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Verfahren zur Darstellung einer kristallisierten Salizylosalizylsäure aus Salizylsäure oder ihren Salzen.
In der Literatur ist eine grosse Anzahl von Versuchen beschrieben, die die Darstellung von Salizylsäureanhydriden aus Salizylsäure oder deren Verbindungen zum Ziele haben. Dabei wurden sehr mannigfaltige Produkte erhalten, die wohl am einfachsten nach ihrem Verhalten gegen Azilien und kohlensaure Alkalien in der Kälte in 2 Uruppen geschieden werden können, nämlich in neutrale und saure. Die ersteren sind in neuerer Zeit durch Anschütz (Liebig's Ann. 273. 1893. S. 75 ff., p. 86), Einhorn (Berichte 34, 190], S. 2951 und 35, 1902, S. 3646) und andere genauer erforscht worden. Es sind Methoden angegeben, um reine kristallisierte Verbindungen zu erhalten, wie z.
B. Disalizylid, Tetrasalizylid, Polysalizylid. Alle diese Verbindungen entstehen aus Salizylsäure durch Abspaltung von 1 Molekül Wasser auf 1 Molekül Salizylsäure. Bei nicht so weitgehender Wasserabspaltung sind Körper mit sauren Eigenschaften erhalten worden, als
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6'5 Teile zur Lösung, und beim Erkalten scheidet sie sich sofort in derben Kristallen fast vollständig aus. Durch vorstehende Eigenschaften unterscheidet sich die neue Substanz ganz prägnant von den bereits unter dem Namen Salizylosalizylsäure im Handbuch von Beilstein. 3.
Auflage
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Säuregemisch, das in den organischen Solventien mit Ausnahme von Ligroin leicht löslich ist und aus der BenzoUösung durch Ausfällen mit Petroläther in Flocken erhalten wird. Im Wasser ist das neue Anhydrid auch beim Kochen ausserordentlich schwer löslich, leicht wird es dagegen von kalten wässerigen Alkalien aufgenommen. Beim Ansäuren wird es wieder unverändert abgeschieden. Sowohl durch längeres Erhitzen wie durch Kondensationsmittel wird die Substanz verändert.
Der neue Körper wird in guter Ausbeute erhalten, wenn dafür gesorgt wird, dass die im Verlaufe der Reaktion bereits entstandene Salizylosalizylsäure nicht weiter verändert wird.
Um dies zu erreichen, müssen je nach der Art der Kondensationsmittel (Flüchtigkeit und Umsetzungsgeschwindigkeit sind insbesondere zu berücksichtigen) und des Ausgangsmateriales verschiedene Bedingungen eingehalten werden, da die Kondensation sonst zu weit geht. Um die gewünschte Stufe festzuhalten, tut man gut, eine nicht zu grosse Menge des Kondensationmittels anzuwenden, und gegebenenfalls durch Niedrighalten der Temperatur einem unerwünschten Fortschreiten der Reaktion vorzubeugen. Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Lösungsmitteln ist meistenteils vorteilhaft, aber nicht unbedingt nötig.
Die kristallisierte Salizylosalizylsäure ist geschmacklos, frei von jeder Reizwirkung auf den Magen und wird im Darm leicht und vollständig gespalten. Sie eignet sich daher als Ersatz der Salizylsäure als Heilmittel im ausgezeichnetem Masse.
Beispiel I : In eine Lösung von 5 Teilen Salizylsäure in 5'2 Teilen Dimethylanilin und 1. 5 Teilen Benzol lässt man unter Wasserkühlung 1 Teil Phosphortrichlorid, in 1. 5 Teilen Benzol gelöst, unter Rühren zutropfen. Das Gemisch bleibt mehrere Tage bei Lufttemperatur sich selbst überlassen. Die Masse wird nun in einen Überschuss von ungefähr 12prozentiger Salzsäure unter Rühren eingetragen. Nach mehreren Stunden wird das auskristallisierte Gemisch von Salizylsäure und Salizylosalizylsäure abgesaugt und durch Auskochen mit Wasser getrennt. Die Salizylosalizylsäure wird so unmittelbar in derben Kristallen vom Schmelzpunkt 147-14-8" erhalten und ist analysenrein.
Beispiel II : In eine Lösung von 5 Teilen Salizylsäure in 4. 4 Teilen Dimethylanilin lässt man unter guter Kühlung 1 Teil Phosphortricblorid unter Rühren langsam eintropfen. Nach
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B e i s p i e t III : In eine Lösung von 10 Teilen Salizylsäure in 12 Teilen Dimethylianilin und 10 Teilen Benzol lässt man unter Wasserkühlung 2 Teile Phosphortrichlorid, in 8 Teilen Benzol gelöst, unter Rühren zutropfen.
Das Gemisch bleibt 10-12 Stunden bei Lufttemperatur sich selbst, überlassen und wird nun 1-2 Stunden gegen 80"erwärmt. Die Masse wird dann mit überschüssiger, gesättigter Sodalösung bis zur Erschöpfung kalt ausgerührt und die wässerige Schicht von der Benzoldimethylianilinlösung getrennt. Beim Ansäuern der Sodalösung fällt zunächst die Salizylosalizylsäure als rasch erstarrende Masse aus. während zum Schluss die überschüssige Salizylsäure ausfällt. Durch Auskochen mit Wasser und Umlösen aus Benzol wird die Salizylosalizylsäure rein erhalten.
Beispiel IV : In eine Lösung von 14 Teilen Salizylsäure in 12 Teilen Dimethyvhanilin und 25 Teilen Benzol lässt man unter Eiskühlung eine lOprozentige Lösung von 2 Teilen Phosgen in Benzol langsam unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit zulaufen. Nal'h 10-12stündigem Aufbewahren bei Lufttemperatur wird der Reaktionsmasse das Dimethylianilin durch Ausführen mit wässerigen Säuren entzogen. Durch Ausrühren mit zur vollständigen Neutralisation nicht hinreichenden Mengen von Sodalösung kann die in der Benzollösung enthaltene Salizylosalizylsäure von der Salizylsäure befreit und durch Abdampfen des Benzols gewonnen werden.
B e i s p i e 1 V : In das Gemisch von 14 Teilen Salizylsäure und 12 Teilen Dimethylianilin wird in der Kälte die Lösung von 3 Teilen Phosphoroxychlorid in 10 Teilen Benzol eingetragen.
Nach 12stündigem Stehen wird wie oben angegeben aufgearbeitet.
Beispiel VI : Das Gemisch von 10 Teilen Salizylsäure mit 10 Teilen Dimethylanilin wird mit der Lösung von 3 Teilen Thionylchlorid in 5 Teilen Toluol unter Eiskühlung und Rührung langsam versetzt. Nach 12stündigem Stehen wird wie oben aufgearbeitet.
Beispiel VII : 14 Teile Salizylsäure werden in 18 Teilen Pyridin aufgelöst und unter Eiskühlung mit 4 : Teilen Phosgen in 5 prozentiger Benzollösung unter Rührung versetzt. Nach 12stündigem Stehen wird kurze Zeit im Wasserbad erwärmt und wie bei Beispiel IV aufgearbeitet.
Beispiel VYII : 1 Teil scharf getrocknetes, fein gepulvertes Dikaliumsalizylat wird
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lösung wird die Salizylosalizylsäure extrahiert und wie vorstehend weiter behandelt.
Beispiel IX : 10 Teile Mononatriumsalizylat (trocken) werden in 100 Teilen Benzol suspendiert und unter gutem Rühren langsam mit 2 Teilen Phosphoroxychlorid versetzt. Dann wird die Temperatur langsam auf 50"gesteigert und die Masse während 4 Stunden bei dieser Temperatur unter Rühren gehalten. Das Filtrat wird wie oben aufgearbeitet.
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Beispiel X : 10 Teile Salizylsäure werden in 10 Teilen Toluol suspendiert und mit 2 Teilen Phosphoroxychlorid 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Es wird mit Sodalösung ausgezogen und wie oben aufgearbeitet.
Beispiel XI: Man lässt Pyridinchlorkarbonat (vgl. D. R. P. Nr. 109933, Kl. 12) aus
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durch einmaliges Umkristallisieren reine Salizylosalizylsäure.