<Desc/Clms Page number 1>
WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN CIS-1-AMINO-2-INDANOL UIT
EEN TRANS-I-AMIDO-2-HALOINDAANVERBINDING, TRANS-1-
AMIDO-2-HALOINDAANVERBINDINGEN EN WERKWIJZE
VOOR DE BEREIDING VAN TRANS-1-AMIDO-2-
HALOINDAANVERBINDINGEN
De uitvinding betreft een werkwijze voor de bereiding van cis-l-amino-2-indanol.
De bereiding van racemische cis-l-amino-2- indanol in 5 stappen uit indeen (via o. a. trans-2-broorn-1- indanol en trans-l-amino-2-indanol) is bijvoorbeeld beschreven in R. E. Lutz en R. L. Way1and in J. Am. Chem.
Soc., vol. 73 (1951), 1639 en W. J. Thompson et. al. in J.
Med. Chem., vol. 35 (1992), 1685. Een nadeel van deze benadering is het matige rendement bij de bereiding van het racemische materiaal.
Het doel van de uitvinding is ondermeer een efficiente, commercieel aantrekkelijke route naar racemisch cis-1-amino-2-indanol te verschaffen.
Dit wordt volgens de uitvinding bereikt door eerst een trans-1-amido-2-haloindaan volgens formule 1,
EMI1.1
waarin X een halogeen voorstelt en R een alkyl, alkenyl of arylgroep voorstelt, te onderwerpen aan een ringsluiting onder zure omstandigheden en vervolgens te onderwerpen aan een hydrolyse.
Gebleken is namelijk dat voor trans-1-amido-2- haloindaanverbindingen de ringsluitingsreaktie onder zure omstandigheden verrassenderwijze snel en met zeer hoog rendement verloopt. In J. Org. Chem. 38, 3099 (1973) staat
<Desc/Clms Page number 2>
weliswaar beschreven dat 1-amido-2-haloalkaanverbindingen een ringsluitingsreaktie ondergaan ; in deze publikatie worden hiervoor echter basische condities aangegeven.
De hydrolyse van het ringsluitingsprodukt tot het gewenste cis-1-amino-2-indanol vindt bij voorkeur plaats onder zure omstandigheden.
EMI2.1
Verrassenderwijze is gebleken aat wanneer de ringsluiting van trans-1-amido-2-haloindaan en vervolgens de hydrolyse tot cis-1-amino-2-indanol worden uitgevoerd in zuur milieu een veel hoger rendement kan worden gehaald dan wanneer deze stappen in basisch milieu worden uitgevoerd.
De uitvinding heeft dan ook tevens betrekking op de trans-1-amido-2-haloindaanverbindingen volgens formule 1 waarin X staat voor F, Cl, Br of I en R een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, alkenyl- of arylgroep voorstelt met 1-20 C-atomen met dien verstande dat wanneer X staat voor Cl, R niet gelijk is aan p-nitrofenyl, en wanneer X staat voor F of I, R niet gelijk is aan CH ? en op de bereiding van trans-1-amido-2-haloindaanverbindingen uit indeen of trans-2-haloindanol.
Cis-1-amino-2-indanol wordt bijvoorbeeld toegepast in de bereiding van farmaceutica, in het bijzonder in de bereiding van geneesmiddelen voor de behandeling van aids, bijvoorbeeld HIV-protease inhibitoren zoals bijvoorbeeld beschreven in bovengenoemd, artikel van Thompson et al.
Voor dergelijke toepassingen is met name het (2R, 1S) enantiomeer van belang. Dit enantiomeer kan eenvoudig worden verkregen uit racemisch cis-1-amino-2indanol bijvoorbeeld via klassieke racemaat splitsing met behulp van een optisch aktief splitsingsmiddel.
In de literatuur zijn eveneens een aantal werkwijzen beschreven voor de bereiding van optisch aktief (2R, lS) -1-amino-2-indanol, waarin de optische aktiviteit reeds in een vroeg stadium van de synthese wordt
<Desc/Clms Page number 3>
ingevoerd.
In Chem. & Eng. News, 6,16 mei 1994 wordt bijvoorbeeld een mogelijke bereiding van optisch aktief cis-l-amino-2-indanol beschreven door S. Stinson. In deze bereiding wordt indeen asymmetrisch geepoxideerd via een Jacobsen epoxidatie. Het aldus gevormde 1, 2-epoxyindaan ondergaat vei. volgens in aanwezigheid van een sterk zuur een Ritter-reactie met acetonitril ; deze omzetting verloopt met retentie van configuratie. Het resulterende oxazoline wordt omgezet in het gewenste optisch aktieve cis-l-amino-2-indanol.
Daarnaast is op Chiral USA'94 (5 en 6 mei 1994) en Chemspec 1994 Manchester (U. K.) door P. van Eikeren een alternatieve benadering, eveneens gebaseerd op de Jacobsen epoxidatie van indeen, gepresenteerd. Het gevormde, optisch verrijkte 1, 2-epoxyindaan wordt in situ omgezet in trans-1- (benzoylamino)-2-indanol. Via twee stappen (o. a. omkristallisatie) wordt deze verbinding omgezet in het gewenste optisch zuivere cis-l-amino-2-indanol. T. g. v. het stereochemisch verloop van de synthese is vergeleken met het bovenbeschreven proces juist het andere enantiomeer van 1, 2-epoxyindaan nodig.
Deze beide routes hebben als nadeel dat de benodigde katalysator commercieel onaantrekkelijk is, terwijl de e. e. van het gevormde epoxide slechts 86% bedraagt, waardoor toch nog een extra klassieke resolutie c. q. eén of meerdere omkristallisaties nodig zijn.
In de werkwijze volgens de uitvinding wordt een trans-1-amido-2-haloindaan onderworpen aan een ringsluiting onder zure omstandigheden.
Als trans-1-amido-2-haloindaan wordt een trans- 1-amido-2-haloindaan volgens formule 1 gebruikt, waarin X een halogeen, bijvoorbeeld Cl, Br of I voorstelt, bij voorkeur Br of I, en R een alkyl-, alkenyl- of arylgroep voorstelt met 1-20 C-atomen, welke groepen al dan niet gesubstitueerd kunnen zijn. Geschikte substituenten zijn
<Desc/Clms Page number 4>
bijvoorbeeld een alkyl-of arylgroep met 1-10 C-atomen en/of een halogeen, waarbij de alkyl-of arylgroep desgewenst een heteroatoom kan bevatten.
Onder zure omstandigheden voor de ringsluiting en/of de hydrolyse wordt in het kader van de uitvinding verstaan een pH lager dan 7, in het bijzonder tussen-3 en +3, bijvoorkeur tussen -1 en +1. Een dergelijk zuur milieu kan bijvoorbeeld worden bereikt door toevoegen van een zuur, in het bijzonder een sterk zuur.
Als zuur kunnen minerale of organische zuren worden gebruikt. Bij voorkeur sterke minerale of organische zuren zoals bijvoorbeeld zwavelzuur, zoutzuur, fosforzuur, methaansulfonzuur of p-tolueensulfonzuur.
De keuze van het oplosmiddel voor de ringsluiting en de hydrolyse is niet kritisch en kan bijvoorbeeld water of een met water mengbaar, onder de reaktieomstandigheden inert, oplosmiddel zijn waarin water is opgelost. Bij voorkeur wordt water toegepast. De hoeveelheid toe te passen oplosmiddel is niet kritisch en kan eenvoudig door de vakman worden bepaald.
De temperatuur waarbij de ringsluiting en/of de hydrolyse worden uitgevoerd is niet kritisch en zal meestal liggen tussen 0 en 120 C, bij voorkeur tussen 40 en 105OC.
Een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt gevormd door de zure cyclisatie volgens de uitvinding en de zure hydrolyse zonder winning van het ringsluitingsprodukt uit te voeren, bijvoorbeeld in een een-pots proces. Hierdoor wordt een uiterst eenvoudig proces verkregen waarin tevens een hoge opbrengst mogelijk bleek.
De uitvinding heeft tevens betrekking op de bereiding van een trans-l-amido-2-haloindaanverbinding volgens formule 1, waarin X een halogeen, bijvoorbeeld Cl, Br of I voorstelt, bij voorkeur Br of I, en R een alkyl-, alkenyl- of arylgroep voorstelt met 1-20 C-atomen, welke
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
groepen al dan niet gesubstitueerd kunnen zijn. Geschikte substituenten zijn bijvoorbeeld een alkyl-of met 1-10 C-atomen en/of een halogeen, waarbij de alkyl- arylgroep desgewenst een heteroatoom kan bevatten.
Een eerste bijzonder geschikte uitvoeringsvorm van de werkwijze voor. de Lereiding van trans-l-amido-2haloindaan verbindingen wordt bijvoorbeeld gevormd doo een overeenkomstig trans 2-halo-1-indanol te behandelen met een nitril in aanwezigheid van zuur. De hoeveelheid water die in het reaktiemengsel aanwezig is, is niet bijzonder kritisch. Bij deze zogenaamde Ritter reactie is bij voorkeur zo weinig mogelijk water aanwezig, bijvoorbeeld minder dan 2 mol equivalenten water bij voorkeur minder dan 1 mol equivalent t. de hoeveelheid trans-2-halo-1-indanol. Gebleken is dat deze reaktie verrassenderwijze zeer goed verloopt terwijl dezelfde behandeling toegepast op soortgelijke verbindingen, bijvoorbeeld 2-Br-cyclohexanol, geen of nauwelijks reaktie geeft.
Meestal geldt dat naarmate meer water aanwezig is in het reaktiemengsel tijdens de Ritter reactie, ook meer zuur zal moeten worden toegepast om een gelijkblijvende omzetting te verkrijgen.
In de bereiding van trans-1-amido-2-haloindaan verbindingen kunnen als nitril verbindingen van de vorm RCaN worden gebruikt waarin R een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, alkenyl- arylgroep met 1-20 Catomen voorstelt. Bij voorkeur wordt acetonitril gebruikt.
De hoeveelheid toe te passen nitril wordt bij voorkeur zo laag mogelijk gekozen, in het bijzonder lager dan 20 mol equivalent, bij voorkeur 1-10 mol equivalent nitril ten opzichte van trans-2-halo-1-indanol.
Als sterk zuur worden meestal minerale of organische zuren toegepast, bijvoorbeeld zwavelzuur, oleum, fosforzuur, polyfosforzuur, perchloorzuur, mierezuur, gesubstitueerde sulfonzuren, in het bijzonder methaansulfonzuur, en BF3. Bij voorkeur wordt zwavelzuur
<Desc/Clms Page number 6>
gebruikt. De hoeveelheid zuur is niet kritisch. Veelal zal meer dan 0, 5, in het bijzonder 1, 0-3, 0 mol equivalent zuur ten opzichte van trans-2-halo-l-indanol worden toegepast ; bij voorkeur wordt 1, 3-1, 8 mol equivalent toegepast.
Desgewenst wordt bij de Ritter-reaktie tevens een oplosmiddel toegepast. k1s oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld worden toegepast zuren, in het bijzonder zwavelzuur en azijnzuur ; anhydriden, bijvoorbeeld azijnzuuranhydride ethers, bijvoorbee1d di-n-buty1ether en al dan niet gesubstitueerde, in het bijzonder gehalogeneerde, koolwaterstoffen, bijvoorbeeld hexaan, tolueen, chloroform, tetrachloormethaan en nitrobenzeen.
Bij voorkeur wordt echter geen extra oplosmiddel toegepast.
De temperatuur waarbij de Ritter reaktie wordt uitgevoerd ligt meestal tussen-40 en +50oC, bij voorkeur tussen 0 en 30 C.
Het trans-2-halo-l-indanol kan op bekende wijze worden verkregen door indeen te behandelen met een geschikt halogeneringsmiddel in aanwezigheid van water en eventueel een geschikt oplosmiddel.
Geschikte halogeneringsmiddelen zijn bijvoorbeeld 1, 3-dihalo-5, 5-dimethylhydantoine, C12, chlooramine T (TsNCl-Na+), Br2, 1 , N-haloamides of Nhaloimides, in het bijzonder N-halosuccinimide. Bij voorkeur wordt een bromeringsmiddel gebruikt.
In een voorkeursuitvoering van de hierboven beschreven werkwijze voor de bereiding van trans-1-amido- 2-haloindaan, wordt indeen zonder tussentijdse isolatie van het intermediair gevormde trans-2-haloindanol, bijvoorbeeld in een éénpotsproces omgezet in het trans-1amido-2-haloindaan. Hierin wordt indeen met een geschikt halogeneringsmiddel behandeld in aanwezigheid van water en eventueel een geschikt oplosmiddel waarna het gevormde trans-2-haloindanol bijvoorbeeld geextraheerd wordt met een geschikt organisch oplosmiddel. Na afscheiden van de
<Desc/Clms Page number 7>
waterfase, wordt het organisch oplosmiddel desgewenst geheel of gedeeltelijk verwijderd via bijvoorbeeld destillatie, waarna door toevoegen van een geschikt nitril en een sterk zuur, het trans-l-amido-2-haloindaan kan worden verkregen.
Een tweede bijzonder geschikte uitvoeringsvorm voor de bereiding van trans-l-amido-2-haloindaan wordt bijvoorbeeld gevormd door indeen te behandelen met een donor van een positief halogeen bijvoorbeeld Buzz een N-haloimide, N-haloamide of een al dan niet gesubstitueerd dihalohydantoine, bijvoorbeeld 1, 3-dibroom-5, 5- dimethylhydantoine, in aanwezigheid van een nitril en water. De hoeveelheid water aanwezig in het reaktiemengsel is bij voorkeur zo laag mogelijk. Meestal wordt minder dan 4 mol equivalent water, in het bijzonder minder dan 2 mol equivalent water t. o. v. indeen toevoegen ; bij voorkeur is minder dan 1 mol equivalent water in het reaktiemengsel aanwezig.
In deze bereiding van trans-l-amido-2-haloindaan verbindingen kunnen eveneens als nitril verbindingen van de vorm R-C-N worden gebruikt waarin R een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, alkenyl- of arylgroep met 1-20 Catomen voorstelt. Bij voorkeur wordt acetonitril gebruikt.
De hoeveelheid toe te passen nitril wordt bij voorkeur zo laag mogelijk gekozen, in het bijzonder lager dan 20 mol equivalent, bij voorkeur 1-10 mol equivalent nitril ten opzichte van indeen.
Desgewenst kan tevens een zuur aanwezig zijn in het reaktiemengsel. Als zuur worden meestal minerale of organische zuren toegepast, bijvoorbeeld zwavelzuur, oleum, fosforzuur, polyfosforzuur, perchloorzuur, gesubstitueerde sulfonzuren, bijvoorbeeld methaansulfonzuur en carbonzuren, bijvoorbeeld azijnzuur, mierezuur, benzoezuur en pivalinezuur. Bij voorkeur wordt zwavelzuur gebruikt. De hoeveelheid zuur is niet kritisch.
Veelal zal meer dan 0 in het bijzonder tussen 0 en 3 mol
<Desc/Clms Page number 8>
equivalent zuur t. o. v. indeen worden toegepast ; bij voorkeur wordt 0, 5-1, 5 mol equivalent toegepast.
Desgewenst wordt bij deze reaktie tevens een oplosmiddel toegepast. Als oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld worden toegepast zuren, in het bijzonder zwavelzuur en azijnzuur ; anhydriden, bijvoorbeeld azijrzuuranhydride ; ethers, bijvoorbeeld di-n-butylether en al dan niet gesubstitueerde, in het bijzonder gehalogeneerde, koolwaterstoffen, bijvoorbeeld hexaan, tolueen, chloroform, tetrachloormethaan en nitrobenzeen. Bij voorkeur wordt echter geen extra oplosmiddel toegepast.
De temperatuur waarbij de Ritter reaktie word uitgevoerd ligt meestal tussen-40 en +50oC, bij voorkeur tussen-20 en +20oC.
Het trans-2-halo-1-indanol, het trans-1-amido-2- haloindaan, het ringsluitingsprodukt, het tijdens de hydrolyse intermediair gevormde 0-acylderivaat van 1amino-2-indanol waarbij de acyl-groep is afgeleid van het toegepaste nitril, en het cis-l-amino-2-indanol kunnen elk op zieh worden opgewerkt en gezuiverd volgens methoden, welke aan de deskundige bekend zijn.
Een bijzonder geschikte werkwijze voor de bereiding van cis-l-amino-2-indanol wordt verkregen wanneer c. q. de bereiding van het trans-2-halo-1-indanol uit indeen, de bereiding van het trans-l-amido-2haloindaan uit indeen of trans-2-halo-1-indanol, de ringsluiting en de hydrolyse worden uitgevoerd zonder tussentijdse isolatie van de intermediair gevormde produkten, d. w. z. wanneer bijvoorbeeld de omzetting van indeen in eis-1-amino-2-indanol via een zogenaamd een- pots-proces uitgevoerd wordt.
Dit is mogelijk doordat zowel de Ritter reaktie als de ringsluiting en de hydrolyse in zuur milieu en hoge opbrengst bleken te geven en aangezien gebleken is dat isoleren en zuiveren van de tussenprodukten onnodig is voor het verkrijgen van een goed produkt met hoog rendement, hetgeen een extra
<Desc/Clms Page number 9>
voordeel oplevert. Een bijkomend voordeel wordt gevormd doordat er geen pH-wisselingen (van zuur naar basisch milieu en omgekeerd) nodig bleken waardoor een proces met een geringere zoutlast kan worden gerealiseerd.
De uitvinding zal worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, zonder daartoe beperkt te zijn.
Voorbeeld I
In 100 ml acetonitril werd onder koelen tot 0 C, 0, 121 mol geconcentreerd zwavelzuur met daaraan toegevoegd 0, 121 mol water voorgelegd. In deze oplossing werd 0, 0666 mol 1, 3-dibroom-5, S-dimethylhydantolne gesuspendeerd.
Vervolgens werd bij 0 C gedurende 0, 5 uur 0, 121 mol indeen gedoseerd en 0, 5 uur nageroerd. Aan dit mengsel werd 100 ml water toegevoegd waarna de acetonitril werd afgedestilleerd. De waterige oplossing werd 3 uur gerefluxt. Na extractie met dichloormethaan werd de waterfase met 50 % natronloog ingesteld op pH 12. Het produkt werd gewonnen door middel van filtratie.
Rendement : 50 %.
Voorbeeld II
In 100 ml acetonitril werd onder koelen tot 0 C, 0, 121 mol geconcentreerd zwavelzuur voorgelegd. In deze oplossing werd 0, 133 mol N-broomsuccinimide gesuspendeerd.
Vervolgens bij 0 C gedurende 0, 5 uur 0, 121 mol indeen gedoseerd en 0, 5 uur nageroerd. Aan dit mengsel werd 100 ml water toegevoegd waarna de acetonitril werd afgedestilleerd. De waterige oplossing werd 3 uur gerefluxt. Na extractie met dichloormethaan werd de pH van de waterfase met 50 % natronloog ingesteld op 12. Het produkt werd gewonnen door middel van filtratie.
Rendement : 50 %.
Voorbeeld III
<Desc/Clms Page number 10>
In 100 ml acetonitril werd onder koelen tot OOC 0, 121 mol geconcentreerd zwavelzuur voorgelegd.
Gelijktijdig werden 0, 121 mol indeen en 0, 0666 mol 1, 3- dibroom-5, 5-dimethylhydantoine gedoseerd en 0, 5 uur nageroerd. Aan dit mengsel werd 100 ml water toegevoegd en vervolgens de acetonitril afgedestilleerd. De waterige oplossing werd 3 uur gerefluxt. Na extractie met dichloormethaan werd de pH van de waterfase met 50 % natronloog ingesteld op 12.
Het produkt werd gewonnen door middel van filtratie.
Rendement : 70 %.
Voorbeeld IV
In 100 ml acetonitril werd 0, 121 mol water voorgelegd. In deze oplossing werd 0, 0666 mol 1,3-dibrom- 5, 5-dimethylhydantolne gesuspendeerd. Vervolgens werd zeer langzaam, gedurende ongeveer 60 minuten bij OOC 0, 121 mol indeen gedoseerd en nageroerd totdat de indeen volledig weg was. Aan dit mengsel werd 100 ml water toegevoegd en vervolgens werd de acetonitril afgedestilleerd. De waterige oplossing werd 3 uur gerefluxt. Na extractie met dichloormethaan werd de pH van de waterfase met 50 % natronloog ingesteld op 12. Het produkt werd gewonnen door middel van filtratie. Rendement : 49 %.
Voorbeeld V
In 100 ml acetonitril werd onder koelen tot OOC, 0, 121 mol indeen met daaraan toegevoegd 0, 121 mol water voorgelegd. Aan deze oplossing werd langzaam 0, 0666 mol 1, 3-dibroom-5, 5-dimethylhydantoine gedoseerd. Vervolgens werd langzaam, gedurende ongeveer 15 minuten 0, 145 mol geconcentreerd zwavelzuur gedoseerd. Aan dit mengsel werd 100 ml water toegevoegd en vervolgens werd de acetonitril afgedestilleerd. De waterige oplossing werd 3 uur gerefluxt. Na extractie met dichloormethaan werd de pH van de waterfase met 50 % natronloog ingesteld op 12. Het
<Desc/Clms Page number 11>
produkt werd gewonnen door middel van filtratie.
Rendement : 48 %.
Voorbeeld VI
In 100 ml acetonitril werd onder koelen tot OOC, 0, 121 mol geconcentreerd zwavelzuur met daaraan toegevoegd 0, 242 mol water voorgelegd. In deze oplossing werd 0, 133 mol 1, 3-dibroom-5, 5-dimethylhydantoïne gesuspendeerd.
Vervolgens werd bij OOC gedurende 0, 5 uur 0, 242 mol indeen gedoseerd en 0, 5 uur nageroerd. Aan dit mengsel werd 100 ml water toegevoegd en vervolgens werd de acetonitril afgedestilleerd. De waterige oplossing werd 3 uur gerefluxt. Na extractie met dichloormethaan werd de pH van de waterfase met 50 % natronloog ingesteld op 12. Het produkt werd gewonnen door middel van filtratie.
Rendement : 40 %.
Voorbeeld VII
In een mengsel van 100 ml acetonitril en 5 ml water werd 50 g droge, ruwe trans-2-broom-1-indanol (gehalte 85 gew. %) voorgelegd. Vervolgens werd onder koelen bij T < 30 C, 50 g geconcentreerd HSO, gedoseerd.
Het reaktiemengsel werd 15 minuten nageroerd, 25 ml water toegevoegd en tot 550C verwarmd, waarna nogmaals 75 ml water werd toevoegd, werd doorverwarmd tot 750C en weer 50 ml water toevoegd. Onder afvangen van acetonitril werd de temperatuur verder verhoogd tot reflux en gedurende 4 uur gerefluxt. Na afkoelen tot 200C en gedeeltelijk neutraliseren met 50 ml 32 % -ige NaOH volgde een extractie met 100 ml tolueen. Volgens HPLC-analyse van de
EMI11.1
waterlaag op het gehalte cis-1-amino-2-indanol zwavelzure zout bedroeg het rendement (niet geïsoleerd) %.
Voorbeeld VIII
In een mengsel van 100 ml acetonitril en 5 ml water werd 50 g droge, ruwe trans-2-broom-1-indanol
<Desc/Clms Page number 12>
voorgelegd. Vervolgens werd 50 g geconcentreerd HSO, gedoseerd bij een temperatuur tussen 200C en 25 C. Dit reactiemengsel werd 15 minuten nageroerd. Na achtereenvolgens 50 ml water toevoegen, verwarmen tot 45 C, 50 ml water toevoegen, verwarmen tot 600C en 50 ml water toevoegen werd de acetonitril afgedestilleerd. Dit mengsel werd gedurende 4 uur gerefluxt. Vervolgens werd het mengsel afgekoeld tot 20oC, gedeeltelijk geneutraliseerd met 50 ml 32 % -ige NaOH en geextraheerd met 100 ml tolueen.
Volgens HPLC-analyse van de waterlaag op het gehalte cis-l-amino-2-indanol zwavelzure zout bedroeg het rendement (niet geïsoleerd) : 92, 8 %.
Voorbeeld IX
In 64 ml acetonitril werd 63, 75 gr natte, ruwe trans-2-broom-1-indanol voorgelegd. Bij een temperatuur van 20-25 C werd in 130 min. 41 gr geconcentreerd zwavelzuur gedoseerd. Daarna werd 4 uur bij 20-25OC nageroerd.
Het reactiemengsel werd in ca. 4 gelijke porties aan 125 ml water van 800C gedoseerd. Nadat een portie was gedoseerd werd eerst acetonitril/water afgedestilleerd tot een pottemperatuur van 950C was bereikt. Vervolgens werd gekoeld tot 800C alvorens de volgende portie reactiemengsel gedoseerd werd. Gedurende twee uur werd bij 950C nageroerd. Vervolgens werd verder opgewarmd tot 1050C onder afdestilleren van acetonitril/water/azijnzuur en 3Q minuten nageroerd bij 105 C. Na afkoelen tot 800C werd geextraheerd met 65 ml tolueen. De resulterende waterfase werd na afkoelen bij 200C met een KOH-oplossing (45% w/w) op pH 7, 5 gebracht. De geprecipiteerde kaliumsulfaat werd afgefiltreerd. De moederloog werd bij 700C geextraheerd met 65 ml tolueen.
De pH van de waterfase werd bij 70-80 C op 10-10, 5 gebracht m. b. v. natronloog (50% w/w). Na afkoelen tot 200C werd nog eens natronloog gedoseerd tot pH 12-13. Na 30 minuten naroeren werd het produkt gewonnen. Rendement na drogen : 90%.
<Desc/Clms Page number 13>
Voorbeeld X
Natte, ruwe trans-2-broom-1-indanol (100 gr., gehalte 78, 7 gew. %) werd te roeren gezet in 150 ml acetonitril. Vervolgens werd azeotropisch water/acetonitril afgedestilleerd. Nadat 55 ml was afgedestilleerd, werd 100 ml verse acetonitril toegevoegd en werd verder gedestilleerd tot een watergehalte s 0, 5% in het reactiemengsel. Na koelen werd bij 150C gedurende 45 minuten 50 gr geconcentreerd zwavelzuur gedoseerd.
Vervolgens werd gedurende 3 uur bij ca. 200C nageroerd.
Het reactiemengsel werd in 10 minuten aan 200 ml water van 80-90oC gedoseerd onder gelijktijdig afdestilleren van acetonitril/water. Het reactiemengsel werd verder opgewerkt zoals beschreven in Voorbeeld IX. Het rendement bedroeg 91%.
Voorbeeld XI
In 100 ml acetonitril werd 50 gr droge, ruwe
EMI13.1
trans-2-broom-1-indanol voorgelegd. Gedurende 15 minuten werd onder koeling bij een temperatuur 50 gr geconcentreerd zwavelzuur gedoseerd. Hierna werd 15 minuten nageroerd waarna 25 ml water rustig toegedruppeld werd. Vervolgens werd verwarmd tot 550C en bij deze temperatuur wordt nog eens 75 ml water gedoseerd.
Tenslotte werd verwarmd tot 75OC, waarna nog eens 50 ml water gedoseerd werd. De acetonitril werd verwijderd via een azeotropische destillatie. Het destilleren werd voortgezet tot een temperatuur van het reactiemengsel van 105 C. Bij deze temperatuur werd dan 4 uur geroerd onder reflux. Na afkoelen tot 500C werd 100 ml tolueen toegevoegd. Vervolgens werd 32 ml natronloog (50% w/w) toegevoegd en verwarmd tot 70 C. Na roeren en uitzakken werd de tolueenfase afgescheiden en afgevoerd. Aan de waterfase werd opnieuw 100 ml tolueen toegevoegd.
Vervolgens werd natronloog (50% w/w) toegevoegd tot pH 12 en geextraheerd bij 70oC. De waterfase werd nog eens bij
<Desc/Clms Page number 14>
700C met 100 ml tolueen geextraheerd. De twee tolueenfases werden samengevoegd en onder roeren geleidelijk afgekoeld (kristallisatie van het produkt start bij 50 ä 600C) tot 50C en 1 uur nageroerd bij deze temperatuur. Op deze wijze werd een rendement van 95% gerealiseerd.