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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate, insbesondere 3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyranderivate der Formel
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worin
Ph gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen darstellt,
R gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy darstellt und R, Wasserstoff, Niederalkyl, 3- bis 8gliedriges Cycloalkyl bzw. Cycloalkenyl oder gegebe- nenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes
Phenyl bzw. Phenylniederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Gegebenenfalls substituiertes 1, 2-Phenylen kann ein-oder mehrfach substituiert sein, wobei als Substituenten beispielsweise aliphatische Reste, wie Niederalkyl oder an zwei benachbarte CAtome gebundenes Niederalkylen, Acylreste, wie Niederalkanoyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy oder an zwei benachbarte C-Atome gebundenes Niederalkylendioxy oder Halogen, und Trifluormethyl in Betracht kommen.
Gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy ist beispielsweise mit einem Alkohol aliphatischen Charakters verestertes Carboxy, gegebenenfalls durch mindestens einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder gegebenenfalls heteroanalogen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, Hydroxy oder primäres Amino substituiertes Carbamyl oder vor allem freies Carboxy. Dabei sind unter veresterten Hydroxymethylgruppen beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, veresterte Hydroxymethylgruppen zu verstehen, z. B. entsprechendes Niederalkanoyloxymethyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxymethyl. Niederalkanoyloxymethyl ist z. B.
Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeroyloxy-, Caproyl- oxy- oder Pivaloyloxymethyl. Als Substituenten von substituierten Benzoyloxymethylgruppen kommen vor allem Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy und/oder Halogen, wie Chlor, in Betracht.
Verätherte Hydroxymethylgruppen sind beispielsweise durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Alkohol veräthert, wie entsprechende Niederalkoxymethyloder Phenylniederalkoxymethylgruppen. Substituenten von Niederalkoxymethyl sind vor allem Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkylamino, und solche von Phenylniederalkoxymethylgruppen, z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Halogen, wie Chlor. Niederalkoxy hat dabei vorzugsweise eine der eingangs angeführten Bedeutungen. Phenylniederalkoxyme-
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Ein Alkohol aliphatischen Charakters ist ein Alkohol, dessen mit der Hydroxygruppe verbundenes C-Atom nicht Glied eines aromatischen Systems ist, beispielsweise ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiertes Niederalkanol, oder ein cycloaliphatischer Alko-
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B.z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und Butoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy-, vor allem a-und ss-Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy-und a-sowie ss-Phenäthoxycarbonyl, und 5- bis 8gliedriges Cycloalkoxycarbonyl, z. B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-und Cycloheptyloxycarbonyl.
In einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls heteroanalogen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters als Substituenten einer Carbamylgruppe geht die freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom aus. Ein solcher Rest ist beispielsweise Niederalkyl oder Niederalkenyl,
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das z. B. durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder z. B. 5- bis 8glied- riges Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, oder gegebenenfalls niederalkyliertes, gegebenenfalls monooxa-, -ara- aza-oder-thianaloges 4-bis 7gliedriges Alkyl, beispielsweise Tetra- oder Pentamethylen oder 3-Oxa-, 3-Aza-oder 3-Thiapentamethylen.
Als Beispiele für durch mindestens einen solchen Rest substituiertes Carbamyl seien genannt : Mono-oder Diniederalkylcarbamyl, z. B. N-Methyl-, N-Äthyl- oder N, N-Diäthylcarbamyl, im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkylcarbamyl, wie N-Benzyl-oder N- (1- oder 2-Phenäthyl)-carbamyl, oder Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino- oder 4-Niederalkyl-, z. B. 4-Methylpiperazinocarbonyl.
Als Beispiele für Reste R, sind insbesondere zu nennen : Methyl, Äthyl, Isopropyl und Butyl, ferner Benzyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest (Arylrest) ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
Vor- und nachstehend gilt :
Mit "nieder" bezeichnete organische Verbindungen oder Reste weisen bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome auf und können geradkettig oder verzweigt sein. Gegebenenfalls substituiertes Phenyl sowie Phenyl in gegebenenfalls substituiertem Phenylniederalkyl und Phenylniederalkoxy ist beispielsweise gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten
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Niederalkyl ist beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder n-Butyl oder ferner Isopropyl, sek., iso-oder tert. Butyl.
Niederalkoxy sowie solches in Niederalkoxycarbonyl ist beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder Amyloxy.
Niederalkanoyl ist beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeroyl, Pivaloyl oder Capryl.
Hydroxyniederalkoxy weist bis zu 3, vorzugsweise in höherer als der a-Stellung gebundene, Hydroxygruppen auf und ist insbesondere 2-oder 3-Hydroxyniederalkoxy, beispielsweise 2-Hydroxy- äthoxy.
Niederalkylen ist beispielsweise 3-bis 5-, vor allem 3-bis 4gliedriges Niederalkylen, wie 1, 3-Propylen, 1, 4-Butylen oder 1, 5-Pentylen.
Niederalkylendioxy ist beispielsweise 3-bis 4gliedriges Niederalkylendioxy, beispielsweise Methylendioxy, Äthylendioxy oder 1,3-Propylendioxy.
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mit Basen, in erster Linie entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Di- (2-hydroxyäthyl)-amin.
Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergisch Wirkungen auf, wie z. B. an der Ratte in Dosen von etwa 3 bis etwa 100 mg/kg oral bzw. etwa 0, 3 bis etwa 10 mg intravenös im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion) gezeigt werden kann. Dieser wird analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969), beschriebenen Methode durchgeführt, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Prog. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren oder durch Hemmung der Histaminfreisetzung, z. B. aus Rattenperitonealzellen in vitro [vgl. Dukor et al., Intern. Arch. Allergy (1976) im Druck) erzeugt wird.
Die neuen Verbindungen sind bekannten antiallergisch wirksamen Mitteln ähnlicher Strukturen, z. B. den in der US-PS Nr. 3, 937, 719 beschriebenen, im 1, 2-Phenylenrest durch Alkoxy oder Hydroxyalkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituierten 2-Oxalo-amino-4-oxo-4H-l-benzo- pyranderivaten, wirkungsmässig überlegen.
Die Verbindungen der Erfindung sind dementsprechend vorzüglich verwendbar als Hemmer allergischer Reaktionen, z. B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen,
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wie Asthma, sowohl extrinsic als auch interinsic Asthma, oder andern allergischen Erkrankungen, wie Heufieber, Kunjunktivitis, Urticaria und Ekzeme.
Die Erfindung betrifft beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel (I), worin R mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylniederalkanol oder einem cyclo- aliphatischen Alkohol verestertes oder amidiertes Carboxy bedeutet und Ph und R, die angegebenen
Bedeutungen haben, oder worin Ph durch Acyl, Hydroxyniederalkoxy oder Trifluormethyl monosub- stituiertes oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxyniederalkoxy und/oder Hydroxy oder an zwei benachbarten C-Atomen durch Niederalkylen oder Niederalkylendioxy disubstituiertes
1, 2-Phenylen darstellt, und R und R, die angegebenen Bedeutungen haben, jeweils in freier Form oder in Salzform zur Herstellung derselben, diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Carboxy, mit einem Alkohol aliphatischen Charakters verestertes
Carboxy oder gegebenenfalls durch mindestens einen gegebenenfalls substituierten oder heteroanalo- gen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, Hydroxy oder primäres Amino substituiertes
Carbamyl bedeutet, Ph gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch aliphatische Reste, Acylreste, gege- benenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy und/oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Phenyl bedeutet, wobei als Substi- tuenten von Phenylgruppen und Phenylen jeweils vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Carboxy, mit einem Niederalkanol verestertes Carboxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl monosubstituiertes oder in zweiter Linie durch Niederalkyl, Niederalkylen oder 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thianiederalkylen disubstituiertes Carbamyl, Hydroxymethyl oder Niederalkoxymethyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, 3-oder 4gliedriges Niederalkylen, wie 1,3-Propylen, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxyniederalkoxy, worin die Hydroxygruppe in höherer als der a-Stellung gebunden ist, wie 2-Hydroxyäthoxy, 3-oder 4gliedriges Niederalkylendioxyd, wie Methylendioxy oder Äthylendioxy, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Butyryl, Trifluormethyl und/oder Halogen, wie Chlor, substituiertes 1,
2-Phenylen bedeutet, und R, Wasserstoff oder in zweiter Linie Niederalkyl darstellt, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Carboxy oder in zweiter Linie Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxyoder Äthoxycarbonyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, mono- oder disubstituiertes Carbamyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, 3-oder 4gliedriges Niederalkylen, wie 1,3-Propylen, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, 2-oder 3-Hydroxy-niederalkoxy, wie 2-Hydroxyäthoxy, 3-oder 4gliedriges Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy oder Äthylendioxy, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Butyryl, und/oder Halogen, wie Chlor substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet und R, Wasserstoff oder in zweiter Linie Niederalkyl, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R Carboxy oder in zweiter Linie Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl bedeutet, Ph in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, 3-oder 4gliedriges Niederalkylen mit bis zu 4 C-Atomen, wie 1,3-Propylen, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, 3oder 4gliedriges Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy oder Äthylendioxy, Niederalkanoyl mit bis zu- 7 C-Atomen, wie Acetyl oder Butyryl, Hydroxy und/oder Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, und R, Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, oder Phenyl ist, jeweils in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Carboxy bedeutet, Ph unsubstituiertes, durch Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, Niederalkanoyl mit bis zu 7 C-Atomen, wie Butyryl, oder Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, monosubstituiertes oder durch Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, und/oder Niederalkanoyl mit
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bis zu 7 C-Atomen, wie Butyryl, oder an zwei benachbarten C-Atomen durch 3-oder 4gliedriges
Niederalkylen mit bis zu 4 C-Atomen, wie 1,3-Propylen, disubstituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet und
R, Wasserstoff darstellt, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der i Formel
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worin
Carboxyl bedeutet und
R, und R,, unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie
Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, Niederalkanoyl mit bis zu 7, z. B. bis zu 4, C-Atomen, wie Acetyl oder Butyryl, Hydroxy oder Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, bedeuten oder gemeinsam einen
Niederalkylen- oder Niederalkylendioxyrest mit bis zu 4 C-Atomen, wie 1,3- - Propylen, Methylendioxy oder Äthylendioxy, darstellen, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin Ru Carboxy bedeutet und R und R entweder Wasserstoff oder unabhängig voneinander C, -C. -Alkyl, wie Methyl, oder gemeinsam C, - oder C. -Alkylen, wie Propylen-1, 3, darstellen, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft namentlich die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I) in freier Form oder in Salzform.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X, einen gegebenenfalls veresterten oder verätherten Glykoloylrest (-CO-CH : OH) bedeutet, X, durch Oxydation in die Gruppe der Formel R-C (=0)- überführt und gewünschtenfalls in einer so erhältlichen Verbindung der Formel (1), worin R Carboxy bedeutet, R in verestertes oder amidiertes Carboxy umwandelt und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.
Veresterte Glykoloylgruppen sind beispielsweise an der Hydroxygruppe mit einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder mit einer Carbonsäure, z. B. mit Essigsäure oder der gegebenenfalls substituierten Benzoesäure, veresterte Glykoloylgruppen. Verätherte Glykoloylgruppen sind z. B. Niederalkoxyacetylgruppen.
Die Oxydation der Gruppe X, kann in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem geeigneten Oxydationsmittel erfolgen. Geeignete Oxydationsmittel sind insbesondere oxydierende Schwermetallverbindungen, wie Silberverbindungen, z. B. Silbernitrat oder Silberpicolinat. Sauerstoffsäuren von Schwermetallen, z. B. von Mangan-IV und-VII, Blei-IV, Chrom-VI oder Eisen-VI, oder von Halogenen bzw. deren Anhydride oder Salze, wie Chromsäure, Chromtrioxyd, Kaliumdichromat, Kaliumpermanganat, Mangandioxyd, Kaliumferrat, Natriumjodat, Natriumperjodat oder Bleitetraacetat.
Die Umsetzung mit diesen Oxydationsmitteln erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in einem inerten
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Lösungsmittel, wie Aceton, Schwefelsäure, Pyridin oder Wasser, oder einem vorzugsweise wässeri- gen, inerten Lösungsmittelgemisch, bei Normaltemperatur oder erforderlichenfalls unter Kühlen oder
Erwärmen, z. B. bei etwa 0 bis etwa 100 C. Die Oxydation von gegebenenfalls verätherten Glykoloyl- gruppen zu gegebenenfalls veresterten Oxalogruppen wird z. B. vorteilhaft mit Kaliumpermanganat in wässerigem Pyridin oder Aceton bei Raumtemperatur vorgenommen.
Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel (IV) sind grösstenteils neu. Sie weisen teilweise neben ihrer Verwendbarkeit als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Verbindun- gen der Formel (I) weitere vorteilhafte Eigenschaften auf. So besitzen Verbindungen der Formel (IV), in denen X, eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Glykoloylgruppe bedeutet, die gleichen pharmakologischen Eigenschaften, in vergleichbarer Wirkungsstärke, wie die entsprechen- den Verbindungen der Formel (I).
Unter veresterten Glykoloylgruppen sind beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, veresterte Glykoloylgruppen zu verstehen, z. B. entsprechendes Niederalkanoyloxyacetyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxyacetyl. Niederalkanoyloxyacetyl ist z. B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeroyloxy-, Caproyloxyoder Pivaloyloxyacetyl. Als Substituenten von substituierten Benzoyloxyacetylgruppen kommen vor allem Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Halogen, wie Chlor, in Betracht.
Verätherte Glykoloylgruppen sind beispielsweise durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Alkohol verätherte Glykoloylgruppen, wie entsprechende Nieder- alkoxyacetyl- oder Phenylniederalkoxyacetylgruppen. Substituenten von Niederalkoxyacetyl sind vor allem Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkylamino, und solche von Phenylniederalkoxyacetylgruppen z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Halogen, wie Chlor. Niederalkoxy hat dabei vorzugsweise eine der eingangs angeführten Bedeutungen. Phenylniederalkoxyacetyl ist insbesondere Benzyloxy- oder 2-Phenyläthoxyacetyl. Diniederalkylaminoniederalkoxyacetyl ist vorzugsweise 2-Dimethyl-oder 2-Diäthylaminoäthoxyacetyl.
Bevorzugte Ausgangsstoffe der Formel (IV) sind solche, in denen Ph und R, die für die jeweils bevorzugten Verbindungsgruppen der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und X, : Niederalkoxyacetyl, vor allem mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-oder Äthoxyacetyl, oder vorzugsweise Glykoloyl bedeutet.
Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel (IV) werden hergestellt vorzugsweise, indem man eine Verbindung der Formel
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oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Säure der Formel
X,-OH (IVa) oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt.
Funktionelle Derivate von Säuren der Formel (IVa), in denen X, einen zur Gruppe R-C- (=0)oxydierbaren Rest bedeutet, sind beispielsweise Glykolsäure und ihre Niederalkylester bzw. das entsprechende Lactid, Mono- oder Diniederalkoxyessigsäure und deren Niederalkylester, z. B. Äthoxy- oder Diäthoxyessigsäureäthylester, Halogenacetanhydride, wie Chloracetanhydrid oder Chloracetylchlorid und Weinsäure, ferner Cinnamoylchlorid, Acetylchlorid und Glycin. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Säuren der Formel (IVa) bzw. deren Derivaten kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie eines Säureanhydrids, z. B. Phosphorpentoxyd, oder von Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines, z.
B. sauren oder basischen, Kondensationsmittels, wie einer Mineralsäure, z. B. von Chlorwasserstoffsäure, oder eines
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Alkalimetallhydroxydes oder-carbonates, z. B. von Natrium-oder Kaliumhydroxyd, oder einer organischen Stickstoffbase, z. B. von Triäthylamin oder Pyridin. Bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, wie Säurechlorid, verwendet man vorzugsweise eine organische Stickstoffbase als Kondensationsmittel. Die Umsetzung mit Carbonsäuren führt man vorzugsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels durch. Erforderlichenfalls arbeitet man jeweils in einem inerten Lösungsmittel, bei normaler Temperatur oder unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 100 C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgas, z. B. Stickstoff.
Verbindungen der Formel (IV), in denen X, für Glyoxyloyl steht, können ferner hergestellt werden, indem man eine entsprechende Halogen-, wie Bromacetylverbindung mit Hexamethylentetramin, vorzugsweise in einem wässerigen Alkohol, erhitzt.
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in einer Verbindung der Formel
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worin X einen in die genannte Gruppe X, überführbaren Rest bedeutet, den Rest X. in einen Rest X, überführt und gewünschtenfalls eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (IV), worin X, eine gegebenenfalls mit einer Carbonsäure veresterte oder verätherte Glykoloylgruppe bedeutet, überführt.
Derartige Gruppen X sind beispielsweise von der gegebenenfalls mit einer Carbonsäure veresterten Glykoloylgruppe verschiedene veresterte Glykoloylgruppen, wie mit einer Mineralsäure, z. B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, veresterte Glykoloylgruppen, wie Chlor-, Brom- oder Jodacetyl. Diese Gruppen können hydrolytisch, z. B. in Gegenwart eines basischen Hydrolysemittels, wie Natronlauge, zur Glykoloylgruppe oder durch Umsetzung mit einem Salz, z. B. Natriumsalz, eines entsprechenden Alkohols bzw. einer entsprechenden Carbonsäure in veräthertes bzw. mit einer Carbonsäure verestertes Glykoloyl überführt werden.
Weitere in Gruppen X, überführbare Reste X sind z. B. reduktiv in die Glykoloylgruppe überführbare Reste, wie die gegebenenfalls hydratisierte Glyoxylgruppe, die auch unter den Reaktionsbedingungen aus der gegebenenfalls in Salz- oder Anhydrid- bzw. Esterform vorliegenden Oxalogruppe gebildet oder aus einem Acetyl-, wie Diäthyl- oder Äthylenacetal, hydrolytisch in Freiheit gesetzt werden kann. Als Reduktionsmittel verwendet man z. B. Leicht-oder Dileichtmetallhydride, wie Boran, Diboran, Natriumboranat oder Lithiumanilinoborhydrid.
Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden. So kann man beispielsweise eine freie Carboxylgruppe R in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einem gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten Diazoniederalkan oder einen Triniederalkyloxonium-, Triniederalkylcarboxonium- oder Diniederalkylcarboniumsalz, wie-hexachloroantimonat oder - hexafluorophosphat, oder vor allem durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol oder einem reaktionsfähigen Ester, wie einem Carbon-, Phosphorig-, Schweflig- oder Kohlensäureester, z.
B. einem Niederalkancarbonsäureester, Triniederalkylphosphit, Diniederalkylsulfit oder dessen Carbonat oder Pyrocarbonat, oder einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester, z. B. dem Chlor- oder Bromwasser- stoffsäure-oder Schwefelsäure-, Benzolsulfonsäure-, Toluolsulfonsäure- oder Methansulfonsäureester, des entsprechenden Alkohols oder einem davon abgeleiteten Olefin zu einer veresterten Carboxylgruppe R verestern.
Die Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol selbst kann vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators erfolgen, wie einer Protonensäure, z. B. von Chlor- oder Bromwasserstoff-,
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Schwefel-, Phosphor-, Bor-, Benzolsulfon- und/oder Toluolsulfonsäure, oder einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid-Ätherat, in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Überschuss des eingesetzten Alkohols und erforderlichenfalls in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und/oder unter destillativer, z. B. azeotroper, Entfernung des Reaktionswassers und/oder bei erhöhter Temperatur.
Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat des entsprechenden Alkohols kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit einem Carbon-, Phosphorig-, Schwefligoder Kohlensäureester beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie eines der vorstehend genannten, in einem inerten Lösngsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol oder Toluol, oder einem Übeschuss des eingesetzten Alkoholderivates, oder des entsprechenden Alkohols, erforderlichenfalls unter, z. B. azeotroper, Abdestillation des Reaktionswassers. Bei der Umsetzung mit einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester setzt man die zu veresternde Säure vorteilhaft in Form eines Salzes, z.
B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, ein und arbeitet erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z. B. von Natrium- oder Kalium- oder Calciumhydroxyd oder -carbonat, oder einer tertiären organischen
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formamid, und/oder bei erhöhter Temperatur.
Die Umsetzung mit einem Olefin kann beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid, einer Sulfonsäure, z. B. von p-Toluolsulfonsäure, oder eines basischen Katalysators, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, erfolgen.
Eine freie Carboxylgruppe R kann ferner durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in üblicher Weise unter Dehydratisierung des intermediär gebildeten Ammoniumsalzes, z. B. durch azeotrope Destillation mit Benzol oder Toluol oder trockenes Erhitzen, in eine amidierte Carboxylgruppe R überführt werden.
Die vorstehend beschriebenen Umwandlungen freier in veresterte oder amidierte Carboxylgruppen R können aber auch so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel (I), worin R Carboxyl ist, zunächst in üblicher Weise in ein reaktionsfähiges Derivat, beispielsweise mittels eines Halogenides des Phosphors oder Schwefels, z. B. mittels Phosphortrichlorid oder-bromid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, in ein Säurehalogenid oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol in einen reaktiven Ester, d. h. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie den Ester mit Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol oder Cyanmethylalkohol, oder mit einem entsprechenden Amin in ein reaktives Amid, z. B. das von Imidazol oder 3,5-Dimethylpyrazol abgeleitete Amid, überführt.
Das erhaltene reaktionsfähige Derivat kann dann in üblicher Weise, z. B. wie nachstehend für die Umesterung, Umamidierung bzw. gegenseitige Umwandlung veresterter und amidierter Carboxylgruppen R beschrieben, mit einem entsprechenden Alkohol, Ammoniak oder dem entsprechenden, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin zu der gewünschten Verbindung der Formel (I) umgesetzt werden.
Eine veresterte Carboxylgruppe R kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines basischen oder sauren Mittels, wie einer starken Base, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in die freie Carboxylgruppe R oder z. B. durch Umsetzung mit Ammoniak oder dem entsprechenden, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in eine amidierte Carboxylgruppe R überführt werden.
Eine veresterte Carboxylgruppe R kann ferner in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines entsprechenden Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, z. B. von Natrium- oder
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einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid-Ätherat, zu einer andern veresterten Carboxylgruppe R umgeestert werden.
Eine amidierte Carboxylgruppe R kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-
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Vorzugsweise verwendet man jeweils solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs als bevorzugter Erfindungsgegenstand bezeichneten Zielverbindungen führen. Die nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten eingesetzt werden. Bei den pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche, die zur topischen und lokalen sowie enteralen, wie oralen oder rektalen, oder parenteralen Verabreichung an und zur Inhalation durch Warmblüter, bestimmt sind und den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie von der Applikationsweise ab.
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oder Sprayform oder in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen.
Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventionel- ler Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und das Gemisch bzw.
Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet. Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B.
Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister, z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärkekleister, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/ oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B.
Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol.
Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse enthalten ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisato-
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ren enthalten.
Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puderverteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nichtionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel.
Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösungen vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. An Stelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels
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Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öli- ger Lösung enthalten, und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasen- löcher verabreicht werden, und Nasentropfen,
welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummi arabicum oder Tragacanth gebil- deten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummi arabicum, enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie solle jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 :
Zu einer Lösung von 0, 2 g 3-Glykoloylamino-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-cyclopenta [g]-1-benzo- pyran in 40 ml Aceton und 40 ml Wasser fügt man 0,2 g Kaliumpermanganat hinzu und lässt 40 h bei Raumtemperatur rühren. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, säuert das Filtrat mit 2n Salzsäure an und filtriert den ausgeschiedenen Niederschlag ab. Man erhält so 3-Oxaloamino- -4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-cyclopenta [g]-1-benzopyran vom Smp. 185 (Zers. ).
Das Ausgangsmaterial kann z. B. folgendermassen hergestellt werden :
Zu 6 g 3-Amino-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-cyclopenta [g] -benzopyran werden 7 g Glykolsäure hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 1 h auf 1200 erwärmt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen, digeriert mit Wasser, filtriert ab, trocknet und kristallisiert aus 400 ml Äthanol und anschliessend aus wenig Essigsäureäthylester um. Man erhält das 3-Glykoloylamino-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-cyclopenta [g]-l-benzopyran vom Smp. 199 bis 2000C.
Aus diesem kann man durch übliche Acetylierung mit Acetanhydrid das 3-Acetoxyglykolamino- - 4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-cyclopenta [g]-l-benzopyran vom Smp. 199 bis 2000 herstellen.
Beispiel 2 :
Durch Umsetzung von 3-0xalamino-4-oxo-4H-1-benzopyran mit der äquimolekularen Menge 2n Natronlauge erhält man das Natriumsalz und durch Umsetzung der genannten Säure, gelöst in hei- ssem Dimethylformamid mit 0, 1m Calciumchloridlösung, das Calciumsalz des 3-Oxaloamino-4-oxo-4H- - 1-benzopyrans, welche bis 300 nicht schmelzen.
Beispiel 3 :
Tabletten, enthaltend 0, 1 g 3-Oxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, werden wie folgt hergestellt :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung <SEP> (für <SEP> 1000 <SEP> Tabletten)
<tb> 3-0xyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> Weizenstärke <SEP> 73 <SEP> g <SEP>
<tb> Kolloidale <SEP> Kieselsäure <SEP> 13 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Talk <SEP> 12 <SEP> g <SEP>
<tb> Wasser <SEP> q. <SEP> s.
<tb>
Das 3-Oxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g verpresst.
Beispiel 4 :
Eine zur Inhalation geeignete, etwa 27%ige wässerige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen erfindungsgemässen Wirkstoffes kann z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung
<tb> Wirkstoff, <SEP> z. <SEP> B. <SEP>
<tb>
3-Oxalamino-4-oxo-4H-1-benzopyran <SEP> 2000 <SEP> g
<tb> Stabilisator, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Äthylendiamintetraessigsäuredinatriumsalz <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Konservierungsmittel, <SEP> z. <SEP> B. <SEP>
<tb>
Benzalkoniumchlorid <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Wasser, <SEP> frisch <SEP> destilliert <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
Herstellung :
Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimolekularen Menge 2n Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann werden der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben.
Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.
Beispiel 5 :
Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes enthaltende Kapseln können z. B. folgendermassen hergestellt werden :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung
<tb> Wirkstoff, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 3-Oxyoxalyl- <SEP>
<tb> amino-4-oxo-4H-1-benzopyran <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Lactose, <SEP> feinst <SEP> vermahlen <SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
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Herstellung :
Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer 3-Oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyranderivate der Formel
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worin
Ph gegebenenfalls substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt,
R gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy darstellt und
Rl Wasserstoff, Niederalkyl, 3- bis 8gliedriges Cycloalkyl bzw. Cycloalkenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl bzw.
Phenylniederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel
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ausgeht, worin
X, einen gegebenenfalls veresterten oder verätherten Glykoloylrest (-CO-CH OH) be- deutet, X, durch Oxydation in die Gruppe der Formel R-C (=0)- überführt und gewünschtenfalls in einer so erhältlichen Verbindung der Formel (I), worin R Carboxy bedeutet, R in verestertes oder amidiertes Carboxy umwandelt und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.
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The invention relates to a process for the preparation of new benzopyran derivatives, in particular 3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran derivatives of the formula
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wherein
Ph represents optionally substituted 1,2-phenylene,
R optionally represents esterified or amidated carboxy and R, hydrogen, lower alkyl, 3- to 8-membered cycloalkyl or cycloalkenyl or optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl
Phenyl or phenyl-lower alkyl means, in free form or in salt form.
Optionally substituted 1, 2-phenylene can be mono- or polysubstituted, the substituents being, for example, aliphatic radicals, such as lower alkyl or lower alkylene bonded to two adjacent CA atoms, acyl radicals, such as lower alkanoyl, optionally etherified or esterified hydroxy, such as lower alkoxy, hydroxy-lower alkoxy or two neighboring C-bonded lower alkylenedioxy or halogen, and trifluoromethyl come into consideration.
Optionally esterified or amidated carboxy is, for example, carboxy esterified with an alcohol of an aliphatic character, optionally substituted by at least one optionally substituted aryl or optionally hetero-analogous hydrocarbon radical having an aliphatic character, hydroxyl or primary amino substituted carbamyl or especially free carboxy. Esterified hydroxymethyl groups are understood to mean, for example, hydroxymethyl groups esterified with a carboxylic acid, such as an aliphatic or aromatic carboxylic acid, e.g. B. corresponding lower alkanoyloxymethyl or optionally substituted benzoyloxymethyl. Lower alkanoyloxymethyl is e.g. B.
Acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeroyloxy, caproyloxy or pivaloyloxymethyl. Lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy and / or halogen, such as chlorine, are particularly suitable as substituents for substituted benzoyloxymethyl groups.
Etherified hydroxymethyl groups are etherified, for example, by an optionally substituted aliphatic or araliphatic alcohol, such as corresponding lower alkoxymethyl or phenyl-lower alkoxymethyl groups. Substituents of lower alkoxymethyl are especially hydroxy, lower alkoxy and / or di-lower alkylamino, and those of phenyl-lower alkoxymethyl groups, e.g. B. lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy, and / or halogen, such as chlorine. Lower alkoxy preferably has one of the meanings mentioned at the beginning. Phenyl-lower alkoxy-
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An alcohol of aliphatic character is an alcohol whose carbon atom connected to the hydroxy group is not a member of an aromatic system, for example a lower alkanol optionally substituted by optionally substituted phenyl, or a cycloaliphatic alcohol.
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B.z. B. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxycarbonyl, in the phenyl part optionally substituted phenyl-lower alkoxy, especially a- and ss-phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. optionally substituted benzyloxy and a- and ss-phenethoxycarbonyl, and 5- to 8-membered cycloalkoxycarbonyl, e.g. B. cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and cycloheptyloxycarbonyl.
In an optionally substituted, optionally hetero-analogous hydrocarbon residue aliphatic in nature as a substituent of a carbamyl group, the free valence is based on a non-aromatic carbon atom. Such a radical is, for example, lower alkyl or lower alkenyl,
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the Z. B. may be substituted by optionally substituted phenyl, or z. B. 5- to 8-membered cycloalkyl, such as cyclohexyl, or optionally lower alkylated, optionally monooxa-, -ara-aza-or-thianalogous 4- to 7-membered alkyl, for example tetra- or pentamethylene or 3-oxa-, 3-aza- or 3-thiapentamethylene.
Examples of carbamyl substituted by at least one such radical are: mono- or di-lower alkylcarbamyl, e.g. B. N-methyl-, N-ethyl- or N, N-diethylcarbamyl, in the phenyl part optionally substituted phenyl-lower alkylcarbamyl, such as N-benzyl- or N- (1- or 2-phenethyl) -carbamyl, or pyrrolidino-, piperidino-, Morpholino, thiomorpholino, piperazino or 4-lower alkyl, e.g. B. 4-methylpiperazinocarbonyl.
Examples of radicals R 1 include, in particular: methyl, ethyl, isopropyl and butyl, furthermore benzyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
An optionally substituted aromatic hydrocarbon radical (aryl radical) is, for example, optionally substituted phenyl.
Above and below applies:
Organic compounds or radicals designated with "lower" have up to 7, especially up to 4, carbon atoms and can be straight-chain or branched. Optionally substituted phenyl and phenyl in optionally substituted phenyl-lower alkyl and phenyl-lower alkoxy is, for example, optionally mono- or polysubstituted phenyl, the substituents being
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Lower alkyl is, for example, methyl, ethyl, propyl or n-butyl or isopropyl, sec., Iso- or tert. Butyl.
Lower alkoxy and those in lower alkoxycarbonyl are, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy.
Lower alkanoyl is, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeroyl, pivaloyl or capryl.
Hydroxy-lower alkoxy has up to 3, preferably higher than the a-position, hydroxyl groups and is in particular 2- or 3-hydroxy-lower alkoxy, for example 2-hydroxyethoxy.
Lower alkylene is, for example, 3 to 5, especially 3 to 4-membered lower alkylene, such as 1,3-propylene, 1,4-butylene or 1,5-pentylene.
Lower alkylenedioxy is, for example, 3 to 4-membered lower alkylenedioxy, for example methylenedioxy, ethylenedioxy or 1,3-propylenedioxy.
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with bases, primarily corresponding pharmaceutically usable salts, such as alkali metal or alkaline earth metal, for. As sodium, potassium, magnesium or calcium salts, also ammonium salts with ammonia or amines, such as lower alkyl or hydroxy lower alkyl amines, e.g. B. trimethylamine, triethylamine or di (2-hydroxyethyl) amine.
The new compounds show valuable pharmacological properties. In particular, they have anti-allergic effects, such as. B. on the rat in doses of about 3 to about 100 mg / kg orally or about 0.3 to about 10 mg intravenously in the passive cutaneous anaphylaxis test (PCA reaction) can be shown. This is carried out analogously to the method described by Goose and Blair, Immunology, vol. 16, p. 749 (1969), the passive cutaneous anaphylaxis being carried out according to that of Ovary, Prog. Allergy, vol. 5, p. 459 (1958) described methods or by inhibiting histamine release, e.g. B. from rat peritoneal cells in vitro [cf. Dukor et al., Intern. Arch. Allergy (1976) in print).
The new compounds are known antiallergic agents of similar structures, e.g. Example, the 2-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzo-substituted in the 1,2-phenylene radical by alkoxy or hydroxyalkoxy, each having up to 6 carbon atoms, described in US Pat. No. 3,937,719. pyran derivatives, superior in effect.
Accordingly, the compounds of the invention are particularly useful as inhibitors of allergic reactions, e.g. B. in the treatment and prophylaxis of allergic diseases,
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such as asthma, both extrinsic and interinsic asthma, or other allergic diseases such as hay fever, kunjunctivitis, urticaria and eczema.
The invention relates, for example, to a method for producing compounds of the
Formula (I), in which R denotes carboxy esterified or amidated with an optionally substituted phenyl-lower alkanol or a cycloaliphatic alcohol, and Ph and R are those given
Have meanings, or in which Ph is monosubstituted by acyl, hydroxy-lower alkoxy or trifluoromethyl or disubstituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, hydroxy-lower alkoxy and / or hydroxy or on two adjacent C atoms by lower alkylene or lower alkylene dioxy
1, 2-phenylene, and R and R, which have the meanings given, in each case in free form or in salt form for the preparation of the same, containing pharmaceutical preparations.
The invention relates primarily to a process for the preparation of compounds of the general formula (I), in which R is carboxy esterified with an alcohol of an aliphatic character
Carboxy or optionally substituted by at least one optionally substituted or hetero-analogous hydrocarbon residue of aliphatic character, hydroxy or primary amino
Carbamyl means, Ph means 1,2-phenylene optionally substituted one or more times by aliphatic residues, acyl residues, optionally etherified or esterified hydroxy and / or trifluoromethyl, and R means hydrogen, lower alkyl, phenyl-lower alkyl or phenyl, with substituents of phenyl groups and phenylene, in particular lower alkyl, lower alkoxy, halogen and trifluoromethyl in each case come into consideration, in free form or in salt form.
The invention relates in particular to a process for the preparation of compounds of the general formula (I), in which R is carboxy, carboxy esterified with a lower alkanol or optionally monosubstituted by lower alkyl or in the second place by lower alkyl, lower alkylene or 3-oxa-, 3-aza- or 3-thi-lower alkylene is disubstituted carbamyl, hydroxymethyl or lower alkoxymethyl, Ph optionally by lower alkyl, such as methyl, 3- or 4-membered lower alkylene, such as 1,3-propylene, hydroxy, lower alkoxy, such as methoxy, hydroxy-lower alkoxy, in which the hydroxy group is higher than the a Position is bound, such as 2-hydroxyethoxy, 3- or 4-membered lower alkylene dioxide, such as methylenedioxy or ethylenedioxy, lower alkanoyl, such as acetyl or butyryl, trifluoromethyl and / or halogen, such as chlorine, substituted 1,
2-phenylene, and R represents hydrogen or secondarily lower alkyl, in free form or in salt form.
The invention relates in particular to a process for the preparation of compounds of the general formula (I), in which R is carboxy or, secondly, lower alkoxycarbonyl, such as methoxy or ethoxycarbonyl, or optionally by lower alkyl, such as methyl or ethyl, mono- or disubstituted carbamyl, Ph optionally by Lower alkyl, such as methyl, 3- or 4-membered lower alkylene, such as 1,3-propylene, hydroxy, lower alkoxy, such as methoxy, 2-or 3-hydroxy-lower alkoxy, such as 2-hydroxyethoxy, 3- or 4-membered lower alkylenedioxy, such as methylenedioxy or ethylenedioxy, Lower alkanoyl, such as acetyl or butyryl, and / or halogen, such as chlorine-substituted 1, 2-phenylene and R is hydrogen or, secondarily, lower alkyl, such as methyl, in free form or in salt form.
The invention relates first and foremost to a process for the preparation of compounds of the general formula (1), in which R is carboxy or, secondly, lower alkoxycarbonyl having up to 5 carbon atoms, such as methoxy or ethoxycarbonyl, Ph in one of the free positions, if appropriate, by Lower alkyl with up to 4 carbon atoms, such as methyl, 3- or 4-membered lower alkylene with up to 4 carbon atoms, such as 1,3-propylene, lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, such as methoxy, 3 or 4-membered lower alkylene dioxy, such as methylenedioxy or ethylenedioxy, lower alkanoyl with up to 7 carbon atoms, such as acetyl or butyryl, hydroxyl and / or halogen up to atom number 35, such as chlorine, substituted 1,2-phenylene, and R, hydrogen, lower alkyl with up to 4 carbon atoms Atoms, such as methyl, or phenyl, are each in free form or in salt form.
The invention relates primarily to a process for the preparation of compounds of the general formula (I), in which R is carboxy, Ph is unsubstituted, by lower alkyl having up to 4 C atoms, such as methyl, lower alkoxy having up to 4 C atoms, such as Methoxy, lower alkanoyl with up to 7 carbon atoms, such as butyryl, or halogen up to atom number 35, such as chlorine, monosubstituted or by lower alkyl with up to 4 carbon atoms, such as methyl, lower alkyloxy with up to 4 carbon atoms, such as methoxy, Halogen with atom number 35, such as chlorine, and / or lower alkanoyl
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up to 7 carbon atoms, such as butyryl, or on two adjacent carbon atoms by three- or four-membered groups
Lower alkylene with up to 4 carbon atoms, such as 1,3-propylene, disubstituted 1, 2-phenylene and
R represents hydrogen, in free form or in salt form.
The invention particularly relates to a process for the preparation of compounds of the formula i
EMI4.1
wherein
Carboxyl means and
R, and R ,, independently of one another hydrogen, lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as
Methyl, lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, such as methoxy, lower alkanoyl with up to 7, e.g. B. up to 4, carbon atoms, such as acetyl or butyryl, hydroxy or halogen to atom number 35, such as chlorine, or together one
Lower alkylene or lower alkylenedioxy radical having up to 4 carbon atoms, such as 1,3- - propylene, methylenedioxy or ethylenedioxy, in free form or in salt form.
The invention preferably relates to a process for the preparation of compounds of the formula (Ia) in which Ru is carboxy and R and R are either hydrogen or, independently of one another, C, -C. -Alkyl, such as methyl, or together represent C, - or C. -Alkylene, such as propylene-1, 3, in free form or in salt form.
The invention relates in particular to the preparation of the compounds of the formula (I) mentioned in the examples in free form or in salt form.
The new compounds are prepared according to the invention by using a compound of the general formula
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wherein X, an optionally esterified or etherified glycoloyl radical (-CO-CH: OH), X, by oxidation into the group of the formula RC (= 0) - and if desired in a compound of the formula (1) obtainable in this way, wherein R Carboxy means R converts to esterified or amidated carboxy and / or a salt obtained is converted into the free compound or into another salt or a salt-forming compound obtained into a salt.
Esterified glycoloyl groups are, for example, on the hydroxy group with a mineral acid, such as a hydrohalic acid, e.g. B. with hydrochloric or hydrobromic acid, or with a carboxylic acid, for. B. with acetic acid or the optionally substituted benzoic acid, esterified glycoloyl groups. Etherified glycoloyl groups are e.g. B. lower alkoxyacetyl groups.
The group X can be oxidized in a conventional manner by reaction with a suitable oxidizing agent. Suitable oxidizing agents are, in particular, oxidizing heavy metal compounds, such as silver compounds, e.g. B. silver nitrate or silver picolinate. Oxygen acids from heavy metals, e.g. B. of manganese IV and VII, lead IV, chromium VI or iron VI, or of halogens or their anhydrides or salts, such as chromic acid, chromium trioxide, potassium dichromate, potassium permanganate, manganese dioxide, potassium ferrate, sodium iodate, sodium periodate or lead tetraacetate .
The reaction with these oxidizing agents is carried out in a conventional manner, for example in an inert one
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Solvents, such as acetone, sulfuric acid, pyridine or water, or a preferably aqueous, inert solvent mixture, at normal temperature or, if necessary, with cooling or
Heating, e.g. B. at about 0 to about 100 C. The oxidation of optionally etherified glycoloyl groups to optionally esterified oxalo groups is, for. B. advantageously made with potassium permanganate in aqueous pyridine or acetone at room temperature.
Most of the compounds of formula (IV) mentioned as starting materials are new. In addition to their usability as starting materials for the preparation of compounds of the formula (I), some of them have further advantageous properties. Thus, compounds of the formula (IV) in which X denotes an optionally esterified or etherified glycoloyl group have the same pharmacological properties, with a comparable potency, as the corresponding compounds of the formula (I).
Esterified glycoloyl groups are understood to mean, for example, glycoloyl groups esterified with a carboxylic acid, such as an aliphatic or aromatic carboxylic acid, e.g. B. corresponding lower alkanoyloxyacetyl or optionally substituted benzoyloxyacetyl. Lower alkanoyloxyacetyl is e.g. B. acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeroyloxy, caproyloxy or pivaloyloxyacetyl. Lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy, and / or halogen, such as chlorine, are particularly suitable as substituents for substituted benzoyloxyacetyl groups.
Etherified glycoloyl groups are, for example, glycoloyl groups etherified by an optionally substituted aliphatic or araliphatic alcohol, such as corresponding lower alkoxyacetyl or phenyl-lower alkoxyacetyl groups. Substituents of lower alkoxyacetyl are especially hydroxy, lower alkoxy and / or di-lower alkylamino, and those of phenyl-lower alkoxyacetyl groups e.g. B. lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy, and / or halogen, such as chlorine. Lower alkoxy preferably has one of the meanings mentioned at the beginning. Phenyl-lower alkoxyacetyl is especially benzyloxy or 2-phenylethoxyacetyl. The lower alkylamino lower alkoxyacetyl is preferably 2-dimethyl or 2-diethylaminoethoxyacetyl.
Preferred starting materials of the formula (IV) are those in which Ph and R, which have the meanings given for the respectively preferred connecting groups of the formula (I), and X,: lower alkoxyacetyl, especially with up to 6 carbon atoms, such as methoxy or ethoxyacetyl , or preferably glycoloyl.
The compounds of the formula (IV) mentioned as starting materials are preferably prepared by using a compound of the formula
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or an acid addition salt thereof with an acid of the formula
X, -OH (IVa) or a functional derivative thereof.
Functional derivatives of acids of the formula (IVa) in which X is a radical which can be oxidized to the group R-C- (= 0) are, for example, glycolic acid and its lower alkyl ester or the corresponding lactide, mono- or di-lower alkoxyacetic acid and its lower alkyl ester, e.g. B. Ethoxy or diethoxyacetic acid ethyl ester, haloacetic anhydrides such as chloroacetic anhydride or chloroacetyl chloride and tartaric acid, also cinnamoyl chloride, acetyl chloride and glycine. The reaction of compounds of formula (II) with acids of formula (IVa) or their derivatives can be carried out in a conventional manner, for example in the presence of a water-binding agent such as an acid anhydride, for. B. phosphorus pentoxide, or of dicyclohexylcarbodiimide, or one, e.g.
B. acidic or basic, condensing agent such as a mineral acid, e.g. B. of hydrochloric acid, or one
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Alkali metal hydroxides or carbonates, e.g. B. of sodium or potassium hydroxide, or an organic nitrogen base, for. B. of triethylamine or pyridine. When reacting with an acid anhydride such as acid chloride, an organic nitrogen base is preferably used as the condensing agent. The reaction with carboxylic acids is preferably carried out in the presence of a water-binding agent. If necessary, one works in each case in an inert solvent, at normal temperature or with cooling or heating, e.g. B. in the temperature range from about 0 to about 100 C, in a closed vessel and / or under inert gas, for. B. nitrogen.
Compounds of formula (IV) in which X represents glyoxyloyl can also be prepared by heating a corresponding halogen, such as bromoacetyl compound with hexamethylenetetramine, preferably in an aqueous alcohol.
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in a compound of the formula
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in which X denotes a radical which can be converted into said group X, the radical X. is converted into a radical X and, if desired, a compound obtainable in this way is converted into another compound of the formula (IV), in which X, an esterified or etherified, if appropriate, with a carboxylic acid Glycoloyl group means transferred.
Such groups X are, for example, from the glycoloyl group, which may be esterified with a carboxylic acid, different esterified glycoloyl groups, such as with a mineral acid, for. B. with a hydrohalic acid, esterified glycoloyl groups such as chloro, bromine or iodoacetyl. These groups can be hydrolytically, e.g. B. in the presence of a basic hydrolysis agent, such as sodium hydroxide solution, to the glycoloyl group or by reaction with a salt, e.g. B. sodium salt, a corresponding alcohol or a corresponding carboxylic acid in etherified or esterified with a carboxylic acid glycoloyl.
Further groups X which can be converted are X. B. reductively convertible into the glycoloyl group, such as the optionally hydrated glyoxyl group, which is also formed under the reaction conditions from the oxalo group optionally present in salt or anhydride or ester form or from an acetyl such as diethyl or ethylene acetal, hydrolytically in freedom can be set. As a reducing agent z. B. light or di-light metal hydrides such as borane, diborane, sodium boranate or lithium anilinoborohydride.
A compound of the formula (I) obtainable according to the invention can be converted into another compound of the formula (I) in a manner known per se. So you can, for example, a free carboxyl group R in a conventional manner, for. B. by treatment with an optionally substituted by phenyl substituted diazo-lower alkane or a tri-lower alkyloxonium, tri-lower alkylcarboxonium or di-lower alkylcarbonium salt, such as hexachloroantimonate or - hexafluorophosphate, or especially by reaction with the corresponding alcohol or a reactive ester, such as a carbon, phosphorus -, Sulfuric or carbonic acid esters, e.g.
B. a lower alkane carboxylic acid ester, tri-lower alkyl phosphite, di-lower alkyl sulfite or its carbonate or pyrocarbonate, or a mineral acid or sulfonic acid ester, e.g. B. the chlorinated or hydrobromic acid or sulfuric acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid ester, the corresponding alcohol or an olefin derived therefrom to an esterified carboxyl group R.
The reaction with the corresponding alcohol itself can advantageously be carried out in the presence of an acidic catalyst, such as a protonic acid, e.g. B. of chlorine or hydrogen bromide,
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Sulfuric, phosphoric, boric, benzenesulfonic and / or toluenesulfonic acid, or a Lewis acid, e.g. B. of boron trifluoride etherate, in an inert solvent, in particular an excess of the alcohol used and, if necessary, in the presence of a water-binding agent and / or under distillative, for. B. azeotropic, removal of the water of reaction and / or at elevated temperature.
The reaction with a reactive derivative of the corresponding alcohol can be carried out in a customary manner, in the reaction with a carbonate, phosphorous, sulfurous or carbonic acid ester, for example in the presence of an acid catalyst, such as one of the above, in an inert solvent, such as an aromatic Hydrocarbon e.g. B. in benzene or toluene, or an excess of the alcohol derivative used, or the corresponding alcohol, if necessary under, for. B. azeotropic, distillation of the water of reaction. When reacting with a mineral acid or sulfonic acid ester, the acid to be esterified is advantageously used in the form of a salt, e.g.
B. the sodium or potassium salt, and if necessary works in the presence of a basic condensing agent such as an inorganic base, for. B. of sodium or potassium or calcium hydroxide or carbonate, or a tertiary organic
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formamide, and / or at elevated temperature.
The reaction with an olefin can, for example, in the presence of an acidic catalyst, e.g. B. a Lewis acid, e.g. B. of boron trifluoride, a sulfonic acid, e.g. B. of p-toluenesulfonic acid, or a basic catalyst, e.g. B. of sodium or potassium hydroxide, advantageously in an inert solvent such as an ether, for. B. in diethyl ether or tetrahydrofuran.
A free carboxyl group R can also by reaction with ammonia or an amine having at least one hydrogen atom in a conventional manner with dehydration of the intermediate ammonium salt, for. B. by azeotropic distillation with benzene or toluene or dry heating, be converted into an amidated carboxyl group R.
However, the above-described conversions of free to esterified or amidated carboxyl groups R can also be carried out in such a way that a compound of the formula (I), in which R is carboxyl, is initially converted into a reactive derivative in the customary manner, for example by means of a halide of phosphorus or sulfur , e.g. B. using phosphorus trichloride or bromide, phosphorus pentachloride or thionyl chloride, in an acid halide or by reaction with an appropriate alcohol in a reactive ester, d. H. Esters with electron-attracting structures, such as the ester with phenol, thiophenol, p-nitrophenol or cyanomethyl alcohol, or with a corresponding amine in a reactive amide, e.g. B. the amide derived from imidazole or 3,5-dimethylpyrazole.
The reactive derivative obtained can then in the usual manner, for. B. as described below for the transesterification, transamidation or mutual conversion of esterified and amidated carboxyl groups R, with an appropriate alcohol, ammonia or the corresponding amine having at least one hydrogen atom to give the desired compound of the formula (I).
An esterified carboxyl group R can in the usual manner, for. B. by hydrolysis in the presence of a catalyst, for example a basic or acidic agent such as a strong base, e.g. B. of sodium or potassium hydroxide, or a mineral acid, e.g. B. of hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, in the free carboxyl group R or z. B. be converted into an amidated carboxyl group R by reaction with ammonia or the corresponding amine having at least one hydrogen atom.
An esterified carboxyl group R can also in the usual manner, for. B. by reaction with a metal salt, such as the sodium or potassium salt, a corresponding alcohol or with this even in the presence of a catalyst, for example a strong base, e.g. B. of sodium or
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a Lewis acid, e.g. B. of boron trifluoride etherate, are transesterified to another esterified carboxyl group R.
An amidated carboxyl group R can in the usual manner, for. B. by hydrolysis in the presence of a catalyst, for example a strong base, such as an alkali metal or alkaline earth metal
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In each case, preference is given to using starting materials which lead to the target compounds initially described as the preferred subject matter of the invention. The compounds that can be produced according to the invention can be used in pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparations are those which are intended for topical and local as well as enteral, such as oral or rectal, or parenteral administration to and for inhalation by warm-blooded animals and which contain the pharmacological active ingredient alone or together with a pharmaceutically usable carrier material. The dosage of the active ingredient depends on the warm-blooded species, the age and the individual condition as well as on the mode of administration.
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or spray form or in unit dosage forms, such as coated tablets, tablets, capsules or suppositories, and also ampoules.
The pharmaceutical preparations are made in a manner known per se, e.g. B. manufactured by means of conventional mixing, granulating, coating, solution or lyophilization processes. Thus, pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained and mixing or
Granules, if desired or necessary, are processed into tablets or coated tablets after the addition of suitable additives. Suitable carriers are in particular fillers such as sugar, e.g. B. lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. B.
Tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, further binders, such as starch paste, e.g. B. of corn, wheat, rice or potato starch paste, gelatin, tragacanth, methyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone, and / or, if desired, disintegrants, such as the above-mentioned starches, also carboxymethyl starch, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, agar, alginic acid or a salt of how sodium alginate. Aids are primarily flow regulators and lubricants, e.g. B.
Silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol, dragee cores are provided with suitable, optionally enteric coatings, wherein, inter alia, concentrated sugar solutions, which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or contain titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of enteric coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, are used. The tablets or dragee coatings can contain dyes or pigments, e.g. B. for identification or for labeling different doses of active ingredient.
Other pharmaceutical preparations which can be used orally are push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol.
The capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. B. in a mixture with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.
As rectally applicable pharmaceutical preparations come, for. B. suppositories into consideration, which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. As suppository base z. B. natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. Furthermore, gelatin rectal capsules can also be used, which contain a combination of the active ingredient with a base material; come as base materials z. B. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffin hydrocarbons in question.
For parenteral administration, primarily aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form, e.g. B. a water-soluble salt, further suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, suitable lipophilic solvents or vehicles such as fatty oils, e.g. B. sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g. B. ethyl oleate or triglycerides, or aqueous injection suspensions, which viscosity-increasing substances, for. B. sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran and optionally also stabilizer
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ren included.
Inhalation preparations for the treatment of the respiratory tract by nasal or buccal administration are e.g. B. aerosols or sprays, which can distribute the pharmacological agent in the form of a powder or in the form of drops of a solution or suspension. In addition to the active ingredient, preparations with powder-distributing properties usually contain a liquid propellant with a boiling point below room temperature and, if desired, carriers, such as liquid or solid nonionic or anionic surface-active agents and / or solid diluents.
Preparations in which the pharmacological active ingredient is present in solutions contain, in addition to this, a suitable propellant, and, if necessary, an additional solvent and / or a stabilizer. Instead of the propellant gas, compressed air can also be used, this by means of
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Contain emulsion, and ointments (preferably containing a preservative) for the treatment of the eyes eye drops, which contain the active compound in aqueous or oily solution, and eye ointments, which are preferably prepared in sterile form, for the treatment of the nose Powders, aerosols and sprays (similar to those described above for the treatment of the respiratory tract), as well as coarse powders, which are administered by rapid inhalation through the nostrils, and nose drops
which contain the active compound in aqueous or oily solution, or for the local treatment of the mouth, lozenges which contain the active compound in a mass generally formed from sugar and gum arabic or tragacanth, to which flavorings can be added, and lozenges, which the active substance in an inert mass, for. B. from gelatin and glycerin or sugar and gum arabic.
The following examples illustrate the invention described above; however, it should not restrict the scope of this in any way. Temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 :
0.2 g is added to a solution of 0.2 g of 3-glycoloylamino-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-cyclopenta [g] -1-benzopyran in 40 ml of acetone and 40 ml of water Potassium permanganate added and allowed to stir for 40 h at room temperature. The precipitate formed is filtered off, the filtrate is acidified with 2N hydrochloric acid and the precipitate which has separated out is filtered off. This gives 3-oxaloamino-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-cyclopenta [g] -1-benzopyran, mp. 185 (dec.).
The starting material can e.g. B. are manufactured as follows:
7 g of glycolic acid are added to 6 g of 3-amino-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-cyclopenta [g] -benzopyran. The reaction mixture is heated to 1200 for 1 h. The mixture is allowed to cool to room temperature, digested with water, filtered, dried and crystallized from 400 ml of ethanol and then from a little ethyl acetate. The 3-glycoloylamino-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-cyclopenta [g] -l-benzopyran of mp 199 to 2000C is obtained.
From this, the 3-acetoxyglycolamino- - 4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-cyclopenta [g] -l-benzopyran of mp 199-2000 can be produced by customary acetylation with acetic anhydride.
Example 2:
The sodium salt is obtained by reacting 3-0xalamino-4-oxo-4H-1-benzopyran with the equimolecular amount of 2N sodium hydroxide solution, and by reacting the acid mentioned, dissolved in hot dimethylformamide with 0.1M calcium chloride solution, the calcium salt of 3- Oxaloamino-4-oxo-4H- - 1-benzopyrans, which do not melt up to 300.
Example 3:
Tablets containing 0.1 g of 3-oxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran are produced as follows:
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<tb>
<tb> composition <SEP> (for <SEP> 1000 <SEP> tablets)
<tb> 3-0xyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran <SEP> 100 <SEP> g
<tb> lactose <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> wheat starch <SEP> 73 <SEP> g <SEP>
<tb> colloidal <SEP> silica <SEP> 13 <SEP> g
<tb> Magnesium stearate <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Talk <SEP> 12 <SEP> g <SEP>
<tb> water <SEP> q. <SEP> s.
<tb>
The 3-oxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran is mixed with part of the wheat starch, with the lactose and the colloidal silica and the mixture is passed through a sieve. Another part of the wheat starch is gelatinized with five times the amount of water on the water bath and the above powder mixture is kneaded with this paste until a weak plastic mass has formed. The plastic mass is pressed through a sieve with a mesh size of approximately 3 mm, dried and the dry granules are again passed through a sieve. Then the remaining wheat starch, the talc and the magnesium stearate are mixed in and the mixture obtained is compressed into tablets of 0.25 g.
Example 4:
A suitable for inhalation, about 27% aqueous solution of an active ingredient according to the invention which is water-soluble in free form or in the form of the sodium salt can, for. B. can be produced in the following composition:
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<tb>
<tb> composition
<tb> active ingredient, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP>
<tb>
3-oxalamino-4-oxo-4H-1-benzopyran <SEP> 2000 <SEP> g
<tb> stabilizer, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> preservatives, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP>
<tb>
Benzalkonium chloride <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> water, <SEP> fresh <SEP> distilled <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
Manufacturing:
The active ingredient is dissolved in freshly distilled water with the addition of the equimolecular amount of 2N sodium hydroxide solution. Then the stabilizer and the preservative are added.
After all components have completely dissolved, the solution obtained is made up to 100 ml, filled into vials and sealed in a gastight manner.
Example 5:
Capsules suitable for insufflation, containing about 25 mg of an active ingredient according to the invention, can, for. B. are manufactured as follows:
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<tb>
<tb> composition
<tb> active ingredient, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> 3-oxyoxalyl <SEP>
<tb> amino-4-oxo-4H-1-benzopyran <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> lactose, <SEP> finest Grind <SEP> <SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
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Manufacturing:
The active ingredient and the lactose are mixed intimately. The powder obtained is then sieved and filled into portions of 50 mg in 1000 gelatin capsules.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new 3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran derivatives of the formula
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wherein
Ph represents optionally substituted 1, 2-phenylene,
R optionally represents esterified or amidated carboxy and
Rl is hydrogen, lower alkyl, 3- to 8-membered cycloalkyl or cycloalkenyl or phenyl which is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl or
Phenyl-lower alkyl means, in free form or in salt form, characterized in that one of a compound of the general formula
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comes out in what
X, an optionally esterified or etherified glycoloyl radical (-CO-CH OH), X, by oxidation into the group of the formula RC (= 0) - and if desired in a compound of the formula (I) obtainable in which R Carboxy means R converts to esterified or amidated carboxy and / or a salt obtained is converted into the free compound or into another salt or a salt-forming compound obtained into a salt.