AT393384B

AT393384B - Substituierte alpha-aminosaeuren, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: AT393384B
Application number: AT2851/87A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-10-30
Filing date: 1987-10-29
Publication date: 1991-10-10
Also published as: JPS63122693A; AU614726B2; PT86018B; DE3736016C2; JPH0641475B2; LU87031A1; GB2198134A; IL84302A; DK565987A; DE3736016A1; SE8704204L; NL8702485A; IE59310B1; CY1703A; FI874761A0; GB2198134B; SE8704204D0; ES2012521A6; GB8625941D0; DK565987D0

Description

I

AT 393 384 B

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin

Rj fürCarboxyl, (Cj^Alkoxycarbonyl, Benzoyl(C j^Jalkoxycarbonyl, Phenyl^ ^Alkenyloxycarbonyl, Carbamoyl, Monoaltyl(Cj.g)carbamoyl oder Dialkyl(Cj.g)carbamoyl, R2 für Wasserstoff, R3 für Wasserstoff, (Cj.^Alkyl, (C^.^Alkylcarbonyl, (C^^Alkenylearbonyl.iC^^Alkadienylcarbonyl, (C1 _ 12)-Alk°xyesrbcmy 1 oder für eine Gruppe der Formel Π, oyxco)^· -caoca π ^h2o{co)vrs worinR^ undRg'unabhängigvoneinander(Cj_22)AlkylodCT(C2_22)Altenylundvunabhängig voneinander Ooder 1 bedeuten, R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Ci.^JAlkoxy, Phenyl, Phenyl(Cj.g)aIkoxy,

Phenyl(C1.g)alkyl; durch Halogen, (C1_12)Alkyl, (Cj_12)Alkoxy, Amino, (Cj.^Alkylcarbonylamino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes Phenyl stehen, Y eine Gruppe der Formel a), b), c) oder d) ? JW p\ %0H NiRj N0-<*2B \h a) b) c) Φ bedeutet, worin R6(C1.^)Alkylund R7 für Wasserstoff oder (Cj_g)Alkyl stehen, und ihre Salze.

Beispiele für Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind einerseits Metall- oder Ammoniumsalze von erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine freie Carboxylgruppe oder eine freie Phosphoroxosäure-Gruppe besitzen, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, und Ammoniumsalze von Ammoniak oder organischen Aminen. Andererseits, falls ein basischer Stickstoff vorhanden ist, können Säureadditionssalze von anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure odra1 Maleinsäure gebildet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein chirales Zentrum an dem Kohlenstoffatom, an den die α-Aminogruppe gebunden ist und können daher in Form von Racematen und optisch aktiven Formen auftreten. Die vorliegende Erfindung umfaßt Racemate und optisch aktive Formen. Sind Alkenylgruppen vorhanden, treten stereoisomere Formen auf. Diese Isomere werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt -2-

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Eine Gruppe von Verbindungen der Formel I umfaßt Verbindungen, worin

Rj für Carboxyl oder (C^.^Alkoxycarbonyl steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 fürWasseretoff,(C1_j2)Alkyl>(Ci.i8)Altylcarbonyl,(C2_22)Allxnylcarbonyl,(C4_22)Alkachenylcarbonyl, (Ci_ 12)Alkoxyearbonyl, oder für eine Gruppe der Formel Π steht, worin R<5 und Rg' unabhängig voneinander (Ci_22)Alkyl oder ^^Alkenyl und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten, R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cj.^Alkyl, (Ci_12)Alkoxy, Phenyl; Phenyl(Cj_g)alkoxy,

Phenyl(C1.g)alkyl, oder durch Halogen, (Cj.^Alkyl, (Cj ^iAlkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl bedeutet, Y für eine Gruppe a), b) ödere) steht, worin Rg für (C j_g)Alkyl undRy für Wasserstoff oder (C ^ _g)Alkyl stehen, und ihre Salze.

Eine andere Gruppe von Verbindungen umfaßt Verbindungen der Formel I, worin Rj für Carboxyl, (C1 -^2)Alkoxyearbonyl, Benzoyl(Cj^j)alkoxycarbonyl, Phenyl(C2^)alkenyloxycarbonyl oder Carbamoyl, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder (C j_jg)Alkylcarbonyl,R Wassastoff, (Cj_ j2)AIkoxy,Hienyl; durchHalogen, (Cl-^Alkyl’AminoixierPhenylsubstitmertesPhenylbedeuten.rmdYfüreineGruppeaXbXi^oderd) steht, worin

Rg (Cj.g)Alkyl und Rη Wasserstoff oder (C j _g) Alkyl bedeuten, und ihre Salze.

In der Formel I sind nachfolgende Bedeutungen sowie ihre Kombinationen bevorzugt:

Rj ist Carboxyl oder (Cj^Alkoxycarbonyl. R2 ist Wasserstoff,

Rg ist Wasserstoff oder (Cj. jg)Alkylcarbonyl. R ist (C1.12)A]koxy, Phenyl oder durch Halogen, (C-^Alkyl oder Phenyl substituiertes Phenyl. Y ist Gruppe a) oder Gruppe b), worin Rg für (Cj Alkyl steht oder Gruppe c), worin R7 für (C ^ Alkyl steht, insbesondere Gruppe a).

Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere Chlor.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I stellen Verbindungen der Formel Ia

dar,worinRi'fiüCarboxyl,(Cj_4)Alkoxyearbonyl, Benzoyl(Cj.4)alkoxycarbonyl,Phenyl(C2_4)alkenyloxycarbonyl oderCarbamoyl,R2,fÜrWasserstoff,R2'fürWasserstoffoder(C^ig)AJÜ£ylcarbonyl.R,für(C|,i2)Alk0xy,Phenyl oder durch Halogen, (Cj.12)Alkyl,Ammooder Phenylsubstituiertes Phenyl, Y"füreineGruppea),b)oderc), worin Rg für (C j.g)Alkyl und R7 für Wasserstoff oder (Cj.g) Alkyl stehen, und ihre Salze.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel VI, w \ CH,

C*N -3- vi *8 5

AT393 384B worinRg für Wasserstoff, Alkyl oderPhenyl, für ein gegebenenfalls durch Chlor, Alkyl oder Alkoxy substituiertes

Phenyl und W für -CN oder -CCXDRjq stehen, worin R10 ein esterbildendes Radikal bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VH, 10

vn worin R obige Bedeutung besitzt, U eine abspaltbare Gruppe bedeutet und Y' für eine Gruppe b) oder c) steht, unter IS basischen Bedingungen umsetzt und die erhaltene Verbindung hydrolysiert, und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Rjq ist z. B. Alkyl oder Phenylalkyl. 20 Vorzugsweise bedeuten Rg und Rg jeweils Phenyl. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung derFormelVH, worin dieabspaltbareGruppeU fürz. B. Halogen, insbesondereBrom,Methylsulfonyloxy oder p-Methylphenylsulfonyloxy steht, kann beispielsweise in einem basischen Zweiphasen-System, z. B. in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und festem oder wäßrigem Natriumhydroxid unter Verwendung eines Phasentransfer-Katalysators, z. B. Benzyltributylammoniumchlorid, durchgeführt werden. 25 Geeignete Temperaturen liegen zwischen 0° und Raumtemperatur. Wahlweise kann die Reaktion auch in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Toluol in Gegenwart von z. B. Natriumäthoxid oder Natriummethoxid bei Temperaturen zwischen 40° und 110 °C durchgeführt werden. Die Umsetzung kann auch in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan in Gegenwart von einer wässerigen Benzyltrimethylammoniumhydroxid-Lösung bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die erhaltene alkylierte 30 Schiff-Base kann zu der entsprechenden α-Aminosäure in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure. In Verbindungen der Formel VI bedeutet W zweckmäßigerweise -COOR^q, worin Rjq für Alkyl steht, wenn Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, worin Rj für eine veresterte Carboxylgruppe, z. B. Alkoxycarbonyl steht. Wird die Hydrolyse der alkylierten Schiff-Base unter milden Reaktionsbedingungen durchgeführt, z. B. mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur, dann wird lediglich die funktionelle 35 Gruppe am Iminostickstoff selektiv hydrolysiert, wobei man Verbindungen der Formel I erhält, worin Rj für eine veresterte Carboxylgruppe und Y für eine Gruppe b) oder c) stehen. Wendet man konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur an, erhält man Verbindungen derFormel I, worin Rj fürCarboxy undY für die Gruppe a) stehen.

Verbindungen derFormel VI, worin WfürCN steht, werden zweckmäßigerweise verwendet, wenn Verbindun-40 gen der Formel I hergestellt werden sollen, worin Rj für Carboxyl steht.

Verbindungen der Fonmel VI,. worin W für COORjq steht, werden zweckmäßigerweise verwendet, wenn Verbindungen derFormel I hergestellt werden sollen, worin Rj für Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoy 1 steht. In diesem Fall wird vor der Hydrolyse der alkylierten Schiff-Base eine Umwandlung des Carbonsäureesters in das Amid durchgeführt, z. B. durch Umsetzung mit Ammoniak, Mono- oder Dialkylamin, um zu Verbindungen 45 der Formel L worin Rj für Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl steht, zu gelangen. Wahlweise können Verbindungen der Formel I, worin Rj für Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin Rj für eine veresterte Carboxylgruppe steht, mit Ammoniak, Monoalkyl- oder Dialkylamin hergestellt werden.

Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können in andere erfindungsgemäße Verbindungen in an sich bekannter 50 Weise umgewandelt werden. Beispielsweise können Substituentei in die α-Aminogruppe eingeführt werden, Ester in die entsprechenden Säuren oder Säuren in Este’ umgewandelt werden.

Die Einführung von Substituenten in die Aminogruppe kann in an sich bekannte Weise erfolgen. Beispielsweise kann die Alkylierung der Aminogruppe mit Alkylhaliden oder Alkylsulfaten durchgeführt werden. Falls nur eine Alkylgruppe eingeführt werden soll, wird die Dialkylierung unter Anwendung von bekannten Methoden, z. B. 55 N-Acylierung, Alkylierung via das N-Acyl-Anion, Entfernung dar Acylgruppe, verhindert. Falls die zu alkylierende

Verbindung eine freie Carboxylgruppe (d.h.Rj=COOH) besitzt, wird diese vorzugsweise durch eine Schutzgruppe, z.B.Benzyl, blockiert, die durch selektiveHydrogenolyseabgespalten werdenkann. Die Acylierung der Aminogruppe -4-

AT 393 384 B kann durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure oder deren reaktionsfähigem Derivat erfolgen. Die Urethane können durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester hergestellt werden.

Die Umwandlung eines Esters zu der entsprechenden Säure kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrolyse, erfolgen. Unter Anwendung selektiver Methoden können Verbindungen hergestellt werden, worin entweder der Phosphonsäurediester oder der Carbonsäureester in die entsprechende Säure umgewandelt wird.

Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, worin R ^ eine veresterte Carboxylgruppe und Y eine Gruppe b) bedeuten, in Verbindungen der Formel I, worin R j eine veresterte Carboxylgruppe und Y die Gruppe a) bedeuten, durch Silylierung mit z. B. Bromtrimethylsilan und nachfolgende milde Hydrolyse der erhaltenen Phosphonsäure-bis-silylester umgewandelt werden. Durch Hydrolyse unter milden Bedingungen von Verbindungen der Formel I, worin Rj eine veresterte Carboxylgruppe und Y eine Gruppe b) oder c) bedeuten, z. B. mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei erhöht«: Temperatur, z. B.60-70 °C, werden Verbindungen der Formel I erhalten, worin Rj für Carboxyl und Y für eine Gruppe b) oder c) stehen.

Die Veresterung kann unter Anwendung bekannter Methoden durchgeführt werden. Falls ein Phosphonsäuremonoester [Y steht für Gruppe d)] hergestellt werden soll, kann die Veresterung z. B. mit einem Alkohol in Pyridin in Gegenwart von Trichloracetonitril bei etwa 100° «folgen. Wenn in der zu verestemden Ausgangsverbindung die Aminogruppe unsubstituiert oder durch eine carbonyl-freie Gruppe monosubstituiert ist, wird diese zweckmäßigerweise durch eine Amino-Schutzgruppe geschützt. Übliche Amino-Schutzgruppen, wie Benzyloxycaibonyl oder tert.-Butyloxycarbonyl, können verwertet weiden. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung bekannter Verfahren, z. B. durch Reaktion mit Trifluoressigsäure, erfolgen. Die Benzyloxycarbonylgruppe kann auch durch Hydrolyse entfernt werden.

Die Umwandlung ein« Carbonsäure in ihren Ester kann unter Anwendung bekannter Methoden erfolgen.

Die Bildung von Salzen, falls die erfindungsgemäßen Verbindungen eine zur Salzbildung fähige Gruppe besitzt, kann in an sich bekannter Weise erfolgen.

Die Racemate können in an sich bekannter Weise in optisch aktive Antipoden gespalten werden, beispielsweise durch z. B. Trennung ihrer diastereoisomeren Salze der basischen Endprodukte mit optisch aktiven Säuren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der d- undl-Tartrate, d- undl-di-0,0-Toluyltartrateoderd- und 1-Campfersulfonate.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden, indem man z. B. eine Verbindung der Formel VIH, vm h2n-ch-w

worin W obige Bedeutung besitzt, mit ein«· Verbindung der Formel IX

IX worin Rg und Rg obige Bedeutung besitzen, kondensiert.

Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel X,

worin R und U obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel XI -5-

X 5

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P(OR6)3 XI

oderXII

10 15 worin Rg und R-y obige Bedeutung besitzen, umsetzt.

Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. 20 Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen für die oben genannten Verfahren nicht beschrieben wird, sind diese analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch pharmakologische Wirkungen aus undsind daher als Heilmittel verwendbar. Insbesondere wirken sie auf das zentrale Nervensystem, wie aus Standardtests hervorgeht. Beispielsweise hemmen die Verbindungen die Lokomotion bei Mäusen. In diesem Test wird Gruppen zu je 25 3 männlichen Mäusen (18-24 g, OF-1, Sandoz Basel) Versuchssubstanz in Dosen von 3.2,10,32,100 und 320 mg i. p. verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung der Testsubstanz wurden die Mäuse individuell beobachtet und deren Lokomotion mit der Kontrolle verglichen. Die Lokomotion wurde entweder als unverändert, deutlich stärker oder schwächer, sehr viel stärker oder schwächer, oder als vollständig gehemmt bewertet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine antikonvulsive Wirkung wie aus Standardtests 30 hervorgeht. In einem Test hemmen die Verbindungen die durch Elektroschock-induzierten Krämpfe in der Maus vgl. E. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. ScienL Ed. 38.201 (1949) und J.PharmacoLExptl Therap. 106.319 (1952)]. In diesem Test wird Gruppen zu je 3 Mäusen (18-26 g, OF-1, Sandoz Basel) Versuchssubstanz in Dosen zwischen 3.2 und 100 mg/kg i. p. verabreicht 1 Stunde nach der Verabreichung der Testsubstanz wird ein 50 mA,200ms langer Schock mittels Comeal-Elektroden, die mit Elektrolytgel bestrichen sind, verabreicht. Dieser supramaximale 35 Schock erzeugt tonische Extensionskrämpfe an allen Extremitäten. Die Hemmung der Extension an den hinteren Extremitäten wird als Schutzwirkung angenommen. Die fiDj^-Werte werden nach Verbreitung von verschiedenen Dosen bestimmt.

In einem zweiten Test hemmen die Verbindungen die durch N-Methyl-D-asparaginsäure (NMDA) induzierten Krämpfe in der Maus. In diesem Test wird die Testsubstanz Gruppen von 6 weiblichen Mäusen (18-26 g, OF-1, 40 Sandoz Basel) in Dosen von 0.1 -100 mg/kg i. p. verabreicht. 30 Minuten später erhalten die Mäuse400mg/kg NMDA s. c. in den Nacken verabreicht und werden 30 Minuten lang beobachtet. Die Latenzen bis zum Auftreten von ersten Zeichen von Krämpfen, der ersten tonischen Krämpfe und des Eintritts des Todes werden aufgezeichnet. Die Bedeutung von Unterschieden wird mit Hilfe des Mann-Whitney U-Tests (S. Siegel, Nonparametric Statistics, McGiaw-Hill, New York 1956) bewertet Nach Untersuchung von verschiedenen Dosen wird die Schwellendosis 45 bestimmt Die Schwellendosis ist die kleinste Dosis, bei der eine signifikante Hemmung der konvulsiven Symptome stattfindet.

Aufgrund ihrer antikonvulsiven Wirkung sind die Verbindungen zur Behandlung von Epilepsie angezeigt Die für diese Anwendung geeignete Tagesdosis beträgt etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform. 50 Die erfindungsgemäßen Verbindungen in teragieren mit Systemen von exzitatorischen Aminosäuren, insbesondere sind sie kompetitive Antagonisten von NMDA (N-Methyl-D-asparaginsäure) Rezeptoren, wie dies aus der Hemmung von NMDA-induzierten Depolarisationen am isolierten Amphibien-Rückenmark hervorgeht. [P. L. Herrling, Neuroscience 14 (1985) 417-426], Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen diese Wirkung im Konzentrationsbereich von etwa 100 nM/1 bis etwa 300 μΜ/l 55 Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls selektiv, da sie Quisqualat-induzierte Depolarisationen nicht signifikant beeinflussen, wenn in dem obigen Test NMDA durch Quisqualinsäure ersetzt wird.

Aufgrund ihres NMDA-Receptor Antagonismus sind die Verbindungen zur Behandlung von i) Erkrankungen, -6-

AT 393 384 B die durch eine übermäßige GH-Sekretion verursacht sind oder damit Zusammenhängen, z. B. zur Behandlung von Diabetes mellitus, Angiopathie, Akromegalie und ii) Erkrankungen, die durch eine übermäßige LH-Sekretion verursacht sind oder damit Zusammenhängen, z. B. zur Behandlung der Prostata-Hypertrophie oder des Menopause-Syndroms, geeignet

Die für diese Anwendungen geeigneten Tagesdosen behagen etwa 1 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 0,25 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.

Aufgrund ihres NMDA-Rezeptor Antagonismus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner zur Behandlung von Angstzuständen, Schizophrenie, Depression oder von ZNS-degenerativen Krankheiten, wie Huntington's, Alzheimer's oder Parkinson's Krankheit, angezeigt Geeignete Tagesdosen betragen etwa 25 bis etwa 100 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen schützen ferner gegen Hypoxie-induzierte Degeneration von Hippocampus Neuronen der Ratte in vitro in Konzentrationen zwischen l μΜ und 3 mM [Methode von S. Rothman, J. Neurosci. 4,1884-1891 (1984)]. Die Verbindungen sind daher zur Behandlung von zerebralen hypoxisch/ischaemischen Zuständen, z. B. bei Schlaganfall geeignet Geeignete Tagesdosen für diese Anwendung betragen etwa 10 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 2 und etwa400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.

Ferner hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen den durch sozialen Streß induziertenPlasma-Corticosteron-Anstieg in Mäusen. Dies kann im folgenden Test gezeigt werden:

Einen Tag vor dem Versuch werden Gruppen von 5 männlichen Mäusen (40-50g, OF1, Sandoz Basel) in einen durchsichtigen Makrolon-Käfig Typ 3, der durch ein Gitter in 2 Hälften geteilt ist, gebracht Am nächsten Tag wird jeder Maus 03 - 30 mg/kg p. o. der erfindungsgemäßen Veibindung verabreicht Zwei Stunden später wird eine isolierte männliche Maus in die leere Hälfte des Käfigs für 15 Minuten reingesetzt und zwei trainierte Beobachter zeichnen die Verhaltensweisen der Mäuse z. B. "dig", "push-dig" und "rattle” auf.

Den Mäusen wird Blutplasma entnommen und die Corticosteron-Konzentration unter Anwendung einer modifizierten Methode von B. E. Pearson-Murphy, J. Clin. Endocrinology 22 (1967) 973-990 bestimmt Die Prozedur wird mit einer Kontrollgruppe von 5 Mäusen, die lediglich ein Lösungsmittel bekommen haben, wiederholt

Aufgrund ihrer Fähigkeit den Plasma-Corticosteron-Anstieg zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von psychiatrischen Störungen, die mit Streß verbunden sind, geeignet z. B. wo die Behandlung von sozialenRückzugserscheinungen,wiesieinvielenpsychiatrischenErkrankungen,z.B. Schizophrenie, Depression, Angstzuständen oder in affektiven Störungen, z. B. Anpassungsstörungen mit sozialem Rückzug oder Angstzuständen oder anderen mit Streß verbundenen Erkrankungen erwünscht ist

Die für diese Anwendung geeigneten Tagesdosen betragen etwa 1 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 0,25 und etwa 400 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicherweise, insbesondere enteral, speziell oral z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral z. B. inForm von injizierbarenLösungen oder Suspensionen, verabreicht weiden. a-Amino-3-(5-phosphonomethyl-[l,T-biphenyl]-3-yl)propancarbonsäureistdie bevorzugte Verbindungfür die Behandlung vcm psychiatrischen Störungen, die mit Streß verbunden sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen oder freien Säuren. Gegenstand der Erfindung ist weiter eine pharmazeutische Zubereitung, die eine erfindungsgemäße Verbindung als solche oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes zusammen mit einem pharmazeutischen Träg»- oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zubereitungen können in an sich bekannter Weise formuliert werden.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigierL Die [a]j)^- und [a]3g5^-Werte sind ebenfalls unkorrigierL

Beispiel 1: (±Va-Amino-3-f4’-chlor-5-phosDhonomethvl-ri.T-biphenvll-3-vBDropionsäure

Zu einem Gemisch von 3,7 g des Ketimins von Glycinnitril und Benzophenon, 350 mg Benzyltributylammoniumchlorid, 1,6 g NaOH, 3,2 ml Wasser und 32 ml Toluol werden bei 0° unter Rühren 4,9 g [3-Brommethyl-5-(4’-chlorphenyl)phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester während 30 Minuten zugetropft Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt Danach wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit CH2CI2 extrahiert Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (N^SO^p und eingedampft DerRückstandwirdüber200gKieselgel (230-400mesh)mitCH2Q2/Ethylacetat(3: l)alsEluenschromatographiert Die das Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird mit 30 ml 7N HCl 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt Das Gemisch wird mit Toluol/Ether (1:1) extrahiert Die wässerigen -7-

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Phasen werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Tetiahydrofuran/Wasser gelöst, mit Propylenoxid versetzt und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird in warmem Methanol verrührt wobei man die Titelverbindung, Smp. 282-285° (Zers.) erhält

Das als Ausgangsverbindung verwendete [3-Brommethyl-5-(4'-chloiphenyl)phenyl]methyl-phosphonsäure-5 diethylester kann folgendermaßen hergestellt werden:

Ein Gemisch von 5,9 g 3,5-bis-Brommethyl-[4'-chlor-l.r-biphenyl], 3,3 ml Triethylphosphitund60 ml Xylol wird unter Rühren während 90 Minuten zum Rückfluß erhitzt Das Gemisch wird eingedampft der Rückstand wird über 120 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Ethylacetat als Eluens chromatographiert Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingedampft wobei man [3-Brommethyl-5-(4'-chlorphenyl)phenyl]methyl-10 phosphonsäurediethylester als gelbes Öl erhält

Beispiel 2: ('iVa-Amino-3-G-phosDhonomethvQphenvl-nronionsäure

Analog Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung, Smp. 271-275°(Zers.). 15 Beispiel 3: fiVa-Amino-3-f5-phosDhonomethvl-n.r-hinhenvll-3-vB nronionsänre

Zu einem Gemisch von 3,7 g des Ketimins von Glycinnitril und Benzophenon, 350 mg Benzyltributylammoniumchlorid, 1,6 g NaOH, 3,2 ml Wasser und 32 mlToluol werden bei 0° unter Rühren während 90 Minuten 4,5 g [(3-Brommethyl-5-phenyl)phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester zugetropft Rühren wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und 20 mit CH2CI2 extrahiert Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (N^SO^) und ein-gedampft Der Rückstand wird über 500 g Kieselgel (230-400mesh) mit Ethylacetat als Eluens chromatographiert. Die Fraktionen mit dem Hauptprodukt werden im Vakuum eingedampft der Rückstand mit 30 ml 7N HCl während 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird mit Toluol/Ether (1:1) extrahiert. Die wässerigen Phasen werden im Vakuum eingedampft da* Rückstand in Tetrahydrofuran/Wasser gelöst mit Propylenoxid 25 versetzt und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird in warmem Methanol verrührt wobei man die Titelverbindung vom Smp. 260-263° (Zers.) erhält

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 11,2g 3^-bis-Brommethyl-[l.l'-biphenyl], 6,5 ml Triethylphosphit und 110 ml Xylol wird 90 Minuten unter Rühren zum Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird eingedampft der Rückstand über 30 400g Kieselgel (230-400mesh) mitEthylacetatalsEluens chromatographiert DieFraktionenmitdem Hauptprodukt werden im Vakuum eingedampft wobei man [(3-Brommethyl-5-phenyl)phenyl]methyI-phosphonsäurediethylester als gelbes Öl erhält.

Beispiel 4: f±Vot-Amino-3-(5-octvloxv-3-phosphonomethvBphenvl-propionsäure 35 Analog Beispiel 1 und unter Verwendung von (3-Brommethyl-5-octyloxyphenyl)methyl- phosphonsäurediethylester als Ausgangsverbindung erhält man die Titelverbindung, Smp. 243-246° (Zers.).

Beispiel 5: f±Va-Amino-3-(5-diethoxvphosphinvBmethvl-n .l'-biphenvll-3-vnpropionsäureethvlester

Zu einem Gemisch von 5,0 g des Ketimins von Glycinethylester und Benzophenon, 6,7 g [(3-Brommethyl-5-40 phenyl)phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester, 0,3 g KJ und 150 ml Dioxan werden unter Rühren bei 10°7,1 ml wäßriges Benzyltrimethylammoniumhydroxid (40 %) während 30 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt mit Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (^2804) und eingedampft Der Rückstand wird bei Raumtemperatur mit 50 ml IN HCl und 50 ml Ether 2 Stunden gerührt. Die wäßrige Phase wird äbgetrennt mit NaHCOj alkalisch gestellt und mit CH2CI2 45 extrahiert Die organische Phase wird getrocknet (J^SO^) und eingedampft, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl erhält Smp. des Hydrochlorids 140-142° (kristallisiert aus Ethanol/Diethylether).

Beispiel 6: f±)-a-Amino-3-(5-phosphonomethvl-n.r-biphenvll-3-vB propionsäureethvlester 5,5 g der Base des Beispiels 5 werden in 100 ml abs. CH2CI2 gelöst und mit 16,5 ml Bromtrimethylsilan versetzt. ^ Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, danach zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 150mlH2O/Tetrahydrofuran(l: 1) gelöst undmitPropylenoxid versetzt wobei die Titelverbindung kristallisiert, Smp. 290-293° (Zers.).

Beispiel 7: (±Va-Amino-3-(4'-chlor-5-(tdiethoxvphosphinvDmethvl-n .l'-binhenvll-3-vBpropionsäureamid 55 Zu einem Gemisch von 5,0 g des Ketimins von Glycinmethylester und Benzophenon, 8,0 g Diethyl (3- brommethyl-5-(4'-chloiphenyl)phenyl]methylphosphonat 0,3 g KJ und 150 ml Dioxan werden unter Rühren bei 10° 7,8 ml wäßriges Benzyltrimethylammoniumhydroxid (40 %) während 30 Minuten zugetropft Das Reaktions- -8-

AT 393 384 B gemisch wiid2 Stunden beiRaumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Nt^SO^ und eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml CH3OH aufgenommen und bei 10° wird NH^-Gas eingeleitet. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 66 Stunden gerührt und eingedampfL Der Rückstand wird bei Raumtemperatur mit 70 ml IN HCl und 70 ml Tetrahydrofuran 11/2 Stunden gerührt, danach wird Tetrahydrofuran verdampft und der Rückstand mit ToluoJ/Diethylether (1:1) extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Na^C^ alkalisch gestellt und mit CH2CI2 extrahierL Die organische Phase wird getrocknet (Nt^SO^) und eingedampft, wobei man die Titelverbindung als Schaum erhält. 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1.25 (t, J = 6,6H), 1.6 (br.s, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (d, J = 24,2H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (m, 4H), 6.6 (br.s, 2H), 7.1-7.6 (7H).

Beispiel 8: (±Va-Amino-3-(4'-chlor-5-phosphonomethvl-ri.r-biphenvll3-vn propionsäureamid 4,2gder Verbindung des Beispiels 7 weidenin 50mlCH2Cl2gelöstundmit 17,7 ml Bromtrimethylsilan versetzt Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt Danach wird eingedanpft, der Rückstand in CH3OH aufgenommen und eingedampft Dieser Vorgang wird dreimal wiederholt Der Rückstand wirdausCHgOH/Ethylacetatil: 1) kristallisiert, wobei man die Titelverbindung, Smp. 278-280° (Zers.) erhält

Beispiel 9: (+Va-Palmitovlamino-3-(,5-nhosDhonomethvl-ri.r-biphenvll-3-vll nronionsäure Zu einem Gemisch von 335 mg (+)-a-Amino-3-(5-phosphonomethyl-[l.r-biphenyl]-3-yl) propionsäure in 30 ml Dimethylformamid und 0,76 ml N-Ethyldiisopropylamin werden unter Stickstoff bei Raumtemperatur während 10 Minuten 0,4 ml Palmitinsäurechlorid zugetropft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 26 Stunden gerührt Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, der ölige Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 2N HCl bis pH 1 sauer gestellt und mit Diethylether extrahiert Der Extrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO^) und eingedampft Der Rückstand wird aus Diethylether/Petroleumether umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung Smp. 130-140° erhält MS(FAB):574(MH+).

Beispiel 10: f±)-a-Amino-3-(4'-chlor-5-fdiethoxvphosphinvl)methvl-n.r-biphenvn-3-Yl)propionsäuremethvl-ester

Analog Beispiel 5 und unter Verwendung des Ketimins von Glycinmethylester und Benzophenon sowie [3-Brommethyl-5-(4'-chlarphenyl) phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester als Ausgangsverbindungen erhält man die Titelveibindung als Öl, DC in CH2CI2/CH3OH (9: l)Rf= 0,46.

Beispiel 11: (+Va-Amino-3-(4-chlor-5-phosphonomethvl-ri.r-biphenvl1-3-vl) prppionsäuremethvlester Analog Beispiel 6 erhält man die Titelverbindung, Smp. 300-305° (Zers.).

Beispiel 12: (+Va-Amino-3-f4'-chlor-5-phosnhonomethvl-n .l'-hinhenvll-3-vll nronionsäurecinnamvlester aH±)-K-Amino-3-f4,-chlor-5-fdiethoxvphosphinvnmethvl-ri.l,-biphenvll-3-vnpropionsäure 4,6 g (±)-a-Amino-3-(4'-chlor-5-(diethoxyphosphinyl)methyl-[l.r-biphenyl]-3-yl) propionsäureethylester, 1 Äquivalent IN Natriumhydroxid und 4 Volumenteile Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur etwa 15 Stundei gerührt Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Toluol/Diethylether (1 : 1) extrahiert Die wäßrige Phase wird auf ein pH 5 gebracht wobei die Titelverbindung kristallisiert, Smp. 195-205° (Zers.). b)(±)-a-tertButvloxvcarbonvlamino-3-(4'-chlor-5-fdiethoxvphosphinvl)methvl-ri.r-biphenvll-3-vl)- propionsäure

Zu 13 g der Verbindung der Stufe a) und 2,2 ml teil. Butanol werden unter Rühren 33 ml IN wäßrige NaOH-Lösung gegeben. Das Gemisch wird gerührt bis eine klare Lösung entsteht und dann tropfenweise mit 0,65 g Di-tert. butylcarbonat versetzt Das Gemisch wird 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in einem Eisbad gekühlt

extrahiert und die vereinten Extrakte zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung als weißen Schaum erhält der aus Diethylether umkristallisiert einen Smp. von 110-114° hat -9-

AT 393 384 B cl f±Va-tert.ButvloxvcarbonvlaminQ-3-(4'-ch1or-5-('diethoxvDhosnhinvllmetfivl-ΓΙ. Γ-binhenvfl- -3-vltnronionsäurecinnamvlester

Zu einer Lösung von 1.05 g der Verbindung der Stufe b) in 5 ml Dimethylformamid gibt man 362 mg Tetramethylammoniumhydroxid-Pentahydrat. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 11/2 Stunden gerührt und dann mit 394 mg Cinnamylbromid versetzt Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt, danach mit Eis/Wasser (etwa 50 ml) verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte werden mit 10 ml wäßriger IN KHCOg-Lösung gewaschen, getrocknet (Na^O^ und eingedampft, wobei man die Titelverbindung als Öl erhält d)f+Vft-Amino-3-f4'-chlor-5-fdiethoxvDhosDhinvftmethvl-ri.r-biphenvll-3-vftmopionsäurecinnamvlester 5,5 g der Verbindung der Stufe c) und 50 ml wäßrige Trifluoressigsäure (70 %) werden bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wird CH2C12 gegeben und wäßrige KHCOg-Lösung zugetropft Die organische Phase wird getrocknet (NajSO^) und eingedampft Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung als Öl erhält. 1H-NMR (80 MHz, CDCI3): δ 1.3 (m, 6H), 1.8 (br, s, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.1 (dj = 22,2H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (m, 4H), 4.8 (d, J = 6,2H), 6.3 (m, 1H), 6.7 (d, J = 15,1H), 7.0-7.6 (sh, 12H). et f+l-a-Amino-3-f4'-chlor-5-nhosphonomethvl-n -l'-binhenvll-3-vB propionsäurecinnamvlester

Analog Beispiel 6 erhält man die Titelverbindung vom Smp. 253-255°.

Beispiel 13:

Analog erhält man folgende Verbindungen (Racemate):

Analog

Bsp. Rj R2 R3 R Y Smp. Beispiel

a) COOC2H5 H

b) COOH H

c) COOH H

d) COOCH2CO-@ H

e) COOCH3 H

f) COOH H

g) COOH H 5 1 1 9 6 8 1 H -O H H 0-0 H -O-* H 0 COCH3 0 H Q», k* amorph ^ 0 11 -P(OH)2 Zers. >330° 0 II -P(0H)2 Zers. >295° 0 II -p(OH)2 220-225° (Zers.) 0 II -p(OH)2 Hydrobromid amorph ^ 0 II -P(OH)2 amorph ^ 0 11 -P(OH)2 >315° 4> -10-

AT393 384 B l\ Rf 0.35 (CH2Cl2/CH3OH/conc. NH3 9 :1:0.1) 2) ^-NMR (360 MHz, DMSO-dg): δ 3.05 (d, J=20,2H), 3.15 (2H), 3,75 (s, 3H), 4.45 (br.s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.65-7.35 (7H), 8.45 (br.s,3H) ^ Rf 0.75 (Ethylacetat/Essigsäure/HjO 5:2:2) 4) ^-NMR (60 MHz, CD3OD): δ u. a. 1.8 (s, 3H), 2.9 (d, J = 22,2H), 4.1 (m, 1H).

Beispiel 14: (±)-a-Amino-3-('5-(,diethoxvphosphinvl)methvl-ri.r-biohenvn-3-vl)propionsäureethvlester Eine Lösung von 29,9 g (±)-a-Amino-3-(5-(diethoxyphosphinyl) methyl-[l.l'-biphenyl]--3 yl)propionsäureethylester in Ether und eine Lösung von 27,6 g (+)-di-0,0'-p-Toluyl-D-weinsäure in Ether werden vermischt, wobei die Rohsalze ausfallen. Die Salze werden abfiltriert und aus Ethanol/t-Butylmethylether (1:4) kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropanol/tert.Butylmethylether (1:8) dreimal umkristallisiert, wobei man das reine (+)-di-0,0'-p-Toluyl-D-tartrat des (+)-a-Amino-3-(5-(diethoxyphosphinyl)methyl-[l.r-biphenyl]-3-yl)propionsäureethylesters, Smp. 155-158°, [a]jj=+ 88,6° (c = 1 in C2H5OH/IN HQ 2:1) erhält Das erhaltene Salz wird mit gesättigter wäßriger KHCC^-Lösung versetzt und mit CI^C^ extrahiert wobei man (+)-a-Amino-3-(5-(diethoxyphosphinyl)methyl-[l.l'-biphenyl]-3-yl) propionsäureethylester als öl erhält. Smp. des Hydrochlorids 150-152° (Zers.) kristallisiert aus Ethanol/Diethylether. [a]D2®=+17,7° (c= 1 in2NHCl).

Beispiel 15: ('+Va-Amino-3-f5-phosphonomethvl-ri.r-biphenvll-3-vl') propionsäureethylester Analog Beispiel 6 und unter Verwendung der Titelverbindung des Beispiels 14 als Ausgangsverbindung, erhält man die Titelverbindung, Smp. 280-285° (Zers.).

[a]D20 = + 5,0° (c = 1 in IN HCl), [a]36520 = + 31,0° (c = 1 in IN HQ).

Beispiel 16: f+)-a-Amino-3-f5-phosnhonomethvl-ri.r-biphenvn-3-vl) Propionsäure Die Verbindung des Beispiels 15 und IN HCl werden 2 Stunden auf 60° erhitzt Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in Tetrahydrofuran/Wasser gelöst und mit Propylenoxid versetzt wobei man die Titelverbindung erhält, Smp. 275-278° (Zers.).[a]36520 = 0,0 ± 0,5° (c = 1 in 6N HCl), [a]36520=+213° (c=1 in 6N HCl).

Beispiel 17: ('-)-a-Amino-3-<'5-t,diethoxvphosphinvl)methvl-fl.r-biphenvll-3-vl)propionsäureethvlester Analog Beispiel 14 und unterYerwendungvon(±)-a-Amino-3-(5-(diethoxyphosphinyl)methyl-[l.r-biphenyl]-3-yl)propionsäureethylester und (-)-di-0,0'-p-Toluyl-L-weinsäure als Ausgangsverbindungen, erhält man die Titelverbindung. Smp. des Hydrochlorids 150-152° (Zers.), [a]^2® = -173° (c = 1 in 2N HQ).

Beispiel 18: f-)-a-Amino-3-f5-nhosphonomethvl-n.r-biphenvll-3-vl) propionsäureethylester Analog Beispiel 6 und unter Verwendung der Titelverbindung des Beispiels 17 als Ausgangsverbindung, erhält man die Titelverbindung vom Smp. 277-282° (Zers.), [alp2® = -4,4° (c = 1 in IN HCl), = -28,1° (c= 1 in IN HCl).

Beispiel 19: (-)-«-Amino-3-f5-phosphonomethvl-r 1 ,Γ-biphen vll -3-vl) Propionsäure Analog Beispiel 16 und unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 18 als Ausgangsverbindung erhält man die Titelverbindung, Smp 274-276° (Zers.). [<x]q2^ = 0,0 ± 0,5° (c = 1 in 6N HCl), [^365^ = -203° (c = 1 in 6NHC1). -11-

Claims

AT 393 384 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I,

I worin Rj fürCarboxyl, (Cj.^JAlkoxycarbonyl, BenzoyKC^alkoxycarbonyl, Phenyl^ ^)alkenyloxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkyl(C j.g)carbamoyl oder Dialkyl(C j _g)carbamoyl steht, R2 Wasserstoff bedeutet, Rg für Wasserstoff, (C^jgJAlkylcarbonyl, (C2.22)^eny^car^ony^> (^4-22)^adienycarbonyl, (q.-^Alkoxycartonyl oder für eine Gruppe der Formel Π, Wtcoj^· -C00CH CH20(C0)yRs steht, worin R^ undR^' unabhängig voneinander (C j_22)Alkyl oder (C^^iAlkenyl und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten, R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Ci_i2)Alkyl, (Ci-i2)Alkoxy, Phenyl, Phenyl(Cj_g)alkoxy, Phenyl-(Ci_i8)alkyl;durchHalogen,(C1_12)Alkyl,(C1_12)A]kDxy,Ammo,(CM2)A]kylcarbonylamino,HydiDxyoder Phenyl substituiertes Phenyl steht, Y eine der Gruppen a), b), c) oder d) > nqh J/* NiRg 9 0-CH, R -K V T No-«z r7 V0Re noh a) b) C) d) bedeutet, worin 12- AT393 384 B Rg für (C^g)Alkyl und R7 für Wasserstoff oder (Cj_g)Alkyl stehen, und deren Salze.
2. Verbindungen der Formel I, worin Rj für Carboxyl oder (C μ Alkoxycarbonyl, R2 für Wasserstoff, R3 für Wasserstoff, (Ci.ijJAlkyl, (Cj.^Alkylcarbonyl, (C2-22^^cen^car*K)ny^ ^4-22^J^a(^en^car^on^’ (C1 _ 12)Alkoxyearbony 1 oder für eine Gruppe der Formel Π steht, worin Rg und Rg' unabhängig voneinander (Ci.22)Alkyl, (C2_22)Alkenyl, und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten. R für Wasserstoff, Halogen, Hydioxy, (Cj_ j2)Alkyl, (Cj_j2)Alkoxy, Phenyl; Phenyl(C j.g)alkoxy, Phenyl-(Cj.g)alkyl oder durch Halogen, (Cj.12)Aikyl, (Cj. j2)^oxy oder Phenyl substituiertes Phenyl steht, Y eine Gruppe der Formel a), b) oder c) bedeutet, worin Rg für (C j _g) Alkyl undRy für Wasserstoff oder (C j _g) Alkyl stehen und ihre Salze.
3. (+)-a-Amino-3-(5-phosphonomethyl-l-[l.l’-biphenyl]-3-yl]prqpionsäure und ihre Salze.
4. Verfahrenzur Herstellung von Verbindungen der Formellgemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VI

VI worin Rg für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl steht, Rp für ein gegebenenfalls durch Chlor, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenyl und W für -CN oder -COOR jq stehen, worin R j q ein esterbildendes Radikal bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VH,

VH R worin R obige Bedeutung besitzt, U eine abspaltbare Gruppe bedeutet und Y' für eine Gruppe b) oder c) steht, unter basischen Bedingungen umsetzt und die erhaltene Verbindung hydrolysiert, und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie V erbindung in ein Salz, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Epilepsie; Erkrankungen, die durch übermäßige GH- oder LH-Sekretion verursacht sind oder damit Zusammenhängen; Schizophrenie, Angstzuständen, Depression, ZNS-degenerativen Krankheiten, zerebralen hypoxisch/ischaemischen Zuständen, sowie zur Behandlung von psychiatrischen Störungen, die mit Streß verbunden sind. -13-