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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Spirobenzofuranonverbindungen mit einer neuen Skelettstruktur und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, die als Medikamente und Zwischenverbindungen für die Herstellung von Medikamenten verwendet werden können.
Die neuen Spirobenzofuranonverbindungen haben die allgemeine Formel
EMI1.1
EMI1.2
sein kann, n für 1 oder 2 steht und A ein unsubstituierter oder in Stellung 6 Methoxy-substituierter oder für den Fall, dass n = 1 ist, in Stellung 7 mit -Methyl substituierter Benzolring sein kann.
Als Beispiele für C1-4 -Alkyl amino sind Methylamin, Äthylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, als Beispiele für Di-C-C-Alkylamino sind Dimethylamino, Diäthylamino, Di- - n-propylamino oder Methyläthylamino zu nennen. Als Beispiel für eine C-AlkanoyIaminogruppe werden Acetylamino, Propionylamino, n-Butyrylamino oder Isobutyrylamino genannt, als Cl 4-Alkan- sulfonylaminogruppe Methansulfonylamino oder Äthansulfonylamino. Als Beispiel für Alkylsubstituenten am Stickstoffatom in der 4-Stellung des 1-Piperazinylrestes werden Methyl und Äthyl, als Beispiel für eine Phenyl-C 1 4-alkylgruppe die Benzylgruppe genannt.
Bevorzugt ist der Benzolring in Stellung 5 oder 6 (Stellung 5 ist besonders bevorzugt) durch Amino, Mono-oder Di-C ,-Alkylamino substituiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin der Ring A und n die oben angeführte Bedeutung haben, einer Reduktion oder reduktiven Alkylierung unterwirft, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin der Ring A und n wie oben definiert sind, einer Alkylierung, gegebenenfalls nach Einführung der Benzyloxycarbonylgruppe als Schutzgruppe und anschliessender Abspaltung derselben, unterzieht oder erforderlichenfalls eine erhaltene Verbindung (Ib) acyliert, alkansulfoniliert oder die Aminogruppe einer erhaltenen Verbindung (Ib) in eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholinooder 1-Piperazinylgruppe überführt,
wobei letztere in Stellung 4 durch C 1-4 -Alkyl oder Phenyl- -C 1¯4-Alkyl substituiert sein kann und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
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mit einem Alkylhalogenid zwecks Mono- oder Dialkylierung erfolgen. Die katalytische Reduktion kann mit einem Katalysator wie z. B. Platinoxyd oder Raneynickel in Gegenwart der vorstehend angeführten Carbonylverbindung durchgeführt werden. Die Umsetzung kann durch folgendes Schema ausgedrückt werden :
EMI2.2
wobei n 1 oder 2 ist und R 1 das vorstehend definierte Mono- oder Dialkylamino darstellt.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach herkömmlichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, wie z. B. durch Destillieren, Umkristallisieren, Säulenchromatographie od. dgl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Spiroverbindungen der Formel (I) weisen eine neue Skelettstruktur auf und besitzen hemmende Wirkung gegenüber gastrischer Sekretion, sie sind entzündungsund geschwürbildungshemmend und besitzen analgetische und andere Wirkung bei Menschen und Säugetieren wie z. B. Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hunden und Schweinen und sind wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren, akuter oder chronischer Gastritis, Hexenschuss, Arthritis und andern Erkrankungen.
Bei der Verwendung als Arzneimittel können die Verbindungen der Formel (I) gefahrlos peroral oder parenteral entweder wie sie sind oder in Formulierungen mit pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmitteln eingesetzt werden, sie können in geeigneten Dosierungsformen
EMI2.3
beträgt die übliche Dosierung bei der Behandlung von Magengeschwüren oder akuter oder chronischer Gastritis etwa 1 bis 20 mg Verbindung der Formel (1) pro Kilogramm Körpergewicht pro Dosis, die l-bis 3mal täglich zu verabreichen ist.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (Ia) sind neue Verbindungen und können durch Nitrieren von Spiro- {benzo[ b] furan-2 (3H), l'-cyclopropan} oder der entsprechenden 6-Methoxyverbindungen-die ebenfalls neu sind-oder durch Decarboxylierung einer entsprechend substituierten Verbindung der folgenden Formel
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hergestellt werden.
Die Decarboxylierung von Verbindungen der Formel (II) wird normalerweise in Gegenwart eines die Decarboxylierung fördernden Katalysators vorgenommen. Als bevorzugte Katalysatoren
EMI3.2
nannt. Die Umsetzung wird üblicherweise innerhalb eines Temperaturbereichs von 100 bis 200 C, vorzugsweise von 140 bis 160 C, vorgenommen, diese Temperaturen können jedoch zur Einstellung der Reaktionsgeschwindigkeit, über- oder unterschritten werden. Die Spülung des Reaktionsgefässes mit einem inerten Gas wie z. B. N : oder Argon trägt oft zur Vermeidung von Nebenreaktionen und zur Verbesserung der Ausbeute bei. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen.
Obgleich jedes beliebige, die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussende Lösungsmittel eingesetzt werden kann, ist es im allgemeinen vorteilhaft, ein Lösungsmittel zu verwenden, dessen Siedepunkt über dem der Reaktionstemperatur liegt, wie z. B. Dimethylsulfoxyd, N, N-Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid.
Die Verbindungen der Formel (II) können ihrerseits nach folgendem oder einem analogen Reaktionsschema hergestellt werden :
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Die Erfindung wird an Hand der nachstehend angeführten Beispiele in Form eines pharmakologischen Tests, und von Bezugs- und Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Pharmakologischer Test
Die pharmakologische Wirkung der Verbindung der Formel (I) wurde durch Tests auf hemmende Wirkung gegenüber gastrischer Sekretion bei Ratten bestimmt, die Ergebnisse werden nachstehend angeführt.
Nach dem in der Publikation"Gastroenterology", 5, 43 (1945) beschriebenen Verfahren wurde die hemmende Wirkung auf gastrische Sekretion an Ratten mit abgebundenem Pylorus bewertet.
Je 5 männliche Ratten des Stammes Sprague-Dawley von 100 bis 130 g Körpergewicht wurden als Kontrolle und Testgruppe eingesetzt. Die Tiere wurden 18 h vor dem Test nicht gefüttert und bekamen nur Trinkwasser. Der Pylorus jedes Tieres wurde unter Ätheranästesie abgebunden, dann
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wurden den Tieren jeder Testgruppe je 50 mg/kg der Testverbindung intraduodenal verabreicht.
3 h nach dem Abbinden wurden die Tiere getötet. Die gastrischen Sektrete der Versuchstiere wurden gesammelt und 10 min bei 3500 Umdr/min zentrifugiert, dann wurde die Menge gemessen. Das Ergeb- nis ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich.
ICR-Mäusen in Gruppen von je 5 Tieren wurde die Testverbindung oral in Dosierungsmengen von 500 mg/kg verabreicht, um die akute Toxizität zu prüfen. Innerhalb von 7 Tagen verendete keine der Mäuse in einer der Gruppen.
Hemmende Wirkung gegenüber gastrischer Sekretion bei Ratten
EMI4.1
Herstellung von Ausgangsstoffen
Bezugsbeispiel 1 : Einem Gemisch aus 15, 2 g Methylsalicylat, 12 g Natriumhydroxyd und 150 ml N, N-Dimethylformamid wurden unter Eiskühlung 25 g a-Brom-Y-butyrolacton zugetropft, und 28 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Methanol gelöst, dann wurden 150 ml einer 20%igen, wässerigen Natriumhydroxydlösung zugetropft und die Lösung wurde bei 550C 30 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 60 ml konz. Salzsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag (Salizylsäure) wurde abfiltriert und das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde im Vakuum über Phosphorpentoxyd 24 h lang getrocknet und nach Ablauf dieses Zeitraums aus Äthylacetat-n-Hexan (2 : 1) umkristallisiert. Man erhielt 8, 0 g a- [ (2-Carboxyphenyl)-oxy]-y-butyrolacton in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmp. von 113 bis 1150C.
(Die Schmelzpunkte wurden in allen folgenden Beispielen wie auch in diesem mittels Heizplatte ermittelt).
Elementaranalyse für CHO ;
EMI4.2
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 46% <SEP> 4, <SEP> 54% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59. <SEP> 21% <SEP> 4, <SEP> 51% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 2 : Eine Lösung von 16, 6 g Methyl-3-methylsalicylat in 200 ml Dimethylformamid wurde mit 5, 3 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in einer unter dem Handelsnamen Bayol 85 vertriebenen Substanz) versetzt.
Dann wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 18, 2 g a-Brom-Y-butyrolacton in 10 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 h lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums mit einer kleinen Menge Wasser verdünnt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert.
Der Rückstand wurde mit 60 ml einer 20%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt
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und das Gemisch wurde bei 50 bis 60 C l h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml konz. Salzsäure angesäuert und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, um die nicht umgesetzte 3-Methylsalicylsäure zu erhalten. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert.
Der Rückstand wurde über Phosphorpentoxyd bei 500e 12 h lang getrocknet und nach Ablauf dieses Zeitraums aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 12 g α-[(2-Carboxy-6-methylphenyl)- oXy) -y-butyrolacton in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmp. von 129 bis 131 C.
Elementaranalyse für C12H12O5
EMI5.1
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 01% <SEP> 5, <SEP> 12% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 00% <SEP> 5, <SEP> 12% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 3 : 120 ml rauchende Salpetersäure wurden bei nicht mehr als -40 C mit 24, 4 g α-[(2-Carboxy-6-methylphenyl)-oxy]-α-butyrolacton versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt a- [ (2-Carboxy-6- -methyl-4-nitrophenyl)-oxy]-γ-butyrolacton in Form von blassgelben Prismen mit einem Schmp. von 210 C (Zers. ) mit einer Ausbeute von 20, 3 g.
Elementaranalyse für CHON
EMI5.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 25% <SEP> 3, <SEP> 94% <SEP> 4, <SEP> 98% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 16% <SEP> 3, <SEP> 93% <SEP> 4, <SEP> 82% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 4 : Ein Gemisch aus 1, 3 g a- [ (2-Carboxyphenyl)-oxy]-Y-butyrolacton, 15 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Triäthylamin wurde im Stickstoffgasstrom bei 1400C 3, 5 h lang gerührt, nach Ablauf dieses Zeitraums wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von 32, 5 g Silikagel und Tetrachlorkohlenstoff-Aceton als Eluens (10 : 1) unterworfen.
Die der gewünschten Verbindung entsprechende Fraktion wurde entnommen, bei vermindertem Druck eingeengt und aus n-Hexan-Äthylacetat (3 : 1) umkristallisiert. Man erhielt 633 mg 4',5'-Dihydrospiro-(benzo[b]-furan 2(3H),3'(2'H)- - furan}-2', 3-dion in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmp. von 111 bis 111, 5 C.
Elementaranalyse für CHOt
EMI5.3
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 64.70% <SEP> 3,955
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 74% <SEP> 3, <SEP> 70% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiele 5 bis 6 : Folgende Verbindungen wurden nach einem dem in Bezugsbeispiel 4 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt.
EMI5.4
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EMI6.1
<tb>
<tb>
Bezugs- <SEP> Schmelz- <SEP> Elementaranalyse <SEP>
<tb> beispiel <SEP> punkt
<tb> Nr. <SEP> in'C <SEP> Molekular-obere <SEP> Zeile <SEP> : <SEP> ber. <SEP>
<tb> formel <SEP> untere <SEP> Zeile <SEP> : <SEP> gef.
<tb>
C <SEP> H <SEP> N
<tb> 66, <SEP> 05 <SEP> 4, <SEP> 62 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 7-CH3 <SEP> 103-104 <SEP> C12H10O4
<tb> 66. <SEP> 31 <SEP> 4.63
<tb> 54, <SEP> 76 <SEP> 3,45 <SEP> 5, <SEP> 32
<tb> 6 <SEP> 5-NO2,7-CH3 <SEP> 127-130 <SEP> C12H2O5N
<tb> 55, <SEP> 00 <SEP> 3. <SEP> 24 <SEP> 5, <SEP> 36 <SEP>
<tb>
EMI6.2
Bezugsbeispiel 8 : Einer Lösung von 0, 408 g 4'.5'-Dihydrospiro-(benzo[b]furan-2-(3H),3'(2'H)- -furan)-2',3-dion in 3 ml konz. Schwefelsäure wurde ein Gemisch aus 0, 35 ml Salpetersäure (d = 1. 42) und 0,36 ml konz. Schwefelsäure unter Eiskühlung zugetropft und das Gemisch wurde 2 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert.
Man erhielt 4',5'-Dihydro-5-nitrospiro {benzo[b]furan-2(3H), 3'(2'H)-furan]-2',3-dion, Fp. 199 bis 200 C.
Elementaranalyse für C.. H7NO.
EMI6.3
<tb>
<tb>
C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 02% <SEP> 2, <SEP> 83% <SEP> 5, <SEP> 62% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 89% <SEP> 2, <SEP> 65% <SEP> 5, <SEP> 55% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 9 : Ein Gemisch aus 1, 75 g 4',5'-Dihydrospiro{benzo[b]-furan-2(3H),3'(2'H)- - furan}-2', 3-dion, 552 mg Natriumchlorid und 9 ml Dimethylsulfoxyd wurde im Stickstoffstrom bei
EMI6.4
EMI6.5
<tb>
<tb> (3 <SEP> :C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 99% <SEP> 5, <SEP> 03% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 71% <SEP> 4, <SEP> 96% <SEP>
<tb>
Folgende Verbindungen wurden nach dem im Bezugsbeispiel 9 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt.
EMI6.6
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
<tb>
<tb>
Bezugs- <SEP> Schmelz- <SEP> Elementaranalyse <SEP>
<tb> beispiel <SEP> punkt
<tb> Nr. <SEP> C <SEP> Molekular- <SEP> obere <SEP> Reihe <SEP> : <SEP> ber. <SEP>
<tb> formel <SEP> untere <SEP> Reihe <SEP> : <SEP> gef.
<tb>
C <SEP> H <SEP> N
<tb> 75, <SEP> 84 <SEP> 5, <SEP> 79 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 7-CH2 <SEP> 126 <SEP> - <SEP> 129 <SEP> CHllH1002 <SEP>
<tb> 75, <SEP> 76 <SEP> 5, <SEP> 80 <SEP>
<tb> 58, <SEP> 54 <SEP> 3, <SEP> 44 <SEP> 6, <SEP> 83
<tb> 11 <SEP> 5-NO, <SEP> 107 <SEP> - <SEP> 110 <SEP> C1oH7NO, <SEP>
<tb> 58, <SEP> 85 <SEP> 3, <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 68 <SEP>
<tb> 60, <SEP> 27 <SEP> 4, <SEP> 14 <SEP> 6, <SEP> 39 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 5-NO2,7-CH3 <SEP> 160-162 <SEP> C11H2O4N
<tb> 60,17 <SEP> 4,14 <SEP> 6,48
<tb>
Bezugsbeispiel 13 : In 30 ml Essigsäureanhydrid wurden 0, 94 g Spir-{benzo[b]furan-2(3H),- 1'-cyclopropan} -3-on gelöst und bei 60 bis 700C mit 5, 6 g Kupfernitrat versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Silikagel in 2 Anteile fraktioniert.
EMI7.2
107 bis 110 C erhalten wurde.
Elementaranalyse für Cn H ? N04
EMI7.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 54% <SEP> 3, <SEP> 44% <SEP> 6, <SEP> 83% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 85% <SEP> 3, <SEP> 50% <SEP> 6, <SEP> 68% <SEP>
<tb>
2) Die zweite Fraktion wurde aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 7-Nitrospiro- -{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmp. von 131 bis 134 C erhalten wurden.
Elementaranalyse für C10H7NO4
EMI7.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 54% <SEP> 3, <SEP> 44% <SEP> 6, <SEP> 83% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 42% <SEP> 3, <SEP> 37% <SEP> 6, <SEP> 65% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 14 : 70 ml rauchende Salpetersäure, die vorher auf-50 bis-60 C gekühlt worden war, wurden mit kleinen Anteilen von Spiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on (7,0 g) versetzt. Nach 20 min langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhielt 5-Nitro-spiro{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on in Form von farblosen Prismen mit einem Schmp. von 107 bis 110 C in einer Ausbeute von 7, 3 g. Dieses Produkt zeigte gute Übereinstimmung mit den nach Bezugsbeispiel 13 hergestellten Kristallen.
Die bei der Umkristallisierung anfallende Mutterlauge wurde zur Reinigung der Säulenchromatographie unter Silikagel unterworfen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 5, 7-Dinitrospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on in Form von blassgelben Nadeln mit einem Schmp. von 158 bis 1610C erhalten wurden.
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EMI8.1
EMI8.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 01% <SEP> 2, <SEP> 42% <SEP> 11, <SEP> 20% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 03% <SEP> 2, <SEP> 33% <SEP> 11, <SEP> 01% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 15 : 5, 4 g 6-Methoxyspiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on wurden in einem Gemisch von 25 ml Essigsäureanhydrid und 7 ml Eisessig gelöst. Dann wurden dem Gemisch bei einer konstanten Reaktionstemperatur von 10 bis 15 C 3 ml rauchender Salpetersäure (d = 1, 52) zugetropft.
Nach 30 min langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 6-Methoxy-5-nitrospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on in Form von blassgelben Prismen mit einem Schmp. von 160 bis 163 C in einer Ausbeute von 4, 5 g.
Elementaranalyse für C 11 H. NOs
EMI8.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 17% <SEP> 3, <SEP> 86% <SEP> 5, <SEP> 96% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 44% <SEP> 3, <SEP> 76% <SEP> 5, <SEP> 80% <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 16 : 2 ml rauchender Salpetersäure (d = 1, 52) wurden bei -500C unter Rühren mit 190 mg 6-Methoxyspiro-{benzo[b]furan-2(3H,1'-cyclopropan}-3-on versetzt. Nach 10 min wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und darauf wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extraktionslösung wurde mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und darauf mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert.
Man erhielt 20 mg 6-Methoxy-5,7-dinitrospiro-{benzo[b]furan-2-(3H),1'-cyclopropan}-3-on in Form von blassgelben
EMI8.4
EMI8.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 15% <SEP> 2, <SEP> 88% <SEP> 10, <SEP> 00% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 86% <SEP> 2, <SEP> 79% <SEP> 9, <SEP> 83% <SEP>
<tb>
Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Beispiel 1 : Eine Lösung von 5-Nitrospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan)-3-on (7,2 g) in Äthanol wurde in Gegenwart von Platindioxyd in einem Wasserstoffstrom gerührt. Nach beendeter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert und der Rückstand mit einer kleinen Menge HCl-Diäthyläther versetzt und darauf aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhielt 5-Aminospiro-{benzo[b]furan-2-(3H),1'-cyclopropan)-3-on-Hydrochlorid in Form von hellbraunen Nadeln mit einem Schmp. von 139 bis 1420C.
EMI8.6
EMI8.7
<tb>
<tb>
HC <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 75% <SEP> 4, <SEP> 76% <SEP> 6, <SEP> 62% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 67% <SEP> 4, <SEP> 83% <SEP> 6, <SEP> 67% <SEP>
<tb>
Beispiel 2: 2-Nitrospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on wurde wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und das Reaktionsprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 7-Aminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan)-3-on in Form von blassbraunen Kristallen mit einem Schmp. von 135, 80C.
Elementaranalyse für CHisOtN
EMI8.8
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68,56% <SEP> 5,18% <SEP> 8,00%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 42% <SEP> 5, <SEP> 11% <SEP> 7, <SEP> 74% <SEP>
<tb>
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Beispiel 3 : 1, 0 g 6-Methoxy-5-nitrospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt und das Reaktionsprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 415 mg 5-Amino-6-methoxyspiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on in Form von blassbraunen Kristallen mit einem Schmp. von 175 bis 177 C.
Elementaranalyse für CHNO,
EMI9.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 64,38% <SEP> 5,40 <SEP> 6,83%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 39% <SEP> 5, <SEP> 49% <SEP> 6, <SEP> 71% <SEP>
<tb>
Beispiel 4 : 219 mg 7-Methyl-5-nitrospiro-{benzo[b]furan-2-(3H),1'-cyclopropan}-3-on wurden der in Beispiel 22 beschriebenen katalytischen Reduktion unterworfen und das Reaktionsprodukt
EMI9.2
EMI9.3
<tb>
<tb> [b] <SEP> furan-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 82% <SEP> 5, <SEP> 86% <SEP> 7, <SEP> 40% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 66% <SEP> 5, <SEP> 71% <SEP> 7, <SEP> 43% <SEP>
<tb>
EMI9.4
dioxyd und 20 ml Äthanol wurden 1 1/4 h lang bei atmosphärischem Druck im Wasserstoffstrom gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Oxalsäure versetzt und der Katalysator abfiltriert.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 3 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert. Das Pulver wurde in Äthanol gelöst und die äthanolische Lösung zur Entfärbung mit Aktivkohle versetzt, dann wurde
EMI9.5
EMI9.6
<tb>
<tb>
7-Diaminospiro-ibenzo-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 52,17% <SEP> 5,17 <SEP> 11,06%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 12% <SEP> 4, <SEP> 69% <SEP> 10, <SEP> 87% <SEP>
<tb>
Bei Verwendung von Salzsäure an Stelle von Oxalsäure in dem vorstehend beschriebenen Ver-
EMI9.7
EMI9.8
<tb>
<tb>
7-Diaminospiro- <SEP> {benzo <SEP> [b] <SEP> furan-2 <SEP> (3H), <SEP> 1'-cyclopropan}-3-on-Hydrochlorid-Mono-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 08% <SEP> 5, <SEP> 35% <SEP> 11, <SEP> 45% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 80% <SEP> 5, <SEP> 13% <SEP> 11, <SEP> 64% <SEP>
<tb>
Beispiel 6 : Eine Lösung von 5-Aminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on (1,35 g), erhalten nach Beispiel 1, in Pyridin (13, 5 ml) wurde mit Benzyloxycarbonylchlorid (30% Toluollösung, 7 g) unter Eiskühlung versetzt, das Gemisch wurde 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 14 ml mit Eis gekühlte Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt.
Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5-Benzyloxycarbonylaminospiro- Lbenzo[b]furan-2 (3H), I'-cyclopropan} -3-on in Form von blassgelben Nadeln mit einem Schmp. von 118 bis 1190C in einer Ausbeute von 1, 57 g erhalten wurden.
Eine Lösung dieses Produktes in 30 ml Aceton wurde mit 0, 57 g Kaliumhydroxyd in Pulverform und 1 ml Methyljodid versetzt und das Gemisch wurde unter Eiskühlung 30 min und darauf bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde
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EMI10.1
in einer Ausbeute von 1, 44 g.
Dieses Produkt wurde in 129 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde in Gegenwart von 5% Palladium auf Kohle im Wasserstoffgasstrom 30 min lang gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und darauf mit HCl-Diäthyläther versetzt, wobei 5-Methylaminospiro-{benzo[b]furan- - 2 (3H), I'-cyclopropan} -3-on-Hydrochlorid in Form von blassgelben Nadeln mit einem Schmp. von 141 bis 144 C erhalten wurde.
Elementaranalyse für CllHll02N. HCl. l/2 H20
EMI10.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 29% <SEP> 5, <SEP> 58% <SEP> 5, <SEP> 97% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 38% <SEP> 5, <SEP> 15% <SEP> 6, <SEP> 07% <SEP>
<tb>
EMI10.3
der Lösung 1, 52 g Lithiumcyanoborhydrid portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 40 min lang gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraums mit Essigsäure neutralisiert und 2, 5 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt, das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt.
Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Silikagel unterworfen
EMI10.4
in Form von hellbraunen Nadeln mit einem Schmp. von 136 bis 140 C in einer Ausbeute von 0, 546 g erhalten wurden.
NMR (D, 0) 6 : 1, 67 (2H, m, CH2), 1, 93 (2H, m. CH2), 3, 37 (6H, s, CH,), 7, 43 (IH, d, aromat.
Ring H), 7, 93 (2H, m. aromat. Ring H)
Elementaranalyse für CHON. HCl
EMI10.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 13% <SEP> 5, <SEP> 89% <SEP> 5, <SEP> 85% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 19% <SEP> 5, <SEP> 72% <SEP> 6, <SEP> 00% <SEP>
<tb>
EMI10.6
:37%iges Formalin, 30 ml Essigsäure, 3 g Platindioxyd und 500 ml Äthanol wurde bei einem Wasserstoffdruck von 20 kg/cm3 bei Raumtemperatur der Reduktion unterworfen. Nach beendeter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in Chloroform gelöst, mit 2N NaOH und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft und die entstandene ölige Substanz aus Äthanol kristallisiert, wobei 26 g 5-Dimnethylaminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on in Form von gelben, kubischen Kristallen mit einem Schmp. von 96, 5 bis 97, 5 C erhalten wurden.
Elementaranalyse für CHON
EMI10.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 91% <SEP> 6, <SEP> 45% <SEP> 6, <SEP> 89% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 06% <SEP> 6, <SEP> 39% <SEP> 6, <SEP> 71% <SEP>
<tb>
Beispiel 9: 5-Aminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on (1,75 g), erhalten nach Beispiel 1, und Acetaldehyd (3 ml) wurden in 105 ml Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wurde 22 h lang im Wasserstoffstrom in Gegenwart von Platindioxyd gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand der Säulenchromatographie
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über Silikagel unterworfen. Als Eluens wurde Tetrachlorkohlenstoff-Äthylacetat (10 : 1) eingesetzt.
Die erste Fraktion wurde durch Zugabe von mit Hel gesättigtem Äther in das Hydrochlorid übergeführt, dieses wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert, wobei 5-Diäthylaminospiro- {benzo- [b]furan-2(3H),1'-cyclopropan)-3-on-Hydrochlorid in Form von blassgelben Nadeln mit einem Schmp. von 172 bis 176 C in einer Ausbeute von 0, 86 g erhalten wurde.
Elementaranalyse für C14H17O2N.HCl
EMI11.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 80% <SEP> 6, <SEP> 78% <SEP> 5, <SEP> 23% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 79% <SEP> 6, <SEP> 85% <SEP> 5, <SEP> 10% <SEP>
<tb>
Die zweite Fraktion wurde durch Zugabe von mit HCl-gesättigtem Äther in das Hydrochlorid übergeführt, dieses wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert, wobei 5-Äthylaminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on-Hydrochlorid 1/4 Hydrat in Form von blassgelben Nadeln mit einem
EMI11.2
EMI11.3
<tb>
<tb> 129C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 02% <SEP> 5, <SEP> 98% <SEP> 5, <SEP> 73% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 94% <SEP> 5, <SEP> 86% <SEP> 5, <SEP> 73% <SEP>
<tb>
Beispiel 10 :
Ein Gemisch aus 5-Aminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on (3,0 g), erhalten nach Beispiel 1, 1, 4-Dibrombutan (3, 7 g), Natriumhydrogencarbonat (2, 89 g) und N, N-Dimethylformamid (150 ml) wurde 1 h lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Die erste so erhaltene Fraktion wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1, 74 g gelbe Kristalle erhalten wurden. Nach Zugabe von HCl- - Diäthyläther wurde das Produkt aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5-d-Pyrrolidinyl)-spiro- -{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on-Hydrochlorid.
Fp. 1360C erhalten wurde.
EMI11.4
EMI11.5
<tb>
<tb>
HClC <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 63,27% <SEP> 6,07% <SEP> 5,27%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 63,26% <SEP> 6,10% <SEP> 5,26%
<tb>
Beispiel 11 : Eine Suspension von 5-Aminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan-3-on (2, 62 g), erhalten nach Beipsiel 1. Bis-(2-jodäthyl)-äther (5.4 g) und Natriumbicarbonat (3, 75 g) in N, N-Dimethylformamid (150 ml) wurde bei 120 bis 140 C 2 1/2 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie über Silikagel unterworfen und mit Chloroform-Äthanol (99 : 1) eluiert.
Das Eluat wurde unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt, wobei gelbe Kristalle erhalten wurden (1, 12 g), die mit HCl-Äther versetzt und dann aus Äthanoläther umkristallisiert wurden, wobei 5-Morpholinspiro- {benzo [b] furan-2 (3H), 1'-cyclopropan)-3-on-Hydrochlorid in Form von blassbraunen Nadeln mit einem Schmp. von 128 bis 131 C in einer Ausbeute von 0, 927 g erhalten wurde.
Elementaranalyse für CHisON. HCl
EMI11.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 68% <SEP> 5, <SEP> 73% <SEP> 4, <SEP> 97% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 59% <SEP> 5, <SEP> 60% <SEP> 4, <SEP> 95% <SEP>
<tb>
Beispiel 12: 5-Aminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan)-3-on (1,75 g), erhalten nach Beispiel 1, wurde mit N-Benzyl-s,s'-dijoddiäthylamin (6,8 g) und Natriumbicarbonat (4 g) nach
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EMI12.1
bis 125, 5 C in einer Ausbeute von 0, 831 g erhalten wurde.
Elementaranalyse für C21H22O2N2
EMI12.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 42% <SEP> 6, <SEP> 63% <SEP> 8, <SEP> 38% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 26% <SEP> 6, <SEP> 78% <SEP> 8, <SEP> 41% <SEP>
<tb>
EMI12.3
EMI12.4
<tb>
<tb>
: <SEP> 5-Aminospiro- <SEP> {benzo[b <SEP> ]furan-2 <SEP> (3H), <SEP> I'-cyclopropan} <SEP> -3-on <SEP> (1, <SEP> 75C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 20% <SEP> 6, <SEP> 24% <SEP> 7, <SEP> 54% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 00% <SEP> 6, <SEP> 56% <SEP> 7, <SEP> 24% <SEP>
<tb>
EMI12.5
: 5-Aminospiro- {benzo [b ]furan-2 (3H), I'-cyclopropan} -3-on (0, 875propan}-3-on in Form von gelben Prismen mit einem Schmp. von 211 bis 212 C in einer Ausbeute von 0, 426 g erhalten wurde.
Elementaranalyse für CHON
EMI12.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 35% <SEP> 5, <SEP> 10% <SEP> 6, <SEP> 45% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 37% <SEP> 5, <SEP> 12% <SEP> 6, <SEP> 38% <SEP>
<tb>
Beispiel 15 : Eine Lösung von 5-Aminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan}-3-on (0,519 g), erhalten nach Beispiel 1, in Pyridin (5 ml) wurde unter Eiskühlung mit Methansulfonylchlorid (0, 28 ml) versetzt und darauf gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gekühlte, verdünnte Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt.
Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5-Methylsulfonylaminospiro-{benzo[b]furan-2(3H),1'-cyclopropan]-3-on in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmp. von 152 bis 1540C in einer Ausbeute von 0, 38 g erhalten wurde.
Elementaranalyse für CHONS
EMI12.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 16% <SEP> 4, <SEP> 38% <SEP> 5, <SEP> 53% <SEP> 12, <SEP> 66% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 20% <SEP> 4, <SEP> 37% <SEP> 5, <SEP> 32% <SEP> 12, <SEP> 56% <SEP>
<tb>
Beispiel für ein verabreichungsfertiges Präparat :
Bei Verwendung einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung als geschwürbildungshemmendes Mittel kann folgendes Präparat eingesetzt werden :
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
EMI13.2
<tb>
<tb> (1) <SEP> 5-Dimethylaminospiro- <SEP> {benzo[b]furan- <SEP>
<tb> - <SEP> 2 <SEP> (3H), <SEP> 1'-cyclopropan} <SEP> -3-on <SEP> 50 <SEP> g
<tb> (2) <SEP> Lactose <SEP> 100 <SEP> g
<tb> (3) <SEP> Cellulose <SEP> (fein <SEP> gepulvert) <SEP> 45 <SEP> g
<tb> (4) <SEP> Magnesiumstearat <SEP> 5 <SEP> g
<tb> 1000 <SEP> Kapseln <SEP> 200 <SEP> g
<tb>
Alle Materialien wurden vermischt und in 1000 Gelatinekapseln (Nr. 3 gemäss Japanischer Pharmakopoeia, 8. Auflage) gefüllt, jede Kapsel enthielt 50 mg (l).
PATENTANSPRÜCHE :
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sein kann, n für 1 oder 2 steht und A ein unsubstituierter oder in Stellung 6 Methoxy-substituierter oder für den Fall, dass n = 1 ist, in Stellung 7 mit -Methyl substituierter Benzolring sein kann, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI13.6
worin der Ring A und n die oben angeführte Bedeutung haben, einer Reduktion oder reduktiven Alkylierung unterwirft, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
EMI13.7
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.