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Produits pharmaceutiques.
La présente invention concerne le traitement des encéphalites herpétiques et l'utilisation de composés dans la préparation d'un médicament à utiliser dans le traitement de tels états.
Lorsqu'il est utilisé ici, le terme"traitement" comprend la prophylaxie lorsqu'elle est appropriée.
Le document EP-A-308 065 (The Welcome Foundation Limited) décrit certains esters d'acide aminé du nucléoside purique, l'aciclovir comprenant le composé L-valinate de 2-[2-amino-l, 6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl) méthoxy]éthyle, le valaciclovir, comme ayant une biodisponibilité orale améliorée par rapport aux esters de l'alanine et de la glycine de l'aciclovir, décrits dans le document EP-A-99 493. Les propriétés du valaciclovir sont revues dans "Drugs of the Future" (18, 619-628).
Les encéphalites herpétiques (EH) sont, de loin, la complication la plus commune de l'infection du zona et sont une des douleurs les plus difficilement traitables [Strommen et al., Pharmacotherapy a, 52-68 (1988)]. Les patients qui développent des EH souffrent d'une douleur débilitante et souvent intraitable, qui peut persister pendant des mois ou même des années. Bien que rare chez les patients de moins de 50 ans, la fréquence des EH augmente fortement avec l'âge.
Il n'existe actuellement aucune thérapie éprouvée pour prévenir les EH. La douleur est due à une lésion du système nerveux et répond donc rarement aux analgésiques utilisés pour traiter la douleur associée à des dommages tissulaires. Cependant, il existe un besoin pour une thérapie qui soulage ou qui diminue la durée des encéphalites herpétiques.
Depuis de nombreuses années, l'aciclovir donné à 800 mg, 5 fois par jour, pendant 7 à 10 jours, a été le seul agent antiviral oral approuvé pour le traitement du zona
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sévère. Son efficacité dans l'atténuation des signes et symptômes aigus du zona a été établie, mais les effets de l'aciclovir sur les encéphalites herpétiques sont déterminés
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moins clairement [Wood M. J., Johnson. W., McKendrick M. W., Taylor J., Mandai B. K., Crooks J., A randomised trial of acyclovir for 7 days or 21 days with and without prednisolone for treatment of acute herpes zoster. New Engl.
J. Med. 330, 896-900 (1994)].
Les encéphalites herpétiques sont une complication commune sévère du zona. Dans les essais les plus importants de l'aciclovir pour le zona [McKendrick et al., Br. Med. J. 298,431 (1989)], on n'a montré aucune différence entre l'aciclovir et un placebo, ni dans la fréquence, ni dans la durée des encéphalites herpétiques, malgré l'engagement seulement de patients les plus susceptibles de développer des encéphalites herpétiques (par exemple, patients d'un certain âge). Cependant, dans deux essais plus restreints [Huff et al., Am. J. Med. 85 (supplément 2A), 84-9 (1988) ; Morton et Thompson, NZ. Med. J. 102,93-5 (1989)] qui engagent des patients jeunes et âgés en proportions à peu près égales, certains effets ont été observés pendant les 3 premiers mois, mais pas pendant les mois 4 à 6.
Lorsque l'une de ces études a été réanalysée [Huff et al., J. Med. Virol. l (supplément 1), 93-6 (1993)], un effet significatif a été observé sur toutes les douleurs associées au zona (à savoir, douleur continue depuis l'engagement dans l'étude jusqu'à arrêt complet), mais les encéphalites herpétiques n'étaient pas abordées.
En outre, une étude récente évaluant l'aciclovir administré pendant 7 à 21 jours, avec ou sans prednisolone concomitante pour le traitement du zona sévère, révèle que, bien que la douleur aiguë est réduite chez les patients traités par la prédnisolone concomitante ou pendant 21 jours d'aciclovir, par rapport à ceux qui ont reçu un traitement de 7 jours d'aciclovir seul, ni la fréquence de la douleur associée au zona, ni la période pour un arrêt complet de la
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douleur ne sont affectées par les 14 jours supplémentaires de traitement par l'aciclovir ou par la thérapie concomitante par la prédnisolone [New Engl. J. Med. 330, 896-900 (1994)]. Aucune information sur la durée des encéphalites herpétiques n'est donnée dans cette étude.
Ainsi, comme l'étude ne comprend pas de témoin placebo, on ne peut tirer aucune conclusion concernant l'effet de l'aciclovir sur les encéphalites herpétiques.
Beutner et al., dans"Abstract, American Academy of Dermatology Annual Meeting, San Fransisco, USA, 30 July- 4 August 1994", rapportent l'efficacité du valaciclovir pour les douleurs associées au zona.
On a à présent découvert que les composés cidessous sont efficaces dans la réduction de la durée des EH, lorsqu'ils sont donnés au patient pendant l'infection aiguë.
Conformément, la présente invention a pour objet un procédé de traitement des EH chez les humains, le procédé comprend l'administration à l'humain nécessitant un tel traitement d'une quantité efficace d'aciclovir ou d'un bioprécurseur, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un ester de phosphate et/ou d'un dérivé acylé de l'un des précédents.
Des exemples de bioprécurseurs, de sels pharmaceutiquement acceptables et de dérivés sont décrits dans les références de brevet européen précédentes, l'objet de ces derniers étant incorporé ici à titre de référence.
Un composé d'intérêt particulier est le valaciclovir, la forme orale bien absorbée de l'aciclovir (ACV).
Le composé, en particulier l'aciclovir ou le valaciclovir, peut être administré par la voie orale à des humains et peut être combiné sous la forme d'un sirop, de comprimés ou de capsules. Lorsqu 1 il est sous forme d'un comprimé, tout excipient pharmaceutique approprié pour formuler de telles compositions solides peut être utilisé, par exemple, le stéarate de magnésium, l'amidon, le lactose,
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le glucose, le riz, la fécule et la craie. Le composé peut aussi se présenter sous forme d'une capsule à ingérer par exemple en gélatine, contenant le composé, ou sous la forme d'un sirop, d'une solution ou d'une suspension.
Les excipients pharmaceutiques liquides appropriés comprennent l'alcool éthylique, la glycérine, le sérum physiologique et l'eau, auxquels on peut ajouter des agents aromatisants ou colorants pour former des sirops. Les formulations à libération retardée, par exemple, des comprimés comportant un enrobage kératinisé, sont aussi envisagées.
Four une administration parentérale, on prépare des formes de dosage unitaire fluides contenant le composé et un véhicule stérile. Le composé, suivant le véhicule et la concentration, peut être dissous ou en suspension. Les solutions parentérales sont normalement préparées en dissolvant le composé dans un véhicule et en stérilisant par filtration avant remplissage dans un flacon ou une ampoule appropriée et fermeture hermétique. Avec avantage, des adjuvants tels qu'un anesthésiant local, des conservateurs et des agents de tamponnage sont aussi dissous dans le véhicule. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être gelée après remplissage des flacons et l'eau éliminée sous vide.
Les suspensions parentérales sont préparées sensiblement de la même manière, sauf que le composé est mis en suspension dans le véhicule plutôt que d'être dissous, et stérilisé par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant mise en suspension dans le véhicule stérile. Avec avantage, un tensioactif ou un agent mouillant est inclus dans la composition, pour faciliter la distribution uniforme du composé de l'invention.
Comme il est de pratique classique, les compositions sont habituellement accompagnées de directives écrites ou imprimées d'utilisation pour le traitement médical envisagé.
Une quantité efficace pour traiter l'infection
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virale dépend de la nature et de la sévérité de l'infection, et du poids du mammifère.
Une unité de dosage appropriée contient de 50 mg à 1 g d'ingrédient actif, par exemple 800 mg dans le cas de l'aciclovir et 1000 mg dans le cas du valaciclovir. Ces doses peuvent être administrées jusqu'à 5 fois par jour, 5 fois par jour dans le cas de l'aciclovir et 2 à 3 fois par jour dans le cas du valaciclovir. La dose efficace du composé se base sur l'administration à un adulte de 70 kg de poids de corps.
Le traitement est, de préférence, commencé aussitôt que possible après apparition des symptômes, habituellement dans les 72 heures, de préférence, dans les 48 heures de l'attaque éruptive et dans les 36 ou 24 heures de l'attaque éruptive, si cela est possible.
La période de traitement est habituellement de 7 jours, bien qu'elle peut être plus courte ou plus longue que cela, par exemple, 5,6, 10,14, 21 jours ou pendant une période indéfinie.
Le traitement est particulièrement efficace dans le cas de patients de plus de 50 ans et on s'attend à ce que l'efficacité soit aussi démontrée chez des patients de plus de 60 ans, particulièrement chez des patients de plus de 70 ans.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation d'aciclovir ou d'un bioprécurseur, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un ester de phosphate et/ou un dérivé acyle de l'un des précédents, dans la préparation d'un médicament à utiliser dans le traitement des EH. Un tel traitement peut être réalisé de la manière décrite précédemment.
La présente invention a, en outre, pour objet une composition pharmaceutique à utiliser dans le traitement des EH, qui comprend une quantité efficace d'aciclovir ou d'un bioprécurseur, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un ester de phosphate et/ou d'un dérivé acyle de l'un des
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précédents, et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être préparées de la manière décrite ci-après.
Les données cliniques suivantes illustrent l'invention.
Données cliniques.
Des patients de 18 ans ou plus, diagnostiqués cliniquement comme présentant une infection du zona non compliquée, sur base d'un jugement clinique, qui ont donné un consentement informé écrit, peuvent être choisis pour entrer dans l'étude. Les critères d'exclusion comprennent les patients qui manifestent une attaque du zona depuis plus de 72 heures, des complications du zona (par exemple, des implications oculaires ou viscérales, un zona disséminé), la présence de croûtes à l'engagement, les patients présentant une maladie sous-jacente sévère (par exemple, individus immunocompromis et/ou infectés par le HIV) ou les femmes enceintes ou en période d'allaitement.
On interdit aux patients toute prise concomitante d'une thérapie antivirale ou immunomodifiante et toute médication topique qui pourrait être appliquée aux lésions de zona pendant le cours de l'étude.
On donne aux patients l'instruction de revenir à la clinique pour une évaluation des lésions et des douleurs, chacun des 7 jours de la thérapie et chacun des 7 jours suivant la thérapie. Les patients avec des lésions complètement encroûtées au jour 7, sont examinés chaque jour de la semaine suivant la thérapie. Après le jour 14, des visites hebdomadaires sont nécessaires pour tous les patients jusqu'à ce que toutes les lésions aient perdu leurs croûtes. On établit chez les patients la présence d'encéphalites herpétiques à intervalles mensuels suivant la guérison, pendant 5 mois supplémentaires.
Le nombre de papules, vésicules, ulcères et croûtes dans le dermatome primaire est enregistré sous forme de rien, faible ( < 25 lésions), moyen (25 à 50 lésions) ou
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grave ( > 50 lésions). Un échantillon de culture virale est pris comme ligne de base et quotidiennement ensuite tant que les vésicules sont présentes. On demande aux patients de classer l'intensité de leur douleur sur une échelle d'aucune, légère, moyenne ou sévère.
L'effet du traitement sur le soulagement de la douleur suivant la guérison est établi en déterminant le temps moyen à soulager la douleur. A 90 jours après la guérison, 60% des patients n'ont plus de douleur. Chez les patients de 50 ans ou plus, le temps moyen pour soulager la douleur après la guérison est de 57 jours.
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<tb>
<tb>
Temps <SEP> de <SEP> soulagement <SEP> Aciclovir
<tb> 800 <SEP> mg <SEP> *
<tb> (jours)'
<tb> N <SEP> 56
<tb> Moyen <SEP> 58
<tb> Ql <SEP> 30
<tb> Q3 <SEP> 139
<tb>
* 5 fois par jour par administration orale.
Temps de soulagement : moments auxquels au moins 5% (Ql)/
50% (Moyen) ou 75% (Q3) des patients ne ressentent plus de douleur.
Lorsque les chiffres sont comparés à ceux pour le famciclovir (FCV) et un placebo, les résultats sont les suivants.
Les temps moyens pour soulager la douleur après guérison dans une première étude sont comparés à ceux observés au cours d'une deuxième étude pour tous les patients et chez des patients de 50 ans ou davantage, pour confirmer que la vitesse de soulagement de la douleur est du même ordre pour le famciclovir et pour établir
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l'amélioration de l'aciclovir (ACV) par rapport au placebo.
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<tb>
<tb> Etude <SEP> Groupe <SEP> FCV <SEP> FCV <SEP> FCV <SEP> Placeb <SEP> ACV
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 750 <SEP> mg <SEP> 0
<tb> 1ère <SEP> tous <SEP> 56 <SEP> 51 <SEP> 38 <SEP> 58
<tb> 2ième <SEP> tous <SEP> 63 <SEP> 61 <SEP> 119
<tb> 1ère <SEP> #50 <SEP> 56 <SEP> 55 <SEP> 43 <SEP> 57
<tb> ans
<tb> 2ième <SEP> #50 <SEP> 63 <SEP> 63 <SEP> 163
<tb> ans
<tb>
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Pharmaceutical products.
The present invention relates to the treatment of herpetic encephalitis and the use of compounds in the preparation of a medicament for use in the treatment of such conditions.
When used herein, the term "treatment" includes prophylaxis when appropriate.
EP-A-308 065 (The Welcome Foundation Limited) describes certain amino acid esters of the purine nucleoside, aciclovir comprising the compound 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-) L-valinate oxo-9H-purin-9-yl) methoxy] ethyl, valaciclovir, as having improved oral bioavailability compared to the esters of alanine and glycine of aciclovir, described in document EP-A-99 493 The properties of valaciclovir are reviewed in "Drugs of the Future" (18, 619-628).
Herpetic encephalitis (HE) is by far the most common complication of shingles infection and is one of the most difficult to treat pains [Strommen et al., Pharmacotherapy a, 52-68 (1988)]. Patients who develop HE suffer from debilitating and often intractable pain, which can persist for months or even years. Although rare in patients under 50, the frequency of HE increases sharply with age.
There is currently no proven therapy to prevent HE. The pain is due to damage to the nervous system and therefore rarely responds to pain relievers used to treat pain associated with tissue damage. However, there is a need for therapy that relieves or decreases the duration of herpetic encephalitis.
For many years, aciclovir 800 mg 5 times daily for 7-10 days has been the only oral antiviral agent approved for the treatment of shingles.
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strict. Its effectiveness in alleviating acute signs and symptoms of shingles has been established, but the effects of aciclovir on herpetic encephalitis are determined.
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less clearly [Wood M. J., Johnson. W., McKendrick M. W., Taylor J., Mandai B. K., Crooks J., A randomized trial of acyclovir for 7 days or 21 days with and without prednisolone for treatment of acute herpes zoster. New Engl.
J. Med. 330, 896-900 (1994)].
Herpetic encephalitis is a common severe complication of shingles. In the most important trials of aciclovir for shingles [McKendrick et al., Br. Med. J. 298,431 (1989)], no difference between aciclovir and a placebo was shown, neither in the frequency nor in the duration of herpetic encephalitis, despite the engagement only of patients most likely to develop encephalitis herpes (for example, elderly patients). However, in two more limited trials [Huff et al., Am. J. Med. 85 (supplement 2A), 84-9 (1988); Morton and Thompson, NZ. Med. J. 102, 93-5 (1989)] who hire young and old patients in roughly equal proportions, certain effects were observed during the first 3 months, but not during months 4 to 6.
When one of these studies has been re-analyzed [Huff et al., J. Med. Virol. l (supplement 1), 93-6 (1993)], a significant effect was observed on all the pains associated with shingles (i.e., continuous pain from the start of the study until complete cessation), but the Herpetic encephalitis was not discussed.
In addition, a recent study evaluating aciclovir administered for 7 to 21 days, with or without concomitant prednisolone for the treatment of severe shingles, reveals that although acute pain is reduced in patients treated with concomitant prednisolone or for 21 days of aciclovir, compared to those who received treatment for 7 days of aciclovir alone, neither the frequency of pain associated with shingles, nor the period for complete cessation of
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pain is not affected by the additional 14 days of aciclovir therapy or concomitant prednisolone therapy [New Engl. J. Med. 330, 896-900 (1994)]. No information on the duration of herpetic encephalitis is given in this study.
As the study does not include a placebo control, no conclusions can be drawn regarding the effect of aciclovir on herpetic encephalitis.
Beutner et al., In "Abstract, American Academy of Dermatology Annual Meeting, San Francisco, USA, July 30- August 4, 1994", report the efficacy of valaciclovir for pain associated with shingles.
It has now been discovered that the compounds below are effective in reducing the duration of HE when given to the patient during acute infection.
According to the present invention, a subject of a process for the treatment of HE in humans is the subject of the method comprising the administration to humans requiring such treatment of an effective amount of aciclovir or of a bioprecursor, or of a a pharmaceutically acceptable salt, a phosphate ester and / or an acylated derivative of one of the preceding.
Examples of bioprecursors, pharmaceutically acceptable salts and derivatives are described in the preceding European patent references, the subject of the latter being incorporated here by reference.
A compound of particular interest is valaciclovir, the well-absorbed oral form of aciclovir (ACV).
The compound, in particular aciclovir or valaciclovir, can be administered orally to humans and can be combined in the form of a syrup, tablets or capsules. When in tablet form, any suitable pharmaceutical excipient for formulating such solid compositions can be used, for example, magnesium stearate, starch, lactose,
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glucose, rice, starch and chalk. The compound can also be in the form of a capsule to be ingested, for example in gelatin, containing the compound, or in the form of a syrup, a solution or a suspension.
Suitable liquid pharmaceutical excipients include ethyl alcohol, glycerin, saline and water, to which flavoring or coloring agents can be added to form syrups. Delayed release formulations, for example, tablets having a keratinized coating, are also contemplated.
For parenteral administration, fluid unit dosage forms containing the compound and a sterile vehicle are prepared. The compound, depending on the vehicle and the concentration, can be dissolved or suspended. Parenteral solutions are normally prepared by dissolving the compound in a vehicle and sterilizing by filtration before filling in a suitable bottle or vial and sealing. Advantageously, adjuvants such as a local anesthetic, preservatives and buffering agents are also dissolved in the vehicle. To increase the stability, the composition can be frozen after filling the bottles and the water removed under vacuum.
Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner, except that the compound is suspended in the vehicle rather than being dissolved, and sterilized by exposure to ethylene oxide before suspension in the sterile vehicle. Advantageously, a surfactant or a wetting agent is included in the composition, to facilitate the uniform distribution of the compound of the invention.
As is standard practice, the compositions are usually accompanied by written or printed directions for use for the intended medical treatment.
An effective amount to treat the infection
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viral depends on the nature and severity of the infection, and the weight of the mammal.
A suitable dosage unit contains from 50 mg to 1 g of active ingredient, for example 800 mg in the case of aciclovir and 1000 mg in the case of valaciclovir. These doses can be administered up to 5 times a day, 5 times a day in the case of aciclovir and 2 to 3 times a day in the case of valaciclovir. The effective dose of the compound is based on the administration to an adult of 70 kg of body weight.
Treatment is preferably started as soon as possible after onset of symptoms, usually within 72 hours, preferably within 48 hours of the eruptive attack and within 36 or 24 hours of the eruptive attack, if this is the case. possible.
The treatment period is usually 7 days, although it can be shorter or longer than this, for example, 5.6, 10.14, 21 days or for an indefinite period.
Treatment is particularly effective in patients over the age of 50 and it is expected that efficacy will also be demonstrated in patients over the age of 60, particularly in patients over the age of 70.
The present invention also relates to the use of aciclovir or of a bioprecursor, or a pharmaceutically acceptable salt, a phosphate ester and / or an acyl derivative of one of the preceding, in the preparation of a medicament for use in the treatment of HE. Such treatment can be carried out in the manner described above.
The present invention further relates to a pharmaceutical composition for use in the treatment of HE, which comprises an effective amount of aciclovir or a bioprecursor, or a pharmaceutically acceptable salt, a phosphate ester and / or an acyl derivative of one of
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above, and a pharmaceutically acceptable excipient. These compositions can be prepared as described below.
The following clinical data illustrate the invention.
Clinical data.
Patients 18 years of age or older, clinically diagnosed with uncomplicated shingles infection, based on clinical judgment, who have given written informed consent, may be selected to enter the study. Exclusion criteria include patients who have had a shingles attack for more than 72 hours, complications of shingles (for example, ocular or visceral implications, disseminated shingles), the presence of scabs on engagement, patients with severe underlying disease (eg, immunocompromised and / or infected with HIV) or pregnant or breastfeeding women.
Patients are prohibited from taking any concomitant antiviral or immunomodulating therapy and any topical medication that may be applied to shingles lesions during the course of the study.
Patients are instructed to return to the clinic for an assessment of lesions and pain, each of the 7 days of therapy and each of the 7 days following therapy. Patients with completely encrusted lesions on day 7 are examined every day of the week following therapy. After day 14, weekly visits are required for all patients until all lesions have lost their scabs. Patients are diagnosed with herpetic encephalitis monthly after healing for an additional 5 months.
The number of papules, vesicles, ulcers and crusts in the primary dermatome is recorded as nothing, weak (<25 lesions), medium (25 to 50 lesions) or
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severe (> 50 lesions). A viral culture sample is taken as a baseline and daily thereafter as long as the vesicles are present. Patients are asked to rate the intensity of their pain on a scale of none, mild, moderate, or severe.
The effect of treatment on post-healing pain relief is established by determining the average time to pain relief. At 90 days after healing, 60% of the patients no longer have pain. In patients 50 years of age or older, the average time to relieve pain after healing is 57 days.
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<tb>
<tb>
<SEP> time <SEP> relief <SEP> Aciclovir
<tb> 800 <SEP> mg <SEP> *
<tb> (days) '
<tb> N <SEP> 56
<tb> Medium <SEP> 58
<tb> Ql <SEP> 30
<tb> Q3 <SEP> 139
<tb>
* 5 times a day by oral administration.
Relief time: times at least 5% (Ql) /
50% (Medium) or 75% (Q3) of the patients no longer feel pain.
When the figures are compared to those for famciclovir (FCV) and a placebo, the results are as follows.
The average times to relieve pain after healing in a first study are compared to those observed in a second study for all patients and in patients 50 years of age or older, to confirm that the speed of pain relief is of the same order for famciclovir and for establishing
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improvement of aciclovir (ACV) compared to placebo.
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<tb>
<tb> Study <SEP> Group <SEP> FCV <SEP> FCV <SEP> FCV <SEP> Placeb <SEP> ACV
<tb> 250 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 750 <SEP> mg <SEP> 0
<tb> 1st <SEP> all <SEP> 56 <SEP> 51 <SEP> 38 <SEP> 58
<tb> 2nd <SEP> all <SEP> 63 <SEP> 61 <SEP> 119
<tb> 1st <SEP> # 50 <SEP> 56 <SEP> 55 <SEP> 43 <SEP> 57
<tb> years
<tb> 2nd <SEP> # 50 <SEP> 63 <SEP> 63 <SEP> 163
<tb> years
<tb>