<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls substituierten 3-Phenylindolinen.
Es sind verschiedene 3-substituierte Indoline bekannt, und zu deren Herstellung wurden verschiedene Methoden angewendet. Obwohl einige 3-Phenylindoline bekannt sind, sind alle diese Verbindungen entweder gleichzeitig in Stellung 2 substituiert und/oder tragen in Stellung 3 einen weiteren Substituenten. Die erfindungsgemäss erhältlichen Indoline sind in Stellung 2 nicht substituiert und in Stellung 3 lediglich durch einen Phenylrest substituiert. Die Erfindung schafft somit neue 2-unsubstituierte 3-Phenylindoline, die auch durch verschiedene Reste, beispielsweise einen Acylrest, 1- (d. h. N-) substituiert sein können. Erfindungsgemäss werden auch pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze der neuen 3-Phenylindoline hergestellt, die ein basisches Stickstoffatom enthalten.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wertvolle Eigenschaften besitzen, wie sich bei einem pharmakologischen Standardtest mit Tieren gezeigt hat, so dass sie unter anderem zur Regulierung der Blutkoagulierung, als Lokalanästhetikum, als Darmrelaxans, als antihistaminisches und hypoglykämisches Mittel, im allgemeinen mit einem annehmbaren Toxizitätsgrad, verwendet werden können.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenylindolinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin RundR unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, nied. Alkoxy oder nied. Alkyl bedeu- ten, wobei sich R lediglieh in Stellung 5,6 oder 7 befindet, und
R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
EMI1.2
darstellt, wobei R Aminoalkyl der Formel 4
EMI1.3
ist, worin gerades oder verzweigtkettiges Alkylen bedeutet, und
R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder nied. Alkyl sind, oder
EMI1.4
Pyrrolidin bilden, und deren pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
EMI1.5
und daher als optische Isomeren auftreten können.
Die hier aufscheinenden Formeln umfassen daher alle derartige Isomeren, entweder getrennt oder in racemischen Mischungen, wobei letztere, wenn nicht anders angegeben, immer bezeichnet sind.
Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor und Fluor. Der Ausdruck"nied."in Verbindung mit organischen Gruppen bedeutet, dass derartige Gruppen
<Desc/Clms Page number 2>
höchstens 6, vorzugsweise höchstens 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweisen. Beispiele von nied. Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. und tert. Butyl und die ver-
EMI2.1
und Hexylisomeren, Nichtcyclischekyl substituiert sein kann ; und Morpholino.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen For-
EMI2.2
EMI2.3
worin
R, RundR die obige Bedeutung haben, reduziert wird und gegebenenfalls a) eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) umgewandelt wird, in welcher R für die Gruppe
EMI2.4
steht, im Verlaufe welcher Reaktionsschritte gegebenenfalls auch eine Halogenierung in 5-Stellung vorgenommen wird, und/oder b) eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in 5-Stellung halogeniert wird, und/oder c) eine erhaltene freie Base in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz übergeführtwird.
Soll der Reduktionsschritt in einem stark sauren Medium vorgenommen werden, dann schafft man die erforderlichen Bedingungen zweckmässigerweise, indem man die Reaktion in Anwesenheit eines starken Protonisierungsmittels, wie einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Borfluorwasserstoffsäure oder o-Phosphorsäure, oder einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid und Zinkdichlorid, in Anwesenheit einer organischen Säure, wie Eisessig, Propionsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, durchführt.
Die Reduktion des Indols zum entsprechenden Indolin kann katalytisch unter Anwendung eines Hydrierungsverfahrens in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie Platin oder Palladium, bewirkt werden.
Beispiele derartiger Reduktionssysteme sind Borfluorwasserstoffsäure/Platinoxyd und Borfluorwasserstoff- säure/Palladium-Aktivkohle in nied. Alkoholen als Lösungsmittel.
Anderseits kann ein stark saures chemisches Reduktionssystem verwendet werden ; Beispiele hievon sind Bortrifluorid/Zinkstaub/Eisessig und Zinkstaub/Salzsäure.
Die N-substituiertenVerbindungen derFormel (t) werden zweckmässigerweise unter Verwendung der unsubstituierten Verbindungen der Formel (Ia) als Ausgangsmaterialien hergestellt.
Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.5
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
worin
X eine reaktive Gruppe, wie Hydroxy ; Halogen, vorzugsweise Chlor ; oder ein Esterrest ist, wenn notwendig, in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, hergestellt werden.
Beispielsweise wird ein Esterreaktant der Formel (III) im allgemeinen in Kombination mit einem Kondensationsmittel, wie Carbodi-
EMI3.3
Anderseits können die gewünschten Verbindungen der Formel (Ib) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ia), gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, mit einem reaktiven Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.4
worin
X die obige Bedeutung hat und
EMI3.5
eineschriebene Weise eingeführt), unter Bildung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.6
worin
R, RundR die obige Bedeutung haben, erhalten werden.
Die so gebildete Verbindung der Formel (Ib') kann dann entweder mit einem Amin der Formel
EMI3.7
worin
EMI3.8
unter Bildung der Verbindung der Formel (Ib), worinR4 der entsprechende gewünschte Aminoalkylrest ist, oder die so gebildete Verbindung der Formel (V) mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, unter Bildung der entsprechenden Azidoverbindung, die in an sich bekannter Weise zur entsprechenden primären Aminoverbindung reduziert wird, umgesetzt werden. Wenn notwendig oder gewünscht, kann das so erhaltene primäre Amin nach Standardmethoden alkyliert werden.
Wenn Verbindungen der Formel (I), worin R-COR und R Halogen bedeuten, erwünscht sind, können diese aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I),worinR Wasserstoff ist, durch Halogenierung er- halten werden. Beispielsweise kann eine 5-halogenierte, wie eine 5-chlorierte Verbindung der Formel (I), worin Ra -COR4 ist, aus der entsprechenden 5-unsubstituierten Verbindung durch Umsetzung mit elementarem Chlor, wie Chlor in Essigsäure, erhalten werden.
<Desc/Clms Page number 4>
Wie oben angegeben, können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in zwei isomeren Formen vorkommen. Die oben beschriebenen Verfahren erzeugen eine racemische Mischung der beiden möglichen Isomeren. Wenn die Isomerenmischung als Produkt irgendeiner spezifischen Reaktion erhalten wird und in dieser Form wegen der unerwünschten Anwesenheit eines Isomeren nicht verwendbar ist, können die Isomeren durch Standardmethoden, im allgemeinen unter Ausnutzung der Unterschiede der physikalischen und/ oder chemischen Eigenschaften der Isomeren, wie relative Löslichkeiten u. dgl., getrennt werden.
Einige der 3-Phenylindoline der Formel (I), nämlich die basischen, bilden mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze und die Herstellung dieser Salze fällt unter die Erfindung. Von speziellem Interesse sind die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, die gewöhnlich leichter zu handhaben sind als die freien Verbindungen der Formel (I). Säuren, die derartige Salze bilden, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Kampfersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure und Milchsäure.
Die genannten Salze werden nach Standardmethoden hergestellt, gewähnlich durch Behandeln der freien Base mit einer äthanolischen Lösung der gewünschten Säure, wobei das Säureadditionssalz im allgemeinen in Form eines kristallinen Feststoffes erhalten wird.
Die Ausgangsmaterialien, nämlich die 3-Phenylindole der allgemeinen Formel (II), sind entweder bekannte Verbindungen oder können auf ähnliche Weise hergestellt werden, wie die bekannten Verbindungen erzeugt werden. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (II) nach der Fischer-Indol-Synthese hergestellt, wobei ein (möglicherweise substituiertes) Phenylhydrazin mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylacetaldehyd in Anwesenheit einer starken Mineral- oder Lewis-Säure, wie Zinkchlorid, umgesetzt wird ; die Reaktion verlöuft über ein Phenylhydrazonzwischenprodukt wie folgt :
EMI4.1
worin R und R die obige Bedeutung haben.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten 3-Phenylindole können auch nach einem modifizierten Verfahren hergestellt werden, wobei ein gegebenenfalls substituiertes Phenylhydrazinhydrochlorid beispielsweise mit einem Dimethyl-oder Diätbylacetal eines Phenylacetaldehyds in Alkohol umgesetzt wird.
Die verschiedenen Reaktanten, die zur Überführung der N-unsubstituierten 3-Phenylindoline in die entsprechenden N-substituierten Verbindungen notwendig sind, wie Verbindungen der Formel all) und (IV), sind bekannte Verbindungen.
Wie oben angegeben, besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen, neuen 3-Phenylindoline und insbesondere die N-unsubstituierten Verbindungen oder jene, worin der N-Substituent ein basisches Stickstoffatom trägt, nützliche biologische Eigenschaften und im allgemeinen eine Wirksamkeit für verschiedene Verwendungszwecke, wie durch Standardversuche festgestellt wurde.
Beispielsweise besitzen viele der Verbindungen der Formel (I) bei topischer Verwendung gemäss Standardversuchen mit Meerschweinchen eine Verwendungsfähigkeit als Lokalanästhetika.
Auch die N-unsubstituierten 3-Phenylindoline der allgemeinen Formel (la), wie das 3-Phenylindolin selbst, sowie die Verbindungen der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
worin R Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R gerades oder verzweigtkettiges Alkylen ist und eine der Gruppen
R6 und R Wasserstoff und die andere nied. Alkyl bedeutet oder beide Gruppen
R und R nied. Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoff-und einem Sauerstoffatom Morpholino bedeuten,
EMI5.2
Med.[1964]) zur Verhinderung der Blutgerinnselbildung sehr geeignet.
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse dieses Versuches für einige der oberwähnten Verbindungen zusammengefasst. Die bei dem gleichen Versuch für die bekannten Mittel Acetylsalicylsäure und Adenosin erhaltenen Ergebnisse sind für Vergleichszwecke angeführt. Testwerte von mehr als 50 werden als pharmakologisch signifikant angesehen.
EMI5.3
<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Ergebnis
<tb> ;6/mol
<tb> A) <SEP> 3-Phenylmdolin <SEP> l <SEP> 100 <SEP>
<tb> N- <SEP> (Dimethylaminoacetyl)- <SEP>
<tb> -3-phenylindolin <SEP> 5 <SEP> 80
<tb> N- <SEP> (2'-Dimethylamino)-propionyl-
<tb> -3-phenylindolin <SEP> 5 <SEP> 100
<tb> Acetylsalicylsäure <SEP> 5 <SEP> 78
<tb> B) <SEP> N- <SEP> (2' <SEP> -Methylamino) <SEP> -propionyl- <SEP>
<tb> - <SEP> S-pheoyI-S-ohlorindolin <SEP> 50 <SEP> 54
<tb> N- <SEP> - <SEP> (2' <SEP> -Methylaminoacetyl) <SEP> - <SEP>
<tb> -3-phenyl-5-chlorindolin <SEP> 100 <SEP> 78
<tb> Adenosin <SEP> 100 <SEP> 78
<tb>
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, die als Wirkstoff zumindest eine aktive Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz hievon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger hiefür enthalten.
Diese Zusammensetzungen werden vorzugsweise oral, rektal oder parenteral verabreicht. Vorteilhafterweise ist die Zusammensetzung in Dosiseinheitsform, die für die gewünschte Art der Verabreichung geeignet ist. Beispielsweise kann die Dosiseinheit eine Tablette, Kapsel, Pille, ein Pulver, ein Päckchen, ein Granulat, eine Oblate, ein Elixier, ein Suppositorium oder eine abgemessene Menge einer Suspension, Lösung, ein Sirup od. dgl. sein.
Der Ausdruck "Dosiseinheitsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einheitsdosierungen für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorherbestimmte Menge des aktiven Materials enthält, die so berechnet ist, dass sie in Mischung oder irgendeiner andern Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger den gewünschten therapeutischen Effekt ergibt ; dabei ist die Menge des aktiven Bestandteils derart bemessen, dass eine oder mehrere Einheiten gewöhnlich für eine einzelne therapeutische Verabreichung erforderlich sind, oder dass im Falle teilbarer Einheiten, wie gekerbter Tabletten, zumindest ein Teil, wie die Hälfte oder ein Viertel einer teilbaren Einheit, für eine einzelne therapeutische Verabreichung notwendig ist.
<Desc/Clms Page number 6>
Gewöhnlich enthalten die Zusammensetzungen den aktiven Bestandteil in einer Menge von mindestens 0,5 Grew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, jedoch nicht mehr als 95 Gel.-%.
Zweckmässigerweise enthalten die Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform 0,5 bis 350 mg, insbesondere 5 bis 250 mg, des aktiven Bestandteils der Formel (I).
Die Zusammensetzungen bestehen gewöhnlich aus zumindest einer Verbindung der Formel (I), vorteilhafterweise einer Verbindung der Formel (la), (Ib) und (Ic), oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz hievon, in Mischung mit einem Träger oder verdünnt von einem Träger oder umschlossen oder eingekapselt von einem Träger in Form einer Kapsel, eines Sachets, Cachets, Papiers oder eines andern Behälters.
Ein Träger, der als Vehikel, Exzipient oder Verdünnungsmittel für den therapeutisch aktiven Bestandteil dient, kann ein Feststoff, ein halbfestes Material oder eine sterile Flüssigkeit sein.
Einige Beispiele von Trägern, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können, sind Lactose, Dextrose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Weizen-, Mais- oder Kartoffelstärke, Akaziengummi, Kalziumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobromaöl, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup B. P., Methylzellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat und Methyl-und Propylhydroxybenzoate.
Die Wahl des Trägers richtet sich nach der bevorzugten Verabreichungsart, der Löslichkeit der Verbindung und der pharmazeutischen Standardpraxis, wie in"Remington's Practice of Pharmacy"von E. W. Martin und E. F. Cook, einem wohlbekannten Standardwerk auf diesem Gebiet, beschrieben. Im Falle von Tabletten kann ein Schmiermittel zugesetzt werden, um ein Kleben und eine Bindung der pulverförmigen Bestandteile in den Formen und am Prägestempel der Tablettiermaschine zu verhindern. Für diesen Zweck können beispielsweise Talk, Aluminium-, Magnesium- oder Kaliuumstearate oder Polyäthylenglykole mit geeignetem Molgewicht eingesetzt werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können ausser dem aktiven 3-Phenylindolin einen oder mehrere andere physiologisch aktive Bestandteile enthalten, die erwünschte Komplementäreffekte hervorrufen.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Präparate sind im folgenden gezeigt :
1. Zur oralen Verabreichung können mit Zucker überzogene Tabletten folgender Zusammensetzung in an sich bekannter Weise hergestellt werden :
EMI6.1
<tb>
<tb> Bestandteil <SEP> Menge <SEP> (mg)
<tb> N- <SEP> (Dimethylaminoacetyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> 3-phenylindolin <SEP> 100
<tb> Lactose <SEP> 60
<tb> Stärke <SEP> 50
<tb> Zucker <SEP> 75
<tb> Talk <SEP> 5
<tb> Gummi <SEP> arabicum <SEP> 5 <SEP>
<tb>
2. Kapseln der folgenden Zusammensetzung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden :
EMI6.2
<tb>
<tb> Bestandteil <SEP> Menge <SEP> (mg)
<tb> 3-Phenylindolin <SEP> 250
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 5
<tb> Lactose <SEP> 145
<tb>
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : 3-PhenylindolinunddessenMonohydrochlorid.
Eine Mischung aus 50 g 3-Phenylindol, 500 ml Eisessig, 100 ml Bortrifluoridätherat und 100 g Zinkstaub wurde am Rückfluss erhitzt und unter heftigem Rühren wurden die niedrig-flüchtigen Komponenten kontinuierlich abdestilliert, bis die Temperatur 100 C erreichte. Das Erhitzen am Rückfluss wurde 90 min lang fortgesetzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert, um das Zink und die Zinksalze zu entfernen, und der Filterkuchen mit Äther gewaschen. Das Filtrat wurde mit 500 ml Wasser verdünnt und unter Kühlen wurden 200 ml 50% iges wässeriges Natriumhydroxyd tropfenweise zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und mit
<Desc/Clms Page number 7>
125 ml 18% iger wässeriger Salzsäure gewaschen.
Die wässerige Phase wurde mitNatriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 8 bis 9 gebracht und mit Äther extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus den vereinigten Ätherextrakten wurden 30, 1 g eines dunklen Öls erhalten, das bei Destillieren bei 1500C/60 Pa Druck 26, 2 g des gewünschten 3-Phenylindolins als blassgelbes viskoses Öl ergab.
Es wurde gefunden, dass das Monohydrochlorid von 3-Phenylindolin einen Fp. von 140 bis 1410C besass.
Beispiel 2 : 3-Phenylindolin.
8, 0 g 3-Phenylindol wurden in 120 ml 96% igem Äthanol gelöst und 60 ml 48%ige Borfluorwasserstoffsäure wurden zugesetzt. Der Mischung wurden 0, 4 g Platinoxyd zugegeben ; dann wurde bei Raumtemperatur 4 h lang bei 2, 1 bar hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat auf 1/3 seines Volumens eingeengt, mit 50% igem wässerigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. 6, 7 g eines dunklen Öls, das aus den Ätherextrakten nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten wurde, ergaben bei Chromatographie auf Silikagel 4, 1 g 3-Phenylindolin als blassgelbes viskoses Öl.
Beispiel 3 : 3-Phenylindolin.
Eine Mischung aus 4, 0 g 3-Phenylindol, 80 m1 86% igem Äthanol, 35 ml 48%iger Borfluorwasserstoffsäure und 0, 25 g 10% Pd/C wurde bei 60 C 18 h lang bei 4, 2 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 2 aufgearbeitet und es wurden 1, 9 g reines 3-Phenylindolin erhalten.
Beispiel 4 : 3-Phenylindolin.
1, 3 g 3-Phenylindol wurden in 100 m1 20% niger wässeriger Salzsäure suspendiert. Die Mischung wurde unter starkem Rühren auf 600C erhitzt und 20 g Zinkstaub wurden in kleinen Portionen während 45 min zugegeben. Nach Beendigung des Zinkstaubzusatzes wurde die Reaktionsmischung auf 100 C erhitzt und 1 h lang bei dieser Temperatur gehalten, heiss filtriert und das Filtrat auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 50%igem wässerigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und das gewünschte Produkt mit Äther extrahiert und dann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel gereinigt. Das 3-Phenylindolin wurde in einer Ausbeute von 0, 8 g als gelbes viskoses Öl erhalten.
Beispiel5 :3-p-Chlorphenylindolin.
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurden 3, 5 g 3-p-Chlorphenylindol, 35 ml Eisessig, 7 ml Bortrifluoridätherat und 7 g Zinkstaub miteinander umgesetzt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Auf diese Weise wurden 1, 5 g des gewünschten 3-p-Chlorphenylindolins als gelbes Öl erhalten.
Beispiel6 :N-Aminoacetyl-3-phenylindolin.
Eine Mischung, enthaltend 1, 7 g N-Azidoacetyl-3-phenylindolin, gelöst in 60 ml Methylalkohol, und 0, 5 g 5% Pd/C wurde bei Raumtemperatur 16 h lang bei 3, 5 bar hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein farbloses Harz erhalten wurde, das unter Verwendung von äthanolischer Salzsäure in üblicher Weise in 1, 5 g kristallines Hydrochlorid übergeführt wurde. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurde das reine Hydrochlorid erhalten, Fp. 259 bis 260 C.
Analyse :
EMI7.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> OC1 <SEP> (288, <SEP> 78) <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,54, <SEP> H <SEP> 5,935, <SEP> N <SEP> 9,70, <SEP> Cl <SEP> 12,23%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 42, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 96, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 45, <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 95170. <SEP>
<tb>
Beispiel7 :N-Dimethylaminoacetyl-3-phenylindolin.
2,0 g N-Chloracetyl-3-phenylindol1n wurden zu einer gesättigten Lösung von Dimethylamin in 50 ml trockenem Benzol zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h lang gerührt, das Dimethylaminhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei 2, 1 g eines weissen kristallinen Rückstandes erhalten wurden, Fp. 101 bis 103 C. Dieser Rückstand wurde durch Behandlung mit methanolischer Salzsäure in an sich bekannter Weise in das N-Dimethylaminoacetyl-3-phenylindolinhydrochlorid übergeführt, Fp. 235 bis 243 C.
Analyse :
EMI7.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> C1N <SEP> 0 <SEP> (316, <SEP> 83) <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,23, <SEP> H <SEP> 6,68, <SEP> N <SEP> 8,84, <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 19% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 12, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 21, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 70, <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 00%. <SEP>
<tb>
Beispiel8 :N-[1'-(4"-Methylpiperazino)-acetyl]-3-phenylindolin.
Eine Mischung aus 1,2 g N-Methylpiperazin und 3, 0 g N-Chloracetyl-3-phenylindolin in 30 ml Benzol wurde 2 1/2 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Nach Trocknen betrug die Ausbeute an rohem N-[1'-(4"-Methylpiperazino)-acetyl]-3-phenylindolin 3,0 g, Fp.
214 bis 217 C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurde reines N-[1'-(4"-Methylpiperazino)-acetyl]-3- -phenylindolin erhalten, Fp. 229 bis 230 C.
Analyse :
EMI7.3
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHNgCIO <SEP> (371, <SEP> 90) <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 81, <SEP> N <SEP> 7,04, <SEP> N <SEP> 11,298, <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 53%.
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67,56, <SEP> N <SEP> 7,10, <SEP> N <SEP> 11,19, <SEP> Cl <SEP> 9,83%.
<tb>
Beispiel9 :N-(2'-Methylamino)-propionyl-3-phenylindolin.
Eine Lösung aus 3,0 g N- (2-Brompropionyl) -3-phenylindolin in 30 ml Benzol wurde mit Methylamin ge-
<Desc/Clms Page number 8>
sättigt. Dann wurde die Lösung 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Wasser gewaschen.
Der Rückstand wurde nach Entfernen des Lösungsmittels in an sich bekannter Weise mit methanolischer HCI behandelt und der so erhaltene Feststoff aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 1, 6 g des gewünschten N- (2'-Methylamino)-propionyl-3-phenylindolindolinhydrochlorides erhalten wurden, Fp, 218 bis 2190C.
Analyse :
EMI8.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> ClN <SEP> 0 <SEP> (316, <SEP> 83) <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 23, <SEP> H <SEP> 6,68, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 84% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 28, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 84, <SEP> N8, <SEP> 25%. <SEP>
<tb>
EMI8.2
75 ml Wasser zugesetzt und die Mischung mit Benzol extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden
0, 8 g Harz erhalten, das in 0, 8 g kristallines N- (3'-Dimethylamino)-propionyl-3-phenylindolin übergeführt wurde. Nach Umkristallisieren aus Äthanol hatte das durch Behandeln mit methanolischer HCI in an sich bekannter Weise erhaltene Hydrochlorid einen Fp. von 223 bis 234 C.
Beispiel11 :N-(2'-Dimethylamino)-propionyl-3-phenylindolin.
11, 4 g N-(2'-Brom)-propionyl-3-phenylindolin wurden zu einer Lösung von 5, 0 g trockenem Dimethyl- amin in 50 ml Benzol bei Raumtemperatur zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht stehen gelassen.
Dann wurde sie mit einer gesättigten wässerigen Natriumcarbonatlösung gewaschen und die Benzolschicht abgetrennt. Das Produkt wurde aus der benzolischen Lösung mit 2N Salzsäure extrahiert, der saure Extrakt mit 10%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und die freigesetzte Base in Methylenchlorid aufgenommen. Der Methylenchloridextrakt wurde mit wasserfreiemNatriumsulfat getrocknet und bei Abdampfen des Lösungsmittels verblieben 9, 2 g Produkt.
Das so erhaltene, rohe N- (2'-Dimethylamino)-pro- pionyl-3-phenylindolin wurde in Äthanol gelöst und das Hydrochlorid hievon in an sich bekannter Weise hergestellt. 8, 0 g weisse Kristalle wurden erhalten, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 216 bis 2180C unter Zersetzung schmolzen.
Beispiel12 :N-(3'-Äthylamino)-butyryl-5-chlor-3-phenylindolin.
Eine Lösung von 2, 2 g N-Cortonyl-5-chlor-3-phenylindolin (hergestellt aus 5-Chlor-3-phenylindolin und Crotonsäurechlorid) in 30 ml Benzol wurde mit einem Überschuss an wasserfreiem Äthylamin (18, 5 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Äthanol gelöst und das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung in an sich bekannter Weise hergestellt und isoliert ; Ausbeute 2, 45 g ; Fp. nach Umkristallisieren aus Äthanol 175 bis 177 C.
Beispiel13 :N-(3'-Methylamino)-propionyl-5-chlor-3-phenylindolin.
Eine Mischung von 10, 0 g N- (3'-Brompropionyl)-5-chlor-3-phenylindolin, 100 ml Äthanol, 20 ml Wasser und 15 ml 40%iger wässeriger Dimethylaminlösung wurde 1 h unter Rühren auf 350C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 800 ml Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und das Hydrochlorid in an sich bekannter Weise hergestellt und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 5,1 g N-(3'-Methylamino)-propionyl-5-chlor-3-phenylindolinhydrochlorid erhalten, Fp. 220 bis 2220C.
Beisp8iel14 :N-Dimethylaminoacetyl-5-fluor-3-phenylindolin.
1, 0 g N -Chloracetyl-5-fluor-3-phenylindolin wurden zu 50 ml Benzol, welchem vorher ein Überschuss an wasserfreiem Dimethylamin zugesetzt worden war, zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen, mit äthanolischer Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und Äther zugesetzt, um die Kristallisation des Hydrochlorids zu bewirken. Auf diese Weise wurden 1, 0 g N-Dimethylaminoacetyl- - 5-fluor-3-phenylindolinhydrochlorid mit einem Fp. von 2380C erhalten.
Unter Anwendung des in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen allgemeinen Verfahrens unter entsprechender Wahl derAusgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt.
Wenn nicht anders angegeben, ist der Substituent R in p-Stellung. Für jene Verbindungen, die ein basisches Stickstoffatom enthalten, ist, wenn keine andern Angaben aufscheinen, der Fp. des entsprechenden Hydrochlorids angegeben.
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
EMI9.2
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
EMI11.2
<Desc/Clms Page number 12>
Fp, OBeispiel56 :N-Chloracetyl-3-phenylindolin.
Eine Lösung von 11, 1 g 3-Phenylindolin in 60 ml Aceton wurde auf 0 C abgekühlt, 5 1 ml Chloracetylohlorid wurden zugesetzt und die Mischung in eine eiskalte Lösung von 10 g Natriumacetat in 50 ml Wasser gegossen. Dann wurde die Mischung 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und der restliche Feststoff abfil-
EMI12.1
Unter Anwendung des in Beispiel 56 beschriebenen Verfahrens ergaben 1, 5 g 3-p-Chlorphenylindolin 1, 8 g rohes N-Chloracetyl-3-chlorphenylindolin, Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äthanol wurden 1, 3 g der gewünschten reinen Verbindung erhalten. Fp. 98 bis 98 C.
Beispiel58 :N-Chloracetyl-3-phenyl-5-chlorindolin.
2, 7 g N-Chloracetyl-3-phenylindolin wurden unter starkem Rühren zu einer Lösung von 0, 77 g Chlor in 10 ml Eisessig, der auf 15 C gekühlt worden war, zugesetzt. Die Temperatur der Mischung, die auf 330C stieg, wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Mischung eine weitere Stunde gerührt. Die erhaltene Lösung wurde in 100 ml kaltes Wasser gegossen. Die Flüssigkeit wurde vom gummiartigen Rückstand abdekantiert, der anschliessend aus Äthanol kristallisiert wurde ; dabei wurden 1, 9 g kristallines N-Chlor-
EMI12.2
bis 1090C,Lösung von 10, 0 g 3-Phenylindolin und 10 ml Triäthylamin in 100 ml trockenem Benzol, gekühlt auf 10 C, zugesetzt.
Das ausgefällte Triäthylaminbydrochlorid wurde abfiltriert, das Benzol vom Filtrat im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5, 6 g des gewünschten N-(3'-Brompropionyl)-3-phenylindolins erhalten wurden, Fp. 98 bis 990C.
Beispiel60 :N-(2'-Brompropionyl)-3-phenylindolin.
Eine Lösung von 3, 0 g 2-Brompropionylchlorid in 5mlBenzol wurde tropfenweise bei 100C zu einer Mischung von 3, 0 g 3-Phenylindolin und 3, 0 ml Triäthylamin in 30 ml trockenem Benzol zugesetzt. Dann wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, die Benzolschicht über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt, wobei 4, 9 g des gewünschten N- (2'-Brompropionyl)-3-phenylindolins als Harz erhalten wurden.
Beispiel61 :N-Azidoacetyl-3-phenylindolin.
EMI12.3
und mitMethylenchlorid extrahiert. BeiAbdampfen des Lösungsmittels wurden 2, 8 g des gewünschten N-Azi- doacetyl-3-phenylindolins erhalten, Fp. 72 bis 73 C.
Unter Anwendung der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren wurden die folgenden neuen Zwischenverbindungen der Formel
EMI12.4
erhalten.
EMI12.5
<tb>
<tb>
Beispiel <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Fp. <SEP> C
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP>
<tb> Nr.
<tb>
62 <SEP> Br <SEP> H-CHC1 <SEP> 121-123 <SEP>
<tb> 2
<tb> 63 <SEP> Cl <SEP> H-CHCH-Br <SEP> 95-97 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP>
<tb>