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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 7-[2-Ureido-2- (2-thienyl) acetamido- -7-methoxy-3-(5-1-methyltetrazolyl)thiomethyl]-#3-cephem-4-carbonsäure der Formel
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und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder Acyloxymethylester, in denen der Acylrest ein Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder Phenacetyl ist, ihrer Salze und Ester.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wirksame antibakterielle Substanzen und wertvoll für die Behandlung vieler gram-negativer und gram-positiver Infektionen. Diese Verbindungen eignen sich für Desinfektionsmittel und auch als Nährstoffzusatz in Tierfutter. Die 7-Methoxygruppe nimmt die Q !-Kon- figuration ein.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel
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mit einein Alkali-oderErdalkalimetallcyanat umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindungi1leinSalz oder einen Ester überführt.
Vorzugsweise wird mit der a-Aminosäure (II) ein geschützter Ester der Verbindung der Formel (VII) acyliert. Das resultierende α-Aminosäurederivat der Formel (VI) wird sodann mit einem Alkalimetallcyanat oder einem Erdalkalimetallcyanat in Gegenwart von Wasser zwecks Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
Die o'-Aminosäure (II) liegt als Racemat der D-und L-optischen Isomeren vor. Gewöhnlich ist es möglich, diese Verbindungen unter Verwendung optisch reiner Basen (oder Säuren) unter Anwendung bekannter
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Methoden, wie z. B. der Methoden gemäss L. Velluz, "Substances Naturelle de Synthesese", 9, [1954] S 119 bis 174, oder E. L. Eliel, "Stereochemistry of Carbon Compounds", Kapitel 4, McGraw-HillBookCo., New York [1962], wieder zu lösen. Die resultierende reine D- oder L-Säure kann sodann mit einem ge- schützten Ester der Formel (VII) gekuppelt werden. Gewöhnlich führt die Kupplung der D-Form zum aktiveren Produkt.
Wenn ein geschützter Ester der Verbindung gemäss Formel (VII) mit der a-Aminosäure der Formel (II) acyliert wird, kann es zweckmässig sein, die a-Aminogruppe während der Acylierungsreaktion mittels einer schützenden Aminogruppe zu schützen. Solche Aminoschutzgruppen sind allgemein bekannt und beispielsweise von Bodanszky et al."Peptide Syntesis"beschrieben.
Spezifische Beispielevon Methoden für die Acylierung des Cephalosporins der Formel (VII) sind ähnlich jenen, die für die Acylierung von 7-ACA oder 7-ADCA beispielsweise in der niederländischen Patentanmeldung 68 12382 und in der belgischen Patentschrift Nr. 675. 298 sowie in den folgenden Aufsätzen :
Spencer et al., J. Med. Chem., 9, [1966] S 746 ;
Ryan et al., ibid, 12, [1969] S 310 beschrieben sind.
Die Carbonsäuresalze der Verbindungen (I) werden hergestellt, indem man die Carboxylgruppe des Cephalosporanteiles mit einem salzbildenden Ion, wie z. B. einem Alkalimetall, z. B. Natrium oder Kalium, oder einem Erdalkalimetall, wie z. B. Magnesium oder Kalzium, oder einem Metall der Gruppe niA, wie z. B. Aluminium, oder mit dem Rest einer organischen Base, wie z. B. Dibenzylamin, N, N-dibenzyläthylen- diamin oder andern organischen, als Salzbildner mit Cephalosporansäuren bekannten Basen umsetzt.
Die niedrig-Alkylester können erhalten werden, indem man die Carboxylgruppe des Cephalosporansäureteiles mit einem gradkettigen oder verzweigtkettigen niedrigen Alkylhalogenid mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methylchlorid, Äthylbromid u. dgl. oder mit einem Diazoalkan mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Diazomethan, Diazoäthan u. dgl. umsetzt. Die resultierende Estergruppe wird sodann mit einem Rest wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl gebildet.
Die Acyloxymethylester können nach an sich bekannten Methoden, wie beispielsweise nach der Methode gemäss Daehne et al., J. Med. Chem. 13, [1970] S. 607, durch Umsetzung der Carboxylgruppe oder eines Metallsalzes hievon des Cephalosporanteiles mit einem Halogenid der Formel
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worin R'für niedrig Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Phenäthyl steht und X Chlor oder Brom bedeutet, erhalten werden. Geeignete Verbindungen sind z. B. Aoetoxymethylohlorid, Propionyl-
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Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen ein breites Spektrum an antibakterieller Aktivität sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Organismen wie z. B. Staphylococcusaureus, Salmonella schottmuelleri, Proteus vulgaris. Escherichia coli und Streptococcus pyogenes. Die Verbindungen können als antibakterielle Mittel in prophylactischer Weise, z. B. in Reinigungs- oder Desinfektionsmit- teln, oder auf andere Weise verwendet werden, um Infektionen durch die vorerwähnten Organismen zu verhindern. Gewöhnlich erfolgt ihre Anwendung in derselben Weise wie die von Cephalosporin C, Cephalotin und anderer Cephalosporine.
Beispielsweise kann die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder ein Ester hievon bei verschiedenen Tierarten in Mengen von etwa 1 bis 200 mg/kg täglich oral oderparenteralin Einzeldosen oder in Form von zwei bis vier Dosen zur Behandlung bakterieller Infektionen angewendet werden.
Es können bis zu 600 mg der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon oder eines Esters in einer oralen Dosierungsform, wie z. B. Tabletten, Kapseln oder Elixiere, oder in irgend einer injizierbaren Form in einem sterilen wässerigen Vehikel, hergestellt nach der üblichen pharmazeutischen Praxis, enthalten sein.
In Reinigungs -oder Desinfektionsmitteln, beispielsweise für Ställe und Molkereianlagen, wird eine Menge von etwa 0, 01 bis 1 Gew.-% der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen mit einem herkömmlichen inerten trockenen oder wässerigen Träger zur Anwendung als Wasch- oder Sprühmittel vermischt bzw. in diesem suspendiert oder gelöst.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind auch als Futtermittelzusatz zu Tierfutter geeignet.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in den beschriebenen Dosierungen oral verabreicht werden, es sind jedoch auch andere Verabreichungswege möglich, wie beispielsweise intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös.
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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen werden oral beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem asimilierbaren essbaren Träger verabreicht, oder sie können In harte oder weiche Gelatinekapseln eingeschlossen oder auch zu Tabletten verpresst werden, oder ihre Verabreichung erfolgt durch direkten Zusatz zur Nahrung, Für die orale therapeutische Verabreichung können die erfindungsgemäss herstellbaren aktiven Verbindungen mit pharmazeutischen Hilfsmitteln vereinigt und in Form von Tabletten, Plätzchen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Waffeln, Kaugummi u. dgl. verabreicht werden. Die Menge an aktiver Verbindung in solchen therapeutisch brauchbaren Zusammensetzungen oder Zubereitungen wird derart bemessen, dass die geeignete Dosierung erhalten wird.
Die Tabletten, Plätzchen, Pillen, Kapseln u. dgl. können auch folgende Bestandteile enthalten : ein Bin- demittel, wie Traganthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine ; einen Hilfsstoff, wie Dicaleiumphosphat ; ein Sprengmittel, wie z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäureu. dgl. ; ein Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat ; und einen Süssstoff, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Saccha- rin, sowie einen Zusatz an Geschmacksmittel, wie z. B. Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschengeschmack.
Wenn die Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorerwähnten Materialien einen flüssigen Träger, wie beispielsweise ein Fettöl, enthalten. Es können auch verschiedene andere Materialien als Überzüge oder um die physikalische Form der Dosierungseinheit in anderer Weise zu verändern, vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen sein.
Ein Sirup oder Elixier kann die aktiven Verbindungen, Saccharose als Süssstoff, Methyl und Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie z. B. Kirschen-oder Orangengeschmack, enthalten, Natürlich muss jedes bei der Herstellung irgendeiner Dosierungseinheit verwendete Material pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den angewendeten Mengen ungiftig sein.
Beispiel : 7-[2-Ureido-2-(2-thienyl)acetamido-7-methoxy-3-(5-1-methyltetrazolyl)thiomethyl]#3- - cepheD1-4-carbonsäure.
Eine Lösung enthaltend 0, 1 Mol 2-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-thiophenessigsäure in 100 ml Aceton enthaltend 10, 1 g Triäthylamin wird bei einer Temperatur von -100C zu einem gemischten Carbon-
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rend etwa 30 bis 45 min bei etwa 00C heftig gerührt. Das Volumender Lösung wird durch Abdampfen des Acetons bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur herabgesetzt.
Es wird 11 Äthylacetat hinzugefügt und die Lösung wird 2 x mit 200 ml eiskaltem 5%igem wässerigen Bicarbonat, 100 ml Wasser, 2 x 200 ml 0, 5 molarer Salzsäure und wiederum mit 100 ml Wasser gewaschen.
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vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und getrocknet.
Die erhaltene Aminosäure (5 g) und Kaliumeyanat (1, 4 g) werden in Wasser (35 ml) gelöst, Das Gemisch wird 3 h lang gerührt, abfiltriert und das Filtrat auf PH 1, 5 eingestellt, um die Titelverbindung auszufällen.
Fp. 170 bis 1750C.
Die Verbindung des vorliegenden Beispiels wurde mit derjenigen des Beispiels 13 der franz. Patentschrift Nr. 2. 227. 859 bezüglich ihrer Minimal-Hemmkonzentrationen (1'/mol) gegen verschiedene Mikroorganismen verglichen. Die beiden Verbindungen unterscheiden sich nur dadurch, dass dieanmeldungsgemässe einen Thienylring, die bekannte stattdesseneinen Cyclohexadienylring aufweist.
Ergebnisse :
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<tb> Cyclohexadienyl <SEP> Thienyl
<tb> E. <SEP> coli <SEP> S <SEP> (NIHJ) <SEP> 50 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb> E, <SEP> coli <SEP> R <SEP> (609) <SEP> 50 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Klebsiella <SEP> S <SEP> (806) <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Diese Ergebnisse, gleichermassen überzeugend bei drei verschiedenen Mikroorganismen gewonnen, zeigen die grosse und im Hinblick auf die Ähnlichkeit der jeweiligen Struktur der Testverbindungen höchst überraschende Überlegenheit der neuen Verbindung.