AT502538A1

AT502538A1 - Verfahren zur herstellung von n-substituierten aminoacetophenonen und folgeprodukten

Info

Publication number: AT502538A1
Application number: AT16022005A
Authority: AT
Original assignee: Dsm Fine Chem Austria Gmbh
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2005-09-30
Publication date: 2007-04-15
Also published as: AT502538B1; WO2007039034A1

Description


  Verfahren zur Herstellung von N-Acetylaminoacetophenonen und Folgeprodukten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von NAcetylaminoacetophenonen und Folgeprodukten.
N-Acetylaminoacetophenone und deren Folgeprodukte stellen wertvolle Intermediate zur Herstellung von beispielsweise Pharmazeutika und Agro-Chemikalien dar.
Aus der Literatur sind bereits mehrere Herstellvarianten für NAcetylaminoacetophenone bekannt.

   Eine Variante ist beispielsweise die oxidative Spaltung von 2,3-Dimethylindol (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2, (9), 1634-1640; 2001; Chemical Communications (Cambridge), (10), 869870; 2000; Journal of Molecular Catalysis, 57(1), L9-L12; 1989; Journal of Molecular Catalysis, 32(3), 285-90; 1985) unter Verwendung unterschiedlicher Katalysatoren und Lösungsmittel oder die Hydrierung von 2-Nitroacetophenon (Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 212(1-2), 127-130; 2004; Synthetic Communications, 33(17), 2985-2988; 2003; Journal of Organic Chemistry, 64(7), 2301-2303; 1999;

   Tetrahedron Letters, 35(23), 3965-6; 1994, u.s.w.) und anschliessender Acetyllierung, wiederum unter Verwendung unterschiedlicher Katalysatoren und Lösungsmittel.
Nachteilig bei diesen Verfahren ist die im allgemeinen schlechte Ausbeute an Produkt, sowie die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, welche eine aufwendige Aufarbeitung und Reinigung des Produktes erforderlich macht.

   Weitere Nachteile dieser Methoden sind die verwendeten Katalysatoren oder katalytischen Systeme, welche industriell nicht angewendet werden können, da die Liganden für die Katalysatoren nicht kommerziell erhältlich sind und die verwendeten Katalysatoren zudem toxisch sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es demnach ein Verfahren zur Herstellung von N-Acetylaminoacetophenonen und deren Folgeprodukte zu finden, welches die Herstellung der gewünschten Verbindungen in im Vergleich zum Stand der Technik höheren Ausbeuten und höheren Reinheiten, sowie auf kostengünstigerem Wege ermöglicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von N-Acetylaminoacetophenonen der Formel (I)
O
R1
NH O
R3
R2
(I) in der R1 einen C C8-Alkylrest, C[iota]-C6-Alkylsulfinyl, d-C[beta]-Alkylsuflonyl, C C4Alkoxy-CrC4-Alkyl, Halogencycloalkyl,

   Formyl-CrC3-alkyl oder -C(=O)C(=O)R4, R2 C[iota]-C4-Alkyl, C[iota]-C6-Alkylsulfinyl, C[iota]-C6-Alkylsuflonyl, C[iota]-C4-Alkoxy-C[iota]-C4-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-C1-C3-alkyl, R3 H, Fluor, Chlor, C C4-Alkyl oder Trifluormethyl und R4 Wasserstoff, Ci-CgAlkyl, C[iota]-C8-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Indol der Formel (II)
 <EMI ID=2.1> 
in der R2 und R3 wie oben definiert sind und R5 H oder einen C[iota]-C4-Alkylrest CrC6Alkylsulfinyl, C[iota]-C6-Alkylsuflonyl, C[iota]-C4-Alkoxy-C[iota]-C4-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-C1-C3-alkyl, C(=O)C(=O)R4, mit R4 gleich Wasserstoff, d-C[beta]Alkyl, C C8Alkoxy oder C3-C8-Cycloalkyl, bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel aus der Gruppe der C[iota]-C6-Alkohole, Nitrile, CrC4-Carbonsäuren oder deren Anhydride, dC[beta]-Alkylacetate, chlorierte Kohlenwasserstoffe,

   Wasser oder Gemische davon, mit Ozon umgesetzt wird, die so erhaltene Peroxydlösung reduziert wird, worauf das gewünschte N-Acetylaminoacetophenon der Formel (I) erhalten wird.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden N-Acetylaminoacetophenone der Formel (l)hergestellt.
In der Formel (I) bedeutet R1 einen CrC[beta]-Alkylrest, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, n-, iso- und tert.

   -Butyl, Pentyl und Hexyl, sowie CrC6-Alkylsulfinyl, CrC6-
Alkylsuflonyl, C[iota]-C4-Alkoxy-C[iota]-C4-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-C[iota]-C3-alkyl oder -
C(=0)C(=0)R4 mit R4 gleich Wasserstoff, d-C[beta]Alkyl, C C8-Alkoxy oder C3-C8-
Cycloalkyl.
Bevorzugt sind CrC4-Alkylreste, besonders bevorzugt ist der Methylrest.
R2 bedeutet C[iota]-C4-Alkyl, C C6-Alkylsulfinyl, CrC6-Alkylsuflonyl, C[iota]-C4-Alkoxy-CrC4-
Alkyl, Halogencycloalkyl oder Formyl-C1-C3-alkyl, bevorzugt einen CrC2-Alkylrest und besonders bevorzugt einen Methylrest.
R3 steht für H, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder CrC4-Alkyl, bevorzugt für H.
Die Verbindung der Formel (I) kann dabei ein- oder mehrfach durch R3 substituiert sein.
Die erfindungsgemässe Herstellung der N-Acetylaminoacetophenone der Formel (I)

   erfolgt durch Ozonolyse in einem geeigneten Lösungsmittel.
Als Lösungsmittel eignen sich für das erfindungsgemässe Verfahren Ci-C[beta]-Alkohole, wie etwa Methanol, Ethanol, n-Propanol, Butanol, Glykol, u.s.w., Nitrile, wie etwa Acetonitril, Benzonitril, u.s.w., C[iota]-C4-Carbonsäuren oder deren Anhydride, wie etwa Essigsäure, Propionsäure, u.s.w., Essigsäureanhydrid, u.s.w., C C6-Alkylacetate, wie etwa Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, u.s.w., chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Dichlormethan, Dichlorethan, u.s.w., Wasser, oder Gemische in beliebigen Verhältnissen davon. Bevorzugt werden C C4-Alkohole und/oder C-1-C4Alkylacetate , besonders bevorzugt Methanol und/oder Butylacetat verwendet.

   Bevorzugt erfolgt die Ozonolyse in einem Lösungsmittelgemisch aus CrC6-Alkohol und C[iota]-C6-Alkylacetat, besonders bevorzugt in einem Gemisch aus Methaol und Butylacetat.
Das Volumenverhältnis der beiden Lösungsmittel liegt dabei bei (Alkohol.Acetat) 1:100 bis 100:1 , bevorzugt bei 2:1
Die Ozonisierung erfolgt mit einer äquivalenten Menge an Ozon oder unter Verwendung eines gewissen Überschusses an Ozon ca.

   bis zu 2 Äquivalenten bei einer Temperatur von -80[deg.]C bis +40[deg.]C bevorzugt bei -40[deg.]C bis + 4[deg.]C.
Nach beendeter Ozonolyse wird die so erhaltene Reaktionslösung, die die entsprechenden Peroxyde enthält auf übliche Weise reduziert.
Dies kann beispielsweise durch Zugabe von üblichen Reduktionsmitteln, wie etwa Dimethylsulfid, Thiodiethanol, Thioharnstoff, Natriumsulfit, Natriumthiosulfat, Zn/Essigsäure, Verkochung der Peroxide im saurem Milieu, katalytische Zersetzung der Peroxide mit Übergangsmetall-Katalysatoren oder durch katalytische Hydrierung mit oder ohne pH-Regelung, Peroxiddosierung,

   Temperaturregelung erfolgen.
Anschliessen wird das gewünschte N-Acetylaminoacetophenon gegebenenfalls aus der Reaktionslösung isoliert.
Die Isolierung des gewünschten N-Acetylaminoacetophenons kann durch zumindest teilweise Abdestillieren des Lösungsmittels und anschliessendem Auskristallisieren in Methanol bei tiefen Temperaturen, oder durch Versetzen der Mutterlauge mit unpolaren Lösungsmitteln wie z.B: Pentan, Heptan, Hexan, Spezialbenzin, Petrolether, Benzol, Toluol, Xylol, usw. erfolgen.

   Das Produkt wird sodann durch Filtration und Trocknung aus der Mutterlauge gewonnen.
Die N-Acetylaminoacetophenone der Formel (I) werden durch das erfindungsgemässe Verfahren in im Vergleich zum Stand der Technik höheren Ausbeuten (Steigerun gen um mehr als 50%) und höheren Reinheiten von bis zu 99,9% (GC-Area%) in einfacher und kostengünstigerweise erhalten.
Die erfindungsgemäss hergestellten N-Acetylaminoacetophenone der Formel (I) können sodann gegebenenfalls in diverse Folgeprodukte, wie etwa gegebenenfalls substituierte 2-Aminoacetophenone durch Abspaltung der N-Acetylschutzgruppe nach üblichen Methoden (z.B.

   Lit: Greene, Wutts; Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, Third Edition) überführt werden.
Die Überführung der N-Acetylaminoacetophenone der Formel (I) in gegebenenfalls substituierte 2-Aminoacetophenone der Formel (III)
 <EMI ID=5.1> 
in der R2 C[iota]-C4-Alkyl, CrC6-Alkylsulfinyl, C[iota]-C6-Alkylsuflonyl, CrC4-Alkoxy-C[iota]-C4Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-C1-C3-alkyl und R3 H, Fluor, Chlor, C C4-Alkyl oder Trifluormethyl bedeuten, kann durch Abspaltung der N-Acetylgruppe im stark sauren Milieu erfolgen.
Ein weiterer Gegenstand der voriiegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoacetophenonen der Formel (III)
NH, O
R2 in R2C[iota]-C4-Alkyl R2 C[iota]-C4-Alkyl, C[iota]-C6-Alkylsulfinyl, CrC6-Alkylsuflonyl, C1-C4Alkoxy-C[iota]-C4-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-C1-C3-alkyl und R3 H, Fluor, Chlor,

   C[tau]C4-Alkyl oder Trifluormethyl bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die N-Acetylgruppe der Verbindung der Formel (I)
O
R1 A<'>',NH .
R2
R3(»)in der R1 einen C C8-Alkylrest, C C6-Alkylsulfinyl, CrCe-Alkylsuflonyl, C C4Alkoxy-CrC4-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-C C3-alkyl oder -C(=O)C(=O)R4, R2 C C4-Alkyl, C[iota]-C6-Alkylsulfinyl, C[iota]-C6-Alkylsuflonyl, CrC4-Alkoxy-C[iota]-C4-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-C1-C3-alkyl, R3 H, Fluor, Chlor, C[iota]-C4-Alkyl oder Trifluormethyl und R4 Wasserstoff, Ci-C[beta]Alkyl, CrC8-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl bedeuten, in stark sauren Milieu bei Rückflusstemperatur abgespalten wird.
Das eingesetzte N-Acetylaminoacetophenon muss dabei nicht aus der Reaktionslösung isoliert werden, sondern kann direkt als Reaktionslösung für die Abspaltung eingesetzt werden.
Die Abspaltung wird dabei bei einem pH-Wert von 0 - 3 durchgeführt.

   Zur Erzeugung des stark sauren Milieus eignen sich Säuren, wie etwa HCI, Schwefelsäure oder andere Mineralsäuren, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trichloressigsäure und andere und organische Säuren. Das entsprechende N-Acetylaminoacetophenon der Formel (I) wird dabei in einem Säure/Wassergemisch oder in der reinen Säure aufgenommen und dann bei Rückflusstemperatur gekocht.
Zur Isolierung der gewünschten Verbindung der Formel (III) wird nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches eine geeignete Base, beispielsweise verdünnte Natronlauge, Kalilauge, Lithiumhydroxyd Calciumhydroxyllösung oder Magnesiumhydroxyd,
R1<'>
',NH
R2 
zugesetzt, sodass ein pH-Wert von 7 - 14, bevorzugt von 8 - 12 eingestellt wird. Das Rohprodukt kann danach durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert werden.

   Weiters kann das Produkt direkt nach der Neutralisation mit der Lauge aus dem Gemisch bei geeignetem Siedepunkt und/oder Wasserdampfflüchtigkeit herausdestilliert werden. Die Destillation kann bei Normaldruck oder bei verringertem Druck durchgeführt werden. Bei einer Wasserdampfdestillation kann Wasserdampf mit 100[deg.]C oder überhitzter Wasserdampf (Temp. >150[deg.]C) verwendet werden.
Ein Feinreinigung des Produktes kann mittels Feindestillation durchgeführt werden oder durch mehrfache Umkristallisation des Produktes. 
Herstellung von 2-([Lambda]/-Acetylamino)-acetophenon durch Ozonolyse
Beispiel 1) Herstellung von 2-([Lambda]/-AcetylaminoVacetophenon durch Ozonolyse
7,25 g [0,05mol] 2,3-Dimethylindol wurden in 180 ml Methanol und 20 ml Butylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde in ein Doppelmantelgefäss chargiert und auf -20[deg.]C abgekühlt.

   Nachdem ein konstanter Ozon/Sauerstoffstrom von 38 g/Nm<3>eingestellt wurde, wurde mit der Ozonolyse begonnen. Nach beendeter Ozonolyse wurde die Reaktionslösung in eine eisgekühlte methanolische Dimethylsulfidlösung {3,4g (4,1ml), [0,055mol] Dimethylsulfid in 100 ml Methanol} innerhalb von 1 Stunde zugetropft. Danach wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt und anschliessend das Lösungsmittel abdestilliert.

   Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol aufgenommen und das Produkt bei 0[deg.]C auskristallisiert.
Ausbeute: 5,31 g (60% d.Th.), 99,8% (GC-Area%), sandfarbenes bis leicht hellbraunes Pulver
<1>H-NMR: 300 MHz (CDCI3); 2,22 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 7,12 (t, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,83 (Gf, 1H); 8,65 (c/, 1H)
<13>C-NMR: 75,47 MHz (CDCI3); 25,51; 28,59; 120,6; 121,6; 122,2; 131 ,6; 135,1; 169,5; 202,8
GC-MS (m/z): 177 [M<*>], 162, 144, 135, 120 (100%), 106, 92, 77, 65, 51, 43 Beispiel 2)
17,0g [0,117 mol] 2,3-Dimethylindol wurden in 180 ml Methanol und 20 ml Butylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde in ein Doppelmantelgefäss chargiert und auf 20[deg.]C abgekühlt. Nachdem ein konstanter Ozon/Sauerstoffstrom von 36 g/Nm<3>eingestellt wurde, wurde mit der Ozonolyse begonnen.

   Nach beendeter Ozonolyse wurde die Reaktionslösung in eine eisgekühlte methanolische Thiodiethanol Lösung {15,7g [0,128mol] Thiodiethanol in 100 ml Methanol} innerhalb von 1 Stunde zugetropft. Danach wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt und anschliessend wurde das Lösungsmittel zum Teil (bis auf 110 ml) abdestilliert und das Produkt wurde bei 0[deg.]C auskristallisiert.

   Der ausgefallene Feststoff wurde über eine Glassinternutsche (Porengrosse 3) abgesaugt und mit 25 ml Cyclohexan (technische Qualität) nachgewaschen und anschliessend in Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 9g (50% d.Th.), 99,8 %(GC-Area), sandfarbenes, leicht hellbraunes Pulver
<1>H-NMR: 300 MHz (CDCI3); 2,22 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 7,12 (f, 1H); 7,56 (f, 1H); 7,83 (d, 1H); 8,65 (d, 1H)
<13>C-NMR: 75,47 MHz (CDCI3); 25,51; 28,59; 120,6; 121,6; 122,2; 131,6; 135,1; 169,5; 202,8
GC-MS (m/z): 177 [M<+>], 162, 144, 135, 120 (100%), 106, 92, 77, 65, 51, 43
Beispiel 3:
10,0g [0,0689 mol] 2,3-Dimethylindol wurden in 200 ml Methanol aufgenommen. Die Lösung wurde in ein Doppelmantelgefäss chargiert und auf -20[deg.]C abgekühlt. Nachdem ein konstanter Ozon/Sauerstoffstrom von 36 g/Nm<3>eingestellt wurde, wurde mit der Ozonolyse begonnen.

   Nach beendeter Ozonolyse wurde die Reaktionslösung in eine eisgekühlte methanolische Thiodiethanol Lösung {10,1 g [0,083mol] Thiodiethanol in 100 ml Methanol} innerhalb von 1 Stunde zugetropft. Danach wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt, das Lösungsmittel zum Teil (bis auf 110 ml) abdestilliert und das Produkt bei 0[deg.]C auskristallisiert.

   Der ausgefallene Feststoff wurde über eine Glassinternutsche (Porengrosse 3) abgesaugt und mit 25 ml Cyclohexan nachgewaschen.
Ausbeute: 7,3g (60% d.Th.), 99,5 % (GC-Area), sandfarbenes, leicht hellbraunes Pulver
<1>H-NMR: 300 MHz (CDCI3); 2,22 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 7,12 (t, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,83 (d, 1H); 8,65 (d, 1H)
<13>C-NMR: 75,47 MHz (CDCI3); 25,51; 28,59; 120,6; 121,6; 122,2; 131 ,6; 135,1; 169,5; 202,8
GC-MS (m/z): 177 [M<*>], 162, 144, 135, 120 (100%), 106, 92, 77, 65, 51 , 43
Beispiel 4: Herstellung von 2-Aminoacetophenon aus 2-([Lambda]/-Acetylamino)acetophenon
5g 2-([Lambda]/-Acetylamino)-acetophenon wurden in 100ml 1,2N Salzsäure aufgenommen und 6 Stunden lang bei Rückflusstemperatur gerührt.

   Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit 40%iger Natronlauge auf pH 10 gestellt und mit 100ml MTBE (MTBE = Methyl-terf-butylether) ausgerührt.
Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält ein leicht braunes öl.
Ausbeute: 2,7g (69% d.Th.), rotbraunes öl
<1>H-NMR: 300 MHz (CDCI3); 2,55 (s, 3H); 6,3 {brs, 2H); 6,28 (m, 2H); 7,24 {t, 1H); 7,68 (f. 1H)
<13>C-NMR: 75,47 MHz (CDCI3); 28, 115, 117, 132, 134, 170
GC-MS (m/z): 135 [M<*>], 120 (100%), 106, 92, 85, 77, 65, 52, 39

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminoacetophenonen der Formel

(I)

O

R1 <EMI ID=15.1> <EMI ID=15.2>

NH O

R2

(I)

R3 in der R1 H, einen C C8-Alkylrest, Ci-Ce-Alkylsulfinyl, C C6-Alkylsulfonyl, d-dAlkoxy-d-C4-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-d-C3-alkyl oder -C(=O)C(=O)R4, R2 d-d-Alkyl, C[iota]-C6-Alkylsulfinyl, C[iota]-C6-Alkylsulfonyl, C C4-Alkoxy-C[iota]-C4-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-C1-C3-alkyl, R3 H, Fluor, Chlor, C[iota]-C4-Alkyl oder Trifluormethyl und R4 Wasserstoff, Ci-C[beta]Alkyl, d-C8-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Indol der Formel (II) <EMI ID=15.3> in der R2 und R3 wie oben definiert sind und R5 H oder einen CrC8-Alkylrest, dC6-Alkylsulf[iota]nyl, d-C6-Alkylsulfonyl, d-d-Alkoxy-Ci-d-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-d-C3-alkyl, C(=O)C(=O)R4, mit R4 gleich Wasserstoff, Ci-C[beta]Alkyl, C C8Alkoxy oder C3-C8-Cycloalkyl, bedeutet, in einem Lösungsmittelgemisch aus einem Ci-C[beta]-Alkohol und einem d-C6-Alkylacetat mit Ozon umgesetzt wird,

die so erhaltene Peroxydiösung reduziert wird, worauf das gewünschte N-substituierte Aminoacetophenon der Formel (I) erhalten wird.

NACHGEREICHT

1. Verfahren zur Herstellung von N-Acetylaminoacetophenonen der Formel (I)

Rr

A '. <EMI ID=11.1>

'.NH

R2

R3

(I) in der R1 einen C C8-Alkylrest, CrC6-Alkylsulfinyl, C[iota]-C6-Alkylsuflonyl, C C4Alkoxy-C[iota]-C4-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-C C3-alkyl oder -C(=O)C(=O)R4, R2 C[iota]-C4-Alkyl, C[iota]-C6-Alkylsulfinyl, C[iota]-C6-Alkylsuflonyl, C[iota]-C4-Alkoxy-C C4-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-C1-C3-alkyl, R3 H, Fluor, Chlor, CrC -Alkyl oder Trifluor ethyl und R4 Wasserstoff, Ci-C[beta]Alkyl, C[iota]-C8-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Indol der Formel (II) <EMI ID=11.2> in der R2 und R3 wie oben definiert sind und R5 H oder einen CrC4-Alkylrest dC6-Alkylsulfinyl, C[iota]-C6-Alkylsuflonyl, C[iota]-C4-Alkoxy-C[iota]-C4-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-C1-C3-alkyl, C(=O)C(=O)R4, mit R4 gleich Wasserstoff, Ci-C[beta]Alkyl, C[iota]-C8Alkoxy oder C3-C8-Cycloalkyl, bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel aus der Gruppe der C[iota]-C6-Alkohole,

Nitrile, C[iota]-C -Carbonsäuren oder deren Anhydride, d-C[beta]-Alkylacetate, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Wasser oder Gemische davon, mit Ozon umgesetzt wird, die so erhaltene Peroxydlösung reduziert wird, worauf das gewünschte N-Acetylaminoacetophenon der Formel (I) erhalten wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von -80[deg.]C bis +40[deg.]C durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Methanol, Ethanol, n-Propanol, Butanol, Glykol, Acetonitril, Benzonitril, Essigsäure, Propionsäure, Essigsäureanhydrid, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Dichlormethan, Dichlorethan oder Wasser oder Gemische davon eingesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduzierung der Peroxyde durch Zugabe von Reduktionsmitteln aus der Gruppe Dimethylsulfid, Thiodiethanol, Thioharnstoff, Natriumsulfit, Natriumthiosulfat, Zn/Essigsäure, durch Verkochung der Peroxyde im saurem Milieu, durch katalytische Zersetzung der Peroxide mit Übergangsmetall-Katalysatoren oder durch katalytische Hydrierung mit oder ohne pH-Regelung, Peroxiddosierung und/oder Temperaturregelung erfolgt.

3. Verfahren nach Ansprüche 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Gemisch aus einem Ci-C[beta]-Alkohol und einem Ci-C[beta]-Alkylacetat eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Isolierung des Nsubstituierten Aminoacetophenons der Formel (I) durch zumindest teilweises Abdestillieren des Lösungsmittels und anschliessendes Auskristallisieren in Methanol bei tiefen Temperaturen oder durch Versetzen der Mutterlauge mit unpolaren Lösungsmitteln aus der Gruppe Pentan, Heptan, Hexan, Spezialbenzin, Petrolether, Benzol, Toluol oderXylol mit anschliessender Filtration und Trocknung erfolgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von -80[deg.]C bis +40[deg.]C durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reduzierung der Peroxyde durch Zugabe von Reduktionsmitteln aus der Gruppe Dimethylsulfid, Thiodiethanol, Thioharnstoff, Natriumsulfit, Natriumthiosulfat, Zn/Essigsäure, durch Verkochung der Peroxyde im saurem Milieu, durch katalytische Zersetzung der Peroxide mit Übergangsmetall-Katalysatoren oder durch katalytische Hydrierung mit oder ohne pH-Regelung, Peroxiddosierung und/oder Temperaturregelung erfolgt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Isolierung des Nacetylaminoacetophenons der Formel (I) durch zumindest teilweise Abdestillieren des Lösungsmittels und anschliessendem Auskristallisieren in Methanol bei tiefen Temperaturen oder durch Versetzen der Mutterlauge mit unpolaren Lösungsmitteln aus der Gruppe Pentan, Heptan, Hexan, Spezialbenzin, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol mit anschliessender Filtration und Trocknung erfolgt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 , des weiteren dadurch gekennzeichnet, dass das Nacetylaminoacetophenon der Formel (I) durch Abspaltung der NAcetylschutzgruppe im stark sauren Milieu bei Rückflusstemperatur in eine Verbindung der Formel (III) O <EMI ID=13.1>

a a. m. in R2d-d-Alkyl R2 d-d-Alkyl, Ci-C[beta]-Alkylsulfinyl, C[iota]-C6-Alkylsuflonyl, d-dAlkoxy-d-d-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-C1-C3-alkyl und R3 H, Fluor, Chlor, d-d-Alkyl oder Trifluormethyl bedeuten, überführt wird.

8. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoacetophenonen der Formel (III) <EMI ID=13.2> O

R2

R 3 ^ in R2d-d-Alkyl R2 d-C4-Alkyl, Ci-C[beta]-Alkylsulfinyl, Ci-C[beta]-Alkylsuflonyl, Ci-dAlkoxy-C[iota]-C4-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-C1-C3-alkyl und R3 H, Fluor, Chlor, d-d-Alkyl oder Trifluormethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die NAcetylgruppe der Verbindung der Formel (I)

O

R1"<">^NH l<Y>

R2

(I) in der R1 einen Ci-C[beta]-Alkylrest, Ci-C[beta]-Alkylsulfinyl, Ci-C[beta]-Alkylsuflonyl, C1-C4Alkoxy-C[iota]-C4-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-d-C3-alkyl oder -C(=0)C(=O)R4, R2 d-C4-Alkyl, Ci-C[beta]-Alkylsulfinyl, C C6-Alkylsuflonyl, C[iota]-C4-Alkoxy-C[iota]-C4-Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-C1-C3-alkyl, R3 H, Fluor, Chlor, d-d-Alkyl oder Trifluormethyl und R4 Wasserstoff, Ci-C[beta]Alkyl, Ci-C[beta]-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl bedeuten, in stark sauren Milieu bei Rückflusstemperatur abgespalten wird.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung bei einem pH-Wert von 0-3 durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass zur Isolierung der Verbindung der Formel (III) nach erfolgter Abspaltung der N-Acetylgruppe dem Reaktionsgemisch eine Base zugesetzt wird, sodass ein pH-Wert von 7-14 eingestellt wird und anschliessend die Verbindung der Formel (III) durch Extraktion oder Destillation gewonnen wird.

O.Z.1300 29.09.2005 <EMI ID=14.1>

DSM Fine Chemicals A uuaatt[pi]ffaa N Nffqg GGimbH & Co KG uuaatt[pi]ffaa N Nffq GGi

Patentansprüche:

5. Verfahren nach Anspruch 1, des weiteren dadurch gekennzeichnet, dass das Nsubstituierte Aminoacetophenon der Formel (I) durch Abspaltung der NSchutzgruppe im stark sauren Milieu bei Rückflusstemperatur in eine Verbindung der Formel (IM) O <EMI ID=16.1>

^

R3

R2

NACHGEREICHT in der R2 C C4-Alkyl, Ci-Ce-Alkylsulfinyl, C C6-Alkylsulfonyl, d-C4-Alkoxy-C[iota]-C4Alkyl, Halogencycloalkyl, Formyl-C1-C3-alkyl und R3 H, Fluor, Chlor, C[iota]-C4-Alkyl oder Trifluormethyl bedeuten, überführt wird.

O.Z.1300 10.01.2007

DSM Fine Chemicafs Austria Nfg GmbH & Co KG <EMI ID=17.1>

NACHGEREICHT