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Utilisation des activateurs des canaux potassiques pour la prophylaxie de l'asthme
La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique des activateurs des canaux potassiques.
L'invention concerne en particulier une nouvelle utilisation thérapeutique des composés choisis dans le groupe comprenant I : les composés de formule I
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dans laquelle A) V signifie Ri-C, T signifie Rz-C et W signifie R-C, où RI signifie l'hydrogène, un halogène, un groupe éthynyle, hydroxy, cyano ou un groupe de formule -NR6R8, -CO2R6 ou -CONR6R7 et R :
signifie l'hydro- gène, un halogène, un groupe alcoxy en CI-C4, hydroxy ou un groupe de formule-NRgRg, R$ et R7 signifiant, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et Ra signifiant l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, formyle, acétyle ou trifluoroacétyle, ou bien l'un des symboles RI et R2 signifie un groupe nitro et l'autre a la signification indiquée plus haut, ou bien B) V signifie N, T signifie R-C où R2 a la signifi- cation indiquée plus haut et W signifie HC ;
ou bien C) V signifie Ri'-C, T signifie H-C et W signifie N où Ri'signifie l'hydrogène ou un groupe cyano ou
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nitro, ou bien D) V signifie N, T signifie H-C et W signifie N, R3 et R4 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe- (CH2) n- dans lequel n signifie 2, 3, 4 ou 5, Rs signifie l'hydrogène ou un groupe ORs dans lequel Re a la signification indiquée plus haut, Rg et R10 signifient respectivement l'hydrogène ou un groupe méthyle ou forment ensemble un groupe oxo- ou thioxo, m signifie 1,2 ou 3, X signifie l'oxygène ou un groupe NRn dans lequel R11 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en
Cl-C4,
formyle, acétyle ou hydroxyméthyle, y signifie CH, C-halogène, N, C-formyle ou C-hydro- xyméthyle et z signifie CH2, 0, S, CH-halogène ou NR6 où R6 a la signification indiquée plus haut, et leurs N-oxydes, ainsi que leurs sels d'additions d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables ; II : les composés de formule II
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dans laquelle x signifie un halogène et R signifie un groupe alkyle en C1-C4 ;
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III : le composé de formule III
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et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ;
IV : les composés de formule IV
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dans laquelle Ri signifie un groupe de formule -NR3R4 où R3 et R4 signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle 'en CI-C8,, alcényle en Cs-Ca, aralkyle en C7-C14, cycloalkyle en C3-C1O ou alkylcycloalkyle, les deux symboles R3 et R4 ne devant pas signifier tous les deux l'hydrogène, ou bien Ri signifie un groupe aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridino, hexahydro-
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azépinyle, heptaméthylène-imino, octaméthylène-imino, morpholino ou 4- (alkyl inférieur) pipérazinyle, chacun desdits groupes hétérocycliques étant éventuellement substitué sur les atomes de carbone par 1,2 ou 3 groupes alkyle en Cl-C8,
un atome d'azote de chacun desdits groupes hétérocycliques étant le point de fixation de Ri au cycle dans ladite formule, et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C8, alcényle en Cz-Ca, alcoxy-alkyle, cycloalkyle en C3-C1O ou alkylcycloalkyle, un groupe phényle ou naphtyle, aralkyle en C7-C14, alkaryle en C7-C14, alkaralkyle en Ca-Cis, alcoxyaralkyle en Ca-Cis ou haloaralkyle en
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C, -C14, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ; V : les composés de formule I tels qu'illustrés et définis à la revendication 1 du brevet britannique nO 1 489 979, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ;
VI : les composés de formule I tels qu'illustrés et définis à la revendication 1 de la demande de brevet européen nO 314 466, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ; VII : les composés de formule I tels qu'illustrés et définis à la revendication 1 de la demande de brevet européen nO 273 262, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ; VIII : les composés de formule I tels qu'illustrés et définis à la revendication 1 de la demande de brevet européen nO 298 452, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ; IX : les composés de formule I tels qu'illustrés et définis à la revendication 1 de la demande de brevet européen nO 339 562, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ;
X : les composés tels qu'illustrés et définis à la revendication 1 de la demande de brevet européen n 344 747, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ; XI : les composés de formule I tels qu'illustrés et définis à la revendication 1 de la demande de brevet européen nO 296 975 ou de la demande de brevet européen nO 312 432, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ; XII : les composés de formule I tels qu'illustrés et définis à la revendication 1 de la demande de brevet européen nO 327 127, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ;
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XIII : les composés de formule I tels qu'illustrés et définis à la revendication 1 de la demande de brevet européen nO 277 612.
Les composés dudit groupe et leurs formes pharmaceutiquement acceptables, par exemple leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont désignés ci-après globalement les composés de l'invention.
Les composés de l'invention tels que définis sous I plus haut, sont connus et décrits par exemple dans la demande de brevet britannique nO 2 204 868 A.
Les composés de l'invention tels que définis sous II sont connus et décrits par exemple dans le brevet américain nO 2 986 573. Les composés de l'invention tels que définis sous III sont connus et décrits par exemple dans le brevet américain nO 4 200 640. Les composés de l'invention tels que définis sous IV sont connus et décrits par exemple dans le brevet britannique nO 1 167 735.
Lorsque les brevets et demandes de brevet britanniques nO 2 204 868 A, 1 489 879 et 1 167 735 susmentionnés, les brevets américains nO 2 986 573 et 4 200 640, et les demandes de brevet européen nO 314 446,273 262,296 975,312 432,298 452,339 562,344 747,327 127 et 277 612 (désignés globalement ci-après textes de base) mentionnent des sous-groupes préférés, des substituants préférés ou des formes isomères préférées pour les composés définis, de tels sous-groupes, substituants ou formes isomères sont également préférés en relation avec la présente invention. Le contenu de ces textes de base sont incorporés à la présente description à titre de référence.
La présente invention comprend également l'une quelconque des formes supplémentaires pharmaceutiquement acceptables des composés et les sels définis plus haut comme cela peut se présenter/ou être mentionné dans les textes de base, par exemple les
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solvates, tels que mentionnés par exemple dans la demande de brevet européen nO 314 446, ou les formes tautomères, par exemple comme celles mentionnées dans le brevet britannique nO 1 489 879, de telles formes supplémentaires pharmaceutiquement acceptables étant également incluses dans l'expression les composés de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple comme décrit dans les textes de base.
Les composés de l'invention individuels, appropriés pour une utilisation selon la présente invention, comprennent l'un quelconque des composés cités spécifiquement ou donnés à titre d'exemple dans les textes de base, dont le contenu est incorporé à la présente description à titre de référence.
Un sous-groupe particulièrement intéressant des composés de l'invention pour l'utilisation selon la présente invention comprend ceux définis sous I plus haut.
Pour l'utilisation selon l'invention, les composés de l'invention suivants sont préférés :
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1. Le (-)- (3S, 4R)-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-diméthyl- 4- (2-oxo-1-cyclopent-1-ényloxy) -2H-1-benzopyranne-6- carbonitrile (voir la demande de brevet britannique nO 2 204 868A, exemple 7), répondant à la formule Ia
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désigné ci-après PCO 400 ; 2) Le 7-chloro-3-méthyl-2H-1, 2,4-benzothiadiazine- 1, 1-dioxyde de formule lia
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connu sous la dénomination Diazoxyde.
3) Le N-[2- (nitro-oxy) éthyl]- pyridine-3-carboxamide de formule III ci-dessus, connu sous la dénomination Nicorandil.
4) La 6-amino-l, 2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4- pipéridino-pyrimidine de formule IVa
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connue sous la dénomination Minoxidil.
5) La N-cyano-N'-4-pyridinyl-N'- (1, 2, 2-triméthyl- propyl) guanidine de formule Va
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connue sous la dénomination Pinacidil. Pour l'utilisation du Pinacidil selon l'invention, on utilise de préférence le monohydrate de la forme (+).
6) Le trans-2-[2, 3-dihydro-2, 2-diméthyl-3-hydroxy-6- (trifluorométhoxy)-4H-1-benzopyranne-4-yl]-2, 3-dihydrolH-isoindole-1-one de formule VIa
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désigné ci-après AHC (pour une utilisation selon l'in-
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vention, on préfère la forme (-) -3S, 4R du AHC).
7) Le 2, 2-diméthyl-4- (lH-2-pyridone-l-yl) -6-cyano-2H- chromène de formule VIIa
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connu sous le code EMD 52 692.
8) Le 2- (6-cyano-2, 2-diméthyl-2H-l-benzopyranne-4-yl) - pyridine-N-oxyde de formule Villa
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également connu sous le code Ro 31-690.
9) Le composé de formule IXa suivant
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10) Le composé de formule Xa suivant
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et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple comme spécifié plus haut, en particulier les sels d'addition d'acides et les sels d'ammonium quaternaires.
On sait que les composés de l'invention ont une activité d'ouverture des canaux potassiques et ont été proposés pour être utilisés dans diverses indications médicales, notamment dans le domaine cardiovasculaire, par exemple comme vasodilatateurs. On a également suggéré que certains de ces composés peuvent trouver une utilité comme médicaments bronchodilatateurs, par exemple pour le traitement symptomatique de l'asthme.
Selon la présente invention, on a maintenant trouvé de façon surprenante et inattendue, que les
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composés de l'invention sont capables d'inhiber, de réduire ou d'empêcher la pathologie basale des maladies obstructives ou inflammatoires des voies aériennes, par exemple d'inhiber, de réduire ou d'empêcher l'hyperactivité des voies aériennes ou l'accumulation des éosinophiles dans les poumons causale ou inhérente à l'étiologie d'une telle maladie. Les composés de l'invention sont donc utiles pour la prophylaxie des maladies obstructives ou inflammatoires des voies aériennes, à savoir qu'ils sont capables, après une administration préalable, d'empêcher ou de réduire l'apparition ou la fréquence des symptômes de la maladie, par exemple une bronchoconstriction aiguë.
Il s'agit là d'un contraste marqué avec les médicaments employés symptomatiquement, c'est-à-dire pour soulager les symptômes de la maladie au moment où ils apparaissent et qui peuvent n'avoir aucune influence sur la pathologie fondamentale de la maladie.
En ce qui concerne l'utilité prophylactique dans le traitement des maladies inflammatoires des voies aériennes, on a découvert en particulier, selon l'invention, que les composés de l'invention : a) inhibent la réponse aiguë chez les sujets hypersensibles après une provocation à un allergène ou autre produisant une réaction d'hypersensibilité (par exemple après le déclenchement d'une hyperréactivité et d'une obstruction des voies aériennes par provocation au PAF) ; b) inhibent le développement de l'hyperréactivité des voies aériennes à la suite d'une provocation telle que sous a) ; c) inversent l'exacerbation récemment établie de
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l'hyperréactivité des voies aériennes ;
et d) diminuent l'hyperréactivité basale ou évolutive des voies aériennes, comme il ressort des méthodes d'essai ci-après.
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[Pour une plus ample discussion de la pertinence de a), b) et c) ci-dessus et de leur relation avec l'utilité prophylactique dans le traitement des maladies inflammatoires des voies aériennes, voir par exemple : Altounyan, Clin. Allergy (suppl) 10 481 (1980) ; Morley et coll., Lancet ii, 1142 (1984) ; Mazoni et coll., J. Physiol. 365 107P (1985) ; Traietti et coll., Respiration 46 62 (1984) ; Taytard et coll., Am.
Rev. Respiratory Disease 134 983 (1986) ; Szezeklik et coll., Thrombosis and Haematosis 56 283 (1986) ; Basran et coll., Clin. Allergy 14 75 (1984) ; Karlsson et coll., Brit. J. Clin. Pharmacol. 27 371 (1985) ; et Mazzoni et coll., Brit. J. Pharmacol. 86 571P (1985)].
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés dans le traitement prophylactique des maladies obstructives ou inflammatoires des voies aériennes, par exemple de l'asthme. En particulier, par administration continue, on peut les utiliser pour apporter une protection anticipée contre la crise bronchoconstrictrice consécutive à une maladie obstructive ou inflammatoire des voies aériennes, en particulier l'asthme, pour enrayer, restreindre ou inverser la pathologie basale d'une telle maladie, par exemple pour enrayer, restreindre ou inverser les causes basales de l'asthme et de la crise d'asthme, par exemple l'hyperréactivité des voies aériennes.
Selon ce qui précède, la présente invention a pour objet :
A. Les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments pour le traitement prophylactique des maladies obstructives ou inflammatoires des voies aériennes.
B. Les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments pour le traitement (par exemple l'enrayement, la restriction ou l'inversion) de la pathologie basale des maladies obstructives ou
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inflammatoires des voies aériennes (par exemple de l'hyperréactivité des voies aériennes).
C. Les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments pour le traitement prophylactique des maladies obstructives ou inflammatoires des voies aériennes (par exemple pour le traitement protecteur préalable contre l'obstruction aiguë des voies aériennes, par exemple le bronchospasme, qui se produit par exemple dans la symptomatologie des maladies, des troubles ou des conditions indiquées plus haut).
L'utilisation selon la présente invention, telle que définie plus haut sous A) à C), est en particulier applicable au traitement de l'asthme, quelque soit son type ou son origine. Elle est applicable à la fois à l'asthme intrinsèque et à l'asthme extrinsèque, et en particulier à ce dernier.
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Elle est spécialement applicable au traitement de l'asthme allergique, qu'il soit atopique (c'est-à-dire à médiateur IgE) ou non atopique, ou qu'il s'agisse, par exemple d'asthme bronchitique, d'asthme provoqué par l'exercice, d'asthme professionnel, d'asthme provoqué à la suite d'une infection bactérienne ou d'autres asthmes non allergiques. Le traitement de l'asthme doit également être compris comme comprenant le traitement de sujets, par exemple âgés de moins de 4 ou 5 ans, présentant des symptômes de respiration sifflante, en particulier la nuit, et diagnostiqués ou diagnosticables comme étant des"nourrissons à respiration sifflante", catégorie définie de patients constituant une préoccupation majeure du corps médical et plus correctement identifiée actuellement comme une catégorie d'asthmatiques naissants ou précoces.
(Pour faciliter la définition de cette affection asthmatique particulière, on la désigne ci-après"syndrome de la respiration sifflante du nourrisson").
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L'utilisation selon la présente invention, telle qu'elle est définie sous A à C ci-dessus, est également applicable au traitement de la pneumoconiose (maladie professionnelle inflammatoire courante des poumons, chronique ou aiguë, souvent accompagnée d'obstruction des voies aériennes, et provoquée par l'inhalation répétée de poussières), quelqu'en soit le type ou l'origine, y compris par exemple l'aluminose, l'anthracose, l'amiantose, la chalicose, la ptilose, la sidérose, la silicose, la tabacose et en particuleir la byssinose.
L'efficacité prophylactique des composés de l'invention, lorsqu'ils sont utilisés selon l'invention, par exemple pour le traitement des maladies et affections spécifiques indiquées ci-dessus, est mise en évidence par une réduction de la fréquence ou de la gravité de la crise symptomatique, par exemple de la crise asthmatique ou bronchoconstrictrice aiguë, chez le sujet traité. Elle est également mise en évidence par la nécessité réduite d'un autre traitement symptomatique, à savoir un traitement visant ou destiné à réduire ou inhiber la crise symptomatique lorsqu'elle se produit, par exemple un traitement anti-inflammatoire (par exemple aux corticostéroïdes) ou bronchodilatateur (par exemple ss2-adrénergique).
L'avantage prophylactique des composés de l'invention employés selon l'invention sera particulièrement apparent chez les sujets susceptibles de présenter une attaque à la fin de la nuit (morning dipping). L'attaque à la fin de la nuit est un syndrome asthmatique reconnu, courant chez un pourcentage substantiel d'asthmatiques, et caractérisé par une crise d'asthme, habituellement aux premières heures de la matinée, par exemple entre environ 4 heures et 6 heures, à savoir à un moment normalement sensiblement distant d'un traitement symptomatique de l'asthme donné
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plus haut, et dans lequel on peut prévoir que le médicament donné précédemment a été rendu inactif par des processus métaboliques ou autres d'élimination du corps.
Cet asthme nocturne est plus difficile à
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m maîtriser que d'autres formes d'asthme et comporte un ai risque de mort plus élevé. Etant donné que les composés de l'invention ont une action prophylactique plutôt qu'une action symptomatique et, du fait de leur action sur la pathologie basale (par exemple l'hyperréactivité des voie aériennes), exercent une action protectrice préalable contre toute crise future, une administration appropriée la veille aura pour effet d'empêcher cette attaque.
La présente invention concerne donc : D. Les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments pour réduire la nécessité d'une thérapie médicinale symptomatique, par exemple une thérapie médicinale anti-inflammatoire ou broncho- dilatatrice, pour le traitement, par exemple pour la réduction, des symptômes des maladies obstructives ou inflammatoires des voies aériennes, par exemple de l'asthme ; E. Les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments pour le traitement de l'attaque d'asthme à la fin de la nuit.
F. L'utilisation des composés de l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à l'une des utilisations telles que définies sous A à E plus haut.
Comme on pourra le voir lors de la pratique de l'invention, les composés de l'invention sont administrés préalablement à la crise d'asthme et avantageusement selon une posologie prophylactique appropriée, par exemple sur une base continue ou régulière, par exemple quotidiennement, par exemple selon des doses quotidiennes définies ci-après.
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L'utilité des composés de l'invention selon la présente invention peut être mise en évidence par exemple dans des modèles d'essais et dans des essais cliniques réalisés par exemple de la manière suivante : EXEMPLE A : INHIBITION DE L'HYPERREACTIVITE DES VOIES
AERIENNES-ANIMAUX TRAITES AU PAF
Des cobayes naïfs (à savoir non présensibilisés) sont anesthésiés avec 100 mg/kg par voie intrapéritonéale de phénobarbital et 30 mg/kg par voie intrapéritonéale de pentobarbital et paralysés avec 10 mg/kg par voie intramusculaire de gallamine. Les animaux sont ventilés par une canule trachéenne (8 ml/kg, 1Hz). La ventilation est surveillée au moyen d'un capteur de débit Fleisch en ligne avec le circuit inspiratoire.
Pour effectuer les mesures de débit, on surveille les variations de pression coïncidentes dans le thorax directement par l'intermédiaire d'un trocart intrathroracique permettant d'afficher la différence de pression relative à la trachée. A partir de ces informations, on calcule la résistance et la compliance à chaque inspiration. Une injection intraveineuse d'une faible dose de bombésine (240 ng/kg) établit une sensibilité des voies aériennes aux spasmogènes. A la suite d'une perfusion de PAF (facteur d'activation plaquettaire) d'une heure (dose totale-600 ng/kg), une injection répétée d'une faible dose de bombésine ou d'histamine révèle l'apparition d'une hyperréactivité des voies aériennes, que l'on peut avantageusement exprimer comme étant la différence couplée entre l'amplitude de la réponse avant et après l'exposition au PAF.
L'administration de composés de l'invention (par exemple de composés tels que définis sous I cidessus, par exemle de PCO 400) sous forme d'une administration unique par voie intraveineuse ou par perfusion entretenue pendant l'exposition au PAF, à des
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doses d'environ 0,06 à environ 1 mg/kg, diminue la hausse supplémentaire des réponses à la bombésine/histamine.
ESSAIS CLINIQUES 1) Utilité dans les maladies obstructives ou inflammatoires des voies aériennes, par exemple l'asthme
On peut déterminer l'efficacité prophylactique des composés de l'invention (par exemple des composés tels que définis sous I ci-dessus, par exemple de PCO 400) dans des essais cliniques classiques, par exemple avec des sujets présentant une réponse bronchoconstrictrice allergique (atopique), par administration du médicament expérimental ou d'un placebo 1 à 2 heures avant l'exposition à l'allergène, ou par administration du médicament expérimental en prises régulières (par exemple 2 ou 3 fois par jour) ou du placebo sur une période de 1 à 7 jours avant l'exposition à l'allergène.
Les doses individuelles appropriées pour ces essais cliniques sont telles qu'indiquées ci-après, par exemple pour les composés tels que définis sous I cidessus, par exemple le PCO 400, comprises par exemple entre environ 0,5 et environ 1,0 mg (pour une seule prise ou 2 à 3 prises par jour).
Après la médication, on détermine les variations aiguës (0 à 1 heure) et à long terme (jusqu'à 12 heures) de la fonction pulmonaire en mesurant les paramètres de la fonction pulmonaire, par exemple de la manière suivante :
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a) CV ; VEMS 0,5 ; VEMS 1,0 ; VEMS 3,0 ; b) VEMS 0, 5/CV ; VEMS 1/CV ; VEMS 3/CV ; c) DEP ; DEM 25-75% ; DEM 75-85% ; DEM 25% ; DEM 50% ; DEM
75% ; DEM 0,2-2, 2 ; d) Courbe de débit expiratoire et courbe de débit inspiratoire.
Cl = capacité vitale VEMS-volume expiratoire maximal DEP-débit expiratoire de pointe DEM - débit expiratoire moyen
On indique également la tolérance à la médication et l'apparition possible d'effets secondaires.
Outre la fonction pulmonaire, on contrôle également les taux d'éosinophiles dans le sang et on détermine la fréquence des éosinophiles activés et des protéines sécrétant des éosinophiles. Dans des études individuelles, on soumet également les sujets à un lavage de poumon et on détermine la présence d'éosinophiles et de plaquettes et de leurs produits de sécrétion respectifs avant et après l'exposition à l'allergène.
Dans les essais cliniques conçus selon les principes ci-dessus, les composés tels que définis sous I ci-dessus, par exemple le PCO 400, apportent une protection préventive contre la réponse bonchoconstrictrice à l'allergène en comparaison avec les sujets témoins ne recevant que du placebo, par administration des doses indiquées. On obtient des résultats analogues avec d'autres composés de l'invention, à des doses identiques ou équivalentes.
2) Efficacité prophylactique dans l'asthme
L'efficacité prophylactique des composés de l'invention peut également être mise en évidence dans
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des essais cliniques par administration à des groupes de sujets asthmatiques, régulièrement, sur des périodes d'au moins 2, de préférence 3 mois à 6 mois et plus. La dose initiale pour un composé tel que décrit sous I ci-dessus, par exemple le PCO 400, est comprise entre 0,5 et 1,0 mg, sous forme de doses unitaires ou sous forme fractionnée 2 à 3 fois par jour par voie orale, avec ensuite une réduction dans les cas appropriée, jusqu'à une dose d'entretien comprise entre 0,25 et 0,5 mg par jour par voie orale.
Au cours de l'essai, les sujets sont surveillés continuellement et tous les paramètres pertinents sont notés, y compris la fonction pulmonaire, les variations de la fréquence des éosinophiles activés ou la libération des produits éosinophiles dans le sang ou dans les fluides bronchiques et/ou les variations de la fonction des plaquettes ex vivo et en particulier la fréquence et la gravité de la poussée ou de la crise d'asthme. Un traitement bronchodilatateur supplémentaire est donné lors d'une telle crise.
Les sujets recevant un traitement comprenant un composé tel que défini sous I ci-dessus, par exemple le PCO 400, aux doses indiquées ci-dessus, ou d'autres composés de l'invention à des doses identiques ou équivalentes, présentent une baisse significative de la fréquence des poussées ou des crises d'asthme, qui se traduit au cours du traitement, par une disparition des crises par rapport aux sujets soumis à un autre traitement non prophylactique. Lorsque les patients participants sont initialement dépendants d'un traitement bronchodilatateur concomitant, par exemple d'un traitement à base de méthylxanthine ou de 62-antagoniste, on observe également un besoin progressivement réduit en traitement concomitant.
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3) utilité dans le traitement de la pneumoconiose
On procède de manière analogue à celle décrite sous 2 plus haut, mais avec des groupes de patients ayant des antécédents de pneumoconiose, par exemple caractérisés par des accès de restriction de la fonction pulmonaire, par exemple notamment la difficulté respiratoire, la respiration sifflante, la dyspnée ou la crise bronchoconstrictrice occasionnelle et un dossier d'absentéisme professionnel lié à la pneumoconiose. Les patients retenus comprennent des ouvriers de cotonneries souffrant d'une byssinose grave.
Le composé de l'invention est administré quotidiennement aux mêmes doses que sous 2 ci-dessus, pendant des périodes supérieures à 2, de préférence à 3 mois.
Pendant le déroulement de l'essai, les sujets sont surveillés continuellement et tous les paramètres pertinents sont enregistrés, y compris la fonction pulmonaire basale, la fréquence des crises avec altération de la fonction pulmonaire, la nécessité d'une autre médication et la fréquence de l'absentéisme imputable à la pneumoconiose.
Les sujets soumis à un traitement selon l'invention présentent une amélioration globale de la fonction pulmonaire basale au cours de l'essai qui s'accompagne d'une fréquence réduite des crises et de l'absentéisme, ainsi que, dans les cas où on signale une utilisation fréquente d'une autre médication au début de l'essai, une nécessité réduite en médication concomitante.
Dans les essais cliniques ci-dessus, on constate que les composés de l'invention, par exemple les composés tels que définis sous I ci-dessus, par exemple le PCO 400, sont bien tolérés, tant en terme d'apparition signalée que d'apparition observée
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d'effets secondaires.
4) Utilité dans le traitement de l'attaque d'asthme à la fin de la nuit (morning dipping)
On peut également mettre en évidence l'efficacité prophylactique des composés de l'invention dans des essais cliniques en les administrant à des sujets spécifiquement sensibles à l'attaque d'asthme à la fin de la nuit. On effectue l'essai en procédant comme décrit sous 2 ci-dessus.
Un composé de l'invention est administré à des groupes de patients, quotidiennement pendant des périodes de 2 semaines, par exemple à au moins 3 mois, à des doses identiques à celles indiquées sous 2.
Au cours de l'essai, les patients sont surveillés continuellement et tous les paramètres pertinents, en particulier les paramètres de la fonction pulmonaire comme le DEP et le VEMS sont enregistrés.
Les sujets soumis à un traitement selon l'invention, par exemple avec un composé de l'invention, par exemple les composés définis sous I cidessus, par exemple le PCO 400, présentent une amélioration continue des paramètres de la fonction pulmonaire avec le temps, particulièrement mise en évidence par une diminution de la variation diurne des DEP mesurés le matin et le soir.
On observe également une réduction des symptômes d'asthme comme la respiration sifflante, l'oppression thoracique, la toux, etc..., et de la fréquence et de la gravité des crises d'asthme, et la réponse exagérée à divers stimuli bronchoconstriteurs, par exemple l'histamine, la méthacholine, etc..., en fonction du temps, est réduite chez les sujets soumis au traitement.
Les doses de composés de l'invention utilisées peuvent bien sûr varier en fonction par exemple du
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composé particulier utilisé, du mode d'administration (par exemple par voie orale ou par inhalation), des conditions particulières à traiter, de la gravité des conditions et de la thérapie désirée.
Toutefois, on obtient en général des résultats satisfaisants avec les composés de l'invention à des doses essentiellement équivalentes ou, de préférence, inférieures aux doses utilisées pour les indications décrites dans la littérature, par exemple dans les textes de base, pour les composés individuels de l'invention. Les doses appropriées correspondent donc aux doses les plus faibles indiquées dans les textes de base ou leurs sont inférieures d'environ 5%.
En ce qui concerne les composés définis sous I plus haut et en particulier le PCO 400, on obtient des résultats satisfaisants après administration par voie orale d'une dose comprise entre environ 0,1 et environ 2 mg/jour, de préférence entre environ 0,2 et environ 1 mg/jour, par exemple d'environ 1 mg/jour, par administration en doses unitaires ou sous forme fractionnée 2 à 3 fois par jour ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées contiennent donc par exemple 0,03, 0,1, 0,25, 0,5, 0,75 ou 1 mg de substance active.
Lorsqu'on effectue une administration par inhalation, la dose est en générale inférieure, par exemple entre environ 50 et 500 pg/jour, plus préférablement entre environ 50 et 200 pg/jour.
Pour le traitement prophylactique, les composés de l'invention, en particulier les composés tels que définis plus haut, par exemple le PCO 400, sont administrés de préférence sur une base quotidienne régulière pendant des périodes prolongées, par exemple par administration multiple, par exemple 2 ou 3 fois par jour ou par administration sous forme à libération prolongée. Pour le traitement prophylactique de
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l'attaque d'asthme à la fin de la nuit, une dose quotidienne appropriée comprend de préférence au moins une administration, par exemple d'environ 0,2 mg à 2,0 mg, par exemple d'environ 0,5 mg, avantageusement le soir peu avant le coucher.
EMI22.1
Les composés de l'invention tels que définis e sous II ou XIII plus haut et en particulier les composés individuellement préférés tels que définis sous II à XIII, peuvent être utilisés en doses similaires à celles décrites plus haut pour les composés tels que définis sous I plus haut.
Les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de l'invention peuvent être préparées selon les méthodes habituelles, par exemple par mélange avec des diluants et des véhicules pharmaceutiquement acceptables et encapsulation.
De telles compositions contiennent avantageusment plus de 1% en poids de composé de l'invention et peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter sous les formes' habituelles, par exemple sous forme de capsules, de comprimés, de poudres dispersables, de suspensions, de solutions, etc...
Les diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables comprennent par exemple l'eau, les alcools, les huiles ou les cires naturelles ou durcies, le carbonate de calcium et de sodium, le phosphate de calcium, le kaolin, le talc et le lactose, ainsi que des agents de conservations appropriés tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle, des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante et l'alginate de sodium, des agents mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène et le monooléate de polyoxyéthylène-sorbitane, des agents de granulation et de désintégration tels que l'amidon et l'acide alginique, des liants tels que l'amidon, la gélatine et l'acacia et des agents lubrifiants tels que
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le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc,
afin de fournir une composition pharmaceutique ayant un bon aspect et agréable au palais. Les compositions sous forme de comprimés peuvent être revêtues selon les méthodes habituelles afin de retarder la désintégration du comprimé et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal, provoquant ainsi une action prolongée sur une longue période.
Les doses des composés tels que définis sous 1 plus haut, par exemple le PCO 400, utilisées selon la présente invention, ainsi que la teneur en substance active des formes à administrer, en particulier les doses unitaires, résultent de la particularité et de l'utilité de l'invention. En outre, des formes spécifiques à administrer ne sont pas connues ni suggérées dans la littérature. De telles compositions font donc également partie intégrante de l'invention.
Selon d'autres aspects spécifiques, la présente invention concerne également : G) Une composition pharmaceutique (par exemple pour l'une quelconque des utilisations définies sous A à
E plus haut) sous forme d'une dose unitaire et comprenant, comme substance active, un composé tel que défini sous I plus haut, par exemple le PCO
400, en une quantité comprise entre 0,1 et
2 mg/dose unitaire, ensemble avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables ;
H) Une composition pharmaceutique selon G, destinée à une administration par voie orale ; J) Une composition pharmaceutique selon G ou H compre- nant, comme substance active, un composé tel que défini sous I plus haut, par exemple le PCO 400, en une quantité comprise entre 0,03 et
1 mg/dose unitaire, de préférence de 0,1, 0,25, 0,5 ou 0,75 mg/dose unitaire ;
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K) Une composition pharmaceutique sous forme liquide et appropriée ou adaptée pour l'administration sous forme d'un spray ou sous une autre forme de particules liquides sur les surfaces internes des poumons et comprenant, comme substance active, un composé tel que défini sous I plus haut, par exemple le PCO 400, ensemble avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions telles que définies sous K plus haut, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. De telles compositions comprennent par exemple des solutions ou des dispersions fines d'un composé tel que défini sous I plus haut, par exemple le PCO 400, en particulier des solutions ou des dispersions aqueuses. De telles solutions ou dispersions comprennent également un ou plusieurs tensio-actifs, destinés par exemple à faciliter la nébulisation ou la distribution lors de l'absorption sur la surface des poumons après l'inhalation. De telles compositions sont avantageusement contenues dans un dispositif d'application approprié, par exemple un aérosol, un vaporisateur ou un atomiseur.
Un tel dispositif est de préférence conçu pour permettre l'administration d'un volume fixe de pulvérisation pour une activation unique ou multiple, par exemple une double ou triple activation, la quantité totale de composé de l'invention fournie dans le volume fixe de pulvérisation étant tel qu'indiqué plus haut.
Un tel dispositif comprend également des moyens destinés à faciliter l'administration de la composition par inhalation, par exemple du type de ceux connus dans la technique pour d'autres médications appliquées par inhalation sur les surfaces internes des poumons. De tels moyens peuvent par exemple comprendre un récipient équipé d'un orifice de sortie (par exemple
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un pulvérisateur), formé et adapté pour l'application d'une composition à travers ledit orifice de sortie après actionnement du dispositif.
Les composés de l'invention sont bien tolérés aux doses requises pour l'utilisation selon l'invention. Les composés tels que définis sous I plus haut, par exemple le PCO 400, exercent des effets secondaires minimaux sur le système nerveux central et sont pratiquement non toxiques à des doses maximales de 318 mg/kg/jour chez le rat et ont été bien tolérés chez le chien jusqu'à des doses de 1 mg/kg/jour.
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Use of potassium channel activators for asthma prophylaxis
The present invention relates to a new therapeutic use of activators of potassium channels.
The invention relates in particular to a new therapeutic use of the compounds chosen from the group comprising I: the compounds of formula I
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where A) V means Ri-C, T means Rz-C and W means RC, where RI means hydrogen, halogen, ethynyl, hydroxy, cyano or a group of the formula -NR6R8, -CO2R6 or -CONR6R7 and R:
signifies hydrogen, a halogen, a C1-C4 alkoxy group, hydroxy or a group of formula-NRgRg, R $ and R7 signifying, independently of one another, hydrogen or an alkyl group in C1-C4 and Ra meaning hydrogen or a C1-C4 alkyl, formyl, acetyl or trifluoroacetyl group, or one of the symbols RI and R2 signifies a nitro group and the other has the meaning indicated above, or well B) V means N, T means RC where R2 has the meaning indicated above and W means HC;
or C) V means Ri'-C, T means H-C and W means N where Ri's means hydrogen or a cyano group or
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nitro, or D) V means N, T means HC and W means N, R3 and R4 mean, independently of one another, hydrogen or a C1-C4 alkyl group or else R3 and R4 form together a group- (CH2) n- in which n signifies 2, 3, 4 or 5, Rs signifies hydrogen or a group ORs in which Re has the meaning indicated above, Rg and R10 signify respectively hydrogen or a group methyl or together form an oxo- or thioxo group, m signifies 1,2 or 3, X signifies oxygen or a group NRn in which R11 signifies hydrogen or an alkyl group in
Cl-C4,
formyl, acetyl or hydroxymethyl, y means CH, C-halogen, N, C-formyl or C-hydro-xymethyl and z means CH2, 0, S, CH-halogen or NR6 where R6 has the meaning indicated above, and their N-oxides, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts and quaternary ammonium salts; II: the compounds of formula II
EMI2.1
wherein x signifies halogen and R signifies C1-C4 alkyl;
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III: the compound of formula III
EMI3.1
and its pharmaceutically acceptable acid addition salts;
IV: the compounds of formula IV
EMI3.2
in which Ri signifies a group of formula -NR3R4 where R3 and R4 signify hydrogen or a C1-C8 alkyl group, C1-C8 alkenyl, C1-C14 aralkyl, C3-C1O cycloalkyl or alkylcycloalkyl, two symbols R3 and R4 must not both signify hydrogen, or else Ri signifies an aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, hexahydro- group.
EMI3.3
azepinyl, heptamethylene-imino, octamethylene-imino, morpholino or 4- (lower alkyl) piperazinyl, each of said heterocyclic groups being optionally substituted on carbon atoms by 1,2 or 3 C1-C8 alkyl groups,
a nitrogen atom of each of said heterocyclic groups being the point of attachment of R 1 to the ring in said formula, and R 2 signifies hydrogen or a C 1 -C 8 alkyl group, C 1 -C 8 alkenyl group, alkoxy-alkyl group, C3-C1O or alkylcycloalkyle, phenyl or naphthyl, C7-C14 aralkyl, C7-C14 alkaryl, Ca-Cis alkaralkyl, Ca-Cis alkoxyaralkyl or haloaralkyl
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C, -C14, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts; V: the compounds of formula I as illustrated and defined in claim 1 of British Patent No. 1,489,979, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts;
VI: the compounds of formula I as illustrated and defined in claim 1 of European patent application No. 314 466, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts; VII: the compounds of formula I as illustrated and defined in claim 1 of European patent application No. 273 262, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts; VIII: the compounds of formula I as illustrated and defined in claim 1 of European patent application No. 298 452, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts; IX: the compounds of formula I as illustrated and defined in claim 1 of European patent application No. 339 562, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts;
X: the compounds as illustrated and defined in claim 1 of European patent application No. 344 747, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts; XI: the compounds of formula I as illustrated and defined in claim 1 of European patent application no. 296 975 or of European patent application no. 312 432, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts; XII: the compounds of formula I as illustrated and defined in claim 1 of European patent application No. 327 127, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts;
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XIII: the compounds of formula I as illustrated and defined in claim 1 of European patent application No. 277 612.
The compounds of said group and their pharmaceutically acceptable forms, for example their pharmaceutically acceptable salts, are designated hereafter broadly the compounds of the invention.
The compounds of the invention as defined under I above are known and described for example in British patent application No. 2,204,868 A.
The compounds of the invention as defined in II are known and described, for example, in American patent No. 2,986,573. The compounds of the invention as defined in III are known and described, for example, in American patent No. 4,200. 640. The compounds of the invention as defined in IV are known and described for example in British patent No. 1,167,735.
When the aforementioned British Patents and Patent Applications Nos. 2,204,868 A, 1,489,879 and 1,167,735, the U.S. Patents Nos. 2,986,573 and 4,200,640, and European Patent Applications Nos. 314,446,273 262,296 975,312 432,298 452,339 562,344 747,327 127 and 277,612 (generally referred to below as basic texts) mention preferred subgroups, preferred substituents or isomeric forms preferred for the defined compounds, such subgroups, substituents or isomeric forms are also preferred in relation to the present invention. The content of these basic texts is incorporated into this description for reference.
The present invention also comprises any of the additional pharmaceutically acceptable forms of the compounds and the salts defined above as may appear / or be mentioned in the basic texts, for example the
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solvates, as mentioned for example in European patent application No. 314 446, or the tautomeric forms, for example as those mentioned in British patent No. 1 489 879, such additional pharmaceutically acceptable forms being also included in the expression the compounds of the invention.
The compounds of the invention can be prepared according to known methods, for example as described in the basic texts.
The individual compounds of the invention, suitable for use according to the present invention, include any of the compounds mentioned specifically or given by way of example in the basic texts, the content of which is incorporated in the present description by way of reference.
A particularly interesting subgroup of the compounds of the invention for use according to the present invention includes those defined under I above.
For use according to the invention, the following compounds of the invention are preferred:
EMI6.1
1. (-) - (3S, 4R) -3, 4-dihydro-3-hydroxy-2, 2-dimethyl- 4- (2-oxo-1-cyclopent-1-enyloxy) -2H-1-benzopyranne -6- carbonitrile (see British patent application No. 2 204 868A, example 7), corresponding to formula Ia
EMI6.2
hereinafter referred to as PCO 400; 2) 7-chloro-3-methyl-2H-1, 2,4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide of formula IIa
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EMI7.1
known as Diazoxide.
3) N- [2- (nitro-oxy) ethyl] - pyridine-3-carboxamide of formula III above, known under the name Nicorandil.
4) 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine of formula IVa
EMI7.2
known as Minoxidil.
5) N-cyano-N'-4-pyridinyl-N'- (1,2,2-trimethylpropyl) guanidine of formula Va
EMI7.3
known under the name Pinacidil. For the use of Pinacidil according to the invention, the monohydrate of the form (+) is preferably used.
6) Trans-2- [2,3-dihydro-2,2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (trifluoromethoxy) -4H-1-benzopyranne-4-yl] -2,3-dihydrolH-isoindole-1 -one of formula VIa
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EMI8.1
hereinafter referred to as AHC (for use according to the
EMI8.2
Note, the (-) -3S, 4R form of AHC is preferred.
7) 2, 2-Dimethyl-4- (1H-2-pyridone-1-yl) -6-cyano-2H- chromene of formula VIIa
EMI8.3
known by the code EMD 52 692.
8) 2- (6-cyano-2,2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl) - pyridine-N-oxide of formula Villa
EMI8.4
also known as Ro 31-690.
9) The compound of formula IXa below
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EMI9.1
10) The compound of formula Xa below
EMI9.2
and their pharmaceutically acceptable salts, for example as specified above, in particular the acid addition salts and the quaternary ammonium salts.
It is known that the compounds of the invention have an activity of opening potassium channels and have been proposed for use in various medical indications, in particular in the cardiovascular field, for example as vasodilators. It has also been suggested that some of these compounds may find utility as bronchodilator drugs, for example for the symptomatic treatment of asthma.
According to the present invention, it has now been found, surprisingly and unexpectedly, that the
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compounds of the invention are capable of inhibiting, reducing or preventing the basal pathology of obstructive or inflammatory airways diseases, for example inhibiting, reducing or preventing hyperactivity of the airways or accumulation of eosinophils in the lungs causative or inherent in the etiology of such a disease. The compounds of the invention are therefore useful for the prophylaxis of obstructive or inflammatory diseases of the airways, namely that they are capable, after prior administration, of preventing or reducing the appearance or frequency of the symptoms of disease, for example acute bronchoconstriction.
This is a marked contrast to the drugs used symptomatically, that is to say to relieve the symptoms of the disease at the time they appear and which may have no influence on the underlying pathology of the disease. .
With regard to the prophylactic utility in the treatment of inflammatory diseases of the airways, it has been discovered in particular, according to the invention, that the compounds of the invention: a) inhibit the acute response in hypersensitive subjects after provocation to an allergen or other producing a hypersensitivity reaction (for example after the onset of hyperreactivity and obstruction of the airways by provoking PAF); b) inhibit the development of hyperreactivity of the airways following a provocation as under a); c) reverse the recently established exacerbation of
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hyperresponsiveness of the airways;
and d) decrease basal or active hyperresponsiveness of the airways, as shown in the following test methods.
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[For further discussion of the relevance of a), b) and c) above and their relationship to prophylactic usefulness in the treatment of inflammatory airway diseases, see for example: Altounyan, Clin. Allergy (suppl) 10,481 (1980); Morley et al., Lancet ii, 1142 (1984); Mazoni et al., J. Physiol. 365 107P (1985); Traietti et al., Respiration 46 62 (1984); Taytard et al., Am.
Rev. Respiratory Disease 134 983 (1986); Szezeklik et al., Thrombosis and Haematosis 56 283 (1986); Basran et al., Clin. Allergy 14 75 (1984); Karlsson et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 27,371 (1985); and Mazzoni et al., Brit. J. Pharmacol. 86 571P (1985)].
The compounds of the invention can therefore be used in the prophylactic treatment of obstructive or inflammatory diseases of the airways, for example asthma. In particular, by continuous administration, they can be used to provide early protection against the bronchoconstrictor crisis consecutive to an obstructive or inflammatory disease of the airways, in particular asthma, to stop, restrict or reverse the basal pathology of such a disease, for example to stop, restrict or reverse the basic causes of asthma and asthma attack, for example airway hyperresponsiveness.
According to the above, the subject of the present invention is:
A. The compounds of the invention for use as medicaments for the prophylactic treatment of obstructive or inflammatory diseases of the airways.
B. The compounds of the invention for use as medicaments for the treatment (for example, containment, restriction or reversal) of the basal pathology of obstructive diseases or
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inflammatory diseases of the airways (e.g. hyperreactivity of the airways).
C. The compounds of the invention for use as medicaments for the prophylactic treatment of obstructive or inflammatory diseases of the airways (for example for the preliminary protective treatment against acute obstruction of the airways, for example bronchospasm, which produced for example in the symptomatology of diseases, disorders or conditions indicated above).
The use according to the present invention, as defined above under A) to C), is in particular applicable to the treatment of asthma, whatever its type or its origin. It is applicable to both intrinsic and extrinsic asthma, and in particular to the latter.
EMI12.1
It is particularly applicable to the treatment of allergic asthma, whether it is atopic (that is to say IgE mediator) or non-atopic, or whether it is, for example bronchitic asthma, exercise-induced asthma, occupational asthma, asthma caused by bacterial infection, or other non-allergic asthma. The treatment of asthma should also be understood to include the treatment of subjects, eg, less than 4 or 5 years of age, who experience symptoms of wheezing, particularly at night, and who are diagnosed or diagnosable as "infants with wheezing ", defined category of patients constituting a major concern of the medical profession and more correctly identified at present as a category of nasal or precocious asthmatics.
(To facilitate the definition of this particular asthmatic condition, it is referred to below as "wheezing syndrome in infants").
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The use according to the present invention, as defined under A to C above, is also applicable to the treatment of pneumoconiosis (common inflammatory occupational disease of the lungs, chronic or acute, often accompanied by obstruction of the airways , and caused by repeated inhalation of dust), whatever its type or origin, including for example aluminose, anthracosis, asbestosis, chalicose, ptilosis, siderosis, silicosis , tobacco and in particular byssinosis.
The prophylactic efficacy of the compounds of the invention, when they are used according to the invention, for example for the treatment of the specific diseases and conditions indicated above, is demonstrated by a reduction in the frequency or the severity symptomatic crisis, for example acute asthmatic or bronchoconstrictor crisis, in the subject treated. It is also highlighted by the reduced need for another symptomatic treatment, namely treatment aimed at or intended to reduce or inhibit the symptomatic attack when it occurs, for example anti-inflammatory treatment (for example corticosteroids) or bronchodilator (e.g. ss2-adrenergic).
The prophylactic advantage of the compounds of the invention used according to the invention will be particularly apparent in subjects likely to present an attack at the end of the night (morning dipping). Attack at the end of the night is a recognized asthmatic syndrome, common in a substantial percentage of asthmatics, and characterized by an asthma attack, usually in the early hours of the morning, for example between about 4 a.m. and 6 a.m. , i.e. at a time normally significantly distant from symptomatic treatment of the given asthma
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above, and in which it can be predicted that the previously given drug has been rendered inactive by metabolic or other processes of elimination from the body.
This nocturnal asthma is more difficult to
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m better than other forms of asthma and has a higher risk of death. Since the compounds of the invention have a prophylactic action rather than a symptomatic action and, because of their action on the basal pathology (for example the hyperresponsiveness of the airways), exert a preliminary protective action against any future crisis , proper administration the day before will have the effect of preventing this attack.
The present invention therefore relates to: D. The compounds of the invention for use as medicaments for reducing the need for symptomatic medicinal therapy, for example anti-inflammatory or bronchodilator medicinal therapy, for treatment, for example for reduction, symptoms of obstructive or inflammatory diseases of the airways, for example asthma; E. The compounds of the invention for use as medicaments for the treatment of late night asthma attack.
F. The use of the compounds of the invention for the preparation of a medicament intended for one of the uses as defined under A to E above.
As will be seen when practicing the invention, the compounds of the invention are administered prior to the asthma attack and advantageously according to an appropriate prophylactic dosage, for example on a continuous or regular basis, for example daily, for example according to daily doses defined below.
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The usefulness of the compounds of the invention according to the present invention can be demonstrated for example in test models and in clinical trials carried out for example in the following manner: EXAMPLE A: INHIBITION OF HYPERREACTIVITY OF THE WAYS
PAF-TREATED AERIALS-ANIMALS
Naive guinea pigs (i.e. not presensitized) are anesthetized with 100 mg / kg intraperitoneally of phenobarbital and 30 mg / kg intraperitoneally of pentobarbital and paralyzed with 10 mg / kg intramuscularly of gallamine. The animals are ventilated by a tracheal cannula (8 ml / kg, 1 Hz). The ventilation is monitored by means of a Fleisch flow sensor in line with the inspiratory circuit.
To carry out the flow measurements, the coincident pressure variations in the thorax are monitored directly by means of an intrathroracic trocar making it possible to display the pressure difference relative to the trachea. From this information, we calculate the resistance and compliance to each inspiration. An intravenous injection of a low dose of bombesin (240 ng / kg) establishes an airway sensitivity to spasmogens. Following an infusion of PAF (platelet activation factor) for one hour (total dose-600 ng / kg), repeated injection of a low dose of bombesin or histamine reveals the appearance of an airway hyperreactivity, which can advantageously be expressed as the coupled difference between the amplitude of the response before and after exposure to PAF.
The administration of compounds of the invention (for example of compounds as defined above, for example PCO 400) in the form of a single administration by intravenous route or by sustained infusion during exposure to PAF, to
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doses from about 0.06 to about 1 mg / kg, decreases the further increase in bombesin / histamine responses.
CLINICAL TRIALS 1) Usefulness in obstructive or inflammatory diseases of the airways, for example asthma
The prophylactic efficacy of the compounds of the invention (for example compounds as defined in I above, for example of PCO 400) can be determined in standard clinical trials, for example with subjects exhibiting an allergic bronchoconstrictor response ( atopic), by administration of the investigational drug or a placebo 1 to 2 hours before exposure to the allergen, or by administration of the experimental drug in regular doses (for example 2 or 3 times a day) or placebo on a period of 1 to 7 days before exposure to the allergen.
The individual doses suitable for these clinical trials are as indicated below, for example for the compounds as defined under I above, for example PCO 400, ranging for example between approximately 0.5 and approximately 1.0 mg ( for a single intake or 2 to 3 intakes per day).
After the medication, acute (0 to 1 hour) and long-term (up to 12 hours) variations in lung function are determined by measuring the parameters of lung function, for example as follows:
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a) CV; FEV 0.5; FEV1 1.0; FEV 3.0; b) FEV 0, 5 / CV; FEV 1 / CV; FEV 3 / CV; c) DEP; DEM 25-75%; DEM 75-85%; DEM 25%; DEM 50%; DEM
75%; DEM 0.2-2.2; d) Expiratory flow curve and inspiratory flow curve.
Cl = FEV1 vital capacity-maximum expiratory volume DEP-peak expiratory flow DEM - average expiratory flow
Tolerance to the medication and possible side effects are also indicated.
In addition to lung function, blood eosinophils are also monitored and the frequency of activated eosinophils and eosinophilic proteins is determined. In individual studies, subjects are also subjected to lung washing and the presence of eosinophils and platelets and their respective secretion products is determined before and after exposure to the allergen.
In clinical trials designed according to the above principles, the compounds as defined under I above, for example PCO 400, provide preventive protection against the bonchoconstricatrice response to the allergen in comparison with the control subjects receiving only placebo, by administration of the indicated doses. Similar results are obtained with other compounds of the invention, at identical or equivalent doses.
2) Prophylactic efficacy in asthma
The prophylactic efficacy of the compounds of the invention can also be demonstrated in
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clinical trials by administration to groups of asthmatic subjects, regularly, over periods of at least 2, preferably 3 months to 6 months and more. The initial dose for a compound as described under I above, for example PCO 400, is between 0.5 and 1.0 mg, in the form of unit doses or in fractional form 2 to 3 times per day per route. oral, followed by reduction in appropriate cases, up to a maintenance dose of between 0.25 and 0.5 mg per day orally.
During the trial, subjects are continuously monitored and all relevant parameters are noted, including lung function, changes in the frequency of activated eosinophils or the release of eosinophilic products into the blood or into bronchial fluids and / or variations in platelet function ex vivo and in particular the frequency and severity of the asthma attack or attack. Additional bronchodilator therapy is given during such an attack.
Subjects receiving a treatment comprising a compound as defined under I above, for example PCO 400, at the doses indicated above, or other compounds of the invention at identical or equivalent doses, exhibit a significant reduction the frequency of attacks or asthma attacks, which results during treatment, by a disappearance of the attacks compared to subjects subjected to another non-prophylactic treatment. When the participating patients are initially dependent on concomitant bronchodilator treatment, for example treatment with methylxanthine or 62-antagonist, there is also a gradually reduced need for concomitant treatment.
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3) useful in the treatment of pneumoconiosis
The procedure is analogous to that described under 2 above, but with groups of patients with a history of pneumoconiosis, for example characterized by attacks of restriction of the pulmonary function, for example in particular breathing difficulty, wheezing, dyspnea or occasional bronchoconstrictor crisis and a record of absenteeism related to pneumoconiosis. The patients included include cotton workers suffering from severe byssinosis.
The compound of the invention is administered daily at the same doses as under 2 above, for periods greater than 2, preferably 3 months.
During the course of the trial, subjects are continuously monitored and all relevant parameters are recorded, including basal lung function, the frequency of seizures with impaired lung function, the need for other medication, and the frequency of absenteeism due to pneumoconiosis.
The subjects subjected to a treatment according to the invention exhibit an overall improvement in the basal pulmonary function during the trial which is accompanied by a reduced frequency of seizures and absenteeism, as well as, in cases where reports frequent use of another medication at the start of the trial, reduced need for concomitant medication.
In the above clinical trials, it is found that the compounds of the invention, for example the compounds as defined under I above, for example PCO 400, are well tolerated, both in terms of reported appearance and of observed appearance
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side effects.
4) Usefulness in the treatment of asthma attack at the end of the night (morning dipping)
The prophylactic efficacy of the compounds of the invention can also be demonstrated in clinical trials by administering them to subjects specifically sensitive to the attack of asthma at the end of the night. The test is carried out by proceeding as described under 2 above.
A compound of the invention is administered to groups of patients, daily for periods of 2 weeks, for example at least 3 months, at doses identical to those indicated under 2.
During the trial, patients are continuously monitored and all relevant parameters, in particular lung function parameters like DEP and FEV1 are recorded.
The subjects subjected to a treatment according to the invention, for example with a compound of the invention, for example the compounds defined under I above, for example PCO 400, exhibit a continuous improvement of the parameters of the pulmonary function with time, particularly highlighted by a decrease in the diurnal variation of the DEP measured in the morning and in the evening.
There is also a reduction in asthma symptoms such as wheezing, chest tightness, cough, etc., and in the frequency and severity of asthma attacks, and the exaggerated response to various bronchoconstructive stimuli , for example histamine, methacholine, etc., as a function of time, is reduced in subjects subjected to treatment.
The doses of compounds of the invention used can of course vary depending for example on the
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particular compound used, mode of administration (eg, oral or inhalation), particular conditions to be treated, severity of conditions and desired therapy.
However, in general, satisfactory results are obtained with the compounds of the invention at doses essentially equivalent to, or preferably less than, the doses used for the indications described in the literature, for example in the basic texts, for the individual compounds. of the invention. The appropriate doses therefore correspond to the lowest doses indicated in the basic texts or are less than about 5%.
As regards the compounds defined under I above and in particular PCO 400, satisfactory results are obtained after oral administration of a dose of between approximately 0.1 and approximately 2 mg / day, preferably between approximately 0 , 2 and approximately 1 mg / day, for example approximately 1 mg / day, by administration in unit doses or in divided form 2 to 3 times per day or in an extended-release form. The appropriate unit doses therefore contain for example 0.03, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75 or 1 mg of active substance.
When administered by inhalation, the dose is generally lower, for example between about 50 and 500 pg / day, more preferably between about 50 and 200 pg / day.
For the prophylactic treatment, the compounds of the invention, in particular the compounds as defined above, for example PCO 400, are preferably administered on a regular daily basis for prolonged periods, for example by multiple administration, for example 2 or 3 times a day or by administration in prolonged release form. For the prophylactic treatment of
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asthma attack at the end of the night, an appropriate daily dose preferably comprises at least one administration, for example of approximately 0.2 mg to 2.0 mg, for example of approximately 0.5 mg, preferably in the evening shortly before bedtime.
EMI22.1
The compounds of the invention as defined under II or XIII above and in particular the individually preferred compounds as defined under II to XIII, can be used in doses similar to those described above for the compounds as defined under I upper.
The pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention can be prepared according to the usual methods, for example by mixing with diluents and pharmaceutically acceptable vehicles and encapsulation.
Such compositions advantageously contain more than 1% by weight of compound of the invention and can be prepared according to the usual methods and be in the usual forms, for example in the form of capsules, tablets, dispersible powders, suspensions , solutions, etc ...
Pharmaceutically acceptable diluents or vehicles include, for example, water, alcohols, oils or natural or hardened waxes, calcium sodium carbonate, calcium phosphate, kaolin, talc and lactose, as well as suitable preservatives such as ethyl p-hydroxy benzoate, suspending agents such as methylcellulose, gum tragacanth and sodium alginate, wetting agents such as lecithin, polyoxyethylene stearate and monooleate polyoxyethylene sorbitan, granulating and disintegrating agents such as starch and alginic acid, binders such as starch, gelatin and acacia and lubricating agents such as
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magnesium stearate, stearic acid and talc,
in order to provide a pharmaceutical composition having a good appearance and pleasant to the palate. The compositions in the form of tablets can be coated according to the usual methods in order to delay the disintegration of the tablet and the absorption of the active substance in the gastrointestinal tract, thus causing a prolonged action over a long period.
The doses of the compounds as defined under 1 above, for example PCO 400, used according to the present invention, as well as the content of active substance of the forms to be administered, in particular the unit doses, result from the peculiarity and the utility of the invention. In addition, specific forms to be administered are not known or suggested in the literature. Such compositions are therefore also an integral part of the invention.
According to other specific aspects, the present invention also relates to: G) A pharmaceutical composition (for example for any one of the uses defined under A to
E above) in the form of a unit dose and comprising, as active substance, a compound as defined under I above, for example PCO
400, in an amount between 0.1 and
2 mg / unit dose, together with one or more pharmaceutically acceptable diluents or carriers;
H) A pharmaceutical composition according to G, intended for oral administration; J) A pharmaceutical composition according to G or H comprising, as active substance, a compound as defined under I above, for example PCO 400, in an amount of between 0.03 and
1 mg / unit dose, preferably 0.1, 0.25, 0.5 or 0.75 mg / unit dose;
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K) A pharmaceutical composition in liquid form and suitable or suitable for administration in the form of a spray or in another form of liquid particles on the internal surfaces of the lungs and comprising, as active substance, a compound as defined under I above, for example PCO 400, together with one or more pharmaceutically acceptable diluents or carriers.
The compositions as defined under K above, can be prepared according to the usual methods. Such compositions comprise, for example, solutions or fine dispersions of a compound as defined under I above, for example PCO 400, in particular aqueous solutions or dispersions. Such solutions or dispersions also comprise one or more surfactants, intended for example to facilitate nebulization or distribution during absorption on the surface of the lungs after inhalation. Such compositions are advantageously contained in a suitable application device, for example an aerosol, a spray or an atomizer.
Such a device is preferably designed to allow the administration of a fixed spray volume for a single or multiple activation, for example a double or triple activation, the total amount of compound of the invention supplied in the fixed spray volume. being as indicated above.
Such a device also includes means intended to facilitate the administration of the composition by inhalation, for example of the type known in the art for other medications applied by inhalation to the internal surfaces of the lungs. Such means may for example comprise a container equipped with an outlet orifice (for example
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a sprayer), formed and suitable for applying a composition through said outlet orifice after actuation of the device.
The compounds of the invention are well tolerated at the doses required for the use according to the invention. The compounds as defined under I above, for example PCO 400, exert minimal side effects on the central nervous system and are practically nontoxic at doses up to 318 mg / kg / day in rats and have been well tolerated in dogs up to doses of 1 mg / kg / day.