavé avec du propane-2-ol (250 + 100 ml) et séché de la manière décrite ci-dessous.
Le gâteau humidifié de solvant (262 g) a été placé dans un appareil Mini-Microwave-Processor Pro-C-epT équipé d'un condenseur et a été purgé à l'azote. La température de la chambre a été réglée à 25 C, le gâteau a été agité à 25 tr/min et un rayonnement de micro-ondes a été appliqué à une puissance de 100 watts et une pression de 10 kPa. La température du produit s'est élevée à 32 C et le solvant a été recueilli dans le collecteur à vitesse constante. Au bout de 30 minutes, la température du produit s'était élevée à 350C et la condensation du solvant a cessé, indiquant que le séchage était achevé. Cela a été confirmé en soumettant le système à un vide poussé, ce qui n'a eu pour résultat aucune chute de la température du produit.
Une quantité totale de 72 g de. solvant a été recueillie.
L'analyse du produit cristallin de couleur blanche par RMN a montré que la teneur en propane-2-ol résiduelle était inférieure à 0,1 % en poids/poids et une analyse par diffraction des rayons X sur poudre a donné un diffractogramme qui était identique à celui de l'exemple 3.
Une analyse par CLHP a montré que le produit était très pur (99,45 % PAR), avec une très forte amélioration du profil des impuretés par rapport à la base libre utilisée dans la préparation du méthanesulfonate :
<Desc/Clms Page number 40>
Profil des impuretés par PAR (rapport des surfaces des pics)
EMI40.1
<tb>
<tb> Pic <SEP> de <SEP> CLHP <SEP> Base <SEP> libre <SEP> Méthanesulfonate
<tb> de <SEP> paroxétine
<tb> pic <SEP> 1 <SEP> 0,03 <SEP> % <SEP> 0,00 <SEP> %
<tb> pic <SEP> 2 <SEP> 0,07 <SEP> 0,00
<tb> pic <SEP> 3 <SEP> 0,05 <SEP> 0,00
<tb> pic <SEP> 4 <SEP> 0,02 <SEP> 0,01
<tb> pic <SEP> 5 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01
<tb> pic <SEP> 6 <SEP> 0,18 <SEP> 0,17
<tb> pic <SEP> 7 <SEP> 0,10 <SEP> 0,09
<tb> pic <SEP> 8 <SEP> 0,11 <SEP> 0,12
<tb> pic <SEP> 9 <SEP> paroxétine <SEP> 93,48 <SEP> 99,45
<tb> pic <SEP> 10 <SEP> 0,07 <SEP> 0,04
<tb> pic <SEP> 11 <SEP> 0,
<SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> pic <SEP> 12 <SEP> 0,04 <SEP> 0,01
<tb> pic <SEP> 13 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04
<tb> pic <SEP> 14 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0,00
<tb> pic <SEP> 15 <SEP> 0,12 <SEP> 0,00
<tb> pic <SEP> 16 <SEP> 0,03 <SEP> 0,01
<tb> pic <SEP> 17 <SEP> 0,01 <SEP> 0,00
<tb> pic <SEP> 18 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 0,01
<tb> pic <SEP> 19 <SEP> 0,03 <SEP> 0,02
<tb> pic <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0,00
<tb> pic <SEP> 21 <SEP> 0,01 <SEP> 0,00
<tb> pic <SEP> 22 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5,32 <SEP> 0,01
<tb> pic <SEP> 23 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0,00
<tb> pic <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0,00
<tb> pic <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0,00
<tb> pic <SEP> 26 <SEP> 0,01 <SEP> 0,00
<tb>
Exemple 32
<Desc/Clms Page number 41>
Du méthanesulfonate de paroxétine (4,72 g) a été ajouté à de l'eau (4 ml) sous agitation et le mélange a été chauffé à la température du reflux.
La solution résultante a été refroidie à 18 C et, après évaporation d'une certaine quantité de solvant, a cristallisé lentement, ce qui a donné un précipité d'un blanc légèrement sale. Au bout de 8 jours, le précipité a été recueilli par filtration sous atmosphère d'argon et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné du méthanesulfonate de paroxétine cristallin.
Quantité obtenue = 1,9 g.
Diffractogramme des rayons X sur poudre en accord avec celui de l'exemple 3.
Exemple 33
Du méthanesulfonate de paroxétine (2, 59 g) a été ajouté à un mélange d'acétonitrile (24 ml) et d'eau (1 ml) et le mélange a été chauffé à la température du reflux, sous agitation. Par refroidissement de la solution, il s'est formé un précipité blanc qui a été séparé par filtration, lavé avec de l'acétonitrile et séché dans un dessiccateur sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine cristallin et d'acétonitrile.
Quantité obtenue = 1,5 g.
Rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique = 1 : 1.
IR (réflexion totale atténuée) :
Bandes à 2549,1622, 1514,1487, 1471,1417, 1377,1336, 1270,1207, 1180,1160, 1142,1098, 1077,1040, 1027,1011, 987,921, 867,844, 830,792, 774,718, 670, 613,579 cm-1.
Exemple 34
Du méthanesulfonate de paroxétine (2,89 g) a été ajouté, sous agitation, à de l'acétonitrile contenant 1 % d'eau (25 ml) et le mélange a été chauffé à la
<Desc/Clms Page number 42>
température du reflux. La solution résultante a été refroidie à température ambiante (18 C), ce qui a provoqué la précipitation d'une substance solide blanche. Le précipité a été séparé par filtration, lavé avec de l'acétonitrile et séché dans un dessiccateur sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le produit de solvatation de méthanesulfonate de paroxétine cristallin et d'acétonitrile.
Quantité obtenue = 2,1 g.
Rapport molaire de la paroxétine à l'acide méthanesulfonique = 1 : 1.
IR (réflexion totale atténuée) : bandes à 2548, 1623,1513, 1487,1471, 1418,1377, 1336,1270, 1207,1180, 1159,1142, 1098,1040, 1027,1011, 987,921, 867,845, 831, 791, 774, 718, 670, 613 cmExemple 35
De la paroxétine-base (11,74 g), qui avait été obtenue par hydrolyse du précurseur phénylcarbamate, a été agitée dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et le mélange a été chauffé doucement pour garantir la dissolution totale.
La solution chaude a été refroidie à 35 C, puis de l'acide méthanesulfonique (2,3 ml) a été ajouté goutte à goutte. La solution a été refroidie, soumise à une extraction avec de l'eau (3 x 70 ml) et les extraits aqueux ont été réunis. La plus grande partie de l'eau a été éliminée par évaporation sous pression réduite, puis du toluène a été ajouté et l'évaporation a été répétée pour éliminer l'eau résiduelle sous forme d'un azéotrope. Le résidu huileux a été dissous dans du propane-2-ol (20 ml), chauffé à la température du reflux pour sa dissolution, puis la solution a été refroidie, ce qui a donné un précipité blanc.
Ce précipité a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin.
<Desc/Clms Page number 43>
Quantité obtenue = 10,3 g.
Exemple 36
Une solution de paroxétine-base (8,6 g) dans du toluène (100 ml), qui avait été obtenue par hydrolyse du précurseur phénylcarbamate, a été introduite dans un ballon à fond rond, et de l'acide méthanesulfonique (1, 86 ml) a été ajouté goutte à goutte. La solution limpide résultante a été introduite dans une ampoule à robinet et soumise à une extraction avec de l'eau (3 x 100 ml). Les extraits aqueux ont été réunis et évaporés sous pression réduite, puis du toluène a été ajouté et l'évaporation a été répétée pour éliminer l'eau résiduelle sous forme d'un azéotrope, ce qui a donné une substance solide cassante. La substance solide a été dissoute dans du toluène (60 ml) par chauffage à 700C et a été maintenue à cette température.
Au bout de 3 heures, le précipité qui s'était formé a été séparé par filtration sous atmosphère d'azote, lavé avec du toluène et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin.
Quantité obtenue = 7,1 g.
Exemple 37
Un mélange du dérivé N-benzylique de méthanesulfonate de paroxétine (3,0 g), d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du carbone (150 mg) et propane-2-ol (60 ml) a été agité sous atmosphère d'hydrogène (pression 100 kPa) à 600C pendant 5,5 heures. Le mélange chaud a été filtré à travers de la Celite et le gâteau de filtre a été lavé avec du propane-2-ol (30 ml). Le volume du filtrat a été réduit à 20 ml par évaporation sous pression réduite et la solution a été agitée à 210C sous atmosphère d'azote pendant 1 heure.
Un produit cristallin blanc s'est formé et a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol froid (2 x 5 ml) et séché à 40 C sous vide pendant 2 heures, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine en une quantité de 1,85 g (75 %).
<Desc/Clms Page number 44>
Exemple 38
De l'acide méthanesulfonique (2,5 ml) dans du propane-2-ol (30 ml) a été ajouté goutte à goutte à une solution sous agitation d'acétate de paroxétine (13,6 g) dans du propane-2-ol (130 ml) à 50 C. La solution a été refroidie à 40 C, ensemencée avec du méthanesulfonate de paroxétine cristallin, traitée par ultrasons et agitée pendant 1 heure, temps pendant lequel le produit a cristallisé. La substance solide résultante a été séparée par filtration, lavée avec du propane-2-ol (50 ml) et déshydratée sur de l'anhydride phosphorique dans un dessiccateur sous vide, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin sous forme d'une substance solide cristalline blanche. -
Quantité obtenue = 15,1 g.
Exemple 39
Du maléate de paroxétine sous forme B (1,89 g) a été dissous dans du propane-2-ol chaud- (50 ml) et une solution d'acide méthanesulfonique (0,29 ml) dans du
EMI44.1
propane-2-ol (10 ml) a été ajoutée. La solution a été portée à la température du reflux, refroidie à 30 C, ensemencée avec du méthanesulfonate de paroxétine cristallin et traitée par ultrasons. Une cristallisation s'est produite rapidement. La suspension épaisse a été diluée avec du propane-2-ol (20 ml) et le précipité a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol (30 ml) et séché sur de l'anhydride phosphorique dans un dessiccateur sous vide, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin.
Quantité obtenue = 1, 4 g.
Exemple 40
De l'acide méthanesulfonique (0,4 ml) dans du propane-2-ol (10 ml) a été ajouté goutte à goutte à une solution sous agitation de maléate de paroxétine sous forme A (2,95 g) dans du propane-2-ol (40 ml). Le mélange réactionnel a été porté à la température du reflux,
<Desc/Clms Page number 45>
EMI45.1
refroidi à 30 C, ensemencé avec du méthanesulfonate de paroxétine cristallin et traité par ultrasons. Une cristallisation s'est produite rapidement. Les cristaux de méthanesulfonate de paroxétine ont été séparés par filtration, lavés avec du propane-2-ol (40 ml) et séchés sur de l'anhydride phosphorique dans un dessiccateur sous vide.
Quantité obtenue = 2,1 g.
Exemple 41
Du L (+) tartrate de paroxétine (18,5 g) a été ajouté à du propane-2-ol (150 ml) et de l'eau (20 ml) et le mélange a été porté à la température du reflux sous agitation pour garantir la dissolution totale. La solution a été refroidie à 50 C et de l'acide méthanesulfonique (2,8 ml) dans du propane-2-ol (10 ml) a été ajouté. Du propane- 2-ol (60 ml) a été ajouté et le solvant (170 ml) a été éliminé par distillation. La solution jaune limpide a été ensemencée avec du méthanesulfonate de paroxétine cristallin, traitée par ultrasons et refroidie à 0-5 C, et un précipité blanc s'est formé.
La substance solide a été séparée par filtration, lavée avec du propane-2-ol (40 ml) et séchée, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin.
Quantité obtenue = 4,4 g.
Exemple 42
De l'acide méthanesulfonique (0,6 ml) dans du propane-2-ol (25 ml) a été ajouté goutte à goutte à une solution sous agitation de L (+) tartrate de paroxétine (4,99 g) dans de l'eau (25 ml) à 50 C. Après un temps de 1 heure, les solvants ont été éliminés sous pression réduite, ce qui a donné une substance solide cassante. Du propane-2-ol (25 ml) a été ajouté et le mélange a été chauffé à la température du reflux, ensemencé avec du méthanesulfonate de paroxétine cristallin et refroidi à une température de 0 à 5 C, ce qui a donné un précipité blanc. Le précipité a été séparé par filtration, lavé avec du
<Desc/Clms Page number 46>
propane-2-ol (30 ml) et séché dans un dessiccateur sous vide, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin.
Quantité obtenue = 1,9 g.
Exemple 43
De la paroxétine-base non purifiée (8,6 g) dans du toluène (20 ml) qui avait été préparée par hydrolyse au moyen d'hydroxyde de potassium d'un dérivé de phénylcarbamate a été introduite dans un ballon à fond rond et une solution d'acide méthanesulfonique (1,9 ml) dans du toluène (10 ml) a été ajoutée goutte à goutte. La solution limpide résultante a été introduite dans une ampoule à robinet et soumise à une extraction avec de l'eau (30 ml).
La phase aqueuse a été séparée, le toluène résiduel a été éliminé par évaporation sous pression réduite et la solution limpide restante (25 ml) a été soumise à une dilution supplémentaire avec de l'eau (40 ml). L'eau a été éliminée par lyophilisation, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine amorphe.
Quantité obtenue = 9,1 g.
Spectre infrarouge (réflexion totale atténuée) bandes à : 1605,1510, 1503,1488, 1470,1394, 1335,1269, 1219,1178, 1158,1098, 1034,928, 831,799, 773, 653,612, 593, 579, 569 cm -1.
Exemple 44
De l'acide méthanesulfonique (1,86 ml) dans du toluène (15 ml) a été ajouté goutte à goutte à une solution sous agitation de paroxétine-base non purifiée (8,6 g) dans du toluène (20 ml) qui avait été préparée par hydrolyse au moyen d'hydroxyde de potassium d'un dérivé de phénylcarbamate. La solution limpide a été introduite dans une ampoule à robinet et soumise à une extraction avec de l'eau (15 ml). La phase aqueuse a été séparée et l'eau a été éliminée par évaporation sous pression réduite. Du propane- 2-ol (50 ml) a été ajouté et l'eau résiduelle a été éliminée par évaporation sous pression réduite sous forme
<Desc/Clms Page number 47>
d'un azéotrope avec le propane-2-ol.
La solution restante (40 ml) a été chauffée 400C et agitée, ce qui a provoqué la cristallisation du produit. Le méthanesulfonate de paroxétine résultant a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol (20 ml) et séché sur de l'anhydride phosphorique dans un dessiccateur sous vide.
Quantité obtenue = 9, 1 g.
Exemple 45
De l'acide méthanesulfonique (2,1 ml) dans du propane-2-ol (10 ml) a été ajouté goutte à goutte à une solution sous agitation de paroxétine-base (11,92 g) dans du propane-2-ol (30 ml). La solution limpide résultante a été chauffée à 50 C et de l'hexane (200 ml) contenant des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine a été ajouté par petits volumes. La solution a été agitée énergiquement à approximativement 500C pendant 30 minutes pour provoquer la cristallisation. La substance solide blanche résultante a été séparée par filtration, lavée avec de l'hexane (50 ml) et séchée dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine cristallin.
Quantité obtenue = 13,02 g.
Exemple 46
De l'acide méthanesulfonique (3,7 ml) dans du propane-2-ol (10 ml) a été ajouté à une solution sous agitation de paroxétine-base (20,9 g) dans du propane-2-ol
EMI47.1
(70 ml). La solution a été chauffée à 500C et ajoutée par portions à de l'hexane (200 ml) également à 50 C. La solution a été agitée énergiquement, ce qui a provoqué la formation d'un précipité qui a été soumis à une agitation supplémentaire pour s'assurer de la cristallisation. Le précipité a été séparé par filtration, lavé avec de l'hexane (40 ml) et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine sous forme d'une substance solide cristalline blanche.
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Quantité obtenue = 23,1 g.
Exemple 47
De la résine Amberlite'IRA'-93 (OH) (78 g) a été mise en suspension dans de l'eau et versée dans une colonne (10 cm x 4,5 cm). Le solvant d'élution a été remplacé progressivement, en passant de l'eau au méthanol, et la colonne a été regarnie. La résine a été convertie en la forme méthanesulfonate par élution avec de l'acide méthanesulfonique (2,2 ml) dans du méthanol (50 ml), et l'excès d'acide a été éliminé de la colonne par lavage avec du méthanol (300 ml). Une solution de chlorhydrate de paroxétine (6,9 g) dans du méthanol (50 ml) a été chargée sur la colonne et éluée à travers la colonne avec du méthanol (350 ml) en un temps de 1 heure. L'éluant consistant en méthanol a été évaporé sous pression réduite
EMI48.1
en une huile.
Du propane-2-o1 (100 ml) a été ajouté et le mélange a été chauffé à 60 C, ensemencé avec du méthanesulfonate de paroxétine cristallin et refroidi à température ambiante (18 C). Le précipité blanc résultant a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol (20 ml) et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine sous forme d'une substance solide cristalline blanche.
Quantité obtenue = 6,6 g.
Exemple 48
De la résine Amberlite IRA-93 (OH) (forme basique) (146 g) a été mise en suspension dans de l'eau et versée dans une colonne (16,5 cm x 4,5 cm). Le solvant d'élution a été remplacé progressivement, en passant de l'eau à un mélange eau/méthanol (1 : 1), et la colonne a été regarnie. La résine a été convertie en la forme méthanesulfonate par élution avec de l'acide méthanesulfonique (10 ml) dans un mélange méthanol/eau (1 : 1) (20 ml) et l'excès d'acide a été éliminé de la colonne par lavage avec un mélange méthanol/eau (1 : 1) (350
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EMI49.1
ml). Une solution de chlorhydrate de paroxétine (12, 86 g) dans un mélange méthanol/eau (1 : 1) (50 ml) a été chargée sur la colonne et éluée avec un mélange méthanol/eau (1 : 1) (350 ml) en un temps de 1 heure.
L'éluant a été évaporé sous pression réduite, ce qui a donné une substance solide cassante. Du propane-2-ol (120 ml) a été ajouté et le mélange a été chauffé à la température du reflux et refroidi à 40 C. Le précipité blanc résultant a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol (50 ml) et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui a donné le méthanesulfonate de paroxétine sous forme d'une substance solide cristalline blanche.
Quantité obtenue = 14,8 g.
Exemple 49
De l'acide méthanesulfonique L1, 00 ml) a été ajouté à une solution d'ester tertio-butylique d'acide
EMI49.2
(3S, 4R) -3- (benzo[1, 3]dioxol-5-yloxyméthyl) -4- (4-fluorophényl) pipéridine-1-carboxylique (3, 30 g) dans du propane- 2-ol. Le mélange réactionnel a été agité à 22 C sous atmosphère d'azote pendant 4 heures, puis a été concentré à approximativement 20 ml, des germes cristallins de méthanesulfonate de paroxétine ont été ajoutés (approximativement 20 mg) et la solution a été abandonnée pour sa cristallisation. Après un repos pendant 19 heures à une température de 22-23 C, des cristaux en aiguille de méthanesulfonate de paroxétine ont été séparés par filtration, lavés avec du propane-2-ol et séchés sous vide.
Une seconde portion de méthanesulfonate de paroxétine a été recueillie à partir du filtrat après un repos à 23 C pendant 6 heures.
Exemple 50
Une solution d'ester tertio-butylique d'acide (benzo 3]dioxol-5-yloxyméthyl) -4- (4-fluorophényl) -
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pipéridine-1-carboxylique (4,10 g) dans du dichlorométhane a été traitée avec une solution d'acide méthanesulfonique (0,97 g) dans du dioxanne (20 ml) à 22 C. Le mélange réactionnel a été agité à cette température pendant 48 heures, puis de l'acide méthanesulfonique (1 ml) a été ajouté et le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mélange a été refroidi à température ambiante (22 C) et laissé au repos pendant 22 heures, puis évaporé à un volume d'approximativement 10 ml sous pression réduite.
Du propane-2-ol (60 ml) a été ajouté et la solution a été ensemencée avec du méthanesulfonate de paroxétine (20 mg) et a été agitée à température ambiante pendant 1 heure. Le méthanesulfonate de paroxétine a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol froid (5 ml) et séché sous vide.
Quantité obtenue 2,38 g.
Exemple 51
Une solution d'acide chlorhydrique (0, 48M, 25,0 ml) a été ajoutée à une solution sous agitation de méthanesulfonate de paroxétine (5,0 g) dans de l'eau (50 ml) à 400C en un temps de 15 minutes. La suspension blanche épaisse résultante a été agitée et refroidie à 20 C. Le produit a été séparé par filtration, lavé avec de l'eau (20 ml) et séché à 40 C sous vide sur de l'anhydride phosphorique pendant 2 heures, ce qui a donné l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine cristallin, en une quantité de 3,9 g.
Le spectre infrarouge obtenu est en accord avec celui de l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine cristallin.
Exemple 52
Du méthanesulfonate de paroxétine a été ajouté par portions en un temps de 5 minutes à une solution aqueuse d'acide chlorhydrique dilué (0,172M, 75 ml) à 21 C.
Un précipité s'est formé rapidement, mais le mélange a été agité pendant 30 minutes pour garantir une cristallisation
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totale. Le produit a été séparé par filtration, lavé avec de l'eau (20 ml) et séché à 400C sous vide sur de l'anhydride phosphorique pendant 2 heures, ce qui a donné l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine cristallin en une quantité de 4,0 g. Le spectre infrarouge obtenu était en accord avec celui obtenu pour l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine cristallin.
Exemple 53
Une solution de méthanesulfonate de paroxétine (5,0 g) dans de l'eau (20 ml) a été ajoutée à de l'acide chlorhydrique dilué (0,10M, 125 ml) à 400C sous agitation pendant une période de 10 minutes. La suspension résultante
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a été agitée et refroidie à 20 C et le produit a été séparé par filtration. Le gâteau de filtre a été lavé avec de l'eau (30 ml) et le produit a été séché à 40 C sous vide sur de l'anhydride phosphorique pendant 2 heures, ce qui a donné l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine cristallin, en une quantité de 3,1 g.
Le spectre infrarouge obtenu était en accord avec celui obtenu pour l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine cristallin.
Exemple 54
EMI51.2
<tb>
<tb> INGREDIENTS <SEP> Comprimé <SEP> à <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> Comprimé <SEP> à <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> Méthanesulfonate <SEP> 20,00 <SEP> mg <SEP> 30,00 <SEP> mg
<tb> de <SEP> paroxétine <SEP> (calculé <SEP> sous <SEP> (calculé <SEP> sous
<tb> forme <SEP> de <SEP> base <SEP> forme <SEP> de <SEP> base
<tb> libre) <SEP> libre)
<tb> Phosphate <SEP> dicalcique <SEP> (DCP) <SEP> 83,34 <SEP> mg <SEP> 125,0 <SEP> mg
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 50,67 <SEP> mg <SEP> 76,0 <SEP> mg
<tb> Glycolate
<tb>
<Desc/Clms Page number 52>
EMI52.1
<tb>
<tb> d'amidon <SEP> sodique <SEP> 8,34 <SEP> mg <SEP> 12,5 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de
<tb> magnésium <SEP> 1,67 <SEP> mg <SEP> 2,
5 <SEP> mg
<tb>
Sources commerciales des ingrédients Phosphate dicalcique dihydraté-Encompress ou Ditab* Cellulose microcristalline-Avicel PH 102* Glycolate d'amidon s9dique - Explotab, * * Noms commerciaux Procédé 1. Faire passer le DCP à travers un tamis et l'introduire par pesée dans un mélangeur plané- taire.
2. Introduire dans la cuve du méthanesulfonate de paroxétine en particules correspondant aux mailles de tamis de 0,59 mm.
3. Ajouter de l'Avicel et de l'Explotab en parti- cules correspondant aux mailles de tamis de
0,84 mm et mélanger toutes les poudres pendant
10 minutes.
4. Ajouter le stéarate de magnésium et mélanger pendant 5 minutes.
Transformer par compression en comprimés pentagonaux en utilisant les poinçons suivants :
EMI52.2
<tb>
<tb> Comprimé <SEP> à <SEP> 30 <SEP> mg <SEP> 9,5 <SEP> mm <SEP> Cercle <SEP> circonscrit
<tb> Comprimé <SEP> à <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 8,25 <SEP> mm <SEP> Cercle <SEP> circonscrit
<tb>
Les comprimés sont préparés de manière satisfaisante sur un poinçon unique ou sur une presse rotative.
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EMI53.1
Exemple 55
EMI53.2
<tb>
<tb> INGREDIENTS <SEP> Comprimé <SEP> Comprimé <SEP> Comprimé
<tb> à <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> à <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> à <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> Méthanesulfonate <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> de <SEP> paroxétine <SEP> (calculé <SEP> (calculé <SEP> (calculé
<tb> sous <SEP> forme <SEP> sous <SEP> forme <SEP> sous <SEP> forme
<tb> de <SEP> la <SEP> base <SEP> de <SEP> la <SEP> base <SEP> de <SEP> la <SEP> base
<tb> libre) <SEP> libre) <SEP> libre)
<tb> Glycolate
<tb> d'amidon <SEP> sodique <SEP> 2,98 <SEP> mg <SEP> 5,95 <SEP> mg <SEP> 8,93 <SEP> mg
<tb> Phosphate <SEP> dicalcique <SEP> granulaire <SEP> 158,88 <SEP> mg <SEP> 317,75 <SEP> mg <SEP> 476,63 <SEP> mg
<tb> (DITAB) <SEP> ou
<tb> Dicafos
<tb> Stéarate <SEP> de
<tb> magnésium <SEP> 1,75 <SEP> mg <SEP> 3,
50 <SEP> mg <SEP> 5,25 <SEP> mg
<tb>
Procédé 1. Le méthanesulfonate de paroxétine, le glycolate d'amidon sodique et le phosphate dicalcique dihydraté sont tamisés et mélangés les uns aux autres dans un mélangeur convenable. (Mélangeur planétaire, mélangeur Cuble ou mélange par cisaillement à forte énergie).
2. Ajouter le stéarate de magnésium et transformer
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le mélange par compression en un comprimé en utilisant un poinçon unique ou une machine rotative à comprimés.
Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre.
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"New paroxetine salt, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it"
The subject of the present invention is a new compound, processes for its preparation, pharmaceutical compositions containing it as well as its use in the treatment of diseases.
Pharmaceutical products having antidepressant and antiparkinsonian properties are described in documents US-A-3,912,743 and US-A-4,007,196. A particularly important compound among those described is paroxetine, consisting of the (-) trans isomer 4- (4'-fluorophenyl) -3- (3 ', 4'-methylenedioxy-phenoxymethyl) -piperidine. This compound is used therapeutically in the form of the hydrochloride for the treatment and prophylaxis, among others, of depression, obsessive compulsive syndrome (OCD) and panic.
There has now been unexpectedly found a new salt of paroxetine which can be used as a replacement for the hydrochloride currently on the market, or as an intermediate in the preparation of the hydrochloride.
In accordance with the present invention, paroxetine methanesulfonate is proposed as a new compound.
In one aspect, the novel salt of the present invention is produced in a non-crystalline form, which can be a solid or an oil. The oil is preferably absorbed by a solid support, in particular a
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carrier which can be used as a constituent of a pharmaceutical composition.
In another aspect, the novel salt of the present invention is produced in a crystalline form.
When the crystal form exists in more than one polymorph form, each polymorph form is another aspect of the present invention.
In another aspect, the present invention provides a process for the preparation of a paroxetine methanesulfonate by precipitation from a solution of a paroxetine methanesulfonate, spray drying or lyophilization of a solution of a paroxetine methanesulfonate , evaporation of a solution of a paroxetine methanesulfonate into a glassy substance, or vacuum drying of oils of a paroxetine methanesulfonate, or else solidification of the molten masses of a paroxetine methanesulfonate.
Preferably, this process gives crystalline paroxetine methanesulfonate by crystallization or recrystallization from a solution of paroxetine methanesulfonate, and in particular on a commercial scale in a reproducible manner.
Paroxetine methanesulfonate can be prepared by chemical modification of a precursor methanesulfonate. Suitable precursors are those which can be converted to methanesulfonate by hydrogenation. For example, the N-benzyl derivative of paroxetine methanesulfonate in the suitable solvent (such as a C1-C4 alkanol) can be hydrogenated using a catalyst such as a palladium on carbon catalyst to generate a methanesulfonate solution of paroxetine.
Alternatively, paroxetine methanesulfonate can be prepared by treating the paroxetine as a free base or one of its labile derivatives with methanesulfonic acid or one of its labile derivatives. Through
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for example, paroxetine methanesulfonate can be prepared by contacting stoichiometric amounts of the acid and the paroxetine base; alternatively, an excess of the acid can be used. Preferably, the base is present in solution and methanesulfonic acid is used in the form of a solid substance, a liquid or a solution, for example in water, ethers or lower alcohols such as methanol, ethanol and propan-2-ol, or a mixture of solvents.
There is no need to use a pure form of paroxetine base as a starting material in the preparation of methanesulfonate.
The expression "its labile derivatives" used in the present specification with reference to paroxetine denotes paroxetine derivatives which, under the conditions of the reaction with methanesulfonic acid or one of its labile derivatives, form paroxetine methanesulfonate. These labile derivatives include, without limitation, a paroxetine salt formed with an organic acid, in particular with weaker acids than methanesulfonic acid, or labile forms, protected at the N atom level, of paroxetine, for example the derivative of N-trimethylsilyl or N-tertio-butyloxycarbonyl.
Examples of these paroxetine salts, in particular those formed with weaker acids, are paroxetine salts formed with organic carboxylic acids, which may be saturated or unsaturated mono-, di- or tricarboxylic acids, or such hydroxy-substituted carboxylic acids, such as tartaric acid, and in particular acetic acid or maleic acid. Polymorphic forms of these salts, for example form A or B of paroxetine maleate, can be used.
The use of another paroxetine salt as a starting material is suitable for the preparation of the crystalline salt or, if a volatile acid such as acetic acid is used, for the preparation of non-crystalline salts
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by processes involving evaporation (e.g. lyophilization and spray drying).
With reference to methanesulfonic acid, the expression "its labile derivatives" designates methanesulfonic acid derivatives which, under the conditions of the reaction with paroxetine or one of its labile derivatives, form paroxetine methanesulfonate. These labile derivatives include, without limitation, the salts of this acid, in particular a soluble salt, for example an ammonium salt or an amine salt (for example ethylamine or diethylamine), or salts of immobilized amines, for example a resin.
Paroxetine-base can be used as it has been prepared according to the procedure described generally in the patent of the United States of America N? 4,007,196 and EP-B-0 223 403, the contents of which are cited by reference in the present specification. An advantage of the present invention is the possibility of incorporating paroxetine solutions prepared by a wide range of synthetic routes into an efficient process for the production of paroxetine methanesulfonate.
Paroxetine base can be produced in situ by a previous reaction step in which paroxetine base or one of its labile derivatives has been formed, and may for example be present in the solvent medium in which it has thus been formed. formed. The preceding reaction steps leading to the formation of a solution of paroxetine or one of its labile derivatives are generally reductions in protection suppression, part of a sequence of protection suppression, or a coupling reaction in absence of protective group.
Examples of suitable protecting groups will be apparent to those skilled in the art and include, but are not limited to, the following: C1-C6 alkyl and (C1-Cs alkyl) aryl,
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allyl, phenacyl, quaternary ammonium; carbamates such as methylcarbamate, diisopropylmethylcarbamate, 2,2, 2-trichlorethylcarbamate, benzylcarbamate (optionally substituted with, for example, C1 to Cs alkyl substituents, nitro, C1 to Cs alkyl substituents, halogeno, cyano), vinylcarbamate, allylcarbamate ; N-benzyl derivatives (optionally substituted with, for example, C1 to C5 alkyl, nitro, C1 to C5 alkyloxy, halo, cyano);
amides, such as formyl, acetyl, acetoacetyl, benzoyl (optionally substituted with, for example, C1 to C5 alkyl, nitro, C1 to C5 alkyloxy, halogen, cyano); acetal derivatives, such as methoxymethyl, pivaloyloxymethyl; derivatives with a nitroso function; silyl, for example trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, dimethylhexylsilyl; groups derived from a sulfur-containing acid, such as benzenesulfenyl, benzenesulfonyl (optionally substituted with, for example, C1 to C5 alkyl, nitro, C1 to C5 alkyloxy, halogen, cyano).
An example of such a previous step includes the hydrolysis of a carbamate precursor (for example the N-phenoxycarbonyl derivative of paroxetine) in a suitable solvent (such as toluene) using a base such as a metal hydroxide alkaline, which gives the paroxetine base in solution, for example in toluene. Alternatively, the steps of removing protection and converting salts can be combined in a one-step process, for example by reacting directly a paroxetine labile precursor in an acid medium (for example a labile carbamate in an acid medium such as N-tert-butyloxycarbonyl derivative of paroxetine) with methanesulfonic acid in a suitable solvent (such as propan-2-ol, dichloromethane, dioxane or their mixtures).
Another example is that described in document Wo 98/01424, the content of which is cited as
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of reference in the present specification in particular insofar as it relates to the removal of protection, in which a hydrogenation in the presence of a catalyst such as platinum or palladium deposited for example on carbon is used to remove a benzyl group or a substituted benzyl group, for example with C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy.
This reaction can be carried out for example in water, in particular in an acid medium, or in an organic solvent such as an alcohol, for example a C1 to C5 alkanol which can be straight chain or branched, for example l ethanol or 2propanol, or a medium containing such an alcohol, which gives paroxetine or one of its labile derivatives in solution.
Paroxetine base or one of its labile derivatives can be formed by evaporation of a solvent or a mixture of solvents in which the base or the labile derivative is dissolved. Such a solvent or mixture of solvents can be, for example, a solvent or mixture of solvents serving as a medium in which the paroxetine was formed in situ, for example in a preceding reaction step in this medium. Paroxetine base can be produced in an organic solvent or a mixture of organic solvents such as those described herein, for example toluene or a medium-containing toluene, which is then evaporated leaving a residue, for example a oil, an oily residue, a solid residue or a semi-solid residue.
The unpurified paroxetine residue can be used in the preparation of paroxetine methanesulfonate. Alternatively, the residue can be resolubilized in a suitable solvent such as a medium comprising an alcohol, for example described above, suitably consisting of propan-2-ol. The solvent can be heated and, optionally, stirred to cause complete dissolution of the residue.
In addition to the aforementioned solvents, the solvents
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more commonly used are suitable for mobilizing, for example dissolving or suspending, the paroxetinebase, and consist for example of aromatic hydrocarbon solvents such as alkylbenzenes, for example toluene and xylene; alcohols such as C1 to C6 alkanols which may be straight or branched chain, for example methanol, ethanol and propan-2-ol; esters such as C1 to C5 alkanoates, for example ethyl acetate; ketones, for example di- (C1-C6 alkyl) ketones such as acetone and butanone; amides such as C1 to C5 alkyl substituted acetamides, for example dimethylacetamide; heterocyclic amines, for example pyridine;
halogenated hydrocarbons such as fluoro-and / or chloro-C1-Ciao alkanes, for example dichloromethane; nitriles such as (C1-C10 alkyl) nitriles, for example acetonitrile, and ethers, for example di- (C1-C6 alkyl) ethers and cyclic ethers such as tetrahydrofuran and ether diethyl.
In particular, the following solvents are suitable for mobilizing paroxetine in the form of a free base: toluene, alcohols such as methanol, ethanol, propan-2-ol, esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone and butanone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, nitriles, for example acetonitrile, and ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether.
Suitably, it is also possible to use mixtures of solvents, for example mixtures of the abovementioned solvents. Paroxetine base can be produced in solution in a solvent and the solution can then be diluted with another solvent, miscible with the first solvent. The second solvent can be added to a solution of paroxetine-base or, alternatively, the solution of paroxetine-base in a first solvent can be
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added to the second solvent, optionally in both cases - with stirring in the first solvent.
The mixing of the paroxetine solution and a second solvent can be carried out at any suitable working temperature, for example in the range of -20? C at the boiling point of the solvent, preferably from 15 to 80? C under an inert atmosphere such as a nitrogen atmosphere.
Methanesulfonic acid is commercially available. It can be used in the form of a pure liquid, or in the form of a solution, for example in water, ethers or lower alcohols such as methanol, ethanol and propan-2-ol, or a mixture of solvents.
More generally, it can be added in the form of a pure liquid or, preferably, in solution, for example in water or a lower alcohol such as a C 1 -C 5 alkanol, for example methanol, ethanol or propan-2-ol; esters such as C1 to C5 alkanoates, for example ethyl acetate; aromatic hydrocarbon solvents, for example a C1 to C5 alkylbenzene such as toluene; a di (C1-C5 alkyl) ketone such as acetone, butanone, isomethylbutyl ketone or a mixture of these solvents.
Methanesulfonic acid can also be added in the form of the labile derivatives described above, such as a soluble salt, for example ammonium methanesulfonate, or the methanesulfonic acid salt of an amine, for example a C1 to C5 alkylamine such as ethylamine or diethylamine.
The concentration of paroxetine base or its labile derivative in the feed paroxetine feed is preferably in the range of 5 to 80% in peas / volume, for example from 5 to 50% in weight / volume, especially in the range of 10 to 50%, in particular 10 to 30%. The concentration of methanesulfonic acid or its labile derivative in the feed acid charge, during the addition in solution, is
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advantageously included in the range from 0.1 to 7 molar, for example from 0.1 to 3 molar or 0.5 to 1.5 molar, but preferably from 1 to 5 molar. A high or low concentration of the acid can be added to a low or high concentration, respectively, of the base; preferably, a concentrated solution of the acid is added to a dilute solution of the base.
Suitably, depending on the solvent (s) used, the concentration of paroxetine methanesulfonate formed can be in the range of 2 to 50% w / v, usually 5 to 30%. The concentration ranges of the reactants defined in the present specification are revealed to facilitate the formation in solution and the subsequent precipitation of the methanesulfonic acid salt of paroxetine in crystallized form.
The reaction of methanesulfonic acid with paroxetine base is exothermic and results in a rise in temperature, usually in the range of 10 to 25? C, depending on the concentration of the solution, unless it is limited by cooling. Suitably, the addition, in any order, is carried out under conditions above ambient conditions, for example at a temperature above 25? C such as a temperature in the range of 30 to 80? C, preferably greater than 30? C, for example from 40 to 60? C, and preferably under an inert atmosphere consisting of nitrogen, preferably with agitation, for example mechanical agitation.
Although temperatures above room temperature are suitably used, so as to regulate the subsequent crystallization process and produce crystals with reproducible properties, for example a uniform distribution of particle sizes and a uniform habitus, temperatures above 90 ? C are preferably avoided since degradation occurs which results in
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coloring and the formation of an oil. Optionally, seed crystals can be added to the paroxetine solution before the addition of the acid component.
The salt can be isolated in solid form by conventional means from a solution of this salt obtained in the above-mentioned manner. For example, a non-crystalline salt can be prepared by precipitation in solution, drying by spraying and lyophilization of the solutions, evaporation of a solution into a vitreous substance, or drying under vacuum of oils, or solidification of melts obtained by reaction of free base and acid.
Before isolating the paroxetine methanesulfonate, the water can be removed by azeotropic distillation to avoid the formation of hydrates or to obtain the product in anhydrous form. In this case, suitable solvents for the solution of the salts are those which form an azeotrope with water, examples being toluene and propan-2-ol. It should also be noted that mixtures of solvents can also be used to facilitate the azeotropic removal of water.
A crystalline salt can be prepared by various methods such as direct crystallization of the material in a solvent in which the product has limited solubility, or trituration, for example with ethers such as diethyl ether or, moreover, crystallization of a non-crystalline salt.
It is possible to use for the crystallization process a number of solvents, including those which are useful from the industrial point of view; for example, paroxetine methanesulfonate can be crystallized from a relatively crude feed chamber such as that commonly produced during the final stage of chemical synthesis of paroxetine. In particular, it is possible
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also to use for recrystallization (including crystallization) solvent systems which are suitable in the preparation of paroxetine methanesulfonates, for example toluene or lower alcohols, followed by precipitation with ether or hexane.
Alternatively, the paroxetine methanesulfonate can be crystallized or recrystallized by cooling and, optionally, inoculation of a hot solution in a suitable solvent such as propan-2-ol. An improved salt yield is obtained by evaporation of part or all of the solvent or by crystallization at an elevated temperature followed by controlled cooling, preferably in stages. Careful adjustment of the precipitation temperature and seeding can be used to improve the reproducibility of the production process and the distribution of particle sizes and product formation.
The above processes for the preparation of paroxetine methanesulfonate can be carried out in various types of reaction vessels. The crystallization of paroxetine methanesulfonate which can be suitably used as a pharmaceutical agent can be carried out in a container such as a stirred tank reactor, which can be made of glass-coated steel or stainless steel, equipped with baffles and d one or more jackets to regulate the temperature profile during crystallization. Alternatively, crystallization can be carried out in a specially designed batch crystallization apparatus, in which the fine adjustment of the crystallization conditions can be maintained.
Suitable batch crystallization apparatuses include baffle and suction tube crystallization apparatus (DTB), double-stirred vane crystallization apparatus (DP) and fluidized bed crystallization apparatus (
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crystallization by cooling Oslo). Various continuous crystallization apparatuses, such as crystallization apparatuses by suction tube cooling, direct contact cooling, scraped surface and turbulence can also be used.
Suitably, the crystallization is carried out in a container provided with one or more high intensity ultrasonic pavilions, for example one or more resonance pavilions made of titanium alloy making it possible to couple acoustic energy to the crystallization medium at a frequency of 20 kHz and an amplitude equal to or greater than 12 micrometers, and a device which modifies the power emitted according to the acoustic parameters of the load. The transmission of sounds can be intermittent, limited to a part of the device or discontinuous after production of a sufficient quantity of crystalline germs.
The solvent-impregnated cake, comprising paroxetine methanesulfonate, obtained by carrying out the crystallization and recrystallization processes described in this specification, can be dried so as to achieve the desired moisture content for the salt. The drying can be carried out using one or more drying devices, for example a conventional drying oven, a filter drying device or a stirred tank drying device. Suitably, the drying temperature can vary from a temperature below room temperature to a value of 80? C and a conventional drying cycle can take 12 to 24 hours. Other drying methods, for example using a microwave oven, can also be used.
Advantageously, such a method allows a more precise adjustment of the temperature and the drying times can be reduced considerably; for example, a typical drying cycle may take 2 to 6 hours, depending on the amount of substance to be dried and the
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microwave power used.
Usually, the methanesulfonates produced in the present invention have a melting point greater than 143 C, for example a melting point of 143 to 146 C, advantageously from 144 to 148 C, preferably greater than 144 "C, for example 145 at 146 "C, 147 at 148 C or 146 at 148 C.
Paroxetine methanesulfonate can be obtained in the form of a solvate when, during isolation from a solution, it associates with the solvent in which it is dissolved. Any of these solvates is a further aspect of the present invention; for example, crystallization of paroxetine methanesulfonate in acetonitrile results in the formation of a solvate in the 1: 1 ratio.
The solvates can be re-transformed into unsolvated paroxetine methanesulfonate by heating, for example by drying in an oven, or by treatment with a displacement solvent which does not form a solvate.
The different polymorphic forms are preferably crystallized directly from a solution of paroxetine methanesulfonate, although recrystallization from a solution of one polymorphic form using seed crystals of another polymorphic form can also be carried out.
The compounds of the present invention can be used to treat and prevent the following disorders: Alcoholism Anxiety Depression Obsessive compulsive syndrome
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Panic Chronic pain Obesity Senile dementia Migraine Bulimia Anorexia Phobic neurosis Premenstrual syndrome (PMS) Depression of adolescence Trichotillomania Dysthymia Drug dependence
These disorders are hereinafter called "the Disorders".
The present invention further provides a method for the treatment and / or prevention of any one or more of the Disorders by administering an effective and / or prophylactic amount of a salt of the present invention to a patient in need of such administration .
The present invention further provides a pharmaceutical composition for use in the treatment and / or prevention of Disorders, which comprises a mixture of a salt of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
The present invention also provides the use of a salt of the present invention for the treatment and / or prevention of Disorders.
The present invention also provides the use of a salt of the present invention in the production of a medicament for the treatment and / or the
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Prevention of Disorders.
Most suitably, the present invention is applied to the treatment of depression, obsessive compulsive syndrome and panic.
The compositions of the present invention are usually suitable for oral administration, but formulations intended for dissolution for parenteral administration also fall within the scope of the present invention.
The composition is usually presented in the form of a unit dose composition containing 1 to 200 mg of active ingredient, the amount being calculated from the free base, more frequently from 5 to 100 mg, for example from 10 to 50 mg , e.g. 10, 12.5, 15.20, 25.30 or 40 mg, for a human patient. Preferably, the unit doses contain 20 mg of active ingredient, the amount being calculated from the free base. Such a composition is usually absorbed 1 to 6 times a day, for example 2,3 or 4 times a day so that the total amount of active agent administered is in the range of 5 to 400 mg of active ingredient , calculated from the free base. Thus, a suitable daily dose ranges from 0.05 to 6 mg / kg, preferably from 0.14 to 0.86 mg / kg.
The unit dose is preferably taken once a day.
Preferred unit dosage forms include tablets or capsules, including a modified oval or pentagonal tablet.
The compositions of the present invention can be formulated by conventional mixing methods such as mechanical mixing, filling and compression.
Carriers suitable for use in the present invention include a diluent, a binder, a disintegrant, a color, a flavoring agent and / or a preservative. These agents can be
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used in a conventional manner, for example in a manner similar to that already used for commercial antidepressant agents.
Suitably, the carrier for use in the present invention includes a disintegrating agent.
Such a disintegrating agent is present in an effective amount, for example up to 30% by weight of the composition, to guarantee the disintegration of the composition in vivo.
Suitably, the support for use in the present invention comprises a binder.
Suitably, the carrier for use in the present invention includes a coloring agent.
Such a coloring agent can be used to color a tablet coating. Commonly used coloring agents are "lacquers" which are essentially water-insoluble forms of water-soluble synthetic dyes. These lakes are prepared by adsorption of a sodium or potassium salt of a dye on a very fine substrate of hydrated alumina, followed by treatment with another soluble aluminum salt. The lacquer is then purified and dried. Examples of suitable lacquers include yellow lacquers such as sun yellow and quinoline yellow; red lacquers, for example helindone pink; blue lacquers, for example indigotine; or their mixtures.
Suitably, the compositions of the present invention include an amount of colorant sufficient to color the dosage form, for example an amount of 0.001 to 1.0% w / w.
Suitably, the carrier for use in the present invention includes a flavoring agent.
Suitably, the support intended for
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to be used in the present invention includes a preservative.
Specific examples of pharmaceutical compositions include the compositions described in EP-B-0223403 and US 4,007,196, in which the products of the present invention can be used as active ingredients.
In a further aspect, the present invention provides a package comprising a pharmaceutical composition according to the present invention.
The present invention provides the use of paroxetine methanesulfonate as an intermediate in the preparation of the hydrochloride and also provides a process which includes the transformation of paroxetine methanesulfonate to paroxetine hydrochloride.
The following examples illustrate the present invention. All of the indicated melting points were determined using a conventional melting point measuring device such as a Bushi device and were calculated from a calibrated instrument.
Example 1
A solution of paroxetine base in toluene (2.1 g in 5 ml) was mixed with a solution of methanesulfonic acid (0.61 g) in toluene (15 ml) and the mixture was stirred at 50 ° C for 20 minutes. The solvent was removed in vacuo and the residue was triturated with diethyl ether (50 ml) to produce a crystalline solid which was filtered, washed with diethyl ether (15 ml) and dried in a desiccator under vacuum.
Quantity obtained 2.62 g.
Example 2
A solution of paroxetine base in toluene (42 g in 100 ml) was added to an acid solution
EMI17.1
methanesulfonic (12.2 g) in toluene (300 ml). The solution was stirred for 30 minutes at 50 ° C., then the
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solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was triturated with diethyl ether (300 ml) and stirred at approximately 20 C to give a white crystalline solid which was filtered, washed with diethyl ether (2 x 100 ml) and dried in a vacuum desiccator.
Quantity obtained 54.55 g. P. F. 143-146 C.
IR (paste in Nujol):
Strips with, among others, 1603.1513, 1462.13377, 1194.1045, 946.830, 776.601, 554.539 cm-l.
The same characteristic IR bands are observed when using KBr discs, with the exception of the 1462 and 1377 cm-l bands which are characteristic of Nujol.
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Main peaks on the powder X-ray diffractogram (CuK2 α):
EMI19.1
<tb>
<tb> Angle <SEP> [ <SEP>? <SEP> 28) <SEP> Int. <SEP> Rel.
<tb>
8.3 <SEP> 38.5
<tb> 10, <SEP> 5 <SEP> It, <SEP> 3
<tb> 15.6 <SEP> 10.9
<tb> 16.3 <SEP> 13.8
<tb> 17.7 <SEP> 43.6
<tb> 18.2 <SEP> 92.8
<tb> 19.8 <SEP> 11, <SEP> 4
<tb> 20, <SEP> 4 <SEP> 23.4
<tb> 21.5 <SEP> 50.2
<tb> 22, <SEP> 0 <SEP> 70, <SEP> 4
<tb> @
<tb> 22.4 <SEP> 10.7
<tb> 23.8 <SEP> 22.4
<tb> 24.4 <SEP> 100.0
<tb> 25.0 <SEP> 27.8
<tb> 25.3 <SEP> 17.1
<tb> 25, <SEP> 8 <SEP> 25, <SEP> 2
<tb> 26.6 <SEP> 22.5
<tb> 30.0 <SEP> 11, <SEP> 1
<tb> 30.2 <SEP> 13, <SEP> 6
<tb> 31.6 <SEP> 10.7
<tb>
Example 3
A mixture of methanesulfonic acid (13.7 g)
<Desc / Clms Page number 20>
dissolved in toluene (400 ml) and of a solution of paroxetine-base (47.0 g) in toluene (100 ml), obtained directly by basic hydrolysis of the intermediate with N-phenoxycarbonyl function,
was evaporated under reduced pressure at 18 C. The resulting white non-crystalline solid was triturated with diethyl ether to give the paroxetine methanesulfonate as a white crystalline solid. The product was separated by filtration and dried overnight in a vacuum desiccator over phosphoric oxide.
Quantity obtained = 56.8 g. Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy showed that the molar ratio of paroxetine to methanesulfonic acid was 1: 1.
IR (paste formed with Nujol): strips with, among others, 1638.1614, 1603.1513, 1499.1339, 1377, 1278, 1254, 1194.11 163, 1145.1132, 1103.1095, 1046.1034, 1010 , 946, 927,916, 870,845, 830,822, 787,776, 766, 721,601, 572,554, 539,529, 514 cm-l.
IR (attenuated total reflection): bands at, among others, 1637,1614, 1603,1512, 1498,1469, 1399, 1277,1254, 1192,1163, 1145,1132, 1094,1076, 1045,1032, 946,926, 916,870 , 845,829, 822,809, 787,775, 766,721, 600,572, 554 cm-.
<Desc / Clms Page number 21>
Main peaks on the X-ray diffractogram (CuK2a)
EMI21.1
<tb>
<tb> Angle <SEP> [ <SEP>? <SEP> 26] <SEP> Int. <SEP> Rel.
<SEP> [%]
<tb> 6.7 <SEP> 8.5
<tb> 8.2 <SEP> 46, <SEP> 5
<tb> 10, <SEP> 4 <SEP> 9.9
<tb> 10.9 <SEP> 5.5
<tb> 13.9 <SEP> 8.6
<tb> 14, <SEP> 7 <SEP> 7, <SEP> 1
<tb> 15.6 <SEP> 8.2
<tb> 16.3 <SEP> 15.8
<tb> 17.7 <SEP> 39, <SEP> 6
<tb> 18, <SEP> 2 <SEP> 93.9
<tb> 19, <SEP> 8 <SEP> 9.0
<tb> 20.5 <SEP> 23.0
<tb> 21.5 <SEP> 50.2
<tb> 21.9 <SEP> 83.7
<tb> 22.4 <SEP> 11.8
<tb> 23.8 <SEP> 23.0
<tb> 24.3 <SEP> 100, <SEP> 0
<tb> 24.9 <SEP> 29.4
<tb> 25.3 <SEP> 17.5
<tb> 25.7 <SEP> 26.0
<tb> 26.5 <SEP> 21.9
<tb>
<Desc / Clms Page number 22>
EMI22.1
<tb>
<tb> 27.3 <SEP> 5.3
<tb> 27.8 <SEP> it, <SEP> 1
<tb> 28.3 <SEP> 5.9
<tb> 28.6 <SEP> 7.6
<tb> 29.0 <SEP> 8.0
<tb> 29.6 <SEP> 8.6
<tb> 30.0 <SEP> 12.5
<tb> 30.2 <SEP> 14.4
<tb> 30.6 <SEP> 10.2
<tb> 31.5 <SEP> 13.7
<tb> 32, <SEP> 4 <SEP> 7, <SEP> 5
<tb> 33.1 <SEP> 10.8
<tb> 34, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 7, <SEP> 1
<tb> 34, <SEP> 4 <SEP> 6,
<SEP> 5
<tb>
Example 4
A solution of paroxetine base (23.5 g) in toluene (50 ml), obtained directly by basic hydrolysis of the intermediate with N-phenoxycarbonyl function was introduced into a round bottom flask, and the toluene was eliminated by evaporation under reduced pressure. The residue was dissolved in propan-2-ol (150 ml) with gentle heating and the solution was cooled to 18 C. Methanesulfonic acid (6.86 g) was added and the solution was stirred to C. Crystals of crystalline paroxetine methanesulfonate were added and the mixture was treated by ultrasound. After about 1 minute, a dense crystalline precipitate formed, which was left to stand for 20 minutes.
The
<Desc / Clms Page number 23>
The product, consisting of paroxetine methanesulfonate, was separated by filtration and dried over phosphoric oxide in a vacuum desiccator.
Quantity obtained 29.8 g. Melting point = 145-146 C.
The infrared spectrum and the powder X-ray diffractogram were identical to those of Example 3. IR (KBr disc): bands with, among others, 3006,1638, 1614,1604, 1513,1499, 1469,1422, 1399,1358, 1336,1278, 1194,1163, 1144,1132, 1095,1091, 1045,1034, 946,927, 916,870, 830,822, 787,776, 766,601, 572,554, 539, 529, 514 cm -1.
Example 5
A solution of paroxetine-base (4.7 g) in toluene (40 ml), obtained directly by basic hydrolysis of the intermediate with N-phenoxycarbonyl function, was stirred at 18 C and methanesulfonic acid (0, 93 ml) was added dropwise. Crystals of crystalline paroxetine methanesulfonate were added and the mixture was treated with ultrasound. After a short time, the crystalline paroxetine methanesulfonate precipitated in solution and the mixture was allowed to stand overnight. The product was separated by filtration and dried under vacuum.
Example 6
Unpurified paroxetine base (4.7 g) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) with gentle heating. Methanesulfonic acid (1.37 g) was added dropwise to the stirred solution and the clear mixture was cooled to 18 C. After 5 minutes, seed crystals of crystalline paroxetine methanesulfonate were added and the mixture was processed by sound transmission. The crystalline paroxetine methanesulfonate precipitated in solution and the mixture was allowed to stand overnight. The product was separated by filtration and dried under vacuum.
<Desc / Clms Page number 24>
Example 7
Unpurified paroxetine base (4.7 g) was dissolved in butanone (50 ml) and methanesulfonic acid (1.37 g) was added dropwise.
Crystals of crystalline paroxetine methanesulfonate were added to the solution with stirring and the clear mixture was treated by sound transmission.
After a short time, the crystalline paroxetine methanesulfonate precipitated in solution and the mixture was allowed to stand overnight. The product was separated by filtration and dried under vacuum.
Example 8
Propan-2-ol (40 ml) was added at a temperature of 19 ° C. under a nitrogen atmosphere to a stirred solution of paroxetine base (8.0 g) in toluene (20 ml), obtained directly by basic hydrolysis of the intermediate with N-phenoxycarbonyl function. Methanesulfonic acid (2.45 g) was added to the solution and stirring was continued for one hour. A white crystalline solid formed and was separated by filtration, washed with propan-2-ol (15 ml) and dried at 400C in vacuo for one hour to give crystalline paroxetine methanesulfonate in an amount 8.8 g (85%).
IR (dough formed with Nujol): bands with, among others, 1638,1603, 1513,1377, 1278, 1194,1093, 1045,1033, 946, 927, 830, 786,776, 722,601, 554,540 cm- 1 Example 9
Acetone (40 ml) was added at a temperature of 19 ° C. under a nitrogen atmosphere to a stirred solution of paroxetine base (8.0 g) in toluene (20 ml), obtained directly by basic hydrolysis of the intermediate with N-phenoxycarbonyl function. Methanesulfonic acid (2.45 g) was added to the solution and stirring was continued for one hour.
The substance
<Desc / Clms Page number 25>
white crystalline solid which separated from the solution was separated by filtration, washed with acetone (15 ml) and dried at 40 ° C. under vacuum for one hour, to give the crystalline paroxetine methanesulfonate in an amount of 9.7 g (94%).
IR (paste formed with Nujol): bands with, among others, 1638,1603, 1513,1377, 1278,1194, 1093,
EMI25.1
1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cml Example 10
Methanesulfonic acid (2.45 g) was added at a temperature of 190C under a nitrogen atmosphere to a solution of paroxetine base (8.0 g) in toluene (50 ml), obtained directly by basic hydrolysis of the N-phenoxycarbonyl functional intermediate, and the mixture was stirred for one hour. A white crystalline solid separated from the solution and was collected by filtration, washed with toluene (10 ml) and dried at 40 ° C. under vacuum for one hour, to give paroxetine methanesulfonate in an amount of 9.6 g (93%).
IR (paste formed with Nujol): bands with, among others, 1638,1603, 1513,1377, 1278,1194, 1094,
EMI25.2
1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cml Example 11
A stirred mixture of N-phenoxycarbonyl-paroxetine (19.4 g), potassium hydroxide (17.5 g) and toluene (300 ml) was heated to reflux under nitrogen for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature and washed with water (200 ml), and the organic phase was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated to a total volume of approximately 80 ml. Methanesulfonic acid (4.35 g) was added to the solution and the mixture was stirred for one hour.
The crystalline solid
<Desc / Clms Page number 26>
white which crystallized during this period was separated by filtration, washed with toluene (20 ml) and dried at 40 ° C. under vacuum for one hour, to give paroxetine methanesulfonate in an amount of 16.7 g (91%).
IR (paste formed with Nujol): bands with, among others, 1638,1603, 1513,1377, 1278,1194, 1094,
EMI26.1
1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm- 1 Example 12
A solution of paroxetine base (23.5 g) in toluene (50 ml), obtained directly by basic hydrolysis of the intermediate with N-phenoxycarbonyl function, was introduced into a round bottom flask. The toluene was removed in vacuo to give an oily residue. Propan-2-ol (50 ml) was added to this residue and the mixture was heated to ensure complete dissolution of the paroxetine. The temperature of the solution was lowered to 18 C and methanesulfonic acid (6.86 g) was added, then the solvents were removed under reduced pressure and replaced with fresh propan-2-ol (110 ml).
The solution was heated to reflux temperature, cooled to 18 C and seeded with crystalline paroxetine methanesulfonate. Crystallization was induced by vigorous stirring and sound transmission and the product was separated by filtration and dried over phosphoric anhydride in a vacuum dryer, to give the paroxetine methanesulfonate as a crystalline solid white.
Melting point = 145-146 C.
The infrared spectrum and the powder X-ray diffractogram were identical to those of Example 3.
Example 13
Paroxetine methanesulfonate (0.7 g) was added to ethanol (2 ml) and the mixture was stirred and
<Desc / Clms Page number 27>
heated to reflux temperature for dissolution. The resulting solution was cooled to 180C and seeded with paroxetine methanesulfonate crystals. A white precipitate of needle crystals formed and was filtered off, washed with ethanol and dried in vacuo over phosphoric anhydride to give crystalline paroxetine methanesulfonate.
Quantity obtained = 0.52 g. Melting point: 146-147 C.
Example 14
Paroxetine methanesulfonate (0.95 g) was added to acetone (10 ml) and the solution was heated to reflux temperature, with stirring. The solution was cooled to 18 C and seeded with paroxetine methanesulfonate crystals. A white precipitate of needle crystals formed, which was filtered off, washed with acetone and dried in vacuo over phosphoric anhydride to give crystalline paroxetine methanesulfonate. Quantity obtained = 0.71 g.
Melting point: 146-148 C.
The infrared spectrum and the powder X-ray diffractogram were identical to those of Example 3.
Example 15
Paroxetine methanesulfonate (1.06 g) was added to ethyl acetate (70 ml) and the solution was heated to reflux temperature, with stirring. The solution was cooled to 180C and seeded with paroxetine methanesulfonate crystals. A white precipitate of large needle crystals (0.4 to 1 mm in length) formed and was separated by filtration, washed with ethyl acetate and dried in a desiccator under vacuum over anhydride phosphoric, which gave the crystalline paroxetine methanesulfonate. Quantity obtained = 0.92 g.
<Desc / Clms Page number 28>
Melting point: 146-147 C.
The infrared spectrum and the powder X-ray diffractogram were identical to those of Example 3.
Example 16
Paroxetine methanesulfonate (1.11 g) was added to toluene (4 ml) and the solution was heated to reflux temperature, with stirring. The
EMI28.1
resulting solution was cooled to 18 C and seeded with paroxetine methanesulfonate crystals. A white precipitate of needle crystals formed and was filtered off, washed with toluene and dried in a vacuum desiccator over phosphoric anhydride to give crystalline paroxetine methanesulfonate.
The infrared spectrum and the diffractogram of
EMI28.2
X-rays on powder were identical to those of Example 3.
Example 17
A toluene solution (1.0 liter), containing unpurified paroxetine base (approximately 225 g), was introduced into a purged reactor
EMI28.3
with nitrogen and stirred at 20 C. The container was inoculated with methanesulfon-ate of paroxetine, then a solution of methanesulfonic acid (70 g) in propan-2-ol (0.4 liters) was added slowly over 50 minutes. Paroxetine methanesulfonate precipitated as a white crystalline solid during the addition and the temperature at the end of the addition was 29.6 C. The suspension was stirred for an additional time. 1 hour, during which the
EMI28.4
temperature was lowered to 22 C.
The product was separated by filtration, washed on the filter with propan-2-ol (2 x 0.4 liters) and dried in an oven under vacuum at 40 ° C. for 24 hours. Quantity obtained: 230 g.
<Desc / Clms Page number 29>
Example 18
Paroxetine methanesulfonate (0.81 g) was added to methyl ethyl ketone (10 ml) and the mixture was heated to reflux temperature with stirring for dissolution, then was cooled to 18 C. A white precipitate of needle crystals formed and were filtered off, washed with methyl ethyl ketone and dried in a vacuum desiccator over phosphoric anhydride to give crystalline paroxetine methanesulfonate.
The infrared spectrum and the diffractogram of
EMI29.1
X-rays on powder were identical to those of Example 3.
Example 19
Paroxetine methanesulfonate (1.06 g) was added to butane-1-ol (2 ml) and the mixture was heated to reflux temperature with stirring for dissolution, then was cooled to 18 C. A white precipitate of needle crystals formed and was separated by filtration, washed with acetone and dried in vacuo over phosphoric anhyhride to give crystalline paroxetine methanesulfonate.
The infrared spectrum and the powder X-ray diffractogram were identical to those of Example 3.
Example 20
Paroxetine methanesulfonate (1.05 g) was added to tetrahydrofuran (9 ml) and the mixture was heated to reflux temperature with stirring to dissolve it, then cooled to 18 C. A white precipitate of crystals the needle formed and was separated by filtration, washed with tetrahydrofuran and dried in a desiccator under vacuum over phosphoric anhydride to give crystalline paroxetine methanesulfonate.
The infrared spectrum and the diffractogram of
<Desc / Clms Page number 30>
EMI30.1
X-rays on powder were identical to those of Example 3.
Example 21
A mixture of paroxetine methanesulfonate (5.0 g) and propan-2-ol (30 ml) was stirred and heated to
EMI30.2
70 C to produce a clear solution. Then the solution was cooled at a rate of 2 C per minute to 55 C and was then seeded with paroxetine methanesulfonate crystals. The mixture was maintained at this
EMI30.3
temperature for 10 minutes, then cooled to 20 C over 35 minutes. The crystalline solid was separated by filtration, washed with propan-2-ol (10 ml) and dried at 400C in vacuo for 2 hours to give the paroxetine methanesulfonate in an amount of 4.5 g.
Example 22
A mixture of paroxetine methanesulfonate (5.0 g), toluene (55 ml) and acetone (30 ml) was stirred and heated to 750C to produce a clear solution.
The solution was then cooled to 45 ° C for 15 minutes, at which point seed crystals of paroxetine methanesulfonate were added. The stirred mixture was
EMI30.4
kept at 45 C for 10 minutes and was then cooled to 20 C for 25 minutes. The crystalline solid was separated by filtration, washed with acetone (20 ml) and dried at 400C in vacuo for 2 hours to give the paroxetine methanesulfonate in an amount of 4.2 g.
Example 23
A mixture of paroxetine methanesulfonate (5.0 g) and toluene (30 ml) was stirred and heated to 90 ° C to produce a clear solution. Then the solution was cooled to 45 ° C over 25 minutes. At this point, the solution became cloudy and crystallization proceeded quickly, resulting in a thick suspension. The creamy crystalline solid was separated by filtration, washed with toluene (10 ml)
<Desc / Clms Page number 31>
and dried at 40 ° C. under vacuum for 2 hours, which gave the paroxetine methanesulfonate in an amount of 4.7 g.
Example 24
A mixture of paroxetine methanesulfonate (5.0 g), propan-2-ol (30 ml) and water (1 ml) was stirred and heated to reflux to give a clear solution. The mixture was cooled to 400C and was seeded with paroxetine methanesulfonate crystals. The stirred mixture was then cooled to 21 ° C for 40 minutes to give a thick suspension. The product was separated by filtration, washed with propan-2-ol (10 ml) and dried at 40 ° C. under vacuum for 2 hours, to give the paroxetine methanesulfonate (3.8 g) as white crystalline solid.
Example 25
A solution of paroxetine in free base form (81.0 g) in toluene (500 ml) was prepared by treating a solution of N-phenoxycarbonyl-paroxetine in toluene with potassium hydroxide, followed by washing with water, separation, drying over magnesium sulfate and concentration of the organic phase. Methanesulfonic acid (25.0 g) was added to the solution with stirring, under nitrogen, to
EMI31.1
an initial temperature of 210C and the temperature of the mixture was allowed to rise to 45C. The mixture was cooled to 21C for 30 minutes and stirring was continued for an additional 30 minutes.
The cream-colored crystalline solid was filtered off, washed with toluene and dried at 400C in vacuo for 1 hour to give the paroxetine methanesulfonate in an amount of 104.5 g.
A 90 g portion of this substance was recrystallized from propan-2-ol using an automated reactor system controlled by computer, by the mode
<Desc / Clms Page number 32>
following operation:
Paroxetine methanesulfonate (90 g) and propan-2-ol (500 ml) were introduced into a 1 liter computer controlled reactor, equipped with a thermostatic jacket, an internal temperature probe and a agitator controlled by a motor at the head. The reactor has been programmed to use the external thermostatic jacket to allow a specific adjustment of the internal reaction temperature for a given time.
The mixture was stirred at 100 rpm and was heated to 70 ° C for 50 minutes and kept at this temperature for 10 minutes to produce a clear solution. The solution was then stirred and cooled at a rate of 1 C per minute for 25 minutes, at which point seed crystals were added. The stirred mixture was then cooled at a rate of 1 DE per minute for an additional 25 minutes. The resulting suspension was removed from the reactor by flow and the solid was isolated by vacuum filtration.
The hot filter cake was washed with propan-2-ol (100 ml) and the product was dried at 40 ° C under vacuum for 2 hours to give the paroxetine methanesulfonate as a crystalline solid white, in an amount of 82.8 g.
Example 26
Paroxetine methanesulfonate (2.47 g) was dissolved in acetonitrile (10 ml) and the solution was brought to reflux temperature with vigorous stirring. Then the solution was cooled to -78 C. After a short time, crystallization occurred at the bottom of the flask. After an additional half hour, the product was separated by filtration and dried in a vacuum desiccator over phosphoric anhydride. The following results indicate that the product formed consisted of a methanesulfonate solvate
<Desc / Clms Page number 33>
crystalline paroxetine and acetonitrile.
Quantity obtained = 2.58 g.
Molar ratio of paroxetine to methanesulfonic acid = 1: 1.
Acetonitrile content (estimated by NMR) 8.5% w / w.
IR (total attenuated reflectance): bands with, among others, 2550.1624, 1606.1512, 1488.1447, 1418.1337, 1335.1270, 1207.1180, 1159.1141, 1098.1076, 1039.1028, 1011 , 987, 968.951, 922.867, 844, 774, 719, 670, 613, 579 9 cm -1.
IR (paste formed with Nujol):
Tapes to, among others, 2549.2247, 1623.1514, 1489.1470, 1418.1337, 1336.1270, 1209.1182, 1162.1098, 1042.1028, 1012.987, 922.845, 832.813, 792.776, 720, 671.614, 580.552, 537.524 cm '\
<Desc / Clms Page number 34>
Main peaks on the powder X-ray diffractogram (CuK2a)
EMI34.1
<tb>
<tb> Angle <SEP> [ <SEP>? <SEP> 28] <SEP> Int. <SEP> Rel.
<tb>
6.4 <SEP> 5.0
<tb> 7.8 <SEP> 0.6
<tb> 9, <SEP> 6 <SEP> 9, <SEP> 2
<tb> 12, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 2
<tb> 13.0 <SEP> 45.8
<tb> 14.5 <SEP> 5.1
<tb> 14.8 <SEP> 10.7
<tb> 15, <SEP> 9 <SEP> 8.9
<tb> 17, <SEP> 4'5, <SEP> 3
<tb> 18.1 <SEP> 3.6
<tb> 19.6 <SEP> 81.1
<tb> 20.2 <SEP> 13.0
<tb> 20.9 <SEP> 100.0
<tb> 21.9 <SEP> 11, <SEP> 3
<tb> 23.2 <SEP> 19.3
<tb> 24.0 <SEP> 28.9
<tb> 24, <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 5
<tb> 25.2 <SEP> 12.5
<tb> 26.2 <SEP> 13.6
<tb> 27.0 <SEP> 15.2
<tb> 27.2 <SEP> 16.9
<tb>
<Desc / Clms Page number 35>
EMI35.1
<tb>
<tb> 28.1 <SEP> 3.5
<tb> 29.4 <SEP> 3.2
<tb> 30.0 <SEP> 8.9
<tb> 30.5 <SEP> 30.8
<tb> 31, <SEP> 7 <SEP> 9, <SEP> 4
<tb> 32.2 <SEP> 4.7
<tb> 32.9 <SEP> 15.1
<tb> 33, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 2
<tb> 34, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 8
<tb>
Example 27
Paroxetine methanesulfonate (6.37 g) was dissolved in acetonitrile (70 ml)
and the solution was brought to reflux temperature, with vigorous stirring. The solution was then cooled to 45 ° C. After 1 hour, the clear solution was seeded with crystal seeds of paroxetine methanesulfonate obtained in Example 26 and was treated with ultrasound. During the transmission of sounds, rapid crystallization occurred. The resulting precipitate was further diluted with acetonitrile (100 ml) and, after an additional half hour of standing at 45 ° C., the solvate of paroxetine methanesulfonate and acetonitrile was separated. by filtration, washed with acetonitrile and dried in a vacuum desiccator over phosphoric anhydride.
Quantity obtained = 7.3 g.
The IR spectra and the powder X-ray diffraction patterns were similar to those obtained in Example 26.
Molar ratio of paroxetine to methanesulfonic acid = 1: 1.
<Desc / Clms Page number 36>
Acetonitrile content (estimated by NMR): 7.9% w / w.
A small sample was placed in a vacuum desiccator for a period of 24 hours. NMR analysis of the resulting product indicated the presence of 6.4% acetonitrile.
Calorimetry by differential analysis (open container): temperature rise rate 10.0 ° C / minute, solvation product of paroxetine methanesulfonate and acetonitrile: 2.036 mg.
EMI36.1
Maximum endothermic peak at 77.8 C.
Maximum exothermic peak at 85.0 ° C.
Maximum endothermic peak at 92.8 C.
Maximum endothermic peak at 148.5 C.
Differential analysis calorimetry (closed container): temperature rise rate 10.0 ° C / minute, solvation product of paroxetine methanesulfonate and acetonitrile: 2.315 mg.
Maximum endothermic peak at 68.0 ° C
Maximum exothermic peak at 85 C.
EMI36.2
Maximum endothermic peak at 92.1 C. Maximum endothermic peak at 134.7 C. Maximum endothermic peak at 148.8 C.
Example 28
Paroxetine methanesulfonate (2.22 g) was dissolved in acetonitrile (25 ml) and the solution was brought to reflux temperature, with stirring. The solution was then cooled to 45 ° C. and inoculated with crystalline seeds of paroxetine methanesulfonate obtained in example 26. After 2 hours, the solution was cooled to 18 ° C. and, after an additional brief time, the solution crystal clear began to crystallize. The solvate of paroxetine methanesulfonate and acetonitrile was separated by filtration under an inert atmosphere, washed with acetonitrile and dried in a desiccator under vacuum over anhydride
<Desc / Clms Page number 37>
phosphoric.
Quantity obtained = 2.6 g.
Molar ratio of paroxetine to methanesulfonic acid = 1: 1.
Acetonitrile content (estimated by NMR): 7.4% w / w.
IR spectrum and X-ray powder diffraction diagrams similar to those obtained in Example 26.
Example 29
A solution of paroxetine base (10.37 g) in toluene (24 ml) was introduced into a round bottom flask. The toluene was removed under reduced pressure to give an oily residue. The residue was diluted with acetonitrile (150 ml) and the solution was heated to reflux temperature. Crystals of solvate of paroxetine methanesulfonate and acetonitrile were added, then methanesulfonic acid (2.1 ml) was added dropwise. The temperature of the solution was lowered to 45 ° C. and the mixture was treated by sound transmission for 5 minutes. Crystallization occurred and the contents of the flask were further diluted with acetonitrile (100 ml).
The solvate of paroxetine methanesulfonate and acetonitrile was separated by filtration under an argon atmosphere, washed with acetonitrile and dried in a vacuum desiccator containing phosphoric anhydride to give a solid white crystalline.
Quantity obtained 11.3 g.
Molar ratio of paroxetine to methanesulfonic acid = 1: 1.
Acetonitrile content (estimated by NMR): 10.2% w / w.
A small sample was placed in a vacuum desiccator for 24 hours. A
<Desc / Clms Page number 38>
NMR analysis of the resulting product indicated the presence of 8.0% acetonitrile.
Example 30
Paroxetine methanesulfonate (3.61 g) was dissolved in acetonitrile (10 ml) and the solution was brought to reflux temperature, with vigorous stirring. Then the solution was cooled to 0 C. After a short time, the clear solution was inoculated with crystalline seeds of paroxetine methanesulfonate obtained in Example 26. A crystalline precipitate of solvate of paroxetine methanesulfonate and acetonitrile formed quickly and was separated by filtration under an argon atmosphere, washed with acetonitrile and dried in a vacuum desiccator over phosphoric anhydride.
Quantity obtained 4.1 g.
Molar ratio of paroxetine to methanesulfonic acid = 1: 1.
Acetonitrile content (estimated by NMR): 9.4% w / w.
IR spectra and powder X-ray diffraction diagrams similar to those obtained in Example 26.
Example 31
A solution of paroxetine in the form of an unpurified free base (162 g) in toluene (1.0 liter) was introduced into a reactor purged with nitrogen and stirred at a temperature of 20.5 ° C., and the mixture of pale straw color was seeded with paroxetine methanesulfonate crystals. A solution of methanesulfonic acid (50.0 g) in propan-2-ol (250 ml) was introduced in the form of a fine stream with vigorous stirring over 5 minutes, which gave a reaction temperature. 32.9 C. The mixture was cooled to 25 C over 1.5 hours, during which most of the product crystallized in a controlled manner.
The mixture has been submitted
<Desc / Clms Page number 39>
on further cooling to 210C and the dense white crystalline product was separated by filtration and washed with propan-2-ol (250 + 100ml) and dried as described below.
The cake moistened with solvent (262 g) was placed in a Mini-Microwave-Processor Pro-C-epT equipped with a condenser and was purged with nitrogen. The chamber temperature was set at 25 C, the cake was stirred at 25 rpm and microwave radiation was applied at a power of 100 watts and a pressure of 10 kPa. The product temperature rose to 32 C and the solvent was collected in the collector at constant speed. After 30 minutes, the product temperature had risen to 350C and the condensation of the solvent ceased, indicating that drying was complete. This was confirmed by subjecting the system to a high vacuum, which did not result in any drop in product temperature.
A total amount of 72 g of. solvent was collected.
Analysis of the white crystalline product by NMR showed that the residual propan-2-ol content was less than 0.1% w / w and an analysis by powder X-ray diffraction gave a diffractogram which was identical to that of Example 3.
Analysis by HPLC showed that the product was very pure (99.45% PAR), with a very strong improvement in the profile of the impurities compared to the free base used in the preparation of methanesulfonate:
<Desc / Clms Page number 40>
Impurity profile by PAR (ratio of peak areas)
EMI40.1
<tb>
<tb> Pic <SEP> from <SEP> HPLC <SEP> Base <SEP> free <SEP> Methanesulfonate
<tb> of <SEP> paroxetine
<tb> pic <SEP> 1 <SEP> 0.03 <SEP>% <SEP> 0.00 <SEP>%
<tb> pic <SEP> 2 <SEP> 0.07 <SEP> 0.00
<tb> pic <SEP> 3 <SEP> 0.05 <SEP> 0.00
<tb> pic <SEP> 4 <SEP> 0.02 <SEP> 0.01
<tb> pic <SEP> 5 <SEP> 0.01 <SEP> 0.01
<tb> pic <SEP> 6 <SEP> 0.18 <SEP> 0.17
<tb> pic <SEP> 7 <SEP> 0.10 <SEP> 0.09
<tb> pic <SEP> 8 <SEP> 0.11 <SEP> 0.12
<tb> pic <SEP> 9 <SEP> paroxetine <SEP> 93.48 <SEP> 99.45
<tb> pic <SEP> 10 <SEP> 0.07 <SEP> 0.04
<tb> pic <SEP> 11 <SEP> 0,
<SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 00
<tb> pic <SEP> 12 <SEP> 0.04 <SEP> 0.01
<tb> pic <SEP> 13 <SEP> 0.04 <SEP> 0.04
<tb> pic <SEP> 14 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0.00
<tb> pic <SEP> 15 <SEP> 0.12 <SEP> 0.00
<tb> pic <SEP> 16 <SEP> 0.03 <SEP> 0.01
<tb> pic <SEP> 17 <SEP> 0.01 <SEP> 0.00
<tb> pic <SEP> 18 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 0.01
<tb> pic <SEP> 19 <SEP> 0.03 <SEP> 0.02
<tb> pic <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0.00
<tb> pic <SEP> 21 <SEP> 0.01 <SEP> 0.00
<tb> pic <SEP> 22 <SEP> - <SEP> - <SEP> 5.32 <SEP> 0.01
<tb> pic <SEP> 23 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0.00
<tb> pic <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0.00
<tb> pic <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0.00
<tb> pic <SEP> 26 <SEP> 0.01 <SEP> 0.00
<tb>
Example 32
<Desc / Clms Page number 41>
Paroxetine methanesulfonate (4.72 g) was added to water (4 ml) with stirring and the mixture was heated to reflux temperature.
The resulting solution was cooled to 18 C and, after evaporation of a certain amount of solvent, crystallized slowly, which gave a slightly dirty white precipitate. After 8 days, the precipitate was collected by filtration under an argon atmosphere and dried in a vacuum desiccator over phosphoric anhydride to give crystalline paroxetine methanesulfonate.
Quantity obtained = 1.9 g.
Powder X-ray diffractogram in accordance with that of Example 3.
Example 33
Paroxetine methanesulfonate (2.59 g) was added to a mixture of acetonitrile (24 ml) and water (1 ml) and the mixture was heated to reflux temperature with stirring. Upon cooling the solution, a white precipitate formed which was separated by filtration, washed with acetonitrile and dried in a desiccator over phosphoric anhydride to give the solvate of methanesulfonate. crystalline paroxetine and acetonitrile.
Quantity obtained = 1.5 g.
Molar ratio of paroxetine to methanesulfonic acid = 1: 1.
IR (attenuated total reflection):
Strips at 2549.1622, 1514.1487, 1471.1417, 1377.1336, 1270.1207, 1180.1160, 1142.1098, 1077.1040, 1027.1011, 987.921, 867.844, 830.792, 774.718, 670, 613.579 cm -1.
Example 34
Paroxetine methanesulfonate (2.89 g) was added, with stirring, to acetonitrile containing 1% water (25 ml) and the mixture was heated to
<Desc / Clms Page number 42>
reflux temperature. The resulting solution was cooled to room temperature (18 C), which caused precipitation of a white solid. The precipitate was filtered off, washed with acetonitrile and dried in a desiccator over phosphoric anhydride to give the solvate of crystalline paroxetine methanesulfonate and acetonitrile.
Quantity obtained = 2.1 g.
Molar ratio of paroxetine to methanesulfonic acid = 1: 1.
IR (attenuated total reflection): bands at 2548, 1623.1513, 1487.1447, 1418.1337, 1336.1270, 1207.1180, 1159.1142, 1098.1040, 1027.1011, 987.921, 867.845, 831, 791 , 774, 718, 670, 613 cm Example 35
Paroxetine base (11.74 g), which had been obtained by hydrolysis of the phenylcarbamate precursor, was stirred in ethyl acetate (50 ml) and the mixture was gently heated to assure complete dissolution.
The hot solution was cooled to 35 ° C, then methanesulfonic acid (2.3 ml) was added dropwise. The solution was cooled, extracted with water (3 x 70 ml) and the aqueous extracts were combined. Most of the water was removed by evaporation under reduced pressure, then toluene was added and evaporation was repeated to remove the residual water as an azeotrope. The oily residue was dissolved in propan-2-ol (20 ml), heated to reflux temperature for dissolution, then the solution was cooled to give a white precipitate.
This precipitate was filtered off, washed with propan-2-ol and dried in a vacuum desiccator over phosphoric anhydride to give the crystalline paroxetine methanesulfonate.
<Desc / Clms Page number 43>
Quantity obtained = 10.3 g.
Example 36
A solution of paroxetine base (8.6 g) in toluene (100 ml), which had been obtained by hydrolysis of the precursor phenylcarbamate, was introduced into a round bottom flask, and methanesulfonic acid (1.86 ml) was added dropwise. The resulting clear solution was introduced into a stopper and subjected to extraction with water (3 x 100 ml). The aqueous extracts were combined and evaporated under reduced pressure, then toluene was added and evaporation was repeated to remove the residual water as an azeotrope to give a brittle solid. The solid was dissolved in toluene (60 ml) by heating to 700C and was kept at this temperature.
After 3 hours, the precipitate which had formed was separated by filtration under a nitrogen atmosphere, washed with toluene and dried in a desiccator under vacuum over phosphoric anhydride, to give the paroxetine methanesulfonate. crystalline.
Quantity obtained = 7.1 g.
Example 37
A mixture of the N-benzyl derivative of paroxetine methanesulfonate (3.0 g), a 10% palladium on carbon catalyst (150 mg) and propan-2-ol (60 ml) was stirred under an atmosphere of 'hydrogen (pressure 100 kPa) at 600C for 5.5 hours. The hot mixture was filtered through Celite and the filter cake was washed with propan-2-ol (30 ml). The volume of the filtrate was reduced to 20 ml by evaporation under reduced pressure and the solution was stirred at 210 ° C. under a nitrogen atmosphere for 1 hour.
A white crystalline product formed and was separated by filtration, washed with cold propan-2-ol (2 x 5 ml) and dried at 40 ° C. under vacuum for 2 hours, to give the paroxetine methanesulfonate in an amount of 1.85 g (75%).
<Desc / Clms Page number 44>
Example 38
Methanesulfonic acid (2.5 ml) in propan-2-ol (30 ml) was added dropwise to a stirred solution of paroxetine acetate (13.6 g) in propane-2- ol (130 ml) at 50 ° C. The solution was cooled to 40 ° C., seeded with crystalline paroxetine methanesulfonate, treated with ultrasound and stirred for 1 hour, during which time the product crystallized. The resulting solid was filtered off, washed with propan-2-ol (50 ml) and dried over phosphoric anhydride in a vacuum desiccator to give the crystalline paroxetine methanesulfonate as a white crystalline solid. -
Quantity obtained = 15.1 g.
Example 39
Paroxetine maleate form B (1.89 g) was dissolved in hot propan-2-ol- (50 ml) and a solution of methanesulfonic acid (0.29 ml) in
EMI44.1
propan-2-ol (10 ml) was added. The solution was brought to reflux temperature, cooled to 30 ° C., seeded with crystalline paroxetine methanesulfonate and treated by ultrasound. Crystallization occurred quickly. The slurry was diluted with propan-2-ol (20 ml) and the precipitate was separated by filtration, washed with propane-2-ol (30 ml) and dried over phosphoric anhydride in a desiccator under vacuum, which gave the crystalline paroxetine methanesulfonate.
Quantity obtained = 1.4 g.
Example 40
Methanesulfonic acid (0.4 ml) in propan-2-ol (10 ml) was added dropwise to a stirred solution of paroxetine maleate in form A (2.95 g) in propane- 2-ol (40 ml). The reaction mixture was brought to reflux temperature,
<Desc / Clms Page number 45>
EMI45.1
cooled to 30 ° C, seeded with crystalline paroxetine methanesulfonate and treated with ultrasound. Crystallization occurred quickly. The paroxetine methanesulfonate crystals were separated by filtration, washed with propan-2-ol (40 ml) and dried over phosphoric anhydride in a vacuum desiccator.
Quantity obtained = 2.1 g.
Example 41
Paroxetine L (+) tartrate (18.5 g) was added to propan-2-ol (150 ml) and water (20 ml) and the mixture was brought to reflux temperature with stirring to guarantee total dissolution. The solution was cooled to 50 ° C and methanesulfonic acid (2.8 ml) in propan-2-ol (10 ml) was added. Propan-2-ol (60 ml) was added and the solvent (170 ml) was distilled off. The clear yellow solution was seeded with crystalline paroxetine methanesulfonate, treated with ultrasound and cooled to 0-5 C, and a white precipitate formed.
The solid was filtered off, washed with propan-2-ol (40 ml) and dried to give the crystalline paroxetine methanesulfonate.
Quantity obtained = 4.4 g.
Example 42
Methanesulfonic acid (0.6 ml) in propan-2-ol (25 ml) was added dropwise to a stirred solution of L (+) paroxetine tartrate (4.99 g) in l water (25 ml) at 50 C. After 1 hour the solvents were removed under reduced pressure to give a brittle solid. Propan-2-ol (25 ml) was added and the mixture was heated to reflux temperature, seeded with crystalline paroxetine methanesulfonate and cooled to 0-5 C to give a white precipitate . The precipitate was separated by filtration, washed with
<Desc / Clms Page number 46>
propan-2-ol (30 ml) and dried in a vacuum desiccator to give the crystalline paroxetine methanesulfonate.
Quantity obtained = 1.9 g.
Example 43
Unpurified paroxetine base (8.6 g) in toluene (20 ml) which had been prepared by hydrolysis with potassium hydroxide of a phenylcarbamate derivative was introduced into a round bottom flask and a solution of methanesulfonic acid (1.9 ml) in toluene (10 ml) was added dropwise. The resulting clear solution was introduced into a stopper bottle and extracted with water (30 ml).
The aqueous phase was separated, the residual toluene was removed by evaporation under reduced pressure and the remaining clear solution (25 ml) was further diluted with water (40 ml). The water was removed by lyophilization to give the amorphous paroxetine methanesulfonate.
Quantity obtained = 9.1 g.
Infrared spectrum (attenuated total reflection) bands at: 1605.1515, 1503.1488, 1470.13394, 1335.1269, 1219.1178, 1158.1098, 1034.928, 831.799, 773, 653.612, 593, 579, 569 cm -1.
Example 44
Methanesulfonic acid (1.86 ml) in toluene (15 ml) was added dropwise to a stirred solution of unpurified paroxetine base (8.6 g) in toluene (20 ml) which had was prepared by hydrolysis using potassium hydroxide of a phenylcarbamate derivative. The clear solution was introduced into a stopcock ampoule and extracted with water (15 ml). The aqueous phase was separated and the water was removed by evaporation under reduced pressure. Propane-2-ol (50 ml) was added and the residual water was removed by evaporation under reduced pressure as
<Desc / Clms Page number 47>
of an azeotrope with propan-2-ol.
The remaining solution (40 ml) was heated to 400C and stirred, which caused the product to crystallize. The resulting paroxetine methanesulfonate was separated by filtration, washed with propan-2-ol (20 ml) and dried over phosphoric anhydride in a vacuum desiccator.
Quantity obtained = 9.1 g.
Example 45
Methanesulfonic acid (2.1 ml) in propan-2-ol (10 ml) was added dropwise to a stirred solution of paroxetine base (11.92 g) in propane-2-ol (30 ml). The resulting clear solution was heated to 50 ° C and hexane (200 ml) containing crystal seeds of paroxetine methanesulfonate was added in small volumes. The solution was stirred vigorously at approximately 500C for 30 minutes to cause crystallization. The resulting white solid was filtered off, washed with hexane (50 ml) and dried in a desiccator in vacuo over phosphoric anhydride to give crystalline paroxetine methanesulfonate.
Quantity obtained = 13.02 g.
Example 46
Methanesulfonic acid (3.7 ml) in propan-2-ol (10 ml) was added to a stirred solution of paroxetine base (20.9 g) in propane-2-ol
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(70 ml). The solution was heated to 500C and added in portions to hexane (200ml) also at 50C. The solution was stirred vigorously, resulting in the formation of a precipitate which was further stirred to ensure crystallization. The precipitate was filtered off, washed with hexane (40 ml) and dried in a desiccator in vacuo over phosphoric anhydride to give the paroxetine methanesulfonate as a white crystalline solid.
<Desc / Clms Page number 48>
Quantity obtained = 23.1 g.
Example 47
Amberlite'IRA'-93 (OH) resin (78 g) was suspended in water and poured into a column (10 cm x 4.5 cm). The elution solvent was gradually replaced, passing from water to methanol, and the column was replenished. The resin was converted to the methanesulfonate form by elution with methanesulfonic acid (2.2 ml) in methanol (50 ml), and the excess acid was removed from the column by washing with methanol ( 300 ml). A solution of paroxetine hydrochloride (6.9 g) in methanol (50 ml) was loaded onto the column and eluted through the column with methanol (350 ml) over 1 hour. The eluent consisting of methanol was evaporated under reduced pressure
EMI48.1
into an oil.
Propan-2-o1 (100 ml) was added and the mixture was heated to 60 ° C, seeded with crystalline paroxetine methanesulfonate and cooled to room temperature (18 ° C). The resulting white precipitate was separated by filtration, washed with propan-2-ol (20 ml) and dried in a desiccator in vacuo over phosphoric anhydride to give the paroxetine methanesulfonate as a substance white crystalline solid.
Quantity obtained = 6.6 g.
Example 48
Amberlite IRA-93 (OH) resin (basic form) (146 g) was suspended in water and poured into a column (16.5 cm x 4.5 cm). The elution solvent was gradually replaced, passing from water to a water / methanol mixture (1: 1), and the column was re-packed. The resin was converted to the methanesulfonate form by elution with methanesulfonic acid (10 ml) in a methanol / water mixture (1: 1) (20 ml) and the excess acid was removed from the column by washing with methanol / water (1: 1) (350
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EMI49.1
ml). A solution of paroxetine hydrochloride (12.86 g) in methanol / water (1: 1) (50 ml) was loaded onto the column and eluted with methanol / water (1: 1) (350 ml) in 1 hour.
The eluent was evaporated under reduced pressure to give a brittle solid. Propan-2-ol (120 ml) was added and the mixture was heated to reflux temperature and cooled to 40 C. The resulting white precipitate was separated by filtration, washed with propan-2-ol (50 ml) and dried in a vacuum desiccator over phosphoric anhydride to give paroxetine methanesulfonate as a white crystalline solid.
Quantity obtained = 14.8 g.
Example 49
Methanesulfonic acid L1, 00 ml) was added to a solution of tert-butyl ester of acid
EMI49.2
(3S, 4R) -3- (benzo [1, 3] dioxol-5-yloxymethyl) -4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid (3.30 g) in propane-2-ol. The reaction mixture was stirred at 22 ° C. under a nitrogen atmosphere for 4 hours, then was concentrated to approximately 20 ml, crystal seeds of paroxetine methanesulfonate were added (approximately 20 mg) and the solution was left for its crystallization. After standing for 19 hours at a temperature of 22-23 ° C., needle crystals of paroxetine methanesulfonate were separated by filtration, washed with propan-2-ol and dried under vacuum.
A second portion of paroxetine methanesulfonate was collected from the filtrate after standing at 23 ° C for 6 hours.
Example 50
A solution of tert-butyl ester of (benzo 3] dioxol-5-yloxymethyl) -4- (4-fluorophenyl) -
<Desc / Clms Page number 50>
piperidine-1-carboxylic acid (4.10 g) in dichloromethane was treated with a solution of methanesulfonic acid (0.97 g) in dioxane (20 ml) at 22 C. The reaction mixture was stirred at this temperature for 48 hours, then methanesulfonic acid (1 ml) was added and the reaction mixture was heated at reflux for 5 hours. The mixture was cooled to room temperature (22 C) and allowed to stand for 22 hours, then evaporated to a volume of approximately 10 ml under reduced pressure.
Propan-2-ol (60 ml) was added and the solution was seeded with paroxetine methanesulfonate (20 mg) and was stirred at room temperature for 1 hour. The paroxetine methanesulfonate was filtered off, washed with cold propan-2-ol (5 ml) and dried in vacuo.
Quantity obtained 2.38 g.
Example 51
A solution of hydrochloric acid (0.48M, 25.0 ml) was added to a stirred solution of paroxetine methanesulfonate (5.0 g) in water (50 ml) at 400C over a period of 15 minutes. The resulting thick white suspension was stirred and cooled to 20 ° C. The product was separated by filtration, washed with water (20 ml) and dried at 40 ° C. under vacuum over phosphoric anhydride for 2 hours, which gave crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, in an amount of 3.9 g.
The infrared spectrum obtained is in agreement with that of the crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate.
Example 52
Paroxetine methanesulfonate was added in portions over 5 minutes to an aqueous solution of dilute hydrochloric acid (0.172M, 75 ml) at 21 C.
A precipitate formed quickly, but the mixture was stirred for 30 minutes to ensure crystallization
<Desc / Clms Page number 51>
total. The product was separated by filtration, washed with water (20 ml) and dried at 400C in vacuo over phosphoric anhydride for 2 hours, to give the crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate in an amount of 4.0 g. The infrared spectrum obtained was in agreement with that obtained for the crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate.
Example 53
A solution of paroxetine methanesulfonate (5.0 g) in water (20 ml) was added to dilute hydrochloric acid (0.10 M, 125 ml) at 400C with stirring for a period of 10 minutes. The resulting suspension
EMI51.1
was stirred and cooled to 20 ° C and the product was separated by filtration. The filter cake was washed with water (30 ml) and the product was dried at 40 ° C. under vacuum over phosphoric anhydride for 2 hours, to give the crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, in an amount of 3.1 g.
The infrared spectrum obtained was in agreement with that obtained for the crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate.
Example 54
EMI51.2
<tb>
<tb> INGREDIENTS <SEP> Tablet <SEP> to <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> Tablet <SEP> to <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> Methanesulfonate <SEP> 20.00 <SEP> mg <SEP> 30.00 <SEP> mg
<tb> of <SEP> paroxetine <SEP> (calculated <SEP> under <SEP> (calculated <SEP> under
<tb> form <SEP> from <SEP> base <SEP> form <SEP> from <SEP> base
<tb> free) <SEP> free)
<tb> Phosphate <SEP> dicalcium <SEP> (DCP) <SEP> 83.34 <SEP> mg <SEP> 125.0 <SEP> mg
<tb> Cellulose <SEP> microcrystalline <SEP> 50.67 <SEP> mg <SEP> 76.0 <SEP> mg
<tb> Glycolate
<tb>
<Desc / Clms Page number 52>
EMI52.1
<tb>
starch <tb> <SEP> sodium <SEP> 8.34 <SEP> mg <SEP> 12.5 <SEP> mg
<tb> Stearate <SEP> from
<tb> magnesium <SEP> 1.67 <SEP> mg <SEP> 2,
5 <SEP> mg
<tb>
Commercial sources of ingredients Dicalcium phosphate dihydrate-Encompress or Ditab * Microcrystalline cellulose-Avicel PH 102 * Sodium starch glycolate - Explotab, * * Trade names Process 1. Pass the DCP through a sieve and introduce it by weighing into a planetary mixer.
2. Introduce into the tank paroxetine methanesulfonate in particles corresponding to the 0.59 mm sieve mesh.
3. Add Avicel and Explotab in particles corresponding to the mesh of the sieve.
0.84 mm and mix all the powders for
10 minutes.
4. Add the magnesium stearate and mix for 5 minutes.
Convert by compression into pentagonal tablets using the following punches:
EMI52.2
<tb>
<tb> Tablet <SEP> to <SEP> 30 <SEP> mg <SEP> 9.5 <SEP> mm <SEP> Circle <SEP> circumscribed
<tb> Tablet <SEP> to <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 8.25 <SEP> mm <SEP> Circle <SEP> circumscribed
<tb>
The tablets are satisfactorily prepared on a single punch or on a rotary press.
<Desc / Clms Page number 53>
EMI53.1
Example 55
EMI53.2
<tb>
<tb> INGREDIENTS <SEP> Tablet <SEP> Tablet <SEP> Tablet
<tb> to <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> to <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> to <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> Methanesulfonate <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> of <SEP> paroxetine <SEP> (calculated <SEP> (calculated <SEP> (calculated
<tb> under <SEP> form <SEP> under <SEP> form <SEP> under <SEP> form
<tb> of <SEP> the <SEP> base <SEP> from <SEP> the <SEP> base <SEP> from <SEP> the <SEP> base
<tb> free) <SEP> free) <SEP> free)
<tb> Glycolate
starch <tb> <SEP> sodium <SEP> 2.98 <SEP> mg <SEP> 5.95 <SEP> mg <SEP> 8.93 <SEP> mg
<tb> Phosphate <SEP> dicalcium <SEP> granular <SEP> 158.88 <SEP> mg <SEP> 317.75 <SEP> mg <SEP> 476.63 <SEP> mg
<tb> (DITAB) <SEP> or
<tb> Dicafos
<tb> Stearate <SEP> from
<tb> magnesium <SEP> 1.75 <SEP> mg <SEP> 3,
50 <SEP> mg <SEP> 5.25 <SEP> mg
<tb>
Process 1. Paroxetine methanesulfonate, sodium starch glycolate and dicalcium phosphate dihydrate are screened and mixed with each other in a suitable mixer. (Planetary mixer, Cuble mixer or high energy shear mixing).
2. Add the magnesium stearate and transform
<Desc / Clms Page number 54>
mixing by compression into a tablet using a single punch or a rotary tablet machine.
It goes without saying that the present invention has only been described for explanatory purposes, but in no way limiting, and that numerous modifications can be made thereto without departing from its scope.