<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von neuen heterocyclischen Derivaten von Oxyimino-substituierten Cephalosporinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R eine Gruppe der allgemeinen Formel (CEL)-COOR'mit der Bedeutung von 0, 1 oder
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
EMI1.5
EMI1.6
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
<tb>
<tb> -C <SEP> 6 <SEP> -AlkylgruppeR-NH,-NHCH,-COOH,-CONH <SEP> oder-CH. <SEP> COOH, <SEP>
<tb> R1 <SEP> Wasserstoff,
<tb> R2 <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> Methyl <SEP> und
<tb> x <SEP> Null, <SEP> 1 <SEP> oder <SEP> 2,
<tb>
bedeutet, und pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbare Salze hievon.
Von diesen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vor allem jene syn-Isomeren bevor- zugt, in welchen
EMI2.4
<tb>
<tb> R-NH,-COOH <SEP> oder-CH <SEP> COOH,
<tb> R1 <SEP> Wasserstoff,
<tb> R2 <SEP> Waserstoff <SEP> oder <SEP> Methyl <SEP> und
<tb> x <SEP> Null
<tb>
EMI2.5
EMI2.6
<tb>
<tb> von <SEP> VerbindungenR <SEP> -NH2 <SEP> oder <SEP> -eOOH, <SEP>
<tb> R1 <SEP> Wasserstoff,
<tb> R2 <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> Methyl <SEP> und
<tb> x <SEP> Null
<tb>
bedeutet.
<Desc/Clms Page number 3>
Pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche mit anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder mit organischen Säuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure oder Methansulfonsäure oder mit anorganischen Basen, z. B.
Alkalimetallhydroxyden, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyden, insbesondere Kalziumhydroxyd, oder Aluminiumhydroxyd oder entsprechenden Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonaten bzw.-bicarbo- naten oder mit organischen Basen, beispielsweise organischen Aminen, insbesondere Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-B-phenäthylamin, (N, NI-Dibenzyl)-äthylendiamin, Dehydroabietylamin, N-Äthylpiperidin, Diäthanolamin, N-Methylglucamin, Tris- (hydroxymethylamino)- - methan u. dgl. Auch innere Salze, sogenannte Zwitterionen, sind erfindungsgemäss herstellbar.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind folgende.
(1) 3- [ (8-Amino-6-tetrazolo [1, 5-b] pyridazinyl (-thiomethyl]-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxy-
EMI3.1
(4) 3- [ (8-Aminocarbonyl-6-tetrazolo [1, 5-b ] pyridazinyl) -thiomethyl ] -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) - -2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
In den obigen Verbindungen (1 bis 4) besitzen auf Formel (I) bezogen die Reste R, R, und R und x die in der folgenden Tabelle angegebene Bedeutung.
Tabelle I
EMI3.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> R, <SEP> Hz <SEP> x <SEP>
<tb> l-NHz <SEP> H <SEP> H <SEP> Null
<tb> 2 <SEP> -NB. <SEP> H <SEP> -eH. <SEP> Null
<tb> 3 <SEP> -eOOH <SEP> H <SEP> -eH. <SEP> Null
<tb> 4-CONH <SEP> : <SEP> H-CH3 <SEP> Null
<tb>
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gemäss der Erfindung dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.3
in welcher R, R, und x die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Halogen darstellt, oder ein Salz oder ein Ester hievon, mit Thioharnstoff zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R1 umgesetzt wird und gewünschtenfalls gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten werden, und/oder dass gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
in ein Salz übergeführt oder aus einem erhaltenen Salz die Verbindung der allgemeinen Formel (Il freigesetzt und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufgespalten und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt wird.
<Desc/Clms Page number 4>
In Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können die freien Carboxygruppen erforderlichenfalls vor der Umsetzung in üblicher Weise geschützt werden. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind die bei der Peptidsynthese üblicherweise vorgesehenen Schutzgruppen, beispielsweise die tert. Butyl-, Benzhydryl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- oder Tritylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe. Diese Schutzgruppen können nach beendeter Umsetzung in an sich bekannter Weise,
EMI4.1
bei Raumtemperatur, abgespalten werden. Das Abspalten der Schutzgruppen ist jedoch für die Erfindung nicht wesentlich, da zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch solche Verbindungen gehören, welche die erwähnten Schutzgruppen enthalten.
Falls in den eingesetzten Ausgangsstoffen zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffsystem vorliegt, können die Ausgangsstoffe entweder optisch aktiv sein oder racemische Gemische darstellen. Darüber hinaus können die Ausgangsstoffe auch syn- oder anti-Isomeren und ihre Gemische, aber auch cis- oder trans-Isomeren und ihre Gemische darstellen.
In einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) steht Z vorzugsweise für Chlor oder Brom.
Ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) ist beispielsweise eine an der -COOH-Gruppe in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz übergeführte Verbindung. Auch die freie Carboxygruppe, Carboxymethylgruppe oder Carboxyäthylgruppe, welche gegebenenfalls im Substituenten R aufscheint, kann in analoger Weise zu einem Salz umgesetzt sein.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) bzw. einem Salz oder eines Esters hievon, mit Thioharnstoff, wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie N, N-Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Hexamethylphosphorotriamid oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel vorgenommen. Die Umsetzungstemperatur liegt vorzugsweise
EMI4.2
Weise vorgenommen werden.
Sowohl das gegebenenfalls vorzunehmende Umwandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz als auch die Herstellung einer freien Verbindung aus einem Salz oder einem Ester, aber auch das gegebenenfalls vorzunehmende Aufspalten eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren und das gegebenenfalls vorzunehmende Umwandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden.
Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin x gleich ist 1 und worin das Sulfoxyd S-Konfiguration besitzt, vorzugsweise aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Null für x durch Behandeln derselben mittels eines Oxydationsmittels, insbesondere einer Persäure wie Perbenzoesäure oder Permaleinsäure, Natriumperjodat, Wasserstoffperoxyd oder einem Gemisch solcher Oxydationsmittel, und mit einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Ameisensäure, Essigsäure, Benzol,
EMI4.3
Die Umwandlung des Sulfids zum Sulfoxyd, also die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Null für x, in die entsprechende Verbindung mit der Bedeutung von 1 für x, kann unter Verwendung von 1 bis 1, 2 Moläquivalenten an Oxydationsmittel je Mol der zu oxydierenden Verbindung vorgenommen werden.
Die Umwandlung des Sulfids in das Sulfon, also die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Null für x, in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von 2 für x kann unter Verwendung der zum Herstellen der Sulfoxyde verwendeten Oxydationsmittel vorgenommen werden, wobei jedoch in diesem Falle zumindest 2 Moläquivalente Oxydationsmittel je Mol zu oxydierender Verbindung eingesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit der Bedeutung von 0 für x können beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
mit der Bedeutung der Aminogruppe für E, der Bedeutung von 0 für x und der obigen Bedeutung für R mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI5.2
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat hievon, hergestellt werden. Als reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann beispielsweise ein Säurehalogenid, ein Säurehydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Azid, ein reaktionsfähiger Ester oder ein Salz, beispielsweise ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base eingesetzt werden.
Ein reaktionsfähiger Ester kann beispielsweise der p-Nitrophenylester, 2, 4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester oder N-Hydroxyphthalimidester sein. Die Umsetzung kann entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlen, vorzugsweise bei etwa -50C bis etwa +40 C in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, N. N-Dimethylformamid, 1, 2-Dichloräthan oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und erforderlichenfalls in Anwesenheit einer Base wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder eines Trialkylamins oder in Anwesenheit eines anderen Säureakzeptors, beispielsweise eines Alkylenoxyds, wie Propylenoxyd, vorgenommen werden.
Eine auf diese Art und Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
EMI5.3
worin Z und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und x Null ist, kann durch Nitrosieren, beispielsweise unter Verwendung eines Nitrosiermittels wie Nitrosylchlorid, oder eines organischen oder anorganischen Nitrits wie Amylnitrit, Natriumnitrit oder Kaliumnitrit in Anwesenheit einer Säure wie Salzsäure oder Essigsäure in eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Bedeu-
EMI5.4
eigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Essigsäure oder einem Gemisch von mindestens einem dieser Lösungsmittel mit Wasser vorgenommen werden. Vor dem Nitrosieren können die Carboxylgruppen erforderlichenfalls, beispielsweise mittels eines Alkalimetallhydroxyds, in Salzform übergeführt oder, beispielsweise mittels Schutzgruppen der oben angegebenen Art geschützt werden.
Die Schutzgruppen können nach abgeschlossener Umsetzung nach an sich bekannten Methoden abgespalten werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R2 eine andere Bedeutung als die Bedeutung von Wasserstoff besitzt, können aus entsprechenden Verbindungen mit der Bedeutung von Wasserstoff für R 2 durch übliches Veräthern oder Verestern hergestellt werden.
<Desc/Clms Page number 6>
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit der Bedeutung von 1 oder 2 für x können aus den entsprechenden Verbindungen mit der Bedeutung von 0 für x durch Oxydieren erhalten werden, wobei in einer für die Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) analogen Weise vorgegangen wird.
Falls die eingesetzten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) syn-Isomeren sind, sind auch die Reaktionsprodukte syn-Isomeren, und umgekehrt. In einigen Fällen kann zusammen mit dem syn-Isomeren eine geringe Menge an anti-Isomeren entstehen. Diese Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierendes Kristallisieren oder durch Chromatgraphieren, voneinander getrennt werden.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen besitzen sowohl in Menschen als auch in Tieren eine hohe antibakterielle Wirkung nicht nur gegen normalerweise auf Cephalosporine ansprechende gram-positive und gram-negative Bakterien wie Staphylococcen, Streptococcen, Diplococcen, Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus und Neisseria, sondern auch gegen stark ss-Lactamase erzeugende gram-negative Mikroorganismen wie Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli Tem, Enterobacter clocae P 99, indol-positive Proteus u. dgl. und gegen normalerweise gegenüber den meisten Cephalosporinen resistente Stämme von Pseudomonas aeruginosa.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind deshalb für die Behandlung von durch gram-negative Bakterien verursachten Infektionen, beispielsweise Infektionen der Harnwege und der Atmungswege, besonders brauchbar.
Die Wirkung von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen gegen normalerweise auf Cephalosporine ansprechende Bakterien und gegen ss-Lactamaseerzeuger ist höher als die Wirkung von Cefazolin und Cefuroxime.
Beispielsweise ist die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung 3- [ (8-Amino-6-tetrazolo- - [1, 5-b]-pyridazinyl)-thiomethyl]-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem- - 4-carbonsäure (syn-Isomeres) (bezeichnet als FCE 20127) gegen Streptococcen etwa 24 mal so wirksam als Cefazolin und gegen gram-negative Bakterien etwa 30 mal so wirksam als Cefazolin und Cefuroxime. Darüber hinaus ist die Verbindung FCE 20127 gegen einige ss-Lactamaseerzeuger wie Klebsiella aerogenes 1082 E, Enterobacter cloacae P 99 und Escherichia coli Tem etwa 20 bis 60 mal so wirksam als Cefuroxime.
Die Verbindung FCE 20127 wurde auch an einer Reihe von 10 Stämmen von Pseudomonas aeruginosa, 4 Stämmen von Proteus vulgaris und 4 Stämmen von Proteus morganii geprüft und erwies sich hiebei mehrfach wirksamer als Cefazolin und Cefuroxime.
Die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung 3- [ (8-Carboxy-6-tetrazolo [1, 5-b] pyridazinyl) - - thiomethyl]-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Iso- meres) (bezeichnet als FCE 20485) ist gegen Streptococcen etwa 5 mal so wirksam als Cefazolin und gegen die meisten gram-negativen Bakterien etwa 32 mal so wirksam wie Cefazolin und 40 mal so wirksam als Cefuroxine. Gegenüber Enterobacter aerogenes ATCC 8308, Enterobacter clocae 1321 E, Salmonella typhi Watson und Shigella sonnei ATCC 11060 besitzt die Verbindung FCE 20485 etwa die 15- bis 50fache Wirkung des Cefazolins und etwa die 50- bis 100fache Wirkung des Cefuroximes.
Darüber hinaus ist die Verbindung FCE 20485 gegenüber Proteus vulgaris X 20 und Proteus mirabilis ATCC 9921 zumindest 100 bis 500 mal so wirksam als Cefazolin und Cefuroxime. In vitro zeigt die Verbindung FCE 20485 auch eine beträchtliche Wirkung gegenüber Pseudomonas aeruginosa G und Bacteroides fragilis VPI 9032.
Eine weitere wichtige Eigenschaft der Verbindung FCE 20485 liegt in ihrer äusserst grossen Halbwertszeit im Plasma von Mäusen (etwa 90 min) und von Ratten (etwa 100 min) nach intravenöser Verabreichung, wogegen die Halbwertszeit des Cefazolin in Plasma 16 bzw. 20 min beträgt. Aus diesem Grund zeigte die Verbindung FCE 20485 bei in vivo durchgeführten Versuchen eine hohe Wirksamkeit, was sich beispielsweise in der 20- bis 200fachen Wirkung, auf die Wirkung des Cefazolins bezogen, in mit Escherichia coli G, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, Proteus mirabilis ATCC 9921, Escherichia coli Tem., Haemophilus influenzae, Salmonella typhi Watson und Proteus vulgaris X 20 infizierten Mäusen äusserte.
Die Toxizität von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist nahezu vernachlässigbar,
<Desc/Clms Page number 7>
weshalb diese Verbindungen in der Therapie mit grosser Sicherheit einsetzbar sind. Beispielsweise beträgt die akute Toxizität (LDso) der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen FCE 20127 und FCE 20485 bei intravenöser Verabreichung von zunehmend grösser werdenden Einzeldosen an Mäuse am 7. Tag der Behandlungsdauer mehr als annähernd 2000 mg/kg. Für die übrigen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden analoge Werte für die Aktivität und die Toxizität gefunden.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind somit bei der Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Mikroorganismen verursachten Infektionen, beispielsweise Infektionen der Atmungswege wie Bronchitis, Bronchopneumonie, oder Pleuritis, Infektionen der Leber und Galle und des Unterleibs wie Cholecystitis oder Peritonitis, Blutinfektionen und Infektionen der Herzkranzgefässe wie Septikämie, Infektionen der Harnwege wie Pyelonephritis oder Cystitis, bei der Geburt auftretenden Infektionen und gynäkologischen Infektionen wie Cervicitis oder Endometritis oder Infektionen von Ohr, Nase und Rachen, wie Otitis, Sinusitis oder Parotitis, brauchbar.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen können sowohl an Menschen als auch an Tieren in verschiedensten Verabreichungsformen, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirup, rektal in Form von Suppositorien, parenteral wie intravenös oder intramuskulär in Form von Lösungen oder Suspensionen, in Dringlichkeitsfällen vorzugsweise intravenös, durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber, intravaginal in Form von Bougies oder topisch in Form von Lösungen, Cremen oder Salben verabreicht werden.
Unter Verwendung von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können somit zusammen mit pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Exzipientia pharmazeutische Präparate oder veterinärmedizinische Präparate hergestellt werden. Solche Präparate können in üblicher Weise unter Verwendung der für andere Cefalosporine üblichen Exzipienta, in der Regel Träger und/oder Verdünnungsmittel, hergestellt werden. Übliche Träger oder Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, verschiedene Stärkesorten, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Zellulose u. dgl.
Die täglich zu verabreichende Dosis liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht, wobei für die verschiedenen Tierarten die genaue Dosis von Alter, Körpergewicht und Zustand des zu behandelnden Lebewesens und von der Häufigkeit der Verabreichung und dem Verabreichungsweg abhängt. Vorzugsweise werden erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen parenteral verabreicht, wobei in diesem Falle die Verbindungen an Erwachsene in einer Menge von etwa 100 bis 200 mg pro Einzeldosis, vorzugsweise etwa 150 mg pro Einzeldosis, 1 bis 4 mal pro Tag in Form einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise sterilem Wasser oder einer Lösung von Lidocain.
Hydrochlorid intramuskulär oder in Form einer Lösung in sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, Dextroselösung oder einer für intravenöse Verabreichung üblichen Flüssigkeit bzw. einem für diesen Verabreichungsweg üblichen Elektrolyten intravenös verabreicht werden.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen können als antibakteriell wirkende Stoffe auch in der Prophylaxe, beispielsweise zu Reinigungszwecken oder in Präparaten zum Desinfizieren der Oberfläche von Gegenständen verwendet werden, wobei diese Verbindungen in einer Konzentration von etwa 0, 2 bis 1, 0 Gew.-% mit einem inerten trockenen Träger oder in einem wässerigen Träger suspendiert oder gelöst für Waschpräparate oder Sprühpräparate eingesetzt werden können. Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind auch als Zusätze zu Tierfutter verwendbar.
Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert. Die Bestimmung der Schmelzpunkte erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen ist in einigen Fällen etwas schwie-
EMI7.1
wurden.
Die NMR-Spektren wurden im Falle der Endprodukte im Gerät Bruker HX-90 (90 MHz) und für die Zwischenprodukte im Gerät Perkin Elmer R-24B (60 MHz) bestimmt, wobei in DMSO (Dimethylsulfoxyd oder in eDel, mit (eH,) 4Si als innerem Standard gearbeitet wurde.
Beispiel 1 : 3- [ (8-Amino-6-tetrazolo [l, 5-b] pyridazinyD-thiomethyl]-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)- - 2-hydroxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
<Desc/Clms Page number 8>
Stufe A : 4-Chloracetoessigsäure
30 g (0, 182 Mol) Äthyl- (4-chloracetoacetat) wurden bei Raumtemperatur während 15 h mit 200 ml 37%iger wässeriger Salzsäure verrührt, worauf das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen wurde. Das nunmehr vorliegende Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt über Na2 SO, getrocknet und dann ohne äussere Beheizung zur Trockne eingedampft wurde.
Auf diese Weise wurden mit einer Ausbeute von 70% 17, 4 g 4-Chloracetoessigsäure in Form eines Rohprodukts erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
EMI8.1
<tb>
<tb>
NMR-Spektrum <SEP> 60 <SEP> MHz <SEP> (CDCl3) <SEP> : <SEP> 3. <SEP> 71 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> COCHCOOH)
<tb> 4, <SEP> 20 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> ClCHaCO)
<tb> 9, <SEP> 98 <SEP> (lH, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> COOH)
<tb>
EMI8.2
EMI8.3
<tb>
<tb> : <SEP> 4-Chloracetoacetylchlorid[0, <SEP> TpM] <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 6-3, <SEP> 7 <SEP> (4H, <SEP> s+d. <SEP> d, <SEP> 2-eH2 <SEP> + <SEP> COCH <SEP> :
<SEP> CO) <SEP>
<tb> 4, <SEP> 35 <SEP> (2H, <SEP> d. <SEP> d, <SEP> 3-eH2S) <SEP>
<tb> 4, <SEP> 57 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> Cl-eH <SEP> 2eO) <SEP>
<tb> 5, <SEP> 08 <SEP> (IH, <SEP> d, <SEP> 6-H)
<tb> 5, <SEP> 69 <SEP> (lH, <SEP> d. <SEP> d, <SEP> 7-H)
<tb> 6, <SEP> 38 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 7, <SEP> 95 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> s. <SEP> -NH2 <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 9, <SEP> 02 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> CONH)
<tb>
Stufe D :
3- [ (8-Amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl)-thiomethyl] -7-(4-chlor-2-hydroxyimino- -3-oxobutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Eine Lösung von 6, 72 g (0, 0171 Mol) 3-[(8-Amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-1 -7-(4-chlor-3-oxyobutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure in 60 ml Essigsäure wurde bei einer Temperatur von 5 bis 10 C mit einer Lösung von 1, 65 g (0, 0239 Mol) Natriumnitrit in 6 ml Wasser versetzt,
<Desc/Clms Page number 9>
worauf das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 3 1/2 h gerührt und anschliessend das Reaktionsgemisch mit Kochsalzlösung versetzt und dann 4 mal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert wurde.
Die miteinander vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2 S04 getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf der als Rückstand erhaltene Schaum mit Diäthyläther verrieben wurde. Auf diese Weise wurden 6, 3 g der gewünschten Verbindung in Form eines gelbbraunen Pulvers erhalten.
Im auf Silikagelplatten mit CHCl/MeOH/HCOOH = 160 : 40 : 20 entwickelten Ölschichtchromatogramm zeigte sich ein einziger Fleck mit einem etwas geringeren Rf-Wert als jenem des Ausgangsstoffs.
NMR, 60 MHz (DMSO-d6)
EMI9.1
<tb>
<tb> [#, <SEP> TpM]: <SEP> 3,60 <SEP> (2H, <SEP> d.d., <SEP> 2-CH2)
<tb> 4, <SEP> 35 <SEP> (28, <SEP> d. <SEP> d, <SEP> 3-eH2S) <SEP>
<tb> 4, <SEP> 74 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> ClCH2CO) <SEP>
<tb> 5, <SEP> 08 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 6-H)
<tb> 5,70 <SEP> (1H, <SEP> d.d, <SEP> 7-H)
<tb> 6, <SEP> 38 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 7, <SEP> 96 <SEP> (2H <SEP> breites <SEP> s, <SEP> -NH2 <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 9, <SEP> 21 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> -eONH-) <SEP>
<tb> 13, <SEP> 00 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> =N-OH)
<tb>
Stufe E :
3- [ (8-Amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)- -2-hydroxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), Verbindung (1)
Eine Lösung von 5, 12 g [0,01 Mol) 3-[(8-Amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]- -7-(4-chlor-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure in 25 ml wasserfreiem N, N-Dimethylacetamid wurde mit 0, 76 g (0, 01 Mol) Thioharnstoff versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren in 250 ml Äthylacetat eingetropft wurde.
Die hiebei ausgefällte gummiartige Substanz wurde abgetrennt (die Mutterlauge wurde verworfen), worauf der Rückstand sorgfältig mit frischem Äthylacetat verrieben wurde, bis eine pulverförmige Substanz vorlag, die sodann abfiltriert und getrocknet wurde. Auf diese Weise wurde das N, N-Dimethylacetamid. Solvat des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung erhalten. Dieses Salz wurde in wässeriger Natriumbicarbonatlösung gelöst, worauf die erhaltene Lösung 5 mal mit Äthylacetat und dann mit Diäthyläther gewaschen wurde. Sodann wurde 15 min Stickstoff durchgeleitet und Aktivkohle zugesetzt, worauf die Aktivkohle abfiltriert und die Lösung mit 2n Hel angesäuert wurde.
Der hiebei entstandene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und gründlich mit Wasser und dann mit Äthylalkohol gewaschen, womit 3, 8 g der gewünschten Verbindung in Form eines weisslichen Pulvers erhalten wurden, welches sich beim Erhitzen ohne zu Schmelzen bei etwa 205 C zersetzte.
EMI9.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHis <SEP> NuOsS <SEP> : <SEP> 37, <SEP> 15% <SEP> C, <SEP> 2, <SEP> 75% <SEP> H, <SEP> 28, <SEP> 03% <SEP> N, <SEP> 17, <SEP> 20% <SEP> S
<tb> gefunden: <SEP> 36,81% <SEP> C, <SEP> 2,88% <SEP> H, <SEP> 27,73% <SEP> N, <SEP> 16, <SEP> 92% <SEP> S
<tb>
EMI9.3
EMI9.4
<tb>
<tb> NMR-Spektrum, <SEP> 100 <SEP> MHz <SEP> (DMSO-d6)
<tb> [ <SEP> ö, <SEP> TpM] <SEP> :
<SEP> 3, <SEP> 61 <SEP> (lH. <SEP> d, <SEP> 2-eH2)
<tb> j <SEP> Z <SEP> 17 <SEP> Hz <SEP>
<tb> 3, <SEP> 89 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> 2-CH2) <SEP>
<tb> 4, <SEP> 16 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 3-CH2S)
<tb> J <SEP> z <SEP> 13 <SEP> Hz <SEP>
<tb> 4, <SEP> 60 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 3-eH2S) <SEP>
<tb> 5, <SEP> 21 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 6-H)
<tb> 5, <SEP> 86 <SEP> (lH, <SEP> d.
<SEP> d, <SEP> 7-H)
<tb> 6, <SEP> 42 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 6, <SEP> 76 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> 5-H <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
<tb>
<tb> 7, <SEP> 20 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> -NH <SEP> 2 <SEP> im <SEP>
<tb> Thiazolring)
<tb> 8,02 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> -NH2 <SEP> im
<tb> Pyridazinring)
<tb> 9,56 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> -CONH)
<tb> HH,66 <SEP> (1H, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> =N-OH)
<tb>
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden noch folgende Verbindungen hergestellt :
3- [ (8-Amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), schmilzt oberhalb 225 C ohne zu schmelzen.
EMI10.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C16H17N11O5S3: <SEP> 38,35% <SEP> C, <SEP> 3,04% <SEP> H, <SEP> 27,33% <SEP> N, <SEP> 17, <SEP> 07% <SEP> S
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 37, <SEP> 90% <SEP> C, <SEP> 3, <SEP> 14% <SEP> H, <SEP> 26, <SEP> 78% <SEP> N, <SEP> 16, <SEP> 83% <SEP> S
<tb>
EMI10.3
EMI10.4
<tb>
<tb> : <SEP> uNMR-Spektrum, <SEP> 100 <SEP> MHz <SEP> (DMSO-d6) <SEP> :
<tb> TpM <SEP> 3, <SEP> 74 <SEP> (2H, <SEP> d.d, <SEP> 2-CH2) <SEP> J=17 <SEP> Hz
<tb> 3, <SEP> 88 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -OCH2)
<tb> 4,36 <SEP> (2H, <SEP> d.d, <SEP> 3-CH2S) <SEP> J=13 <SEP> Hz
<tb> 5,20 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> 6-H) <SEP> J <SEP> : <SEP> :
<SEP> 5 <SEP> Hz <SEP>
<tb> 5, <SEP> 83 <SEP> (lH, <SEP> d. <SEP> d, <SEP> 7-H) <SEP> J <SEP> =5 <SEP> Hz+8 <SEP> Hz
<tb> 6,41 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 6, <SEP> 82 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 5-H <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb> 6, <SEP> 80-7, <SEP> 80 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> -NH2 <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb> 8, <SEP> 02 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> -NH2 <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 9,69 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> -CONH-) <SEP> J=8 <SEP> Hz
<tb>
EMI10.5
5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), Zersetzung beim Erwärmen auf 255 C.
Analyse : Berechnet für C19H16N10S3O7: 38,50% C, 2,725 H, 23, 63% N, 16, 23% S
EMI10.6
EMI10.7
EMI10.8
<tb>
<tb> NMR-Spektrum, <SEP> 100 <SEP> MHz <SEP> (DMSO-d6) <SEP> #TpM
<tb> 3, <SEP> 68 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 2-CH2)
<tb> 3, <SEP> 86 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 2-CH2)
<tb> 3, <SEP> 92 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> =N-OCH,)
<tb> 4, <SEP> 36 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 3-CH2-S)
<tb> 4, <SEP> 69 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 3-eH2-S)
<tb> 5, <SEP> 21 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> 6-H)
<tb> 5, <SEP> 85 <SEP> (lH, <SEP> d-d, <SEP> 7-H)
<tb> 6, <SEP> 83 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 5-H <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb> 7, <SEP> 30 <SEP> (2H, <SEP> br-s, <SEP> -NH2 <SEP> im <SEP> Thiazolring)
<tb> 8, <SEP> 02 <SEP> (lH, <SEP> s, <SEP> 7-H <SEP> im <SEP> Pyridazinring)
<tb> 9, <SEP> 38 <SEP> (1H, <SEP> d,-CONH). <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
3- [ (8-Aminocarbonyl-6-tetrazolo [1, 5] pyridazinyl)-thiomethyl] -7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-meth- oxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), Fp. = 220 C (Zers.).
EMI11.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHNnO. <SEP> S <SEP> : <SEP> 38, <SEP> 57% <SEP> C, <SEP> 2, <SEP> 89% <SEP> H, <SEP> 26, <SEP> 04% <SEP> N, <SEP> 16, <SEP> 26% <SEP> S
<tb> gefunden: <SEP> 38,71% <SEP> C, <SEP> 2,96% <SEP> H, <SEP> 25, <SEP> 81% <SEP> N, <SEP> 16, <SEP> 01% <SEP> S
<tb>
EMI11.2
EMI11.3
EMI11.4
80 ml Wasser wurde mit der stöchiometrischen Menge an NaHCOg versetzt, um die eingesetzte Cephem-carbonsäure vollständig zu lösen. Die erhaltene Lösung wurde sodann gefriergetrocknet, womit das Natriumsalz der 3- [ (8-Amino-6-tetrazolo [l, 5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]-7- [2- (2-amino- -4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) mit Fp. > 240 C (Zers.), erhalten wurde.
EMI11.5
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 80% <SEP> Na, <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 90% <SEP> Na
<tb>
EMI11.6
EMI11.7
in 80 ml Wasser wurde mit zwei Äquivalenten NaHCOg versetzt, um die eingesetzte Verbindung vollständig zu lösen. Die erhaltene Lösung wurde sodann gefriergetrocknet, womit das Dinatriumsalz der 3- [ (8-Carboxy-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy- imino-acetamido ]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), mit Fp. > 270 C (Zers. ) erhalten wurde.
EMI11.8
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 91% <SEP> Na, <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 19% <SEP> Na
<tb>
EMI11.9
EMI11.10
Isopropylalkohol versetzt, worauf das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann mit Petroläther verdünnt wurde. Der hiebei erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und lieferte das Dinatriumsalz der 3- [ (8-Carboxy-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino- - 4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido ]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) mit Fp. > 270 C (Zers. ).
EMI11.11
<tb>
<tb> <SEP>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 6,91% <SEP> Na,
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 19% <SEP> Na
<tb>
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.