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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 10- (2'-Dialkylaminoäthyl) -10, 1l-di- hydro-5-methylen-5H-dibenzo [a, d] cycloheptenen der allgemeinen Formel
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worin
Ri Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Fluor in 2-oder
3-Stellung bedeutet,
R2 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Trifluorme- thyl in 7- oder 8-Stellung bedeutet, und Rg sowie R4 unabhängig voneinander für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ri bis R. obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Dimethylsulfoxyd mit Methyltriphenylphosphoniumbromid und Natriumhydrid umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditionssalze umwandelt.
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hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
Ri bis R4 obige Bedeutung besitzen, und
A für Hydroxy, geradkettiges Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Chlor steht, cyclisiert.
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Falls A für Hydroxy oder Alkoxy steht, wird die Cyclisierung vorzugsweise mittels einer starken Lewis-Säure durchgeführt, wie Zinntetrachlorid, Eisen-III-chlorid oder Titantetrachlorid, oder einer starken Mineralsäure, wie konzentrierter Schwefel- oder Phosphorsäure bzw. Polyphosphorsäure. Bei Verwendung einer Lewis-Säure arbeitet man zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol. Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, wenn man eine Mineralsäure verwendet. Auch hier können jedoch Lösungsmittel der oben genannten Art verwendet werden.
Falls A für Chlor steht, wird die Umsetzung zweckmässigerweise mittels einer starken Lewis-Säure durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels der oben erwähnten Art. Als Reaktionstemperaturen kommen im allgemeinen 20 bis 1500C in Frage, vorzugsweise 100 bis 1200C. Die Umsetzungszeiten liegen im allgemeinen bei etwa 2 bis 10 h, vorzugsweise etwa 3 bis 5 h.
Zu den Verbindungen der Formel (III), worin A für Hydroxy steht, kann man gelangen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
RI bis R4 obige Bedeutung haben, reduziert.
Als Reduktionsverfahren kommen insbesondere in Frage eine Hydrierung in Gegenwart eines EdelmetallKatalysators sowie eines Lösungsmittels und eine Reduktion mittels eines Zink-Ammoniumhydroxyd-Systems.
Für die Hydrierung geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium, Platin oder Rhodium, und diese können entweder allein oder an einen Träger gebunden verwendet werden, wie beispielsweise Aktivkohle. Als Lösungsmittel kommen Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffen in Frage, beispielsweise Äthanol, oder auch Essig- säure. Die Wasserstoffdrucke liegen zweckmässigerweise bei etwa 2, 45 bis 7, 0 kg/cm2, vorzugsweise 3,5 bis 3,85 kg/cm2. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise 20 bis 80 C, vorzugsweise 25 bis 35 C.
Die Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart einer katalytischen Menge einer wässerigen Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise angehalten, nachdem 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert wurde. Die Reduktion unter Verwendung von Zink-Ammoniumhydroxyd wird zweckmässigerweise durchgeführt in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Kupfer-II-sulfat, und man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, wie Methanol oder insbesondere Äthanol. Die Umsetzungstemperaturen liegen zweckmässigerweise zwischen 60 und 100 C, vorzugsweise zwischen 75 und 850C. Die Umsetzungszeiten betragen im allgemeinen 24 bis 48 h, vorzugsweise 28 bis 30 h.
DieVerbindungen der Formel (ill), worin A für Chlor oder Alkoxy steht, können aus den Säuren in entsprechender Weise hergestellt werden.
Zu den Verbindungen der Formel (IV) kann man gelangen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1 bis R4 obige Bedeutung besitzen, und R g für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, cyclisiert.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise durchgeführt durch Erhitzen der Verbindung der Formel (V), zweckmässigerweise auf etwa 60 bis 220 C, vorzugsweise 140 bis 160 C, u. zw. während eines Zeitraums von etwa 15 bis 48 h, vorzugsweise 20 bis 28 h. Die Verbindungen der Formel (V) können in einem inerten organischen Lösungsmittel erhitzt werden, beispielsweise Tetrahydrofuran, oder einem Kohlenwasserstoff bzw. einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol oder o-Dichlorbenzol. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel (V) unter inerter Atmosphäre erhitzt, beispielsweise unter Stickstoff.
Zu den Verbindungen der Formel (V) kann man gelangen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
RI und Rg obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, Rg sowie R obige Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel sowie unter inerter Atmosphäre umsetzt und das Reaktionsprodukt in bekannter Weise hydrolysiert.
Als Lösungsmittel kommen in Frage Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Hexan, Heptan, Benzol sowie Ge-
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zweckmässigerweise durchgeführtim allgemeinen zwischen etwa l bis 3 h. Die Verbindung der Formel (VII) wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst zu einer kalten (-30 bis -1500) Lösung der Verbindung (VI) in einem inerten organischen Lösungsmittel zugesetzt. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise mittels wässeriger Ammoniumchloridlösung in an sich bekannter Weise, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -15 und -500.
Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) kommen in Form ihrer Säureadditionssalze vor, und lassen sich aus den entsprechenden freien Basen in bekannter Weise herstellen und umgekehrt. Sie können bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen auch in Salzform eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formeln (II), (in), (IV) sowie (V) lassen sich in bekannter Weise isolieren und reinigen. Bestimmte Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) sind bekannt und in bekannter Weise herstellbar. Die nichtbekannten Verbindungen hieraus lassen sich analog zu bekannten Verbindungen ebenfalls in bekannter Weise herstellen.
Die Verbindungen der Formel (I) zeigen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken insbesondere antidepressiv, so dass sie als Antidepressiva eingesetzt werden können.
Zur Erzielung der genannten Wirkung gelangen sie zweckmässigerweise in einer Tagesdosis zwischen 3 und 600 mg zur Anwendung, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen 0,75 und 300 mg, zwei-bis viermal täglich, oder in Retardform.
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(21-Dimethyl-Salze entsprechen dabei in ihrer Wirksamkeit derjenigen der freien Basen. Geeignete Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Succinate, Benzolsulfonat oder Maleat.
Die Verbindungen der Formel (I) kommen als optische Isomeren vor. Solche Isomeren können in an sich bekannter Weise voneinander getrennt werden.
Die oben genannten Verbindungen können mit üblichen, pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägern vermischt und beispielsweise in Form von Kapseln verabreicht werden.
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Stickstoff gehalten und bei Raumtemperatur mit 40,4 g (0,28 Mol) o-Methyl-N-methylbenzamid sowie 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran beschickt. Das Reaktionsgefäss wird sodann auf einem Eisbad auf eine Innentemperatur von 50C gekühlt. Die Rührung wird angestellt und man fügt 360 ml 1, 6 Mol n-Lithiumbutyl (0,616 Mol) in Hexan tropfenweise während 1 h zu, wobei man die Temperatur auf unter 80C hält. Das dabei erhaltene rote Dilithiumsalz wird eine weitere Stunde bei 50C gerührt, worauf man das Reaktionsgefäss in ein Trookeneis-Aceton-Bad taucht und auf eine Innentemperatur von -300C kühlt.
Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 49,7 g (0,28 Mol) 3-Dimethylaminopropiophenon 140 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise während eines Zeitraums von etwa 45 min versetzt, wobei man die Temperatur auf -30 bis -200C hält. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 h bei-25 C gerührt. Man lässt die Temperatur dann während etwa 1 h auf -100C ansteigen, und behandelt den Ansatz schliesslich mit 200 m1 gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung, wobei die Temperatur auf unter 0 C gehalten wird.
Der dabei erhaltene Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen undaus Methylenchlorid/Äther (l : l) kristallisiert, wobei man zum 2-(ss-[2'-Dimethylaminoäthyl]-ss-hydroxyphenäthyl)-N-methylbenzamid vom Smp. 139,5 bis 140, 50C gelangt.
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Ein mit Rührer, Rückflusskühler und Gaseinleitrohr versehener Kolben wird unter Stickstoff gehalten und bei Raumtemperatur mit 16,3 g (0,05 Mol) 2- (ss- [2'-Dimethylaminoäthyl]-ss-hydroxyphenäthyl)-N-methyl- benzamid sowie 170 ml o-Dichlorbenzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf gerührt und 18 h auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Das überschüssige o-Dichlorbenzol wird im Vakuum abdestilliert, und das erhaltene Öl kristallisiert man aus Äther um, wobei man zum 3- (2'-Dimethylaminoäthyl)-3, 4-dihydro-3-phenylisocumarin gelangt, das bei 95,0 bis 95, 5 C schmilzt.
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Eine Lösung von 14, 75 g (0, 05 Mol) 3- (2'-Dimethylaminoäthyl)-3, 4-dihydro-3-phenylisoeumarin in 150 m1 Äthanol, welche 1 g 10% iges Palladium auf Aktivkohle enthält, wird bei 3,5 kg/cm2 sowie Raumtem-
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und 150 g Polyphosphorsäure wird 6 h auf 1100C erhitzt, worauf man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen lässt und unter Rühren auf zerkleinertes Eis giesst. Die erhaltene Lösung wird unter Eiskühlung durch Zugabe von festem Kaliumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Isopropanol, und behandelt ihn dann mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man zum 10- (21-Dime- thylaminoäthyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,b]cyclohepten-5-on-hydrochlorid gelangt, das bei 188 bis 1900C schmilzt. e) 10- (2'-Dimethylaminoäthyl)-10,11-dihydro-5-methylen-5H-dibenzo[a,b]cyclohepten:
Ein Gemisch aus 2, 3 g (0, 1 Mol) Natriumhydrid und 50 ml Dimethylsulfoxyd wird so lange auf 75 bis 800C erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Das Gemisch kühlt man in einem Eisbad, und versetzt es dann mit 35, 7 g (0, 1 Mol) Methyltriphenylphosphoniumbromid in 100 ml Dimethylsulfoxyd.
Die erhaltene Lösung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 27, 9 g (0, 1 Mol) 10- (2'-Dimethylamino- äthyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,b]cyclohepten-5-on in 25 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben. Das Gemisch rührt man 1 h bei Raumtemperatur, behandelt es hierauf mit dem dreifachen Überschuss an Eiswasser und extrahiert es mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand destilliert man bei 140 C/0, 5 mm Hg, und das Destillat wird in Äthanol gelöst und mit Maleinsäure behandelt.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Diäthyläther/Äthanol (1 : 1) umkristallisiert, wodurch man zum 10-(2'-Dimethylaminoäthyl)-10,11-dihydro-5-methylen-5H-dibenzo- [a, djcyolohepten-maleat gelangt, welches bei 171 bis 1720C schmilzt.
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Beispiel 2 : Analog dem vorhergehenden Beispiel und unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte in geeigneten Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel (I) a) 10- (21-Dimethylaminoäthyl)-10, ll-dihydro-7-fluor-5-methylen- 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-Ma- leat, Smp. 148,5 bis 149, 5 C. b) 10- (2'-Dimethylaminoäthyl)-10,11-dihydro-2-fluor-5-methylen-5H-dibenzo[a,b]cyclohepten-Ma- leat, Smp. 140 bis 1420C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 10-(2'-Dialkylaminoäthyl)-10,11-dihydro-5-methylen-5H-di- benzo [a, dloycloheptenen der allgemeinen Formel
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worin
Ri Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Fluor in 2-oder
3-Stellung bedeutet,
R2 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Trifluorme- thyl in 7- oder 8-Stellung bedeutet, und
R3 sowie R4 unabhängig voneinander für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen,
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worin Ei bis E4 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Dimethylsulfoxyd mit Methyltriphenylphosphoniumbromid und Natriumhydrid umsetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz umwandelt.
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