AT504231A1 - Prädiktive parameter - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Parameter, die eine Voraussage eines klinischen Nutzens der Krebs-Prävention oder der Behandlung von Krebspatienten mit Krebsimmuntherapien erlauben.
Untersuchungen, die eine Voraussage in Bezug auf die Wirksamkeit eines geplanten therapeutischen Eingriffes für individuelle Krebspatienten erlauben, sind von höchster Bedeutung. Solche Maßnahmen ermöglichen eine Auswahl der geeigneten Therapie für einen bestimmten Krankheitszustand und vermeiden, was besonders wichtig ist, eine Behandlung und Belastung von Patienten mit vermutlich unwirksamen, aber möglicherweise toxischen Therapien. Hinsichtlich der beträchtlichen direkten und indirekten Kosten vieler Krebstherapien haben voraussagende (prädiktive) Maßnahmen auch einen hohen Einfluss auf den Gesundheits-ökonomischen Aspekt.
Die Kenntnis prädiktiver Parameter ist auch im Fall von neuen PrüfSubstanzen von großer Wichtigkeit. Der Erfolg bei der klinischen Profilierung neuer therapeutischer Mittel kann wesentlich von der Aufnahme solcher Krebspatienten in eine klinische Studie abhängen, die höchstwahrscheinlich einen Nutzen von dieser Therapie haben werden. Eine „Verdünnung" von klinischen Ergebnissen durch Patienten, die nicht reagieren, kann zu einer negativen Studie führen (z.B. keine statistische Signifikanz in einer kontrollierten, ausschlaggebenden klinischen Studie), was vermieden worden wäre, wenn - basierend auf der Kenntnis prädiktiver Parameter - bessere Einschlusskriterien angewandt worden wären.
Es gibt eine Reihe von prädiktiven Parametern, die es dem Arzt ermöglichen, zu entscheiden, welche etablierte Therapie einem Krebspatienten gegeben werden sollte. Die meisten dieser Parameter stehen in direktem Zusammenhang mit dem Tumor, wie z.B. Stadium der Erkrankung, Ausbreitung der Erkrankung, vorangegangene Therapien etc. Wichtige prädiktive Parameter sind Bestimmungen bestimmter biologischer Eigenschaften von Tumorzellen wie z.B. Hormonrezeptorstatus für hormonabhängige Krebsarten. Für Chemotherapien besteht die Möglichkeit, die chemische Empfindlichkeit des isolierten Tumors ex vivo zu testen. Für kürzlich entwickelte zielgerichtete („targeted") Therapien ist der molekulare Nachweis des Vorhandenseins des relevanten Zieles entscheidend. Ein mittlerweile berühmtes Beispiel ist die Überexprimierung des her2-neu-Rezeptors bei Brustkrebs als grundlegende Voraussetzung - 2 - - 2 - • · • · für eine erfolgreiche Therapie mit dem monoklonalen anti-her2-neu Antikörper Trastuzumab (Herceptin).
Krebs ist jedoch eine Erkrankung, bei der im Wesentlichen konstante Wechselwirkungen zwischen dem Tumor selbst und dem den Tumor aufweisenden Wirt eine Rolle spielen. Es gibt zunehmend Beweise dafür, dass das Immunsystem schon bei der Kontrolle früher Geschehnisse in der Erkennung und Zerstörung erster bösartiger Zellen eine entscheidende Rolle spielt, jedoch ist auch in späteren Stadien der Erkrankung ein richtiges Funktionieren zur Kontrolle und Stabilisierung des Fortschreitens der Erkrankung äußerst wichtig (zumindest über einen gewissen Zeitraum) . Es ist jedoch bekannt, dass das Immunsystem von Krebspatienten oft infolge der Erkrankung und auch infolge von immunsuppressiven Therapien, wie Chemotherapien und Bestrahlungstherapie, geschädigt ist.
Es wird von den meisten Wissenschaftern auf diesem Gebiet angenommen, dass sich Krebsimmuntherapien, insbesondere aktive Immuntherapien, wie Krebsvakzine, auf das richtige Funktionieren des Immunsystems als eine der hauptsächlichen erforderlichen Voraussetzungen für eine mögliche klinische Wirksamkeit stützen. Als Folge davon können für solche Immuntherapien sowohl Wirts-Faktoren und deren Zusammenspiel für den klinischen Erfolg genauso wichtig sein wie die Eigenschaften des Tumors. Daher können gewisse immunologische Parameter des Wirts die Wirksamkeit von Krebsimmuntherapien Voraussagen. Das gilt besonders für Krebs-Vakzin-Ansätze, da diese Ansätze so entworfen sind, dass sie als Auslöser für eine spezifische Aktivierung des Immunsystems wirken, um das pharmakologisch aktive Prinzip, wie z.B. Tumor-spezifische zytotoxische T-Zellen, Tumor-spezifische Antikörper mit entsprechenden Effektorfunktionen und dgl., zu erzeugen.
Einer der bekannten und allgemeinen Parameter für den Status des Immunsystems ist das weiße Blutbild, wobei verschiedene Typen weißer Blutkörperchen aufgezählt werden. Solche Messungen werden immer im Verlauf einer Krebstherapie durchgeführt. So wird z.B. immer bei Krebspatienten, speziell bei solchen in klinischen Studien, die Zahl der Neutrophilen oder die Zahl der Lymphozyten bestimmt.
Diese Daten wurden von einigen Gruppen mit dem Erfolg der Krebstherapie korreliert. Zum Beispiel berichteten Fumagalli et al. (J Immunother. 2003 Sep-Oct;26(5) :394-402), dass die Lympho-
SS
NACHGEREICHT zytenzahl schon für sich als Biomarker für die IL-2-Immunthera-pie eine Voraussage für das Gesamtüberleben bei Krebspatienten im fortgeschrittenen Stadium lieferte. In dieser Studie wurde retrospektiv erhoben, ob durch das Vorhandensein einer Lymphozytose zusätzlich zur klinischen Charakteristik an der Grundlinie („at baseline", Zeitpunkt vor Beginn der Therapie) und zur objektiven Tumorantwort eine Voraussage über das Gesamtüberleben bei metastatischen Nierenzellkarzinompatienten, die IL-2 subkutan (s.c.) erhielten, getroffen werden könnte. Gesamtüberleben, klinische Merkmale, Tumorantwort und Gesamtanzahl von Lymphozyten an der Grundlinie und während des ersten Behandlungszyklus wurden bei 266 fortgeschrittenen Nierenzellkrebspatienten, die nach 1 von 4 verschiedenen „first-line" s.c. IL-2 basierten Protokollen behandelt wurden, unter Verwendung der Cox-Multivaria-ten-Analyse untersucht. Eine Zwei-Stufen "boot-strapping procedure" bestätigte diese prädiktive Leistung. Die Überwachung der Lymphozytenzahl wurde als Biomarker für die Wirtsantwort auf subkutane IL-2 - Behandlung angesehen, der für eine multimodale klinische Beurteilung geeignet ist, da er das Gesamtüberleben bei fortgeschrittenen Krebspatienten unabhängig von der Tumorantwort und von den klinischen Hauptmerkmalen voraussagt.
Das Ziel der Studie von Atzpodien et al. (Br J Cancer. 2003 Feb 10;88 (3):348-53) war es, ein umfassendes prognostisches System für klinische Parameter vor der Behandlung bei 425 Patienten (pts) mit metastatischem Nierenzellkarzinom, die mit verschiedenen subkutanen (s.c.) rekombinanten, auf Zytokin-Basis beruhenden Therapien, die zu Hause anwendbar sind, in fortlaufenden Versuchen behandelt wurden, festzustellen. Die Behandlung setzte sich zusammen aus (A) s.c. Interferon-alpha 2a (IFN-alpha), s.c. Interleukin-2 (IL-2) (n=102 pts), (B) s.c. IFN-alpha 2a, s.c. IL-2 und i.v. 5-Fluorouracil (5-FU) (n=235 pts) oder (C) s.c. IFN-alpha 2a, s.c. IL-2 und i.v. 5-FU kombiniert mit p.o. 13-cis-Retinolsäure (13cRA) (n=88 pts). Es wurden die Kaplan-Meier- Überlebensanalyse, log-rank-Statistik und Cox-Regressionsanalyse angewandt, um die Risikofaktoren zu bestimmen und ein Modell für multiple Risikofaktoren zu etablieren. Die folgenden Risikofaktoren zum Zeitpunkt vor der Behandlung wurden mittels Univariate-Analyse festgelegt: (1) drei und mehr Stellen mit Metastasen, (2) Vorhandensein von Leber-, Lymphknoten- oder Knochenmetastasen, (3) Anzahl der Neutrophilen > oder = 6500 Zellen pro Mikro-
NACHGEREICHT
liter (-1), (4) Serumlactatdehydrogenase-Menge (LDH) > oder = 220 E pro Liter (-1) und (5) Serum C-reaktive Protein-Menge (CRP) > oder = 11 mg pro Liter (-1). Durch die Cox-Regressionsanalyse mit schrittweiser variabler Vorwärts-Selektion („forward stepwi-se variable selection") wurde die Anzahl der Neutrophilen als prognostischer Hauptfaktor (Gefahrenrate („hazard ratio") = 1,9, P<0,001) identifiziert, wogegen die Serumwerte von LDH und CRP, die Zeit zwischen Diagnose des Tumors und dem Einsetzen der Metastasenbildung durch die Erkrankung, die Anzahl der metastatisch befallenen Stellen und das Vorhandensein von Knochenmetastasen zwar signifikant, aber etwas weniger wichtige prognostische Variable innerhalb des Modells der multiplen Risikofaktoren (Gefahrenrate < oder = 1,5) waren.
Schmidt et al. (Brit.J.Cancer 93 (2005), 273-278) berichten, dass erhöhte Neutrophilen- und Monozytenzählungen im peripheren Blut mit vermindertem Überleben bei Patienten mit metastatischem Melanom, die eine auf IL-2 basierende Immuntherapie erhielten, im Zusammenhang stehen.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, objektive immunologische Parameter vorzusehen, die an der Grundlinie (= bei klinischen Studien: vorzugsweise vor der ersten Behandlung der teilnehmenden Patienten) gemessen werden, die einen prädiktiven Wert für den klinischen Nutzen von Krebs-Immuntherapien haben, insbesondere in Bezug auf das Gesamtüberleben („overall survi-val", OS) . Folglich ist es ebenfalls ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Vor-Selektierung von Krebspatienten, die einen klinischen Nutzen durch Immuntherapien erfahren werden, bereitzustellen. Diese Parameter sollten einfach zu bestimmen und leicht handhabbar sein.
Daher sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Voraussage der Wirksamkeit einer Krebsimmuntherapie bei einem Individuum im Hinblick auf einen klinischen Nutzen vor, welches Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
Bereitstellen einer Blutprobe des Individuums (al) Bestimmen der Anzahl der Lymphozyten im Blut des Individuums und/oder (a2) Bestimmen der Anzahl der Neutrophilen im Blut des Individuums, und (bl) Identifizieren als ein Individuum mit vorhersagbarem klinischen Nutzen durch die Immuntherapie, wenn die Anzahl
I NACHGEREICHT der Lymphozyten niedriger oder gleich einem Lymphozyten-Grundlinien-Level von 1,4 bis 1,8 x 109pro Liter Blut, insbesondere niedriger oder gleich 1,6 x 109pro Liter Blut ist; oder (b2) Identifizieren als ein Individuum mit vorhersagbarem klinischen Nutzen durch die Immuntherapie, wenn die Anzahl der Neutrophilen niedriger oder gleich einem Neutrophilen-Grundlinien-Level von 4,0 bis 6,0 x 109 pro Liter Blut, insbesondere niedriger oder gleich 5,0 x 109 Neutrophilen pro Liter Blut ist; oder (b3) Identifizieren als ein Individuum ohne vorhersagbarem klinischen Nutzen, wenn die Anzahl der Lymphozyten höher als ein Lymphozyten-Grundlinien-Level von 1,4 bis 1,8 x 109 pro Liter Blut, insbesondere höher als 1,6 x 109 pro Liter Blut ist, und die Anzahl der Neutrophilen höher als ein Neutro-philen-Grundlinien-Level von 4,0 bis 6,0 x 109 pro Liter Blut, insbesondere höher als 5,0 x 109 pro Liter Blut ist. Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Anzahl der Lymphozyten und der Neutrophilen in Individuen (z.B. gesunden Personen, denen eine Tumorimpfung verabreicht wird oder Patienten, die schon an einer Tumorerkrankung leiden) ein aussagekräftiger prädiktiver Parameter für den klinischen Nutzen einer Krebsimmuntherapie sein könnten, wenn Grundlinien-Werte in Erwägung gezogen werden, die üblicherweise innerhalb der „Normal-Werte" von Individuen liegen. Es ist klar, dass Tumorpatienten, die schon eine Lymphozyten- oder Neutrophi-lenanzahl innerhalb eines pathologischen Bereichs haben, allgemein eine schlechte Voraussage für einen klinischen Nutzen haben. Die vorliegende Erfindung macht aber von einem signifikanten Unterschied in der Voraussage für eine Behandlung innerhalb des physiologischen Bereichs der Anzahl der Lymphozyten und Neutrophilen oder der Kombination dieser Zahlen Gebrauch. Üblicherweise gelten Neutrophilenzahlen zwischen 1,7 und 7,5 x 109 pro Liter Blut, Lymphozytenzahlen zwischen 1,2 und 4,5 x 109 pro Liter Blut oder Leukozytenzahlen zwischen 4 und 10 x 109 pro Liter Blut als physiologisch („normal") . Pathologische Werte sind von Quelle zu Quelle unterschiedlich, z.B. Neutropenie ist Berichten zufolge mit weniger als 1 x 109 Neutrophilen verbunden, schwere Neutropenie mit weniger als 0,5 x 109 Neutrophilen. Lym-phopenie ist mit weniger als 1 x 109 Lymphozyten pro Liter Blut
NACHGEREICHT verbunden, Leukopenie mit weniger als 4 x 109 Leukozyten pro Liter Blut. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Patienten mit einer Anzahl von Lymphozyten oder Neutrophilen innerhalb des physiologischen Bereichs in Erwägung gezogen, d.h. mit mindestens 0,5 x 109 Lymphozyten oder Neutrophilen pro Liter Blut, vorzugsweise mit mindestens 1 x 109 Lymphozyten oder Neutrophilen pro Liter Blut. Dies schließt nicht aus, dass vorübergehend artifiziell verminderte Anzahlen von Lymphozyten oder Neutrophilen innerhalb des Verlaufs der vorliegenden Erfindung von den bevorzugten Ausführu^sforAien dieser Erfindung ausgenommen sind.
In der vorliegenden Erfindung werden gewisse kritische Grundlinien für die Zahl der Lymphozyten oder Neutrophilen (die innerhalb des physiologischen Bereichs sind) in Erwägung gezogen, z.B. um eine niedrige Anzahl von Neutrophilen oder eine niedrige Anzahl von Lymphozyten oder eine Kombination dieser Werte, wie zum Beispiel den Neutrophilen- oder Lymphozyten-low low-Wert (NOL-LL), zu definieren.
Speziell der Parameter NOL-LL (low neutrophils or low lym-phocytes für eine gute Voraussage für die Behandlung) ist ein überraschendes Ergebnis, da, obwohl es im Prinzip von Vorteil für einen Patienten ist, eine hohe Anzahl von Lymphozyten zu haben, für die Voraussage einer Wirksamkeit einer Krebsimmuntherapie das Gegenteil stimmt: hinsichtlich der Voraussage eines klinischen Nutzens ist es günstig, wenn die Anzahl der Lymphozyten oder der Neutrophilen niedrig ist. Sogar, wenn nur eine Anzahl der beiden niedrig ist (und die andere hoch), ist die Voraussage positiv. Nur, wenn sowohl die Anzahl der Lymphozyten als auch die der Neutrophilen hoch ist, ist die Voraussage für eine Wirksamkeit der Behandlung nicht gut. Da die Neutrophilen üblicherweise rund 70% der gesamten Leukozyten repräsentieren, betrifft der Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch Verfahren, wie hierin geoffenbart, wo anstelle der Neutrophilen oder Lymphozyten die gesamten Leukozyten in Erwägung gezogen werden, gegebenenfalls mit einem Korrekturfaktor von (ungefähr) 70%, z.B. statt 4,0 bis 6,0, insbesondere 5,0 x 109 Neutrophilen pro Liter Blut, könnte man ebenso 6,5 bis 8,5, insbesondere 7,5 x 109 Leukozyten pro Liter Blut verwenden. Jedoch besteht die Wahrscheinlichkeit eines gewissen Verlusts an Signifikanz, wenn man sich auf die Gesamtleukozytenzahl anstelle der Anzahl der Neutrophilen stützt.
Die vorliegende Erfindung erlaubt eine statistisch signifi-
NACHGEREICHT
·· • · · · · • · · · • · · · • · · · ·· ···· ·* ·*·· • · • • ·· • • • · 9 • • · ·· • · ·· • • · - 7 -kante Voraussage über die Wirksamkeit der Krebsimmuntherapie. Der klinische Nutzen gemäß der gegenständlichen Erfindung kann auf verschiedene in der Tumormedizin etablierte Arten definiert werden. Zum Beispiel ist eine Definition geeignet, die auf Zeit-Er-eignis-Messungen basiert (verglichen mit einer Kontrollgruppe): - Verbesserung des Gesamtüberlebens (voll akzeptiert von allen Onkologen und Kontrollbehörden)
Verbesserung des rückfallsfreien Überlebens (wenn keine klinisch erfassbare Tumormasse vorhanden ist; d.h. nach Operation; = adjuvantes Setting) - Verbesserung des Überlebens ohne Progression (= Zeitspanne, bis die Krankheit weiter fortschreitet, basierend auf einer definierten messbaren Zunahme der Tumormasse).
Man spricht auch oft von einem Nutzen im Fall einer verbesserten Antwortrate (basierend auf einem definierten Schrumpfen einer Tumormasse innerhalb einer bestimmten Zeit). Jedoch verbessert eine klinische Reaktion im Sinn einer Tumorschrumpfung nicht notwendigerweise die Überlebensparameter. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist der verbesserte klinische Nutzen eine verbesserte Gesamtüberlebenszeit.
Wie schon oben erwähnt, wird das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung vorzugsweise nur bei Patienten angewandt, die eine Anzahl von Neutrophilen oder Lymphozyten innerhalb eines „normalen" Bereichs haben, d.h. üblicherweise über 1,0 x 109 von jedem Zelltyp pro Liter Blut. Vorzugsweise ist für eine gute prädiktive Wirksamkeit die Anzahl der Lymphozyten mehr als 1,0 x 109 bis 1,6 x 109 pro Liter Blut, insbesondere 1,2 x 109 bis 1,6 x 109 pro Liter Blut. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Anzahl der Neutrophilen für die Voraussage einer guten Wirksamkeit 1,0 x 109 bis 5,0 x 109 pro Liter Blut, insbesondere 1,7 x 109 bis 5,0 x 109 pro Liter Blut.
Die Krebsimmuntherapie basiert auf therapeutischen Eingriffen, die darauf zielen, das Immunsystem zur Bekämpfung von bösartigen Krankheiten zu benutzen. Man kann zwischen unspezifischen und spezifischen Ansätzen unterscheiden. Die unspezifische Krebsimmuntherapie zielt allgemein auf eine Aktivierung von Teilen des Immunsystems, wie z.B. die Behandlung mit spezifischen Zytokinen, die bekannt sind für ihre Wirkung in der Krebsimmuntherapie (z.B. IL-2, Interferone, Zytokin-Auslöser („inducer")). Im Gegensatz dazu basiert die spezifische Krebsimmuntherapie
NACHGEREICHT auf bestimmten Antigenen, die vorzugsweise oder ausschließlich auf Krebszellen exprimiert sind oder vorwiegend von anderen Zellen im Zusammenhang mit einer bösartigen Krankheit (üblicherweise in der Nähe der Stelle des Tumors) exprimiert werden. Eine spezifische Krebsimmuntherapie kann in passive und aktive Ansätze eingeteilt werden:
Bei der passiven spezifischen Krebsimmuntherapie werden dem Patienten Substanzen mit Spezifität für gewisse Strukturen, die dem Krebs verwandt sind und die von Komponenten des Immunsystems stammen, gegeben. Die bekanntesten und erfolgreichsten Ansätze sind Behandlungen mit humanisierten oder Maus/Mensch-chimären monoklonalen Antikörpern gegen definierte krebsassoziierte Strukturen (wie z.B. Trastuzumab, Rituximab, Cetuximab, Bevaci-zumab, Alemtuzumab). Die pharmakologisch aktive Substanz übt ihre Aktivität so lange aus, wie eine ausreichende Konzentration im Körper des Patienten vorhanden ist, daher müssen die Verabreichungen auf Basis von pharmakokinetischen und pharmakodynami-schen Überlegungen wiederholt werden.
Andererseits zielt die aktive spezifische Krebsimmuntherapie auf eine Antigen-spezifische Stimulation des Immunsystems des Patienten, um Krebszellen zu erkennen und zu vernichten. Daher ist die aktive spezifische Krebsimmuntherapie im Allgemeinen ein therapeutischer Impfansatz. Es werden viele Arten von Krebs-Vak-zin-Ansätzen verfolgt, wie z.B. Impfung mit autologen oder allo-genen ganzen Tumorzellen (in den meisten Fällen genetisch modifiziert zur besseren Immun-Erkennung), mit Tumorzelllysaten, Antigenen, die mit dem ganzen Tumor assoziiert sind (mittels Gentechnik oder durch chemische Synthese hergestellt), Peptiden, die von Proteinantigenen abstammen, DNA-Vakzinen, die für tumorassoziierte Antigene codieren, Surrogaten von Tumorantigenen wie z.B. anti-idiotypische Antikörper, die als Vakzin-Antigene verwendet werden, und dgl.. Diese vielfältigen Ansätze werden üblicherweise gemeinsam mit geeigneten Impfstoff-Adjuvantien und anderen Immunmodulatoren verabreicht, um eine ausreichende qualitative und quantitative Immunantwort zu erzielen (viele neue Ansätze für Impfstoffadjuvantien werden parallel zur Entwicklung von Krebsimpfstoffen verfolgt). Ein weiterer Satz von Krebs-Vak-zin-Ansätzen beruht auf der Manipulation von dendritischen Zellen (DC), die die wichtigsten antigenpräsentierenden Zellen des Immunsystems sind. Das Beladen mit Tumorantigenen oder Tumor-
NACHGEREICHT 9
···· »· • · · • · • · • · zelllysaten, die Transfektion mit Genen, die für Tumorantigene codieren, und das „in-vivo-tärgeting" sind z.B. geeignete Immuntherapien gemäß der vorliegenden Erfindung.
Folglich sind gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugte Krebsimmuntherapien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus unspezifischer Krebsimmuntherapie, vorzugsweise Behandlung mit Zytokinen, insbesondere Behandlung mit Interleukin-2 (IL-2), Interferonen oder Zytokin-Inducern, Tumorantigen-spezifische aktive Immuntherapie und Tumorantigen-spezifische passive Immuntherapie, oder Kombinationen davon. Es ist besonders bevorzugt, dass diese Krebsimmuntherapie eine Tumorantigen-spezifische aktive oder passive Immuntherapie ist und dass das Individuum an einem Tumor erkrankt ist, der mit dem genannten Tumorantigen oder Antigenen assoziiert ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform beinhaltet die Krebsimmuntherapie gemäß der vorliegenden Erfindung die Verabreichung eines immunogenen Antikörpers. Solche Antikörper basieren vorzugsweise auf einem oder mehreren Tumorantigenen, die spezifisch für den zu behandelnden Krebs sind. Bevorzugte immunogene Antikörper, die gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwenden sind, sind z.B. beschrieben in EP 0 528 767, EP 0 644 947, EP 1 140 168 und EP 1 230 932. Ein bevorzugter Antikörper, der für aktive Immuntherapie verwendet wird, ist ein anti-EpCAM-Antikörper, wie in WO 00/41722 oder WO 2004/091655 beschrieben. Ein speziell bevorzugter Antikörper ist der Antikörper IGN101, ein anti-EpCAM-Antikörper, beschrieben z.B. in WO 00/41722. IGN101 ist ein gebrauchsfertiger therapeutischer Impfstoff, der eine Immunantwort gegen EpCAM (epithelial cell adhesion molecule) auslöst, ein Membranmolekül, das fast immer auf epithelialen Krebszellen ex-primiert - und oft überexprimiert - ist, und eine Selbst-Adhäsion vermittelt. Das Vakzinantigen in IGN101 ist ein immunogener muriner monoklonaler Antikörper, der strukturmäßig gewisse Ep-CAM-Epitope nachahmt, aber ebenso selbst an EpCAM bindet.
Die Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung sind im Allgemeinen anwendbar für alle Typen von Tumoren oder Tumorpatienten, besonders für Tumorpatienten, die einer Krebs-Immuntherapie unterzogen werden. Die vorliegende Erfindung ist daher speziell geeignet für solide Tumoren, besonders für Tumoren des Kolorektalsystems. Das vorliegende Verfahren ist überraschenderweise geeignet für Tumoren, die nicht immunogen sind (das sind Tumoren mit einer geringen Häufigkeit von Spontanremissionen; im Gegensatz zu immunogenen Tumoren, wie Melanom oder Nierenzell-Karzi-nom). Bevorzugte Tumoren für das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung sind Tumoren, die nicht immunogen sind (und daher nicht in direktem Zusammenhang mit den weißen Blutkörperchen stehen), insbesondere epitheliale Tumoren. Diese bevorzugten Tumoren haben eine extrem niedrige Wahrscheinlichkeit für Spontanremissionen, hauptsächlich, weil diese Tumoren für das Immunsystem „verborgen" sind. Beispiele für bevorzugte Tumoren gemäß der vorliegenden Erfindung sind Brustkrebs, Lungenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskarzinom, Prostatakrebs, Ovarialkarzinom und Kolorektalkrebs. Das vorliegende Verfahren wird bevorzugt bei Patienten mit Kolorektalkrebs angewandt.
Vorzugsweise wird die Voraussage bei einem Tumorpatienten in Stadium III oder IV des Tumors getroffen, klassifiziert gemäß dem American Joint Committee on Cancer Manual for Staging Cancer, 6th Edition (2002), insbesondere bei einem Tumorpatienten in Stadium IV.
Die Anzahl der Neutrophilen oder Lymphozyten kann auch auf einen Wert für einen vorhersagbaren Nutzen eingestellt werden, wenn der ursprüngliche Wert des Patienten keine Hinweise für eine Voraussage eines verbesserten Nutzens zeigt. Mit solchen geeigneten Methoden ist es möglich, die Werte der Lymphozyten oder Neutrophilen im peripheren Blut zu modulieren, z.B. auf niedriger bzw. gleich 1,6 x 109 bzw. 5,0 x 109 pro Liter Blut.
Eine solche vorübergehende Modulation der Anzahl der weißen Blutkörperchen („white blood cells", WBCs) bei Krebspatienten könnte z.B. unmittelbar vor dem Beginn einer Krebstherapie, insbesondere vor einer Krebs-Immuntherapie (entgegen allem üblichen Verständnis der durch ein beschädigtes Immunsystem hervorgerufenen Probleme für eine Krebsimpfung) durchgeführt werden und könnte dann zu einem Überlebensvorteil führen. Wie oben angeführt, könnte dies durch mehrere Mittel erreicht werden: - Apheresetechniken, um vorübergehend die Anzahl der Lymphozyten und Neutrophilen zu verringern - Bestrahlungstherapien, um vorübergehend die Anzahl der Lymphozyten und Neutrophilen zu verringern - Vorbehandlung mit Mitteln, die die Anzahl der Lymphozyten (und Neutrophilen) verringern, wie chemotherapeutische Medikamente, monoklonale Antikörper gegen Lymphozytenmarker — 1 1 1 ^)JWül
NACHGEREIGHT - 11 - 11 • Ml ·· ·· (z.B. OKT-3, anti-CD25 MAk(s), immun-modulierende Medikamente, Zytokine oder Mischungen davon in einer Menge, die die Anzahl der Lymphozyten/Neutrophilen effektiv auf den gewünschten Wert für eine gute Voraussage eines Nutzens bringt.
Deshalb ist es bevorzugt, dass das Individuum ein Individuum ist, das eine Behandlung zur Reduktion der Lymphozyten erhalten hat, vorzugsweise ausgewählt aus einem oder mehreren von Lympho-zyten-reduzierender Apherese, Bestrahlungstherapie oder Verabreichung von Lymphozyten-reduzierenden Mitteln, insbesondere chemotherapeutischen Medikamenten, monoklonalen Antikörpern gegen Lymphozytenmarker, immunmodulierenden Medikamenten, Zytokinen oder Mischungen davon, oder dass das Individuum jemand ist, der eine Behandlung zur Reduktion der Neutrophilen erhalten hat, vorzugsweise ausgewählt aus einem oder mehreren von Neutrophilen-redu-zierender Apherese, Bestrahlungstherapie oder Verabreichung von neutrophilen-reduzierenden Mitteln, insbesondere chemotherapeutischen Medikamenten, monoklonalen Antikörpern gegen Neutrophi-lenmarker, immunmodulierenden Medikamenten, Zytokinen oder Mischungen davon.
Das Individuum, für das eine Voraussage erstellt wird, ist vorzugsweise ein gesundes Individuum mit einem genetischen oder durch Lebensumstände hervorgerufenen Risiko, einen Tumor zu entwickeln, der mit dem genannten Tumorantigen assoziiert ist. Für solche Individuen ist eine Vorbeugung gegen die Tumorerkrankung entscheidend, und eine erfolgreiche aktive Immunisierung ist von höchstem Vorteil für diese Personen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Identifizierung der Vorhersage eines erhöhten klinischen Nutzens eines Individuums, das an einem Tumor erkrankt ist, vorgesehen, welches umfasst: - Bereitstellen einer Blutprobe des Individuums (al) Bestimmen der Anzahl der Lymphozyten im Blut des Individuums, und (a2) Bestimmen der Anzahl der Neutrophilen im Blut des Individuums, und (bl) Identifizieren als ein Individuum mit einem voraussagbaren klinischen Nutzen, wenn die Anzahl der Lymphozyten niedriger oder gleich einem Lymphozyten-Grundlinien-Level von 1,4 bis 1,8 x 109pro Liter Blut, insbesondere niedriger
NACHGEREICHT - 12 -
oder gleich 1,6 x 109pro Liter Blut ist (auch, wenn die Anzahl der Neutrophilen höher als 4,0 bis 6,0 x 109 pro Liter Blut, insbesondere höher als 5,0 x 109 Neutrophilen pro Liter Blut ist); oder (b2) Identifizieren als ein Individuum mit einem voraussagbaren klinischen Nutzen, wenn die Anzahl der Neutrophilen niedriger oder gleich einem Neutrophilen-Grundlinien-Level von 4,0 bis 6,0 x 109 pro Liter Blut, insbesondere niedriger oder gleich 5,0 x 109 Neutrophilen pro Liter Blut ist (auch, wenn die Anzahl der Lymphozyten höher als 1,4 bis 1,8 x 109pro Liter Blut, insbesondere höher als 1,6 x 109 pro Liter Blut ist); oder (b3) Identifizieren als ein Individuum ohne voraussagbaren klinischen Nutzen, wenn die Anzahl der Lymphozyten höher ist als ein Lymphozyten-Grundlinien-Level von 1,4 bis 1,8 x 109 pro Liter Blut, insbesondere höher als 1,6 x 109pro Liter Blut ist, und die Anzahl der Neutrophilen höher als ein Neutrophilen-Grundlinien-Level von 4,0 bis 6,0 x 109 pro Liter Blut, insbesondere höher als 5,0 x 109Neutrophile pro Liter Blut ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung von Tumorerkrankungen bei einem Individuum, umfassend die Schritte: - Bestimmen, ob die Anzahl der Lymphozyten im Blut des Individuums höher oder niedriger oder gleich einem Lymphozyten-Grundlinien-Level von 1,4 bis 1,8 x 109 pro Liter Blut, insbesondere niedriger oder gleich 1,6 x 109 Lymphozyten pro Liter Blut ist, - gegebenenfalls Einstellen der Anzahl der Lymphozyten im Blut des Individuums auf einen Wert niedriger oder gleich dem Lymphozyten-Grundlinien-Level, und - Verabreichen einer wirksamen Menge eines Medikaments zur Krebsimmuntherapie an das Individuum und gegebenenfalls Wiederholen dieser Schritte in nachfolgenden Behandlungen. Demgemäß beschreibt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung von Tumorerkrankungen bei einem Individuum, umfassend die Schritte: - Bestimmen, ob die Anzahl der Neutrophilen im Blut des Individuums höher oder niedriger oder gleich einem Neutrophilen-Grundlinien-Level von 4,0 bis 6,0 x 109 Neutrophilen pro
NACHGEREICHT
Liter Blut, insbesondere niedriger oder gleich 5,0 x 109 Neutrophilen pro Liter Blut ist, - gegebenenfalls Einstellen der Anzahl der Neutrophilen im Blut des Individuums auf einen Wert niedriger oder gleich dem Neutrophilen-Grundlinien-Level, und - Verabreichen einer wirksamen Menge eines Medikaments zur Krebsimmuntherapie an das Individuum und gegebenenfalls Wiederholen dieser Schritte bei nachfolgenden Behandlungen. Vorzugsweise ist das Medikament zur Krebsimmuntherapie ein
Tumorantigen-Vakzin, basierend auf einem Antigen oder Antigenen mit Spezifität für die zu behandelnde oder zu verhindernde Tumorerkrankung.
Eine fakultative Wiederholung einer solchen Verabreichung kann einmal, zweimal oder mehrere Male durchgeführt werden (bis zu 10- bis 20mal pro Jahr ist nicht unüblich).
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist der Tumor ein epithelialer Tumor, vorzugsweise Brustkrebs, Lungenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskarzinom, Prostatakrebs, Ovarialkarzinom oder Kolorektalkrebs, insbesondere Kolorektalkrebs.
Bevorzugte Individuen für die Krebsimmuntherapien gemäß der vorliegenden Erfindung sind Tumorpatienten in Stadium III oder IV des Tumors, klassifiziert gemäß dem American Joint Committee on Cancer Manual for Staging Cancer, 6th Edition (2002), insbesondere Tumorpatienten in Stadium IV.
Andererseits ist es auch bevorzugt, ein gesundes Individuum mit einem genetischen oder durch Lebensumstände hervorgerufenen Risiko, an einem Tumor zu erkranken, besonders an einem Tumor, der mit dem genannten Tumorantigen assoziiert ist, zu behandeln.
Das Einstellen der Anzahl der Lymphozyten kann durch eine Behandlung zur Reduktion der Lymphozyten durchgeführt werden, vorzugsweise ausgewählt aus einem oder mehreren von Lymphozytenreduzierender Apherese, Bestrahlungstherapie oder Verabreichung von Lymphozyten-reduzierenden Mitteln, insbesondere chemotherapeutischen Medikamenten, monoklonalen Antikörpern gegen Lymphozytenmarker, immunmodulierenden Medikamenten, Zytokinen oder Mischungen davon.
Das Einstellen der Anzahl der Neutrophilen kann durch eine Behandlung zur Reduktion der Neutrophilen durchgeführt werden, vorzugsweise ausgewählt aus einem oder mehreren von Neutrophi-len-reduzierender Apherese, Bestrahlungstherapie oder Verabrei-
NACHGEREICHT 14 14 • ·
·· ·· ·· • · • · · • · • · • · ···· chung von Neutrophilen-reduzierenden Mitteln, insbesondere chemotherapeutischen Medikamenten, monoklonalen Antikörpern gegen Neutrophilenmarker, immunmodulierenden Medikamenten, Zytokinen oder Mischungen davon.
Vorzugsweise wird die Anzahl der Lymphozyten und der Neutrophilen auf einen Wert niedriger oder gleich dem jeweiligen Grundlinien-Level eingestellt.
Das vorliegende Verfahren ist besonders geeignet für die Gestaltung und die Auswertung klinischer Studien, die die Wirksamkeit einer bestimmten Tumorbehandlung beweisen sollen durch Einteilen der Patienten in spezifische Gruppen, die gemäß den erfindungsgemäßen Parametern ausgewählt und bestimmt werden. Gemäß einem spezifischen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung daher auch ein Verfahren zur Durchführung klinischer Studien für eine Krebsimmuntherapie einschließlich der Einteilung von Patienten in eine Gruppe, die eine Lymphozytenzahl kleiner oder gleich einem Lymphozyten-Grundlinien-Level hat, welcher Lymphozyten-Grundlinien-Level ein Wert von 1,4 bis 1,8 x 109 Lymphozyten pro Liter Blut, insbesondere 1,6 x 109 pro Liter Blut, oder eine Neu-trophilenzahl kleiner oder gleich einem Neutrophilen-Grundlinien-Level, welcher Neutrophilen-Grundlinien-Level ein Wert von 4,0 bis 6,0 x 109 Neutrophilen pro Liter Blut, insbesondere 5,0 x 109 pro Liter Blut ist.
Die Erfindung betrifft folglich auch ein Verfahren zur Durchführung klinischer Studien für eine Krebsimmuntherapie einschließlich der Einteilung von Patienten in eine Gruppe, die eine Lymphozytenzahl kleiner oder gleich einem Lymphozyten-Grundlinien-Level hat, welcher Lymphozyten-Grundlinien-Level ein Wert von 1,4 bis 1,8 x 109 Lymphozyten pro Liter Blut, insbesondere 1,6 x 109 pro Liter Blut, und eine Neutrophilenzahl kleiner oder gleich einem Neutrophilen-Grundlinien-Level hat, welcher Neutrophilen-Grundlinien-Level ein Wert von 4,0 bis 6,0 x 109 Neutrophilen pro Liter Blut, insbesondere 5,0 x 109 pro Liter Blut ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Gruppe, die eine Lymphozytenzahl kleiner oder gleich dem Lymphozyten-Grundlinien-Level hat und/oder eine Neutrophilenzahl kleiner oder gleich dem Neutrophilen-Grundlinien-Level hat, mit der Krebsimmuntherapie, insbesondere mit einem Antigen-spezifischen Tumor-Vakzin behandelt. Dies ermöglicht es dieser Gruppe, den größtmöglichen klinischen Nutzen aus der angewandten Krebsimmuntherapie zu ziehen.
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Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Reanalysieren der Ergebnisse klinischer Studien für ein ein Tumor-Antigen aufweisendes Tumorvakzin, umfassend das Einteilen von Patienten in eine Gruppe, die eine Lymphozytenanzahl kleiner oder gleich einem Lymphozyten-Grundli-nien-Level hat, welcher Lymphozyten-Grundlinien-Level ein Wert von 1,4 bis 1,8 x 109 Lymphozyten pro Liter Blut, insbesondere 1,6 x 109 pro Liter Blut, oder eine Neutrophilenanzahl kleiner oder gleich einem Neutrophilen-Grundlinien-Level hat, welcher Neutrophilen-Grundlinien-Level ein Wert von 4,0 bis 6,0 x 109 Neutrophilen pro Liter Blut, insbesondere 5,0 x 109 pro Liter Blut ist, und die erneute Bewertung der Wirksamkeit der klinischen Studie basierend auf dieser Gruppierung auf Basis der Anzahl von Lymphozyten oder Neutrophilen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Reanalysieren der Ergebnisse klinischer Studien für ein ein Tumor-Antigen aufweisendes Tumorvakzin, umfassend das Einteilen von Patienten in eine Gruppe, die eine Lymphozytenanzahl kleiner oder gleich einem Lymphozyten-Grundlinien-Level hat, welcher Lymphozyten-Grundlinien-Level ein Wert von 1,4 bis 1,8 x 109 Lymphozyten pro Liter Blut, insbesondere 1,6 x 109 pro Liter Blut ist, und eine Neutrophilenanzahl kleiner oder gleich einem Neutrophilen-Grundlinien-Level hat, welcher Neutrophilen-Grundlinien-Level ein Wert von 4,0 bis 6,0 x 109Neutrophilen pro Liter Blut, insbesondere 5,0 x 109 pro Liter Blut ist, und die erneute Bewertung der Wirksamkeit der klinischen Studie basierend auf dieser Einteilung auf Basis der Anzahl der Lymphozyten und Neutrophilen.
Diese Verfahren zur Durchführung oder zum Reanalysieren klinischer Studien erwiesen sich als wirksam bei Kolorektalkrebs-Studien, sind aber prinzipiell bei allen Krebsstudien anwendbar, insbesondere jenen Krebsarten, die nicht primär das Immunsystem selbst betreffen (Malignitäten des blutbildenden Systems, wie z.B. bei Leukämien). Vorzugsweise handelt es sich bei den Patienten um menschliche Tumorpatienten in Stadium III oder IV des Tumors, klassifiziert gemäß dem American Joint Committee on Cancer Manual for Staging Cancer, 6th Edition (2002), insbesondere um einen Tumorpatienten in Stadium IV.
Die Durchführung oder Reanalyse klinischer Studien wird oft mit Hilfe professioneller Firmen unternommen, die ihren Kunden elektronische Datenbanken oder Systeme für solche klinische Stu-
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dien anbieten. Beispiele für solche Datenbanken oder Systeme sind z.B. in US 2002/0143577 AI, US 6,820,235 Bl, US 6,904,434 Bl, und vielen darin zitierten Dokumenten geoffenbart. Die vorliegende Erfindung betrifft also auch solche Datenspeichermittel, die in Verbindung mit klinischen Studien, bei denen Patienten wie gemäß der vorliegenden Erfindung definiert in Gruppen eingeteilt werden, verwendet und angeboten werden (sowie auf die Computer, auf denen diese Datenspeichersysteme laufen oder betreibbar sind).
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung eines Präparats umfassend ein Krebsim-muntherapie-Mittel zur Herstellung eines Krebsimmuntherapie-Medikaments zur Behandlung eines an einem Tumor leidenden Tumorpatienten, wobei die Anzahl der Lymphozyten im Blut des Tumorpatienten kleiner oder gleich einem Lymphozyten-Grundlinien-Level von 1,4 bis 1,8 x 109 pro Liter Blut, insbesondere kleiner oder gleich 1,6 x 109 pro Liter Blut, ist.
Folglich bezieht sich die Erfindung auch auf die Verwendung eines Präparats umfassend ein Krebsimmuntherapie-Mittel zur Herstellung eines Krebsimmuntherapie-Medikaments zur Behandlung eines an einem Tumor leidenden Tumorpatienten, wobei die Anzahl der Neutrophilen im Blut dieses Patienten kleiner oder gleich einem Neutrophilen-Grundlinien-Level von 4,0 bis 6,0 x 109 pro Liter Blut, insbesondere 5,0 x 109 pro Liter Blut, ist.
Die Auswahl einer Gruppe von Empfängern solcher Immuntherapien, (besonders aktive und passive Tumorimpfung) hat sich als sehr prädiktiv für eine erfolgreiche Behandlung im Sinne eines klinischen Nutzens, wie etwa der Gesamtüberlebenszeit, erwiesen.
Ein verwandter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist dargestellt durch ein Verfahren zur Identifizierung eines Individuums, das einen guten vorausgesagten klinischen Nutzen von einer wirksamen Tumorvakzinierung auf Basis von Tumorantigenen haben wird, wobei das Individuum an einem Tumor leidet, der mit diesem Tumorantigen assoziiert ist, umfassend: - Bereitstellen einer Blutprobe des Individuums,
Bestimmen der Anzahl der Lymphozyten oder Neutrophilen im Blut des Individuums und
Identifizieren des Individuums als eines, das einen guten vorausgesagten klinischen Nutzen von einer wirksamen Tumorvakzinierung auf der Basis von Tumorantigenen haben wird, wenn die Anzahl der Lymphozyten im Blut des Tumorpatienten
NACHGEREICHT - 17 ·· • · · • · · • t · ·· ·· ·· ·· ♦ · • • · • • • ·· • • • • • • ···· ♦ · .···:.·· • · · # ·· ·· kleiner oder gleich einem Lymphozyten-Impfungs-Grundlinien-Level von 1,4 bis 1,8 x 109 pro Liter Blut, insbesondere kleiner oder gleich 1,6 x 109 pro Liter Blut ist, oder wenn die Anzahl der Neutrophilen kleiner oder gleich einem Neutrophilen- Impfungs-Grundlinein-Level von 4,0 bis 6,0 x 109 pro Liter Blut, insbesondere kleiner oder gleich 5,0 x 109 pro Liter Blut ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens umfasst die Schritte:
Bereitstellen einer Blutprobe des Individuums,
Bestimmen der Anzahl der Lymphozyten und Neutrophilen im Blut des Individuums, und
Identifizieren des Individuums als eines, das einen guten vorausgesagten klinischen Nutzen von einer wirksamen Tumorvakzinierung auf der Basis von Tumorantigenen haben wird, wenn die Anzahl der Lymphozyten im Blut dieses Tumor-Individuums kleiner oder gleich einem Lymphozyten-Impfungs-Grund-linien-Level von 1,4 bis 1,8 x 109 pro Liter Blut, insbesondere kleiner oder gleich 1,6 x 109 pro Liter Blut ist, und wenn die Anzahl der Neutrophilen kleiner oder gleich einem Neutrophilen-Impfungs-Grundlinien-Level von 4,0 bis 6,0 x 109 pro Liter Blut, insbesondere kleiner oder gleich 5,0 x 109 pro Liter Blut ist.
Die vorliegende Erfindung wird weiters in den folgenden Beispielen und Figuren beschrieben, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein.
Fig. 1 zeigt Kaplan-Meier-Überlebenskurven aller Patienten mit Kolorektalkrebs in Stadium IV (n = 93) , behandelt mit Impfstoff oder Plazebo;
Fig. 2 zeigt Kaplan-Meier-Überlebenskurven aller Patienten mit Kolorektalkrebs in Stadium IV mit einer Lymphozytenzahl < 1,6 x 109/L an der Grundlinie (n = 41), behandelt mit Impfstoff oder Plazebo;
Fig. 3 zeigt Kaplan-Meier-Überlebenskurven aller Patienten mit Kolorektalkrebs in Stadium IV mit einer Neutrophilenzahl < 5,0 x 109/L an der Grundlinie (n = 54), behandelt mit Impfstoff oder Plazebo;
Fig. 4 zeigt Kaplan-Meier-Überlebenskurven aller Patienten mit Kolorektalkrebs in Stadium IV mit einer Lymphozytenzahl <1,6 x 109/L oder einer Neutrophilenzahl < 5,0 x 109/L an der Grundli-
[nachgereichY nie (η = 72), behandelt mit Impfstoff oder Plazebo;
Fig. 5 zeigt Kaplan-Meier-Überlebenskurven aller Krebspatienten in Stadium IV (n = 134), behandelt mit Impfstoff oder Plazebo;
Fig. 6 zeigt Kaplan-Meier-Überlebenskurven aller Krebspatienten in Stadium IV mit einer Lymphozytenzahl < 1,6 x 109/L an der Grundlinie (n = 61), behandelt mit Impfstoff oder Plazebo;
Fig. 7 zeigt Kaplan-Meier-Überlebenskurven aller Krebspatienten in Stadium IV mit einer Lymphozytenzahl < 1,6 x 109/L oder einer Neutrophilenzahl < 5,0 x 109/L an der Grundlinie (n = 103), behandelt mit Impfstoff oder Plazebo;
Fig. 8 zeigt Kaplan-Meier-Überlebenskurven aller Krebspatienten (n = 234), behandelt mit Impfstoff oder Plazebo; und
Fig. 9 zeigt Kaplan-Meier-Überlebenskurven aller Krebspatienten mit einer Lymphozytenzahl < 1,6 x 109/L an der Grundlinie (n = 102), behandelt mit Impfstoff oder Plazebo.
Beispiele:
Die vorliegenden Untersuchungen basieren auf einem Datensatz, der im Zusammenhang mit einer abgeschlossenen und daher geöffneten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Phase Ilb-Studie mit dem Krebsvakzin IGN101 (Himmler et al., Proceedings ASCO 2005, Abstract # 2555, "A randomized placebo-controlled phase II study with the cancer vaccine candidate IGN101 in patients with epithelial cancers") bei Patienten mit epithelialen Krebsarten erhoben wurde.
Methoden;
Wie in der gleichzeitig schwebenden Patentanmeldung der Anmelderin der vorliegenden Erfindung, eingereicht am selben Tag wie die vorliegende Erfindung, beschrieben, haben Lymphozyten-und Neutrophilenzahlen (und insbesondere die zusammengesetzten Parameter NOL-LH und NML) einen prognostischen Wert für Krebspatienten, besonders bezüglich der Gesamt-Überlebensrate. Gesamtleukozytenzahlen haben auch einen prognostischen Wert, verhalten sich aber als Summenwert in dieser Hinsicht ähnlich den Neutrophilenzahlen, da die Neutrophilen die Haupt-Zellart des Leukozytenpools darstellen.
Da für die Induktion einer Immunantwort gegen ein Krebsvakzin, wie IGN101, die weißen Blutkörperchen als wichtig erachtet werden, wurde untersucht und in den folgenden Beispielen beschrieben, ob die Grundlinien-Lymphozyten- und/oder -Neutrophi- NACHGEREICHT ' lenzählungen (zum Zeitpunkt der Randomisierung der Patienten, vor dem Beginn der Behandlung) die Wirksamkeit von IGN101 bezüglich der Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit Voraussagen, immer im direkten Vergleich mit den entsprechenden Patienten, die mit Plazebo behandelt wurden. Im Allgemeinen basieren die Analysen auf der Intention To Treat (ITT) - Population. Die tatsächlich verwendete Anzahl an Patienten ist immer im jeweiligen Abschnitt erwähnt. Diese Zahlen können zu einem geringen Grad von der ITT-Population, wie diese im offiziellen Studienbericht definiert ist, abweichen, da (sehr wenige) Patienten mit fehlenden Grundlinien-Parametern oder Informationen das Todesdatum betreffend ausgelassen werden mussten. Die betreffenden Daten lagen für 234 von 239 der randomisierten Patienten vor.
Die Verteilung der Stadien und Indikationen waren wie folgt:
Patienten, die mit Plazebo behandelt wurden (n = Stadium III: 54 (einschließlich 1 Patient in Kolon: 23 Rektum: 13 NSCLC: 10 Magen: 6 andere: 2 Stadium IV: 64 Kolon: 25 Rektum: 21 NSCLC: 9 Magen: 7 andere: 2 Patienten, die mit IGN101 (n = 116) behandelt wurden: Stadium III: 46 (einschließlich 1 Patient in 16 16 8 5 1
Kolon: Re kt um: NSCLC: Magen: andere:
Stadium IV: 70
Kolon: 16
NACHGEREICHT 20
31 10 12 1
Rektum NSCLC:
Magen: andere
Zu den Berechnungen und Darstellungen der Figuren wurden folgende Software-Programme verwendet:
Tabellen: MS Excel
Kaplan-Meier-Überlebenskurven: GraphPad Prism 4 - Cox-Regressionsanalyse:
Internet: http://members.aol.com/iohnp71/prophaz2.html
Ergebnisse: 1. Patienten mit Kolorektalkrebs (CRC) in Stadium IV: Niedrigere Lymphozytenzahlen an der Grundlinie als prädiktiver Marker für die Wirksamkeit
Die Kaplan-Meier-Überlebenszeitkurven aller Patienten mit Kolorektalkrebs in Stadium IV ohne Vorselektion sind in Fig. 1 dargestellt. Man erkennt einen Hinweis auf die Verlängerung der Überlebenszeit der Patienten, die mit dem Vakzin im Gegensatz zum Plazebo behandelt wurden (P = 0,2446).
Als nächstes wurden nur CRC Patienten im Stadium IV mit einer Grundlinien-Lymphozytenzahl < 1,6 x 109/L, die mit Impfstoff oder Plazebo behandelt wurden, bezüglich ihrer Gesamtüberlebens-zeit verglichen. Die Kaplan-Meier-Überlebenszeitkurven dieser Patienten sind in Fig. 2 dargestellt. Im Gegensatz zu den Ergebnissen, die mit allen CRC IV-Patienten erhalten wurden, kann man für die Patienten, die mit dem Impfstoff behandelt wurden, einen Nutzen das Überleben betreffend nahe der statistischen Signifikanz erkennen, wenn diese Vorselektion angewendet wird. Die mittlere Überlebenszeit beträgt 404 Tage (IGN101) versus 253 Tagen (Plazebo), das Ein-Jahres-Überleben beträgt 62,5% (IGN101) versus 29,4% (Plazebo). Der P-Wert von 0,0860 ist eindeutig niedriger als der, den man erhält, wenn man alle CRC IV-Patienten analysiert (P = 0,2446). Laut dieser Analyse erfahren CRC IV-Patienten mit einer Lymphozytenzahl < 1,6 x 109/L meistens einen klinischen Nutzen aus der Impfung. 2. Patienten mit Kolorektalkrebs im Stadium IV: Niedrigere Neutrophilenzahlen an der Grundlinie als prädiktiver Marker für
NACHGEREICHT - 21 - ♦ · ·· • · · • · · • · · • · · 1 9 ·· • · ·· • * • • ·· • <“· t · • • • · ···· ·· •••· «* .·: : • :: : ·* ·· die Wirksamkeit
In der Folge wurden CRC-Patienten im Stadium IV mit einer Grundlinien-Neutrophilenzahl < 5,0 x 109/L, die mit Impfstoff oder Plazebo behandelt wurden, bezüglich ihrer Gesamtüberlebenszeit verglichen. Die Kaplan- Meier-Überlebenszeitkurven dieser Patienten sind in Fig. 3 dargestellt. Ähnlich wie in Beispiel 1 kann bei Anwendung dieser Vorselektion ein verbesserter Überlebensvorteil für die Patienten, die mit dem Vakzin behandelt werden, festgestellt werden im Vergleich mit den Ergebnissen aller CRC IV-Patienten ohne Vorselektion (Fig. 1). Der P-Wert von 0,1220 ist beträchtlich niedriger als der, den man erhält, wenn man alle CRC IV-Patienten berechnet (P = 0,2446). 3. Patienten mit Kolorektalkrebs im Stadium IV: Kombination einer niedrigeren Anzahl von Neutrophilen oder einer niedrigeren Anzahl von Lymphozyten an der Grundlinie als prädiktiver Marker für die Wirksamkeit
Da sowohl eine niedrigere Anzahl von Lymphozyten als auch eine niedrigere Anzahl von Lymphozyten an der Grundlinie einen prädiktiven Wert für die Wirksamkeit der Impfung von CRC IV-Patienten mit IGN101 (siehe Beispiele 1 und 2) haben, wurde auch eine Kombination beider Parameter analysiert. CRC IV-Patienten, die eine Anzahl von Lymphozyten an der Grundlinie von < 1,6 x 109/L oder eine Anzahl von Neutrophilen an der Grundlinie von < 5 x 109/L haben und dann mit dem Impfstoff oder Plazebo behandelt wurden, wurden im Hinblick auf ihr Gesamtüberleben verglichen. Dieser neue, zusammengesetzte Parameter wird NOL-LL (Neutrophiles Or Lymphocytes - Low Low) genannt. Die Kaplan-Meier-Überle-benskurven für diese Patienten sind in Fig. 4 dargestellt. In der Impfgruppe wird eine signifikante Verlängerung des Überlebens (P = 0,0390) der CRC IV-Patienten mit niedrigen Lymphozyten- oder niedrigen Neutrophilenzahlen beobachtet. Das mittlere Überleben ist 407 Tage (IGN101) versus 268 Tage (Plazebo), das Ein-Jahres-Überleben ist 62,1% (IGN101) versus 37,1% (Plazebo). Im Gegensatz dazu führt eine Überlebensanalyse aller CRC IV-Patienten zu einem P von nur 0,2446 (Fig. 1). 77,4% aller CRC IV-Patienten gehören zu der Gruppe mit einer niedrigen Anzahl von Lymphozyten oder Neutrophilen an der Grundlinie. Die Auswahl basierend auf NOL-LL schließt folglich CRC IV-Patienten ganz präzise aus, die von der Immuntherapie nicht profitieren würden. 4. Stadium IV-Patienten: Niedrigere Lymphozytenzahlen an der | nachgereicht
Grundlinie als prädiktiver Marker für Wirksamkeit
Die Kaplan-Meier-Überlebenskurven für alle Stadium IV-Pati-enten (Verteilung der Indikationen siehe oben) ohne Vorselektion sind in Fig. 5 dargestellt. Es ist praktisch keine Verlängerung des Überlebens bei allen Stadium IV-Patienten, die mit dem Impfstoff behandelt wurden, im Vergleich mit Plazebo zu sehen (P = 0,5767).
Dann wurden nur Stadium IV-Patienten mit einer Anzahl von Lymphozyten an der Grundlinie von < 1,6 x 109/L, welche danach mit dem Impfstoff oder mit Plazebo behandelt worden waren, in Bezug auf ihr Gesamtüberleben verglichen. Die Kaplan-Meier-Überlebenskurven für diese Patienten sind in Fig. 6 dargestellt. Im Gegensatz zu den Ergebnissen, die mit allen Stadium IV-Patienten (P = 0,5767) erzielt wurden, wird ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil bei den Patienten, die mit dem Impfstoff behandelt wurden, gesehen, wenn diese Vorselektion durchgeführt wurde (P = 0,0502). Gemäß dieser Analyse und ähnlich den Ergebnissen mit CRC IV-Patienten (Beispiel 1) erfahren Stadium IV-Patienten mit Lymphozytenzahlen < 1,6 x 109/L meistens einen klinischen Vorteil nach der Impfung. 5. Stadium IV-Patienten: Kombination von niedrigeren Neutrophilen- oder niedrigeren Lymphozytenzahlen an der Grundlinie als prädiktiver Marker für Wirksamkeit
Da die Anzahl der Lymphozyten an der Grundlinie auch einen prädiktiven Wert für Stadium IV-Patienten hat, wurde der zusammengesetzte Parameter NOL-LL, der die Anzahl der Lymphozyten an der Grundlinie und die der Neutrophilen verbindet (siehe Beispiel 3), auch bei Stadium IV-Patienten analysiert. Die entsprechenden Kaplan-Meier-Überlebenskurven sind in Fig. 7 dargestellt. Die Überlebenszeitverlängerung von Stadium IV-Patienten mit niedrigen Lymphozyten- oder niedrigen Neutrophilenzahlen, die in der Impfgruppe (P = 0,1498) gesehen wurde, ist deutlich ausgeprägter als die aller Stadium IV-Patienten ohne Vorselektion (P = 0,5767,
Fig. 5). Obwohl der prädiktive Wert von NOL-LL nicht so ausgeprägt ist wie im Fall einer niedrigen Anzahl von Lymphozyten an der Grundlinie als Parameter (siehe Beispiel 4), teilt NOL-LL einen größeren Prozentsatz von Patienten der Gruppe zu, die einen Vorteil nach der Impfung hat, verglichen mit der Selektion durch die Lymphozytenzahl (77% versus 46% aller Stadium IV-Patienten). 6. Alle Patienten der Studie: niedrigere Anzahl von Lympho-
I NACHGEREICHT - 23 - - 23 -
zyten an der Grundlinie als prädiktiver Marker für Wirksamkeit
Die Kaplan-Meier-Überlebenskurven für alle Patienten der Studie (Verteilung nach Stadien und Indikationen siehe oben) ohne Vorselektion sind in Fig. 8 dargestellt. Keinerlei Überlebenszeitverlängerung wird für Patienten gesehen, die mit dem Impfstoff behandelt wurden im Vergleich zu Plazebo (P = 0,6332), es gibt sogar einen sehr schwachen Trend für verbessertes Überleben bei Plazebo-Patienten.
Als nächstes wurden nur jene Patienten der Studie mit einer Anzahl von Lymphozyten an der Grundlinie von < 1,6 x 109/L, die danach mit dem Impfstoff oder mit Plazebo behandelt worden waren, in Bezug auf ihr Gesamtüberleben verglichen. Die Kaplan- Meier-Überlebenskurven für diese Patienten sind in Fig. 9 dargestellt. Im Gegensatz zu den Ergebnissen, die mit allen Patienten der Studie erzielt wurden, wenn diese Vorselektion angewandt wird, ist offensichtlich ein Hinweis für einen Überlebensvorteil sichtbar für die Patienten, die mit dem Impfstoff behandelt wurden (P = 0,4011). Die Überlebenskurven sind deutlich getrennt, aber fallen schließlich nach ca. 2 Jahren Beobachtungszeit zusammen. 7. Cox-Regressionsanalysen zur Beurteilung des prädiktiven Wertes von Grundlinien-Parametern.
Die Cox-Regressionsanalyse ist eine weitere wertvolle Methode zur Analyse eines möglichen prädiktiven Werts der oben beschriebenen Grundlinien-Parameter. Wenn die Behandlung der einzige untersuchte Vorhersage-Parameter in solch einer Analyse ist, sind die daraus resultierenden P-Werte fast identisch mit denen, die bei der Kaplan-Meier-Analyse mit dem log-rank-Test erhoben werden. Die Cox-Regressionsanalyse hingegen erlaubt auch gleichzeitig, mögliche Unausgewogenheiten eines oder mehrerer Grundli-nien-Faktoren zu korrigieren, die einen Einfluss auf das Ergebnis des Überlebens haben könnten. Ein gut bekannter Parameter mit prognostischer Bedeutung ist der Karnofsky Performance Status (KPS). Zum Beispiel kann eine signifikante Überlebensverlängerung in der Behandlungsgruppe, die durch eine Kaplan-Meier-Überlebens-analyse gefunden wurde, (teilweise) bedingt sein durch eine Unausgewogenheit in KPS und nicht durch das untersuchte Medikament, wenn durch Zufall mehr Patienten mit einem höheren KPS bei der Randomisierung in die Behandlungsgruppe gelangen. Solche Unausgewogenheiten können besonders bei kleineren kontrollierten Phase II-Studien und bei der Subgruppenanalyse eine Rolle spielen.
NACHGEREICHT - 24 - • · · · ··· ··· • ·· ·· · ·· · · · • · · · · · · · ·· ·· ·· log-rank Cox ohne Korr. Cox mit Korr. CRC IV Lymphozyten ^ 1,6 0,0860 0,0921 0,0784 CRC IV Neutrophile £ 5 0,1220 0,1264 0,1993 CRC IV NOL-LL low 0,0390 0,0419 0,0236 CRC IV keine Vorselektion 0,2446 0,2468 0,1519
Im Hinblick auf eine mögliche Voreingenommenheit („bias") durch ünausgewogenheiten der prognostischen Faktoren wurde eine Reihe von Cox-Regressionsanalysen für CRC IV-Patienten als eine homogene Behandlungsgruppe durchgeführt, basierend sowohl auf allen CRC IV-Patienten als auch auf Vorselektionen, die durch Anwendung niedrigerer Grundlinien-Lymphozyten-Zahlen, niedrigerer Grundlinien-Neutrophilen-Zahlen und NOL-LL (alle wie oben beschrieben) erzielt wurden. KPS als subjektiver Parameter und der kürzlich definierte stark prognostische Parameter NML (erhalten durch Substraktion der Grundlinien-Neutrophilen-Zahlen und der Grundlinien-Lymphozyten-Zahlen; siehe: gleichzeitig schwebende österreichische Patentanmeldung, am selben Tag wie die vorliegende Anmeldung von der Anmelderin der vorliegenden Erfindung eingereicht) als objektiver Parameter werden als Prädiktoren verwendet und mit den entsprechenden Analysen ohne Prädiktoren verglichen. Die resultierenden P-Werte sind in der folgenden Ta-jelle dargestellt:_
Die log-rank P-Werte, wie sie auch in den Beispielen 1, 2 und 3 und den Fig. 1-4 präsentiert werden, und die entsprechenden P-Werte aus der Cox-Regressionsanalyse ohne Korrektur sind, wie erwartet, fast identisch. Würden diese Analysen wegen einer möglichen ünausgewogenheit bezüglich KPS und NML korrigiert, wären die daraus resultierenden P-Werte teilweise sogar niedriger, was natürlich auf eine gewisse Unausgewogenheit dieser prognostischen Parameter zugunsten der Plazebo-Gruppe hinweisen würden.
NACHGEREICHT
Claims (42)
- 25Patentansprüche: 1. Verfahren zur Voraussage der Wirksamkeit einer Krebsimmuntherapie bei einem Individuum im Hinblick auf einen klinischen Nutzen, umfassend: - Bereitstellen einer Blutprobe des genannten Individuums (al) Bestimmen der Anzahl der Lymphozyten im Blut des Individuums und/oder (a2) Bestimmen der Anzahl der Neutrophilen im Blut des Individuums, und (bl) Identifizieren als ein Individuum mit einem vorhersagbaren klinischen Nutzen durch die Immuntherapie, wenn die Anzahl der Lymphozyten niedriger oder gleich einem Lympho-zyten-Grundlinien-Level von 1,4 bis 1,8 x 109 pro Liter Blut, insbesondere niedriger oder gleich 1,6 x 109pro Liter Blut ist; oder (b2) Identifizieren als ein Individuum mit einem vorhersagbaren klinischen Nutzen durch die Immuntherapie, wenn die Anzahl der Neutrophilen niedriger oder gleich einem Neutro-philen-Grundlinien-Level von 4,0 bis 6,0 x 109 pro Liter Blut, insbesondere niedriger oder gleich 5,0 x 109 Neutrophile pro Liter Blut ist; oder (b3) Identifizieren als ein Individuum ohne vorhersagbaren klinischen Nutzen, wenn die Anzahl der Lymphozyten höher als ein Lymphozyten-Grundlinien-Level von 1,4 bis 1,8 x 109 pro Liter Blut, insbesondere höher als 1,6 x 109pro Liter Blut ist und die Anzahl der Neutrophilen höher als ein Neu-trophilen-Grundlinien-Level von 4,0 bis 6,0 x 109 Neutrophile pro Liter Blut, insbesondere höher als 5,0 x 109Neutrophile pro Liter Blut ist.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein klinischer Nutzen eine erhöhte Gesamtüberlebenszeit bedeutet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Anzahl der Lymphozyten 1,0 x 109 bis 1,6 x 109 pro Liter Blut beträgt.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Anzahl der Lymphozyten 1,2 x 109 bis 1,6 x 109pro Liter Blut beträgt.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Anzahl der Neutrophilen 1,0 x 109 bis 5,0 x 109 pro Liter Blut beträgt.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Anzahl der Neutrophilen 1,7 x 109 bis 5,0 x 109 pro Liter Blut beträgt.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Krebsimmuntherapie ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus unspezifischer Krebsimmuntherapie, vorzugsweise Behandlung mit Zytokinen, insbesondere Behandlung mit In-terleukin-2 (IL-2), Interferonen oder Zytokin-Inducern, Tumorantigen-spezifischer aktiver Immuntherapie und Tumorantigenspezifischer passiver Immuntherapie.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Krebsimmuntherapie eine Tumorantigen-spezifische aktive oder passive Immuntherapie ist, und dass das Individuum an einem Tumor erkrankt ist, der assoziiert ist mit dem (den) Tumorantigen oder Tumorantigenen.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Tumor ein epithelialer Tumor ist, vorzugsweise Brustkrebs, Lungenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskarzinom, Prostatakrebs, Ovarialkarzinom oder Kolorektalkrebs, insbesondere Kolorektalkrebs.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Individuum ein Tumorpatient in Stadium III oder IV des Tumors ist, klassifiziert gemäß dem American Joint Committee on Cancer Manual for Staging Cancer, 6th Edition (2002), insbesondere ein Tumorpatient in Stadium IV.
- 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Individuum ein gesundes Individuum ist mit einem genetischen oder durch Lebensumstände hervorgerufenen Risiko, an einem Tumor zu erkranken, der mit diesem Tumorantigen NACHGERtICHT \ assoziiert ist.
- 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Individuum ein Individuum ist, das eine Behandlung zur Reduktion der Anzahl der Lymphozyten erhalten hat, vorzugsweise ausgewählt aus einem oder mehreren von Lymphozytenreduzierender Apherese, Bestrahlungstherapie oder Verabreichung von Lymphozyten-reduzierenden Mitteln, insbesondere von chemotherapeutischen Medikamenten, monklonalen Antikörpern gegen Lymphozytenmarker, immunmodulierenden Medikamenten, Zytokinen oder Mischungen davon.
- 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Individuum ein Individuum ist, das eine Behandlung zur Reduktion der Anzahl der Neutrophilen erhalten hat, vorzugsweise ausgewählt aus einem oder mehreren von Neutro-philen-reduzierender Apherese, Bestrahlungstherapie oder Verabreichung von Neutrophilen-reduzierenden Mitteln, insbesondere von chemotherapeutischen Medikamenten, monoklonalen Antikörpern gegen Neutrophilenmarker, immunmodulierenden Medikamenten, Zytokinen oder Mischungen davon.
- 14. Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung von Tumorerkrankungen bei einem Individuum, umfassend die Schritte: - Bestimmen, ob die Anzahl der Lymphozyten im Blut des Individuums höher oder niedriger oder gleich einem Lymphozyten-Grundlinien-Level von 1,4 bis 1,8 x 109 pro Liter Blut, insbesondere niedriger oder gleich 1,6 x 109 Lymphozyten pro Liter Blut ist, - gegebenenfalls Anpassen der Anzahl der Lymphozyten im Blut des Individuums auf einen Wert niedriger oder gleich dem Lymphozyten-Grundlinien-Level, und - Verabreichen einer wirksamen Menge eines Kröbsimmunthera-pie-Medikaments an das Individuum, und„gegebenenfalls Wiederholen dieser Schritte in nachfolgenden Behandlungen.
- 15. Verfahen zur Verhinderung oder Behandlung von Tumorerkrankungen bei einem Individuum, umfassend die Schritte: - Bestimmen, ob die Anzahl der Neutrophilen im Blut des Individuums höher oder niedriger oder gleich dem Neutrophilen-Grundlinien-Level von 4,0 bis 6,0 x 109 Neutrophilen pro Liter Blut, insbesondere niedriger oder gleich 5,0 x 109 Neutrophilen pro Liter Blut ist, gegebenenfalls Anpassen der Anzahl der Neutrophilen im Blut des Individuums auf einen Wert niedriger oder gleich dem Neutrophilen-Grundlinien-Level, und Verabreichen einer wirksamen Menge eines Medikaments zur Krebsimmuntherapie an das Individuum, und gegebenenfalls Wiederholen dieser Schritte in nachfolgenden Behandlungen.
- 16. Verfahren nach dem Anspruch 14 oder 15, wobei das Medikament zur Krebsimmuntherapie ein Tumorimpfstoff ist, der sich auf ein Antigen oder Antigene bezieht, das (die) für die zu behandelnde oder zu verhindernde Tumorerkrankung spezifisch ist (sind).
- 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei der Tumor ein epithelialer Tumor ist, vorzugsweise Brustkrebs, Lungenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskarzinom, Prostatakrebs, Ovari-alkarzinom oder Kolorektalkrebs, insbesondere Kolorektalkrebs.
- 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, wobei das Individuum ein Tumorpatient in Stadium III oder IV des Tumors ist, klassifiziert gemäß dem American Joint Committee on Cancer Manual for Staging Cancer, 6th Edition (2002), insbesondere ein Tumorpatient in Stadium IV.
- 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, wobei das Individuum ein gesundes Individuum ist mit einem genetischen oder durch Lebensumstände hervorgerufenen Risiko, an einem Tumor zu erkranken, insbesondere einem Tumor, der mit diesen Tumorantigenen assoziiert ist.
- 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 19, worin das Anpassen der Anzahl von Lymphozyten durch eine Behandlung zur Reduktion der Lymphozyten erzielt wird, vorzugsweise ausgewählt aus einem oder mehreren von Lymphozyten-reduzierender Apherese, Bestrahlungstherapie oder Verabreichung von Lymphozyten-reduzie-renden Mitteln, insbesondere von chemotherapeutischen Medikamenten, monoklonalen Antikörpern gegen Lymphozytenmarker, immunmo- NACHGEREICHT 29 ·· ·· ·· ·· ···· ·· • · • · ·· ···· • · ·• φ ·· ··dulierenden Medikamenten, Zytokinen oder Mischungen davon.
- 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 20, wobei das Anpassen der Anzahl der Neutrophilen durch eine Behandlung zur Reduktion der Neutrophilen erzielt wird, vorzugsweise ausgewählt aus einem oder mehreren von Neutrophilen-reduzierender Apherese, Bestrahlungstherapie oder Verabreichung von Neutrophilen-reduzie-renden Mitteln, insbesondere von chemotherapeutischen Medikamenten, monoklonalen Antikörpern gegen Neutrophilenmarker, immunmodulierenden Medikamenten, Zytokinen oder Mischungen davon.
- 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 21, wobei die Anzahl der Lymphozyten und die Anzahl der Neutrophilen eingestellt wird auf einen Level kleiner oder gleich jedem Grundlinien-Level.
- 23. Verfahren zur Durchführung klinischer Studien für eine Krebsimmuntherapie, umfassend das Einteilen von Patienten in eine Gruppe mit einer Lymphozytenzahl niedriger oder gleich einem Lymphozyten-Grundlinien-Level, welcher Lymphozyten-Grundlinien-Level ein Wert von 1,4 bis 1,8 x 109Lymphozyten pro Liter Blut, insbesondere 1,6 x 10® pro Liter Blut, oder mit einer Neutrophi-lenzahl niedriger oder gleich einem Neutrophilen-Grundlinien-Le-vel, welcher Neutrophilen-Grundlinien-Level ein Wert von 4,0 bis 6,0 x 10® Neutrophilen pro Liter Blut, insbesondere 5,0 x 10® pro Liter Blut ist.
- 24. Verfahren zur Durchführung klinischer Studien für eine Krebsimmuntherapie, umfassend das Einteilen von Patienten in eine Gruppe mit einer Lymphozytenzahl niedriger oder gleich einem Lymphozyten-Grundlinien-Level, welcher Lymphozyten-Grundlinien-Level ein Wert von 1,4 bis 1,8 x 10® Lymphozyten pro Liter Blut, insbesondere 1,6 x 10® pro Liter Blut, und mit einer Neutrophilenzahl niedriger oder gleich einem Neutrophilen-Grundlinien-Level, welcher Neutrophilen-Grundlinien-Level ein Wert von 4,0 bis 6,0 x 10® Neutrophilen pro Liter Blut, insbesondere 5,0 x 10® pro Liter Blut ist.
- 25. Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, wobei die Gruppe mit einer Anzahl von Lymphozyten niedriger oder gleich dem Lymphozyten-Grundlinien-Level und/oder einer Anzahl von Neutrophilen NACHGEREICHT 30 • · • · • · ··• · · · • · · · · * ···· ·· II ·· • · • · • · niedriger oder gleich dem Neutrophilen-Grundlinien-Level mit der Krebsimmuntherapie behandelt wird, insbesondere mit einem Antigen-spezifischen Tumorimpfstoff.
- 26. Verfahren zur Reanalyse von Ergebnissen klinischer Studien für ein Tuitiorvakzin, das ein Tumor-Antigen aufweist, umfassend das Einteilen von Patienten in eine Gruppe mit einer Lymphozytenzahl niedriger oder gleich einem Lymphozyten-Grundlinien-Level, wobei dieser Lymphozyten-Grundlinien-Level ein Wert von 1,4 bis 1.8 x 109 Lymphozyten pro Liter Blut, insbesondere 1,6 x 109 pro Liter Blut ist, oder mit einer Neutrophilenzahl niedriger oder gleich einem Neutrophilen-Grundlinein-Level, welcher Neutrophilen-Grundlinien-Level ein Wert von 4,0 bis 6,0 x 109 Neutrophilen pro Liter Blut, insbesondere 5,0 x 109 pro Liter Blut ist, und die Reevaluierung der Wirksamkeit der klinischen Studie auf Basis dieser Gruppierung auf Grund der Lymphozyten- oder Neutrophilenzahl .
- 27. Verfahren zur Reanalyse von Ergebnissen klinischer Studien für ein Tumor-Vakzin, das ein Tumor-Antigen aufweist, umfassend das Einteilen von Patienten in eine Gruppe mit einer Lymphozytenzahl niedriger oder gleich einem Lymphozyten-Grundlinien-Level, wobei dieser Lymphozyten-Grundlinien-Level ein Wert von 1,4 bis 1.8 x 109 Lymphozyten pro Liter Blut, insbesondere 1,6 x 109 pro Liter Blut ist, und mit einer Neutrophilenzahl niedriger oder gleich einem Neutrophilen-Grundlinien-Level, welcher Neutrophilen-Grundlinien-Level ein Wert von 4 bis 6 x 109 Neutrophilen pro Liter Blut, insbesondere 5 x 109 pro Liter Blut ist, und die Reevaluierung der Wirksamkeit der klinischen Studie auf Basis dieser Gruppierung auf Grund der Lymphozyten- und Neutrophilenzahl.
- 28. Datenspeichermittel umfassend eine Einteilung von Patienten wie in einem der Ansprüche 23 bis 27 definiert.
- 29. Verwendung eines Präparats, das ein Mittel zur Krebsimmuntherapie aufweist, für die Herstellung eines Medikaments zur Krebsimmuntherapie, zur Behandlung eines an einem Tumor erkrankten Tumor-Patienten, wobei die Anzahl der Lymphozyten im Blut des Tumorpatienten niedriger oder gleich einem Lymphozyten-Grundlinien-Level von 1,4 bis 1,8 x 109 pro Liter Blut, insbesondere - 31 00 • · • 0 00 ·· • · « • 00 • · « •••0 00 0· 0000 00 niedriger oder gleich 1,6 x 109 pro Liter Blut ist.
- 30. Verwendung eines Präparats, das ein Mittel zur Krebsimmuntherapie aufweist, für die Herstellung eines Medikaments zur Krebsimmuntherapie, zur Behandlung eines an einem Tumor erkrankten Tumorpatienten, wobei die Anzahl der Neutrophilen im Blut des Patienten niedriger oder gleich einem Neutrophilen-Grundlinien-Level von 4,0 bis 6,0 x 109 pro Liter Blut, insbesondere 5,0 x 109 Neutrophile pro Liter Blut ist.
- 31. Verwendung nach Anspruch 29 oder 30, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur Krebsimmuntherapie ein Zytokin ist, insbesondere Interleukin-2 (IL-2), ein Interferon, ein Zytokin-Inducer, ein Tumorantigen, das spezifisch für diesen Tumor ist, ein Antikörper, der spezifisch für das Tumorantigen ist, das für den Tumor spezifisch ist, oder Mischungen davon.
- 32. Verwendung nach einem der Ansprüche 29 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zur Krebsimmuntherapie ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus unspezifischer Krebsimmuntherapie, Tumorantigen-spezifischer aktiver Immuntherapie und Tumorantigen-spezifischer passiver Immuntherapie.
- 33. Verwendung nach einem der Ansprüche 29 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass der Tumor ein epithelialer Tumor ist, vorzugsweise Brustkrebs, Lungenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskarzinom, Prostatakrebs, Ovarialkarzinom oder Kolorektalkrebs, insbesondere Kolorektalkrebs.
- 34. Verwendung nach einem der Ansprüche 29 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass der Patient ein Tumorpatient in Stadium III oder IV des Tumors ist, klassifiziert gemäß dem American Joint Committee on Cancer Manual for Staging Cancer, 6th Edition (2002), insbesondere ein Tumorpatient in Stadium IV.
- 35. Verfahren zur Identifizierung eines Individuums als ein Individuum mit gutem voraussagbaren klinischen Nutzen durch eine wirksame Tumorimpfung basierend auf Tumorantigenen, welches Individuum an einem Tumor erkrankt ist, der mit dem Tumorantigen assoziiert ist, umfassend: | NACHGEREiCHT - 32 - 32 ·· ·· » t · > · · fl ► t · < » t · fl ·· ·· ·· ·· » · · fl • ·· ···· ·· ·♦·· ·· • fl fl t fl « • · fl • · » fl Ifl ·· - Bereitstellen einer Blutprobe des Individuums - Bestimmen der Anzahl der Lymphozyten oder der Neutrophilen im Blut des Individuums und Identifizieren als ein Individuum mit gutem vorhersagbaren klinischen Nutzen durch eine wirksame Tumorimpfung basierend auf Tumorantigenen, wenn die Anzahl der Lymphozyten im Blut des Tumor-Individuums niedriger oder gleich einem Lym-phozyten-Impfungs-Grundlinien-Level von 1,4 bis 1,8 x 109 pro Liter Blut, insbesondere niedriger oder gleich 1,6 x 109 pro Liter Blut ist, oder wenn die Anzahl der Neutrophilen niedriger oder gleich einem Neutrophilen-Impfungs-Grundli-nien-Level von 4,0 bis 6,0 x 109 pro Liter Blut, insbesondere niedriger oder gleich 5,0 x 109 pro Liter Blut ist.
- 36. Verfahren zur Indentifizierung eines Individuums als ein Individuum mit gutem voraussagbarem klinischen Nutzen durch eine wirksame Tumorimpfung mit einem Tumorantigen, welches Individuum an einem Tumor erkrankt ist, der mit dem Tumorantigen assoziiert ist, umfassend: Bereitstellen einer Blutprobe des Individuums Bestimmen der Anzahl der Lymphozyten oder der Neutrophilen im Blut des Individuums und Identifizieren als ein Individuum mit gutem vorhersagbaren klinischen Nutzen durch eine wirksame Tumorimpfung basierend auf Tumorantigenen, wenn die Anzahl der Lymphozyten im Blut des Tumor-Individuums niedriger oder gleich einem Lym-phozyten-Impfungs-Grundlinien-Level von 1,4 bis 1,8 x 109 pro Liter Blut, insbesondere niedriger oder gleich 1,6 x 109 pro Liter Blut ist, und wenn die Anzahl der Neutrophilen niedriger oder gleich einem Neutrophilen-Impfungs-Grundli-nien-Level von 4,0 bis 6,0 x 109 pro Liter Blut, insbesondere niedriger oder gleich 5,0 x 109 pro Liter Blut ist.
- 37. Verfahren nach Anspruch 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet, dass der Tumor ein epithelialer Tumor ist, vorzugsweise Brustkrebs, Lungenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskarzinom, Prostatakrebs, Ovarialkarzinom oder Kolorektalkrebs, insbesondere Kolorektalkrebs .
- 38. Verfahren nach einem der Ansprüche 35 bis 37, dadurch ge- NACHGEREICHT kennzeichnet, dass das Individuum ein Tumorpatient in Stadium III oder IV des Tumors ist, klassifiziert gemäß dem American Joint Committee on Cancer Manual for Staging Cancer, 6th Edition (2002), insbesondere ein Tumorpatient in Stadium IV.
- 39. Verfahren nach einem der Ansprüche 35 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass das Individuum ein gesundes Individuum ist mit einem genetischen oder durch Lebensumstände hervorgerufenen Risiko, an einem Tumor zu erkranken, der mit dem genannten Tumo-rantigen assoziiert ist.
- 40. Verfahren nach einem der Ansprüche 35 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass das Individuum ein Individuum ist, das eine Behandlung zur Reduktion der Anzahl der Neutrophilen erhalten hat, vorzugsweise ausgewählt aus einem oder mehreren von Neutro-philen-reduzierender Apherese, Bestrahlungstherapie oder Verabreichung von Neutrophilen-reduzierenden Mitteln, insbesondere von chemotherapeutischen Medikamenten, monoklonalen Antikörpern gegen Neutrophilenmarker, immunmodulierenden Medikamenten, Zytokinen oder Mischungen davon.
- 41. Verfahren nach einem der Ansprüche 35 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass das Individuum ein Individuum ist, das eine Behandlung zur Reduktion der Anzahl der Lymphozyten erhalten hat, vorzugsweise ausgewählt aus einem oder mehreren von Lymphozytenreduzierender Apherese, Bestrahlungstherapie oder Verabreichung von Lymphozyten-reduzierenden Mitteln, insbesondere von chemotherapeutischen Medikamenten, monoklonalen Antikörpern gegen Lymphozytenmarker, immunmodulierenden Medikamenten, Zytokinen oder Mischungen davon.
- 42.Verfahren oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 27 und 29 bis 41, dadurch gekennzeichnet, dass die Krebsimmuntherapie die Verabreichung eines immunogenen Antikörpers, insbesondere eines anti-EpCAM-Antikörpers umfasst. nachgereicht
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Ricciuti et al. | Association between immune-related adverse events and clinical outcomes to PD-1/PD-L1 blockade in small cell lung cancer | |
Locati et al. | Hope for salivary gland cancer (SGC): EORTC HNCG/UKCRN 1206 randomized phase II study to evaluate the efficacy and safety of Chemotherapy (CT) vs androgen deprivation therapy (ADT) in patients with recurrent and/or metastatic androgen receptor (AR) expressing SGC | |
Zhang et al. | Gastrointestinal (Non-colorectal) Cancer | |
Engblom | Cancer-Host Interactions Influencing Disease Progression and Therapy | |
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Boutsikou | Efimia Boutsikou, Kalliopi Domvri, Georgia Hardavella, Dora Tsiouda, Konstantinos Zarogoulidis and Theodoros Kontakiotis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
REJ | Rejection |
Effective date: 20160515 |