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Compositions pharmaceutiques pour l'administration par absorption percutanée et procédé pour les préparer
ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION
1. Domaine de l'invention.
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques pour l'administration par absorption percutanée qui contiennent du Nicorandil, outre un procédé pour les préparer. Plus particulièrement, elle concerne des compositions pharmaceutiques pour l'administration par absorption percutanée telles que des sparadraps et/ou compresses adhésives (dites ciaprès sparadraps) et onguents, entre autres, qui ont une excellente capacité d'absorption ä travers la peau et manifestent une grande stabilité des agents pharmaceutiques constitutifs qui s'y trouvent contenus.
2. Etat connu de la technique.
Le Nicorandil ou nitrate de N- (2-hydroxy- éthyl) nicotinamide est un medicament efficace pour le traitement de l'angine de poitrine induite par des affections très diverses du fait qu'il agit en dilatant les vaisseaux coronaires et en inhibant la contraction des veines coronaires sans beaucoup d'effet sur le débit de sang par le coeur ni sur la fonction cardiaque (demande de brevet japonais examinee publiée 58-17463).
Le Nicorandil est commercialisé comme médicament à usage oral. En règle generale toutefois, lorsqu'un médicament est administré par voie orale, sa vitesse d'absorption varie en fonction des conditions regnant dans l'estomac et les intestins, comme le pH, la présence ou l'absence d'autres contenus, etc., de sorte que l'absorption graduelle du médicament à une allure constante sur une longue durée est difficilement réalisée. Le Nicorandil précité, lorsqu'il est administré par voie orale, suscite parfois des effets secondaires, comme de l'hypotension orthostatique et de la céphalée, qui
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sont dus à une augmentation rapide du taux sanguin de cet agent.
11 est connu que certains médicaments dont il est difficile d'assurer une vitesse d'absorption uniforme par la voie orale peuvent être donnés sous la forme d'une composition pharmaceutique pour l'administration par absorption percutanée. Un médicament typique pour l'angine de poitrine est une composition de nitroglycérine sous forme de sparadrap (demande de brevet japonais non examinée publiée 56-133381). Une composition du Nicorandil ci-dessus sous forme de sparadrap a déjà été proposée aussi.
Par exemple, il est proposé dans la demande de brevet japonais non examinée publiee 59-10513 d'associer du Nicorandil à un polymere ayant une température de transition vitreuse Tg de-70 ä-10 C et la propriété d'adhérer sous l'effet de la pression aux températures ordinaires, et de présenter cette composition pharmaceutique sous forme de sparadrap en l'appliquant sur un support.
La demande de brevet japonais non examinee pu- bliée 59-10513 précitée concernant la composition pharmaceutique sous forme de sparadrap indique les conditions nécessaires fondamentales, notamment que la structure du polymère qui constitue la matière emplastique doit être convenablement compatible avec le Nicorandil, que la majeure partie du Nicorandil ne peut passer à l'état cris- tallisé dans la matière emplastique, que le Nicorandil doit se dégager ä partir de la matière emplastique a une allure convenant pour son absorption par la peau etc.
Toutefois, le Nicorandil est relativement instable à température élevée ou en forte humidité ou bien en solution (Iyakuhin Kenkyu, vol. 14 (fascicule 6), pages 968-979, 1983) et parmi les agents absorbés par voie percutanée qui satisfont aux conditions mentionnées dans le mémoire ci-dessus, le Nicorandil apparait
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extrêmement instable, de sorte que la stabilité pendant la conservation ä long terme nécessaire pour les com- positions pharmaceutiques ne peut être garantie.
APERCU DE L'INVENTION
La composition pharmaceutique pour l'adminis- tration par absorption percutanée de l'invention, qui, en plus des inconvénients et insuffisances ci-dessus des produits connus, en évite de nombreux autres, com- prend une matière emplastique et de fins cristaux de Nicorandil et/ou de sel de Nicorandil qui sont unifor- mémentdistribués dans la matiere emplastique et ont un diamètre moyen de ism ou davantage.
Dans une forme de réalisation préférée, la composition pharmaceutique précitée contient des adjuvants d'absorption pour l'absorption percutanée.
Dans une forme de réalisation préférée, le diamètre moyen des particules du Nicorandil et/ou de son sel précité est de 4-30m.
Dans une forme de réalisation préférée, la composition pharmaceutique précitée est un sparadrap ou un onguent.
Le procédé de préparation de la composition pharmaceutique pour l'administration par absorption percutanée de l'invention comprend les stades de dissoudre le Nicorandil et/ou son sel dans un solvant qui est un bon solvant pour le Nicorandil, de dissoudre la matière emplastique dans un solvant qui est un médiocre solvant pour le Nicorandil, de mélanger les deux solutions pour former une solution d'un melange qui contient des cristaux précipités de Nicorandil d'un diamètre moyen de 2-30m et d'éliminer sensiblement le bon solvant et le solvant médiocre de la solution du mélange.
Dans une forme de réalisation préférée, la solution du mélange précitée contient un adjuvant d'ab-
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sorption pour l'absorption percutanee.
Dans une forme de réalisation préférée, le procédé précité comprend le stade d'appliquer la so- lution du mélange précitée sur un support et d'éliminer sensiblement les solvants par séchage, conduisant ainsi ä un sparadrap dont la couche adhésive contient le Nicorandil sur le support flexible.
Dans une forme deo réalisation préférée, la ma- tière emplastique précitée est hydrophobe.
Dans une forme de réalisation préférée, la matière emplastique précitée est une matière emplastique à base de caoutchouc adhésif.
Dans une forme de réalisation préférée, la matière emplastique à base de caoutchouc adhésif précitee est le 1, 4-cis-polybutadiène.
Dans une forme de réalisation préférée, la matiere emplastique à base de caoutchouc adhesif précitée est un adhésif de caoutchouc de silicone.
Dans une forme de réalisation préférée, le sel de Nicorandil précité est un sel du Nicorandil et d'un acide organique et cet acide organique est au moins un acide choisi dans la classe formée par l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide salicylique, l'acide tartrique, l'acide glutarique, l'acide maléique et l'acide p-toluènesulfonique.
Dans une forme de réalisation préférée, l'adjuvant d'absorption pour l'absorption percutanée précitèe est la 1-dodécylazacycloheptane-2-one.
Dans une forme de réalisation préférée, l'adjuvant d'absorption pour l'absorption percutanée précité est une combinaison d'esters d'acides gras et de composés comportant une liaison amide, et les composés comportant une liaison amide comprennent au moins un composé choisi dans la classe formée par une N-acylsarcosine, les monoéthano1amides issus d'acides gras,
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les diéthanolamides issus d'acides gras, les produits d'addition d'oxyde d'alcoylène sur des monoéthanolami- des issus d'acides gras et les produits d'addition d'oxyde d'alcoylène sur les diethanolamide issus d'acides gras.
Dans une forme de réalisation préférée, le bon solvant précité est au moins un solvant choisi dans la classe formée par le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane et le chloroforme et le solvant médiocre précité est au moins un solvant choisi dans la classe formée par le n-hexane, le cyclohexane, le npentane, le cyclopentane, le n-heptane, le cycloheptane, le toluène et le freon.
Par conséquent, l'invention décrite mène aux buts (1) de procurer une composition pharmaceutique pour l'administration par absorption percutanée dans laquelle la stabilité du Nicorandil et/ou du sel de Nicorandil incorpores comme principe actif est excellente, de sorte qu'il est possible de conserver la composition pendant une longue durée, et de plus dans laquelle le dégagement et/ou l'absorption du médicament ä travers la peau au moment de l'usage sont ex- ce11ents ; (2) de procurer un sparadrap ou un onguent manifestant les excellentes propriétés décrites cidessus en (l) ; et (3) de procurer un procédé pour la préparation aisée de la composition ayant les excellentes propriétés mentionnées ci-dessus en (1).
DESCRIPTION DES FORMES DE REALISATION PREFEREES
Comme matière emplastique pour la composition pharmaceutique de l'invention, on peut utiliser l'une quelconque des matières emplastiques d'usage courant pour les sparadraps et onguents, l'espèce étant choisie en fonction de l'application de la composition pharmaceutique. En règle générale, les matières emplastiques hydrophobes sont sélectionnées
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compte tenu de l'adhérence sur la peau, de la vitesse de dégagement du principe actif hors de la composi- tion pharmaceutique et de la stabilité des principes actifs qui y sont contenus.
Comme matière emplastique pour un onguent, on utilise la matière appelée base plastique, la vaseline blanche, la paraffine liquide ou les triglycérides gras comprenant trois chaines alcoyle de lon- gueur moyenne, avec une préférence pour la matière appelée base plastique, la vaseline blanche et la paraffine liquide.
Comme matière emplastique pour un sparadrap on utilise en règle générale les matières emplastiques qui ont des propriétés d'adhésivité par pression aux températures ordinaires. Ce sont notamment des éthers poly (vinyl-alcoyliques), des poly (méth) acrylates, des polyuréthannes, des polyamides, des copolymères éthylène-acétate de vinyle, des copolymères acrylate d'alcoyle-acide acrylique, le caoutchouc de polyisoprène, le SIS (copolymère sequence styrène-isoprène-styrène), le caoutchouc styrène-butadiène, le caoutchouc de polyisobutylene, le caoutchouc isobutene-isoprene, le caoutchouc naturel, le 1, 4-cis-polybutadiène et le caoutchouc de silicone.
Le caoutchouc de polyisoprène, le caoutchouc de polyisobutylene, le caoutchouc isobutène-isoprène, le 1, 4-cis-polybutadiene, le caoutchouc de silicone etc., qui n'ont pratiquement aucune compatibilité avec le Nicorandil, sont particulierement préférés. En outre, parmi les matières emplastiques précitées, les matières emplastiques du type caoutchouc et en particulier les matières emplastiques contenant
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du 1, ou du caoutchouc de silicone sont préférées. Le 1, est
4-cis-polybutadièneutilisé de préférence dans la proportion de 20-80% en poids dans la matière emplastique. L'incorporation
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du 1, 4-cis-polybutadiène augmente la stabilité et le dégagement du Nicorandil.
Lorsque la proportion de 1, 4-cis-polybutadiène excède 80% en poids, l'adhérence de la composition diminue quelque peu.
Les matières emplastiques précitées peuvent être utilisées en mélange par deux ou davantage et des stabilisants, des conservateurs, des dispersants, des auxiliaires d'adhésivité, des plastifiants, des charges, des antioxydants etc. peuvent être ajoutés suivant les besoins.
Le Nicorandil contenu dans la composition pharmaceutique peut aussi se trouver sous forme d'un sel de Nicorandil. 11 existe des sels d'acides organiques et/ou d'acides inorganiques du Nicorandil qui sont pharmaceutiquement acceptables comme sels de Nicorandil. Comme acides dont le sel de Nicorandil peut etre issu, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide oxalique, l'acide ss-toluenesulfonique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide salicylique, l'acide tartrique, l'acide glutarique etc. La formation du sel de Nicorandil augmente la stabilité.
Pour ce qui est du sel de Nicorandil, il est possible d'utiliser soit un sel préparé au préalable par addition d'un acide appartenant ä la liste ci-dessus à du Nicorandil, soit un sel formé pendant la préparation de la composition pharmaceutique (décrite ciaprès) au moment où le sel résulte de l'addition d'un acide appartenant à la liste ci-dessus au melange de la matière emplastique etc. Lorsque l'acide est ajouté dans ce dernier cas, il peut être pris dans une proportion de 0, 1% en poids ou davantage du me- lange complet ou bien, de préférence, de 0, 1 à 20% en poids.
Dans ces calculs des proportions, la teneur totale de la composition pharmaceutique est envisagée dans le cas d'un onguent et la teneur à l'exclusion
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du support est envisagée dans le cas d'un sparadrap. Pour la discussion de la teneur en adjuvant d'absorp-
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tion etc., le terme teneur est à entendre ei-après dans le meme sens qu'ici.
Les proportions du Nicorandil et/ou de son sei (dits ci-après Nicorandil (sei)) peuvent être de 0, 1-30% en poids et de préférence de 2-15% en poids dans la composition pharmaceutique. Du fait que les matières emplastiques qui peuvent etre utilisées suivant l'invention ont une médiocre compatibilité avec le Nicorandil (sel), la majeure partie du Nicorandil (sei) qui est contenu dans la composition pharmaceutique aux proportions indiquées se trouve en dispersion dans la matière emplastique. La granulométrie du principe actif à ce moment peut être de 2 m ou davantage. Si le diamètre moyen est inférieur à 2 m, la stabilité baisse.
Aucune limite supérieure particulière n'est imposée au diamètre des particules, mais un diamètre de 50film sinon moins est souhaitable pour un dégagement satisfaisant du principe actif.
Un diamètre du principe actif de 4 à cm est davantage préférable. Ce diamètre des particules est aux fins de l'invention le diamètre de Feret déterminé au microscope (Powders Engineering, par Shigeo Miwa ; Asakura Books).
Les procédés qui peuvent être appliqués pour amener le Nicorandil (sei) ci-dessus ä la granulométrie précitée comprennent un procédé de pulvéri- sation du principe actif dans un broyeur à billes ou bien dans un broyeur à jet, entre autres, puis de tamisage conduisant ä la granulométrie souhaitée, ou un procédé suivant lequel le Nicorandil (sei) est pre- cipité en fines particules à l'aide d'un solvant médiocre ä partir d'une solution contenant le Nicorandil (sel) etc.
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La composition pharmaceutique de l'invention peut contenir un adjuvant d'absorption pour l'absorp- tion percutanée afin d'augmenter la propension du principe actif à être absorbé. Aucun critère particulier n'est imposé aux adjuvants d'absorption pour l'absorption percutanée qui peuvent etre utilisés, mais la l-dodécylazacycloheptane-2-one et/ou un mélange de composés comportant une liaison amide avec des esters d'acides gras sont particulièrement appropriés.
Les composés comportant une liaison amide comprennent au moins un composé choisi dans la classe formée par les N-acylsarcosines, les monoéthanolamides issus d'acides gras, les diethanolamide issus d'acides gras, les produits d'addition d'oxyde d'alcoylène sur les mono- éthanolamides issus d'acides gras et les produits d'addition d'oxyde d'alcoylène sur les diéthanolamides issus d'acides gras. Il va de soi que d'autres adjuvants d'absorption que ceux indiqués ci-dessus peuvent être utilisés.
L'adjuvant d'absorption précité, ä savoir la l-dodécylazacycloheptane-2-one, est commercialisé par la société Nelson Research and Development Co., EUA sous la marque déposée AZONE % C J. Ce composé est connu comme étant ajoute à titre d'adjuvant d'absorption pour l'absorption percutanée à des principes actifs tels que des agents anti-inflammatoires, des agents antifongiques etc. (demandes de brevet japonais non examinées publiées 52-1035, 57-142918,58-210026, 58-208216,61-27966). En outre, ce composé est connu comme adjuvant d'absorption pour faire absorber ces principes actifs par les muqueuses (demande de brevet japonais non examinée publiée 61-109738).
Mais il n'était pas encore connu comme adjuvant d'absorption pour le Nicorandil. Cet adjuvant d'absorption peut etre ajouté ä la composition pharmaceutique dans une proportion de 10% en poids sinon moins du poids
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total et de préférence dans la proportion de 2-6% en poids.
Les esters d'acides gras pour les adjuvants d'absorption précités peuvent être utilisés en combi- naison avec un composé comportant une liaison amide.
Ces esters d'acides gras sont formés par la réaction d'acides gras avec un alcool. 11 est préférableque1e nombre des atomes de carbone des acides gras soit de
10 à 18 et que le nombre des atomes de carbone de l'alcool soit de 1 ä 20. De tels acides gras sont l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide oléique, l'acide sébacique, l'acide adipique, etc. et de tels alcools sont le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le glycérol etc.
De tels esters d'acides gras formes à partir des acides gras et alcools ci-dessus sont, par exemple, le caprate d'isopropyle, le laurate de propyle, le myristate d'octyldodécyle, le myristate de myristyle, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle, le stéarate d'éthyle et le sébaçate de méthyle. Parmi ces composés, le myristate d'isopropyl et le palmitate d'isopropyle conviennent particulièrement.
Les esters d'acides gras peuvent être présents dans la proportion de 80% en poids sinon moins, de préférence de 1-80% en poids et plus avantageusement de 10-60% en poids pour 100 parties en poids de la matière emplastique. 11 est connu qu'un tel ester d'acide gras peut être melange avec du pro- pylèneglyco1 pour servir d'adjuvant d'absorption pour l'absorption du Nicorandil (107e assemblée annuelle de la Pharmaceutical Society of Japan, Proceedings, page 841,10 mars 1987).
Parmi les composés comportant une liaison amide, la N-acylsarcosine est un compose ou un radical acyle comptant 6-18 atomes de carbone remplace l'hydro-
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gène du radical amino de la sarcosine (N-méthylgly- cine). Elle a la structure indiquée par la formule (I) ci-après
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où R est un radical hydrocarbyle aliphatique de 5-17 atomes de carbone.
Le composé (I) ci-dessus ou N-acylsarcosine est un dérivé de la sarcosine issu d'un acide gras de 6 ä 18 atomes de carbone. Des acides gras pour la formation de la N-acylsarcosine sont, entre autres composés, l'acide caproique, 1'acide oenanthique, l'acide caprylique, l'acide pélargonique, l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide margarique, l'acide stéari- que, l'acide hexadécénoïque, l'acide oléique et l'acide linoléique Le sel de N-acylsarcosine peut être utilisé aussi. Parmi les différentes espèces de N- acylsarcosines. le derive d'acide laurique ou lauroylsarcosine et son sel donnent des résultats particuliè- rement bons.
La proportion de N-acylsarcosine qui peut être utilisée est de 30 parties en poids sinon moins et il convient d'en utiliser par préférence 0, 01- 30 parties en poids et plus avantageusement 0, 5-10 parties en poids pour 100 parties en poids de la matiere emplastique.
Parmi les composes comportant une liaison amide précités, les monoéthanolamides issus d'acides
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gras (11) et diéthanolamides issus d'acides gras (III) ont les structures indiquées par les formules ci-après.
R2CONHCH2CH2OH (II)
R3CON (CH2CH2OH)2(III) où R2 et R sont des radicaux hydrocarbyle aliphatiques
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de 5-17 atomes de carbone.
Les monoéthanolamides issus d'acides gras (11) sont formés par réaction d'acides gras avec la
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monoéthanolamine et les diéthanolamides issus d'acides gras (III) sont formés par réaction d'acides gras avec la diéthanolamine. Les acides gras dont les composes (II) et (III) sont issus comptent 6-18 atomes de car-
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2 bone (correspondant à des radicaux ou de 5-17 atomes de carbone). Parmi ces acides gras, l'acide
R2octanoique, l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide myristique, etc. peuvent être mentionnés. 11 est avantageux aussi d'utiliser des acides gras provenant de l'huile de coprah, qui est un mélange des composés cidessus.
Parmi les composés de formule (II) ou (III), le monoéthanolamide de lauroyle et le diethanolamide de lauroyle sont particulièrement préférés.
Comme composés comportant une liaison amide, les composés des formules (II) ou (III) ci-dessus
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sur lesquels un oxyde d'a1coylène a été additionné (c'est-à-dire les polyoxyalcoylène-monoéthanolamides issus d'acides gras et polyoxyalcoylène-diéthanolami- des issus d'acides gras) peuvent etre utilisés aussi.
Le nombre de moles d'oxyde d'alcoylène pour l'addition est de 1-40 et de préférence de 2-20. Par "addition de 1 mole", il convient d'entendre, dans le cas des monoéthanolamides issus d'acides gras, qu'une molécule - d'oxyde d'alcoyiene est additionnée sur le radical hydroxyle de la molécule et dans le cas des diéthanolamides issus d'acides gras, qu'une molécule d'oxyde d'alcoy1ène est additionnée sur chacun des deux radicaux hydroxyle de la molécule. L'oxyde d'éthylène convient comme oxyde d'alcoylène.
La N-acylsarcosine, les monoéthanolamides issus d'acides gras, les diéthanolamides issus d'acides gras, les produits d'addition d'oxyde d'alcoylène sur
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les monoéthanolamides issus d'acides gras et les pro- duits d'addition d'oxyde d'alcoylène sur les diéthanol- amides issus d'acides gras précités peuvent être mé- langés conjointement avec deux ou plusieurs des composes dans le mélange et peuvent être utilisés dans un mélange avec une addition supplémentaire des esters d'acides gras précités.
Ces composés comportant une liaison amide peuvent etre présents dans la proportion de 30 parties en poids sinon moins, de préférence de 0, 5-10 parties en poids et plus avantageusement de 0, 01- 10 parties en poids pour 100 parties en poids de la matière emplastique, ces composés comportant une liaison amide étant utilisés isolément ou en mélange entre eux.
En conséquence de l'incorporation d'un adjuvant d'absorption tel que mentionné ci-dessus, le Nicorandil (sel) est absorbé plus rapidement à travers la peau. Sur le poids total de la composition, l'adjuvant d'absorption peut être présent en proportion de 100 parties en poids sinon moins et de préférence de 1 ä 100 parties en poids pour 100 parties en poids de la matière emplastique. En présence d'un exces, par exemple, la compatibilité avec la matière emplastique peut diminuer et les propriétés adhésives de la composition pharmaceutique sous forme de sparadrap peuvent s'affaiblir.
Le support à utiliser lorsque la composition pharmaceutique de l'invention est présentée sous forme de sparadrap peut être constitué à la surface de la couche emplastique et aucun critère particulier n'est. imposé aux substances qui sont flexibles, à la condition que la flexibilité soit suffisante pour qu'il n'y ait aucune sensation d'inconfort physique à la surface de la peau lorsque le sparadrap est porté. Par exemple, des pellicules, des feuilles, des tissus non tisses, des tissus tisses etc. faits de polyoléfine, de poly-
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uréthanne, de poly (alcool vinylique), de poly (chlorure de vinylidene), de polyamide, de copolymère éthylèneacétate de vinyle, de caoutchouc etc. peuvent être utilisés.
La composition pharmaceutique de l'invention peut être préparée, par exemple, suivant le procédé ci-après. En premier lieu, le Nicorandil (sel) en poudre ou solide est broyé dans un broyeur a billes,
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un broyeur à jet etc. pour donner sous forme déjà pré- parée le Nicorandil (sel) de la granulométrie souhaitée.
Ensuite, la matière emplastique est-dissoute dans un solvant qui est un solvant médiocre pour le Nicorandil (sel), mais un bon solvant pour la matière emplastique, après quoi le Nicorandil (sel) préparé à la granulometrie souhaitée ci-dessus est dispersé uniformément dans la solution. La nature de la matière emplastique est choisie pour se prêter ä l'application envisagée (sparadrap ou onguent). Pour la préparation d'un sparadrap, la suspension peut être appliquée comme une peinture ä la surface d'un support et séchée pour y constituer une couche adhésive. Il est possible aussi d'obtenir un sparadrap en appliquant la suspension précitée sur un papier de démoulage approprie et après l'y avoir fait sécher, en collant la couche adhésive résultante à la surface du support précité.
Un onguent peut être obtenu par un procédé de mélange au cours duquel des particules de Nicorandil (sel) de la granulométrie souhaitée cidessus sont mélangées directement avec la matière emplastique conjointement avec les autres constituants tels qu'un adjuvant d'absorption si nécessaire, ou suivant d'autres procédés comme celui au cours duquel la majeure partie du solvant de la suspension est chassée de la façon indiquée ci-dessus, et ainsi de suite.
Une composition pharmaceutique qui contient des cristaux de Nicorandil (sel) en dispersion dans une
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matière emplastique peut etre obtenue, par exemple, sous la forme d'un sparadrap par application, sur un support, d'une solution dans laquelle le Nicorandil (sel), la matière emplastique etc. sont complètement dissous, et ensuite par elimination du solvant. Toutefois, ce procédé présente différents inconvénients, par exemple celui que le Nicorandil (sel) peut être abondamment exsudé ä partir de la masse adhésive sur la surface de la couche adhésive, ce qui conduit ä une baisse de l'adhérence de la couche adhésive, que l'absorption. de Nicorandil (sel) peut diminuer parce que de grands cristaux de Nicorandil (sel) précipitent graduellement et ainsi de suite.
Dans tous les procédés mentionnés ci-dessus où on utilise une fine poudre de Nicorandil (sel), les particules de la poudre de Nicorandil (sel), suivant les conditions de leur fabrication, peuvent adhérer les unes aux autres en cours de stockage, mais aussi les unes aux autres dans la solution dispersée, ce qui est un inconvénient dans les deux cas. Afin d'éviter cela, le procédé ci-après de préparation est recommandable. En premier lieu, par exemple, le Nicorandil (sel) est dissous dans un bon solvant approprie. Le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane, le chloroforme etc. peuvent servir de bons solvants.
La concentration du Nicorandil (sel) est d'environ 1-40% en poids. Ensuite, la matiere emplastique pre- citée est dissoute dans un solvant qui est un solvant médiocre pour le Nicorandil (sel) et un bon solvant pour la matière emplastique. Le n-hexane, le cyclohexane, le n-pentane, le cyclopentane, le n-heptane, le cycloheptane, le toluène, le freon, etc. peuvent servir de bons solvants. La concentration de la ma- tière emplastique est d'environ 5-50% en poids.
Cette solution de la matière emplastique est mélangée et
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agitée en quantite de 100 parties en poids avec 0, 5- 150 parties en poids de la solution de Nicorandil (sei) précitée, ce qui permet que de fins cristaux de Nicorandil (sei) precipitent hors de la solution.
La granulométrie moyenne du Nicorandil (sei) précipité dépend de la concentration du Nicorandil (sei), de la nature du solvant, de la température et ainsi de suite, mais est habituellement de 2-30 m. Lorsqu'il s'agit de préparer un sparadrap, il est possible d'appliquer cette suspension de Nicorandil (sei) sur le support précité, de la sécher et de chasser ainsi la majeure partie des solvants (le bon solvant et le médiocre solvant ci-dessus). De cette façon, il est possible d'obtenir un sparadrap dans lequel de fins cristaux de Nicorandil (sei) se trouvent dans une couche de matière emplastique. Un sparadrap peut etre obtenu aussi si la suspension précitée est appliquée sur un papier de démoulage approprié et séchée, après quoi la couche resultante de matière emplastique peut être collée sur le support précité.
Un onguent peut être obtenu par elimination des solvants aux fins de concentrer la suspension de Nicorandil (sei) précitée. Le diamètre des particules de Nicorandil (sei) obtenues est de 2. ou davantage, habituellement de
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cm et de préférence de 4-30jim.
Dans les procédés de préparation décrits cidessus, le Nicorandil (sei) précipité obtenu au cours de la préparation se trouve d'ordinaire dans le solvant en dispersion uniforme dans la matière emplastique.
Pour cette raison, il est possible d'obtenir une composition pharmaceutique dont le Nicorandil (sei) présente un diametre uniforme et est en outre réparti uniformément dans la matière emplastique. L'utilisation d'une composition pharmaceutique de ce genre offre les avantages que le Nicorandil (sei) reste stable sans
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se décomposer et que le Nicorandil (sel) peut être absorbé efficacement ä travers la peau à une allure définie parce que la majeure partie du Nicorandil (sel) se trouve en dispersion uniforme dans la composition pharmaceutique sous la forme de fines particules. Ces procédés rendent inutile un stade au cours duquel le Nicorandil (sel) en poudre est tamisé.
EXEMPLE 1. 1
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<tb>
<tb> Caoutchouc <SEP> de <SEP> silicone <SEP> 100 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil
<tb> (diamètre <SEP> moyen <SEP> : <SEP> l2) <SEP> A. <SEP> m) <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
On ajoute 3 parties en poids de Nicorandil en suspension dans du cyclohexane à 200 parties en poids d'une solution de 50% en poids de caoutchouc de silicone (nom commercial Silascon 355 Medical Adhesive ; Dow Corning Corp. ) dans du freon. On agite le mélange dans un dissolveur pour obtenir une suspension dans laquelle le Nicorandil est dispersé de facon en substance complètement uniforme. On applique la suspension sur une pellicule de démoulage en poly (tere- phtalate d'éthylène) de façon qu'elle ait une épaisseur de 100/t. m après séchage, ce qui donne une couche adhésive.
On applique cette couche adhésive sur un support en film de polyéthylène, ce qui donne un sparadrap.
Ce sparadrap comprend une couche adhésive dans laquelle le Nicorandil est distribué uniformément et où le Nicorandil a un diamètre moyen de l2m. La quantité de Nicorandil incorporée est de 0, 29 mg/cm2.
On introduit ce sparadrap dans un emballage en aluminium dans lequel on dispose un agent desséchant, après quoi on scelle l'emballage et on le conserve ä 500C pendant une semaine. On mesure la quantité de
<Desc/Clms Page number 18>
Nicorandil dans le sparadrap et on calcule le pourcentage de Nicorandil restant. Séparément, on colle un sparadrap fraichement préparé de 3 cm x 3 cm sur le dos d'un rat dont on a éliminé le poil au rasoir et on l'y laisse pendant 48 heures, après quoi on determine l'aire sous la courbe de la concentration dans le sang en fonction du temps ou ASC48 (ng. h/ml). Les résultats sont donnés au tableau 1.
On exécute les exemplesl. l-1. 8et les exemples de comparaison 1. 1-1. 3 en procédant aux mêmes mesures et les résultats sont également donnés au tableau 1.
EXEMPLE 1. 2
EMI18.1
<tb>
<tb> SIS <SEP> 25 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> de <SEP> polyisoprène <SEP> 25 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 50 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil
<tb> (diamètre <SEP> moyen <SEP> 5,6alum) <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
Au lieu du caoutchouc de silicone, on utilise une matière emplastique formée de 25 parties en poids de SIS, de 25 parties en poids de caoutchouc de polyisoprène et de 50 parties en poids de résine terpénique. On dissout cette matière emplastique dans du cyclohexane ä la concentration de 20% en poids. Sauf qu'on utilise cette solution au lieu de la solution dans le freon, on exécute les opérations de la même façon que dans l'exemple 1. 1.
Le sparadrap obtenucontient du Nicorandil d'un diamètre moyen de 5, 6Am en dispersion uniforme dans la couche adhésive et la quantité de Nicorandil est de 0, 29 mg/cm2.
<Desc/Clms Page number 19>
EXEMPLE 1. 3
EMI19.1
<tb>
<tb> SIS <SEP> 25 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> de <SEP> polyisoprène <SEP> 25 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 50 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil
<tb> (diamètre <SEP> moyen <SEP> : <SEP> 25 <SEP> m) <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
Sauf que le diamètre moyen du Nicorandil est de 25Am, les autres conditions et opérations sont les mêmes que dans l'exemple 1. 2.
Le sparadrap obtenu contient du Nicorandil d'un diamètre moyen de cm
EMI19.2
en dispersion uniforme dans la couche adhésive et la y quantité de Nicorandil est de EXEMPLE 1. 4
EMI19.3
<tb>
<tb> SIS <SEP> 25 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> de <SEP> polyisoprène <SEP> 25 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 50 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil
<tb> (diamètre <SEP> moyen <SEP> zo <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
Sauf que le diamètre moyen du Nicorandil est de 35 m, les autres conditions et opérations sont les mêmes que dans l'exemple 1. 2.
Le sparadrap obtenu contient du Nicorandil d'un diamètre moyen de 35 m en dispersion uniforme dans la couche adhésive et la
EMI19.4
o quantité de Nicorandil est de 0,
<Desc/Clms Page number 20>
EXEMPLE 1. 5
EMI20.1
<tb>
<tb> 1,4-cis-polybutadiène <SEP> 55 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> naturel <SEP> 15 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 30 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil
<tb> (diamètre <SEP> moyen <SEP> : <SEP> l2"um) <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
Au lieu du caoutchouc de silicone, on utilise une matière emplastique formée de 55 parties en poids de 1,4-cis-polybutadiène, de 15 parties en poids de caoutchouc naturel et de 30 parties en poids de résine terpénique.
On dissout cette matière emplastique dans du cyclohexane à la concentration de 20% en poids. Sauf qu'on utilise cette solution au lieu de la solution dans le freon, on exécute les opérations de la meme façon que dans l'exemple 1. 1. Le sparadrap obtenu contient du Nicorandil d'un diamètre moyen de 12 m en dispersion uniforme dans la couche adhésive et la
EMI20.2
2 quantité de Nicorandil est de EXEMPLE 1. 6
EMI20.3
<tb>
<tb> 1, <SEP> 4-cis-polybutadiène <SEP> 55 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> naturel <SEP> 15 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 30 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil
<tb> (diamètre <SEP> moyen <SEP> :
<SEP> 4,3 <SEP> m) <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
Sauf que le diamètre moyen du Nicorandil est de zo les autres conditions et opérations sont les mêmes que dans l'exemple 1. 5. Le sparadrap obtenu contient du Nicorandil d'un diamètre moyen de cm
EMI20.4
. dispersion uniforme dans la couche adhésive et la 2 quantité de Nicorandil est de 0,
<Desc/Clms Page number 21>
EXEMPLE 1. 7
EMI21.1
<tb>
<tb> 1, <SEP> 4-cis-polybutadiene <SEP> 55 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> naturel <SEP> 15 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 30 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil
<tb> (diamètre <SEP> moyen <SEP> :
<SEP> 27/un) <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
Sauf que le diametre moyen du Nicorandil est de 27 m, les autres conditions et opérations sont les mêmes que dans l'exemple 1. 5. Le sparadrap obtenu contient du Nicorandil d'un diamètre moyen de zum
EMI21.2
en dispersion uniforme dans la couche adhésive et la 2 quantité de Nicorandil est de EXEMPLE DE COMPARAISON 1.
1
EMI21.3
<tb>
<tb> SIS <SEP> 25 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> de <SEP> polyisoprene <SEP> 25 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 50 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil
<tb> (diamètre <SEP> moyen <SEP> 1,5mum) <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
Sauf que le diamètre moyen du Nicorandil est de les autres conditions et opérations sont les mêmes que dans l'exemple 1. 2.
Le sparadrap obtenu contient du Nicorandil d'un diamètre moyen de lem en dispersion uniforme dans la couche adhésive et la
EMI21.4
2 quantité de Nicorandil est de
0, 29 mg/cm2.EXEMPLE DE COMPARAISON 1. 2
EMI21.5
<tb>
<tb> Poly <SEP> (acrylate <SEP> de <SEP> butyle) <SEP> 100 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil
<tb> (diamètre <SEP> moyen <SEP> : <SEP> 12 <SEP> jim) <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
Les opérations sont les memes que dans l'exemple l. l, sauf qu'on utilise du poly (acrylate de butyle) au lieu du caoutchouc de silicone et qu'on le met en solution ä 20% en poids dans de l'acétate d'éthyle.
Le sparadrap obtenu contient du Nicorandil en solution dans la couche adhésive et la quantité de Nicorandil
EMI22.1
2 est de EXEMPLE 1. 8
EMI22.2
<tb>
<tb> 1, <SEP> 4-cis-polybutadiene <SEP> 55 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> naturel <SEP> 15 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 30 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Fumarate <SEP> de <SEP> nicorandil
<tb> (diamètre <SEP> moyen <SEP> : <SEP> 13p) <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
Les opérations sont les mêmes que dans l'exemple 1. 5, sauf qU'on utilise 7, 75 parties en poids de fumarate de Nicorandil (diamètre moyen : 13 ) au lieu de Nicorandil.
Le sparadrap obtenu contient du fumarate de Nicorandil d'un diamètre moyen de 13 m en dispersion uniforme dans la couche adhésive et la quantité de
EMI22.3
2 Nicorandil est de EXEMPLE DE COMPARAISON 1. 3
EMI22.4
<tb>
<tb> 1, <SEP> 4-cis-polybutadiène <SEP> 55 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> naturel <SEP> 15 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 30 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Fumarate <SEP> de <SEP> Nicorandil
<tb> (diamètre <SEP> moyen <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 5, <SEP> mm) <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> Parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
Sauf que le diamètre moyen du Nicorandil est de ze les autres conditions et opérations sont les memes que dans l'exemple 1. 8.
Le sparadrap obtenu contient du fumarate de Nicorandil d'un diamètre moyen de l, 5. Mm
<Desc/Clms Page number 23>
en dispersion uniforme dans la couche adhésive et la
EMI23.1
2 quantité de Nicorandil est de TABLEAU 1
EMI23.2
<tb>
<tb> 0,464 <SEP> mg/cm2.Nicorandil <SEP> (sel) <SEP> ASC
<tb> restant <SEP> (%) <SEP> 48
<tb> (500C <SEP> x <SEP> 1 <SEP> semaine)
<tb> Exemple <SEP> 1. <SEP> 1 <SEP> 85, <SEP> 3 <SEP> 795
<tb> Exemple <SEP> 1. <SEP> 2 <SEP> 66, <SEP> 2 <SEP> 891
<tb> Exemple <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 86, <SEP> 2 <SEP> 632
<tb> Exemple <SEP> 1. <SEP> 4 <SEP> 90, <SEP> 5 <SEP> 387
<tb> Exemple <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> 87, <SEP> 1 <SEP> 867
<tb> Exemple <SEP> 1. <SEP> 6 <SEP> 83, <SEP> 2 <SEP> 926
<tb> Exemple <SEP> 1. <SEP> 7 <SEP> 60, <SEP> 1 <SEP> 922
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 1.
<SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 924
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 1. <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 851
<tb> Exemple <SEP> 1. <SEP> 8 <SEP> 99, <SEP> 7 <SEP> 1022
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 1124
<tb>
EXEMPLE 1. 9
EMI23.3
<tb>
<tb> Caoutchouc <SEP> de <SEP> silicone <SEP> 100 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Acide <SEP> salicylique <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
On ajoute 3 parties en poids de Nicorandil en solution dans 75 parties en poids de tétrahydrofuranne et aussi 3 parties en poids d'acide salicylique en dispersion dans du cyclohexane ä 200 parties en poids d'une solution de 50% en poids de caoutchouc
<Desc/Clms Page number 24>
de silicone (nom commercial Silascon 355, Medical Adhesive ;
Dow Corning Corp. ) dans du freon. On agite le mélange dans un dissolveur pour obtenir une suspension dans laquelle les principes actifs (Nicorandil, salicylate de Nicorandil et acide salicylique) sont dispersés de façon en substance complètement uniforme.
On applique la suspension sur une pellicule de démoulage en poly (téréphtalate d'éthylène) de façon qu'elle ait une épaisseur de 100 m après séchage, ce qui donne une couche adhésive. On applique cette couche adhésive sur un support en film de polyethylene, ce qui donne un sparadrap. Ce sparadrap comprend une couche adhésive dans laquelle les principes actifs sont répartis uniformément et où ils ont un diamètre moyen de 13, um.
La quantité de Nicorandil incorporée est de 0, 283 mg/cm2.
On utilise ce sparadrap pour faire des mesures de la meme façon que dans l'exemple 1. 1. Toutefois, la durée de conservation du sparadrap est de 3 semaines. Les résultats sont donnés au tableau 2. On exécute les exemples 1. 10 à 1. 14 et les exemples de comparaison 1. 4 et 1. 5 en procédant. aux mêmes mesures et les résultats sont également donnés au tableau 2.
EXEMPLE 1. 10
EMI24.1
<tb>
<tb> SIS <SEP> 25 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> de <SEP> polyisoprène <SEP> 25 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 50 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Acide <SEP> oxalique <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
On forme une matière emplastique de 25 parties en poids de SIS, de 25 parties en poids de caoutchouc de polyisoprène et de 50 parties en poids de résine terpénique.
On ajoute du Nicorandil dissous dans 75
<Desc/Clms Page number 25>
parties en poids de tétrahydrofuranne (THF) et de l'acide oxalique en suspension dans du cyclohexane ä une solution à 20% en poids de la matière emplastique dans du cyclohexane et on agite le mé1ange dans un dissolveur. On obtient une suspension dans laquelle les particules des principes actifs (Nicorandil, oxalate de Nicorandil et acide oxalique) sont dispersées de façon en substance complètement uniforme. Au moyen de cette suspension, on prépare un sparadrap en effectuant les opérations. de l'exemple 1. 9. Ce sparadrap porte une couche adhésive dans laquelle les principes actifs sont uniformément répartis et ont un diamètre
EMI25.1
moyen de 4, 1m.
La quantité de Nicorandil incorporée 2 est de EXEMPLE 1. 11
EMI25.2
<tb>
<tb> SIS <SEP> 25 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> de <SEP> polyisopren <SEP> 25 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 50 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil
<tb> (diamètre <SEP> moyen <SEP> : <SEP> 38"tam) <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Acide <SEP> oxalique <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
Sauf l'utilisation d'une suspension de
Nicorandil dans du cyclohexane au lieu de la solution de Nicorandil dans du THF et l'utilisation d'une solution d'acide oxalique dans du THF (75 parties. en poids) au lieu de la suspension d'acide oxalique dans le cyclohexane, les opérations sont les mêmes que dans l'exemple 1. 9.
Le sparadrap obtenu contient les principes actifs (Nicorandil, oxalate de Nicorandil et acide oxalique) dont la granulométrie moyenne est de zoet dont les particules sont dispersees uniformément et la quantité de Nicorandil dans le sparadrap
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
2 est de 0, 283 mg/cm.
EXEMPLE 1. 12
EMI26.2
<tb>
<tb> SIS <SEP> 25 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> de <SEP> polyisoprène <SEP> 25 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 50 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil
<tb> (diamètre <SEP> moyen <SEP> : <SEP> 24} <SEP> m). <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Acide <SEP> oxalique <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
Sauf que le diamètre moyen du Nicorandil est de 24yam, les autres conditions et opérations sont les mêmes que dans l'exemple 1. 11.
Le sparadrap obtenu contient les principes actifs (Nicorandil, oxalate de Nicorandil et acide oxalique) d'un diamètre moyen de 22 en dispersion uniforme dans la couche adhésive
EMI26.3
2 et la quantité de Nicorandil est de EXEMPLE 1. 13
EMI26.4
<tb>
<tb> 1, <SEP> 4-cis-polybutadiène <SEP> 55 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> naturel <SEP> 15 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 30 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Acide <SEP> fumarique <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
On forme une matière emplastique de 55 parties en poids de 1, 4-cis-polybutadiene, de 15 parties en poids de caoutchouc naturel et de 30 parties en poids de résine terpénique.
On ajoute une solution de Nicorandil dans du THF (75 parties en poids) et' une suspension d'acide fumarique dans du cyclohexane à une solution à 20% en poids de la matière emplastique dans du cyclohexane et on agite le mélange dans un dissolveur. On obtient une suspension dans laquelle
<Desc/Clms Page number 27>
les particules des principes actifs (Nicorandil, fumarate de Nicorandil et acide fumarique) sont dispersées de façon en substance complètement uniforme. Au moyen de cette suspension, on prépare un sparadrap en effectuant les operations de l'exemple 1. 9.
Ce sparadrap com- p, rend une couche adhésive dans laquelle les principes actifs sont uniformément distribués et ont un diamètre moyen de 12. La quantité de Nicorandil incorporée
EMI27.1
2 est de 0, EXEMPLE 1. 14
EMI27.2
<tb>
<tb> l. <SEP> 4-cis-polybutadiène <SEP> 55 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> naturel <SEP> 15 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 30 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Acide <SEP> fumarique <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
Sauf l'utilisation d'un mélange cyclohexane : THF (1 : 1) dans lequel la matière emplastique est diassoute, les opérations sont les mêmes que dans l'exemple 1. 13.
On obtient un sparadrap dans lequel les particules du principe actif d'un diamètre moyen de 4, 2 m sont dispersées uniformément dans la couche adhésive et dans
EMI27.3
2 lequel la quantité de Nicorandil est de EXEMPLE DE COMPARAISON 1. 4
EMI27.4
<tb>
<tb> Poly <SEP> (acrylate <SEP> de <SEP> butyle) <SEP> 100 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Acide <SEP> salicylique <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
Sauf l'utilisation d'une solution ä 20% (en poids) de poly (acrylate de butyle) dans de l'acé- tate d'éthyle au lieu de la solution de caoutchouc de
<Desc/Clms Page number 28>
silicone. dans du freon, les opérations sont les mêmes que dans l'exemple 1. 9.
On obtient un sparadrap dans lequel le principe actif est dissous dans toute la couche adhésive et dans lequel la quantité de Nicorandil
EMI28.1
2 est de . EXEMPLE DE COMPARAISON 1. 5
EMI28.2
<tb>
<tb> 1, <SEP> 4-cis-polybutadiène <SEP> 55 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> naturel <SEP> 15 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 30 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Acide <SEP> fumarique <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
Sauf l'utilisation de THF dans lequel la ma- tière emp1astique est dissoute, les opérations sont les mêmes que dans l'exemple 1. 13.
On obtient un sparadrap dans lequel les particules du principe actif d'un diamètre moyen de 1,7yam sont dispersées uniformément dans
EMI28.3
la couche adhésive et dans lequel la quantité de Nico- ? randil est de TABLEAU 2
EMI28.4
<tb>
<tb> Quantité <SEP> restante. <SEP> Ase <SEP> 48 <SEP>
<tb> (%) <SEP> (50'C <SEP> x <SEP> 1 <SEP> se- <SEP> (ng. <SEP> h/ml) <SEP>
<tb> maine)
<tb> Exemple <SEP> 1. <SEP> 9 <SEP> 99, <SEP> 4 <SEP> 731 <SEP>
<tb> Exemple <SEP> 1. <SEP> 10 <SEP> 91, <SEP> 5 <SEP> 851 <SEP>
<tb> Exemple <SEP> 1. <SEP> 11 <SEP> 99, <SEP> 3 <SEP> 381
<tb> Exemple <SEP> 1. <SEP> 12 <SEP> 99, <SEP> 1 <SEP> 607
<tb> Exemple <SEP> 1. <SEP> 13 <SEP> 99, <SEP> 7 <SEP> 893
<tb> Exemple <SEP> 1. <SEP> 14 <SEP> 96, <SEP> 8 <SEP> 1002
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 1.
<SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 893
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 1080 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 29>
EXEMPLE 2. 1 (Onguent)
EMI29.1
<tb>
<tb> Nicorandil <SEP> 2 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> l-Dodécylazacycloheptane-
<tb> 2-one <SEP> (AZONE) <SEP> 5 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Matière <SEP> appelée <SEP> base <SEP> plastique <SEP> 93 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
On introduit 2 parties en poids de Nicorandil et 5 parties en poids d'AZONE ensemble dans un appareil mélangeur et broyeur et on les mélange sous vide en y ajoutant graduellement la matière appelee base plastique jusqu'a obtenir un onguent homogène. Le diamètre moyen du Nicorandil dans l'onguent est de 25 m.
On introduit l'onguent ainsi obtenu dans un récipient en matière plastique étanche ä l'air et on le conserve à 50*C pendant 2 semaines. Après conser- vation, on dose la quantité de Nicorandil dans l'onguent et on calcule la quantité restante. Séparément, on applique 0, 5 g de l'onguent fraîchement préparé de façon uniforme sur une surface de 4 cm x 4 cm du dos d'un rat dont on a éliminé le poil au rasoir et 48heures plus tard, on calcule l'aire sous la courbe de la concentra- tion dans le sang en fonction du temps ou ASCa, expri- mee en ng. h/ml. On détermine la grandeur ASC48 x [% res- tant/1003 dite "paramètre de stabilité". Ces resultats sont donnés au tableau 3.
On effectue des mesures du
EMI29.2
même genre dans les exemples 2. et 2. et dans les
2exemples de comparaison 2. 1 et 2. 3 et les résultats sont également donnés au tableau 3.
EXEMPLE DE COMPARAISON 2. 1
Sauf l'utilisation d'éther poly (oxyethylene) (9) laurylique au lieu d'AZONE, les opérations sont les memes que dans l'exemple 2. 1.
<Desc/Clms Page number 30>
EXEMPLE 2. 2 (Onguent)
EMI30.1
<tb>
<tb> Fumarate <SEP> de <SEP> Nicorandil <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> AZONE <SEP> 8 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Matière <SEP> appelée <SEP> base <SEP> plas <SEP> tique <SEP> 88, <SEP> 9 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
On introduit 8 parties en poids d'AZONE et 3, 1 parties en poids de Nicorandil dans un appareil mélangeur et broyeur et on les mélange sous vide en ajoutant graduellement la matière appelée base plastique, ce qui donne un onguent homogene.
Le diamètre moyen du Nicorandil dans l'onguent est de 30jan.
EXEMPLE DE COMPARAISON 2. 2
Sauf l'utilisation de mono-oléate de poly- (oxyéthylène) (6) sorbitan au lieu d'AZONE, les opérations sont les mêmes que dans l'exemple 2. 2.
EXEMPLE 2. 3 (Onguent)
EMI30.2
<tb>
<tb> Nicorandil <SEP> 2 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> AZONE <SEP> 5 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Acide <SEP> fumarique <SEP> 2 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Matière <SEP> appelée <SEP> base <SEP> plastique <SEP> 91 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
On introduit 2 parties en poids de Nicorandil, 5 parties en poids d'AZONE et 2 parties en poids d'acide fumarique dans un appareil mélangeur et broyeur et on les mélange sous vide en ajoutant graduellement la matière appelée base plastique, ce qui donne un onguent homogène. Le diamètre moyen des principes actifs (Nicorandil, fumarate de Nicorandil et acide fumarique) dans l'onguent est de 15tn.
<Desc/Clms Page number 31>
EXEMPLE DE COMPARAISON 2. 3
Sauf l'utilisation de diéthanolamide de lauroyle au lieu d'AZONE, les opérations sont les mimes que dans l'exemple 2. 3.
TABLEAU 3
EMI31.1
<tb>
<tb> Quantité <SEP> ASC48 <SEP> paramètre <SEP>
<tb> restante <SEP> (%)"de
<tb> (50 C <SEP> x <SEP> 2 <SEP> semaines) <SEP> (ng. <SEP> hfml) <SEP> stabilité <SEP>
<tb> Exemple <SEP> 2. <SEP> 1 <SEP> 63, <SEP> 0 <SEP> 23400 <SEP> 14742
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 2. <SEP> 1 <SEP> 13, <SEP> 3 <SEP> 17200 <SEP> 2288
<tb> Exemple <SEP> 2. <SEP> 2 <SEP> 92, <SEP> 2 <SEP> 26842 <SEP> 24748
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 2. <SEP> 2 <SEP> 26, <SEP> 3 <SEP> 13310 <SEP> 3500
<tb> Exemple <SEP> 2. <SEP> 3 <SEP> 90, <SEP> 6 <SEP> 24760 <SEP> 22433
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 2. <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 27918 <SEP> 1089
<tb>
EXEMPLE 2.
4
EMI31.2
<tb>
<tb> Ether <SEP> poly <SEP> (vinyl-isobutylique) <SEP> 70 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Ether <SEP> poly <SEP> (vinyl-éthylique) <SEP> 30 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil
<tb> (diamètre <SEP> moyen <SEP> 13mom) <SEP> 5 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> AZONE <SEP> 5, <SEP> 53 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
On ajoute une suspension de 5 parties en poids de Nicorandil dans du cyclohexane et 5, 53 parties en poids d'AZONE à une solution dans du cyclohexane contenant un mélange de 70 parties en poids d'éther poly- (vinyl-isobutylique) (nom commercial, Lutonal IC 125 ; BASF Co.) et de 30 parties en poids d'éther poly (vinyl- éthylique) (nom commercial Lutonal A50 ; BASF Co.) à une
<Desc/Clms Page number 32>
concentration de 15%.
On agite ce mélange dans un dissolveur et on obtient une suspension dans laquelle le Nicorandil est dispersé de façon en substance complètement uniforme. On applique cette suspension sur une pellicule de démoulage en poly(téréphtalate d'éthylène) de façon qu'elle ait une épaisseur de cm après séchage. On applique la surface de la couche adhésive ainsi formée sur un support de polyethylene, ce qui donne un sparadrap. Le diamètre moyen du Nicorandil est de cm et le Nicorandil est uniformément dispersé dans la couche adhésive du sparadrap ainsi obtenu ; 1a quantité de Nicorandil est de 0, 45 mg/em.
On répète sur ce sparadrap le même mode opératoire d'essai que dans l'exemple 1. 1. Les résultats sont donnés au tableau 4. On exécute de la même façon l'exemple 2.5 et les exemples de comparaison 2. 4 et 2. 5.
Les résultats sont aussi donnés au tableau 4.
EXEMPLE DE COMPARAISON 2. 4
Sauf l'utilisation des mêmes quantités d'oléoylsarcosine au lieu d'AZONE, les opérations sont les mêmes que dans l'exemple 2. 4.
EXEMPLE 2. 5
EMI32.1
<tb>
<tb> Ether <SEP> poly <SEP> (vinyl-isobutylique) <SEP> 70 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Ether <SEP> poly <SEP> (vinyl-éthylique) <SEP> 30 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Fumarate <SEP> de <SEP> Nicorandil <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> AZONE <SEP> 5, <SEP> 53 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
Sauf l'utilisation de 7, 75 parties en poids de fumarate de Nicorandil (diamètre moyen : 12 m) au lieu de 5 parties en poids de Nicorandil, les opérations sont les mêmes que dans l'exemple 2. 4. On ob- tient un sparadrap contenant 0, 44 mg de Nicorandil
<Desc/Clms Page number 33>
EMI33.1
2 par EXEMPLE DE COMPARAISON 2.
Sauf l'utilisation des mêmes quantités de diéthanolamide de lauroyle au lieu d'AZONE, les opé- rations sont les mêmes que dans l'exemple 2. 5.
TABLEAU 4
EMI33.2
<tb>
<tb> Quantité. <SEP> ASC48 <SEP> paramètre
<tb> restante <SEP> (%) <SEP> de <SEP>
<tb> (50*C <SEP> x <SEP> 1 <SEP> semaine) <SEP> (ng. <SEP> h/ml) <SEP> stabilite <SEP>
<tb> Exemple <SEP> 2. <SEP> 4 <SEP> 58, <SEP> 3 <SEP> 8870 <SEP> 5171
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 2. <SEP> 4 <SEP> 1,2 <SEP> 9182 <SEP> 110
<tb> Exemple <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 90, <SEP> 7 <SEP> 7920 <SEP> 7183
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 8497 <SEP> 340
<tb>
On peut déduire des tableaux 3 et 4 que les valeurs du paramètre de stabilité de la composition pharmaceutique de l'invention, c'est-ä-dire le produitde 1/100 du pourcentage résiduel (indice de stabilite du prin- cipe actif) par l'ASC. (indice d'absorption du principe actif), sont élevées.
Ces résultats montrent que les principes actifs [Nicorandil (sell de la composition de l'invention ont une bonne aptitude ä etre ab, sorbes et que la stabilité des principes actifs est excellente.
<Desc/Clms Page number 34>
EXEMPLE 3. 1
EMI34.1
<tb>
<tb> 1, <SEP> 4-cis-polybutadiene <SEP> 80 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> naturel <SEP> 20 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Resine <SEP> terpénique <SEP> 20 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil <SEP> 10 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Acide <SEP> fumarique <SEP> 10 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 53, <SEP> 7 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> N-Lauroylsarcosine <SEP> 5, <SEP> 37 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
On forme une matière emplastique de 80 parties en poids de 1, 4-cis-polybutadiene, de 20 parties en poids de caoutchouc naturel et de 20 parties en poids de résine terpénique. On dissout cette matière emplastique dans du cyclohexane ä la concentration de 15% (en poids).
On ajoute à 100 parties en poids des polymères de la solution une solution dans le THF contenant 10 parties en poids de Nicorandil, 10 parties en poids d'acide fumarique, 5, 37 parties en poids de N-lauroylsarcosine (adjuvant d'absorption) et 53, 7 parties en poids de myristate d'isopropyle (adjuvant d'absorption et stabilisant). On agite ce mélange dans un dissolveur et on obtient une suspension qui contient-les principes actifs (Nicorandil, fumarate de Nicorandil et acide fumarique) à l'état uniformément dispersé.
On applique cette suspension sur une pellicule de démoulage en polyttéréphtalate d'éthylenel de façon qu'elle ait une épaisseur de. 100 m après séchage.
On applique la surface de la couche adhésive ainsi obtenue sur un film de support en polyéthylène pour obtenir une composition pharmaceutique sous forme de sparadrap. Ce sparadrap pharmaceutique comprend une couche adhésive dans laquelle le diamètre moyen des principes actifs contenus est de 7 om et la quantité
<Desc/Clms Page number 35>
de Nicorandil est de 0, 56 mg/cm2 de sparadrap.
On répète le meme mode opératoire d'essai que dans l'exemple 1. 1 pour évaluer la quantité de principe actif résiduel et l'ASC48 et on calcule le paramètre de stabilité. Les résultats sont donnés au tableau 5. Dans les exemples de comparaison 3. 1 et 3. 2, on exécute aussi les mêmes mesures. Les résultats sont aussi donnés au tableau 5.
EXEMPLE DE COMPARAISON 3. 1
Les opérations sont les mêmes que dans l'exemple 3. 1, sauf qu'on n'ajoute pas de N-lauroylsarcosine (adjuvant d'absorption).
EXEMPLE DE COMPARAISON 3. 2
Les opérations sont les mêmes que dans l'exemple 3. 1, sauf qu'on n'ajoute pas de myristate d'isopropyle ni de N-lauroylsarcosine.
<Desc/Clms Page number 36>
TABLEAU 5
EMI36.1
<tb>
<tb> Adjuvant <SEP> d'absorption <SEP> ASC48 <SEP> Quantité <SEP> paramètre <SEP> de
<tb> restante <SEP> stabilité
<tb> (%)
<tb> Exemple <SEP> 3. <SEP> 1 <SEP> Myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> +
<tb> N-lauroylsarcosine <SEP> 9125 <SEP> 95, <SEP> 2 <SEP> 8687
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 3. <SEP> 1 <SEP> Myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 1850 <SEP> 99, <SEP> 2 <SEP> 1835 <SEP>
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 3. <SEP> 2---1205 <SEP> 97, <SEP> 2 <SEP> 1171
<tb>
<Desc/Clms Page number 37>
.
EXEMPLE 3. 2 (onguent}
EMI37.1
<tb>
<tb> Nicorandil <SEP> 5 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Palmitat <SEP> d'isopropyle <SEP> 25 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Diethanolamide <SEP> de <SEP> lauroyle <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Matière <SEP> appelée <SEP> base <SEP> plastique <SEP> 67, <SEP> 5 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
On introduit 5 parties en poids de Nicorandil, 25 parties en poids de palmitate d'isopropyle et 2, 5 parties en poids de diethanolamide de lauroyle dans un appareil mélangeur et broyeur et on les mélange sous vide en ajoutant graduellement 67, 5 parties en poids de la matière appelée base plastique pour obtenir un onguent. Le diamètre moyen du Nicorandil de l'onguent est de cm et les particules de Nicorandil y sont uniformément dispersées.
On exécute le même mode opératoire d'essai que dans l'exemple 2. 1 pour évaluer la quantité de principe actif résiduel et l'ASC48 pour cet onguent et on calcule le paramètre de stabilité. Le temps de conservation de l'onguent est de 1 semaine. Les résultats sont donnés au tableau 6. On exécute de la même façon les mesures dans les exemples de comparaison 3. 3 à 3. 5. Ces résultats sont aussi donnés au tableau 6.
EXEMPLE DE COMPARAISON 3. 3 (onguent)
Les opérations sont les mêmes que dans l'exem-
EMI37.2
ple sauf quton n'ajoute pas de palmitate d'isopro-
3.2,pyle (adjuvant d'absorption et stabilisant).
EXEMPLE DE COMPARAISON 3. 4
Les opérations sont les memes que dans l'exem-
EMI37.3
ple 3. sauf qu'on n'ajoute pas de lauroyle (adjuvant d'absorption).
<Desc/Clms Page number 38>
EXEMPLE DE COMPARAISON 3. 5
Les opérations sont les mêmes que dans l'exemple 3. 2, sauf qu'on n'ajoute pas de palmitate d'isopropyle ni de diethanolamide de lauroyle.
<Desc/Clms Page number 39>
TABLEAU 6
EMI39.1
<tb>
<tb> Adjuvant <SEP> d'absorption <SEP> ASC48 <SEP> Quantité <SEP> paramètre <SEP> de
<tb> restante <SEP> stabilité
<tb> (%)
<tb> Exemple <SEP> 3. <SEP> 2 <SEP> Palmitate <SEP> d'isopropyle <SEP> +
<tb> diéthanolamide <SEP> de <SEP> lauroyle <SEP> 22180 <SEP> 79, <SEP> 0 <SEP> 17522 <SEP>
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 3. <SEP> 3 <SEP> Diéthanolamide <SEP> de <SEP> lauroyle <SEP> 20300 <SEP> 8, <SEP> 2 <SEP> 1665
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 3. <SEP> 4 <SEP> Paltnitate <SEP> d'isopropyle <SEP> 2300 <SEP> 87, <SEP> 2 <SEP> 2006
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 3. <SEP> 5 <SEP> --- <SEP> 2020 <SEP> 85,2 <SEP> 1721
<tb>
<Desc/Clms Page number 40>
EXEMPLE 3.
3
EMI40.1
<tb>
<tb> Ether <SEP> poly <SEP> (vinyl-isobutylique) <SEP> 70 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Ether <SEP> poly <SEP> (vinyl-éthylique) <SEP> 30 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> oxalate <SEP> de <SEP> Nicorandil <SEP> 15 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 30 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Diéthanolamide <SEP> de <SEP> lauroyle <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
On prépare une solution dans du cyclohexane contenant un mélange de 70 parties en poids d'ether poly (vinyl-isobutylique) (nom commercial, Lutonal IC
EMI40.2
125 BASF Co.) et 30 parties en poids d'ether poly- ;(vinyl-éthylique) (nom commercial, Lutonal Abt ; BASF Co.) à une concentration de 15% en poids.
A 100 parties en poids des polymeres contenus dans la solution, on ajoute une solution dans du THF contenant 15 parties en poids d'oxalate de Nicorandil, 3 parties en poids de diethanolamide de lauroyle (adjuvant d'absorption) et 30 parties en poids de myristate d'isopropyle (adjuvant d'absorption et stabilisant). On agite ce melange dans un dissolveur et on obtient une suspension dans 1a- quelle les principes actifs sont uniformément disperses.
On applique cette suspension sur une pellicule de démoulage en poly(téréphtalate d'éthylène) de façon qu'elle ait une epaisseur de lOOtm après séchage. On applique la surface de la couche adhésive resultante sur un support en film de polyéthylène de manière ä obtenir une composition pharmaceutique sous forme de sparadrap. Ce sparadrap pharmaceutique comprend une couche adhésive dans laquelle le diamètre moyen de l'oxalate de Nicorandil est de 11., lam et dans laquelle l'oxalate de Nicorandil est uniformément dispersé.
On répète le même mode opératoire d'essai que dans l'exemple 1. 1 pour évaluer la quantité de principe actif ré-
<Desc/Clms Page number 41>
siduel et l'ASC48 du sparadrap et on calcule le paramètre de stabilité. Les résultats sont donnés au ta-
EMI41.1
bleau 7. Dans les exemples de comparaison 3. 6 à on execute aussi les memes mesures. Les résultats sont aussi donnés au tableau 7.
EXEMPLE DE COMPARAISON 3. 6
Les opérations sont les mêmes que dans l'exemple 3. 3, sauf qu'on n'ajoute pas de myristate d'isopropyle (adjuvant d'absorption et stabilisant).
EXEMPLE DE COMPARAISON 3. 7
Les opérations sont les mêmes que dans l'exemple 3. 3, sauf qu'on n'ajoute pas de diethanolamide de lauroyle (adjuvant d'absorption).
EMI41.2
EXEMPLE DE COMPARAISON 3.
Les opérations sont les memes que dans l'exemple 3. 3, sauf qu'on n'ajoute pas de myristate d'isopropyle ni de diéthanolamide de lauroyle.
<Desc/Clms Page number 42>
TABLEAU 7
EMI42.1
<tb>
<tb> Adjuvant <SEP> d'absorption <SEP> ASC48 <SEP> Quantité <SEP> Paramètre <SEP> de
<tb> restante <SEP> stabilité
<tb> (%)
<tb> Exemple <SEP> 3. <SEP> 3 <SEP> Myristate <SEP> d'isopropyl <SEP> +
<tb> diethanolamide <SEP> de <SEP> 1auroyle <SEP> 9540 <SEP> 92, <SEP> 1 <SEP> 8786
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 3. <SEP> 6 <SEP> Diethanolamide <SEP> de <SEP> lauroyle <SEP> 8870 <SEP> 18, <SEP> 3 <SEP> 1623
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 3. <SEP> 7 <SEP> Myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 1750 <SEP> 99, <SEP> 4 <SEP> 1739
<tb> Exemple <SEP> de
<tb> comparaison <SEP> 3.
<SEP> 8---1150 <SEP> 96, <SEP> 8 <SEP> 1113
<tb>
<Desc/Clms Page number 43>
EXEMPLE 4
EMI43.1
<tb>
<tb> l, <SEP> 4-cis-polybutadiene <SEP> 55 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Caoutchouc <SEP> naturel <SEP> 15 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Résine <SEP> terpénique <SEP> 30 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nicorandil <SEP> 3 <SEP> parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
On forme une matiere emplastique de 55 parties en poids de 1, 4-cis-polybutadiene, de 15 parties en poids de caoutchouc naturel et de 30 parties en poids de résine terpénique. On dissout cette matière emplastique dans du cyclohexane à la concentration de 20% en poids.
On ajoute ä cette solution 75 parties en poids d'une solution dans du THF contenant du Nicorandil en une quantité de 3 parties en poids et on agite le mélange resultant. dans un dissolveur pour faire précipiter les particules de Nicorandil. On obtient ainsi une suspension dans laquelle de fins. cristaux de Nicorandil sont dispersés de façon en substance pratiquement uniforme. On applique cette suspension sur une pellicule de démoulage en poly (terephtalate d'éthylène) de façon qu'elle ait une épaisseur de 100 m après séchage, puis on sèche le tout pour obtenir une couche adhésive. On applique la surface de la couche adhésìve sur un support en film de polyéthylène, de manière à obtenir une composition pharmaceutique sous forme de sparadrap.
Cette composition pharmaceutique sous forme de sparadrap comprend une couche adhésive dans laquelle le diamètre moyen du Nicorandil
EMI43.2
est de 14, et dans laquelle le Nicorandil est uniforcément disperse la quantité de Nicorandil est de 2 de sparadrap. umOn répète le même mode opératoire d'essai que dans l'exemple 1. 1 pour déterminer la quantité de prin-
<Desc/Clms Page number 44>
cipe actif résiduel et l'ASC48 pour ce sparadrap et on calcule le paramètre de stabilité. La quantité de principe actif résiduel est de 90, 2% et l'ASC48 est d'environ 873 ng. h/ml.
Bien que divers modes et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'invention, il va de soi que celle-ci, sans sortir de son cadre, est susceptible de nombreuses variantes et modifications qui sont ä considérer comme des équivalents techniques.