<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3- (4-Biphenylyl) -buttersäuren, deren Ester oder Amide der allgemeinen Formel
EMI1.1
sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel (I) bedeuten : R1 ein Chlor- oder Fluoratom und
B die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder die Aminogruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen : durch Reduktion von 3-Hydroxybuttersäuren der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R1 wie oben definiert ist, mit Jodwasserstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit einer geringen Menge von rotem Phosphor und gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels wie z. B. Eisessig, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches ; hiebei fallen die freien Säuren der Formel (I) an.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin.
Eine Säure der allgemeinen Formel (I) (hierin bedeutet B die Hydroxygruppe) lässt sich gewünschten- falls anschliessend in an sich bekannter Weise in ihre Ester überführen.
Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische Basen haben sich insbesondere Diäthanolamin, Morpholin, Cyclohexylamin und Piperazin bewährt.
Will man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in der B die Aminogruppe bedeutet, so setzt man einen Ester der allgemeinen Formel (I), in der B, eine Alkoxygruppe darstellt, mit Ammoniak um. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck vorgenommen.
Man kann die Säureamide der allgemeinen Formel (I) jedoch auch dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der B'ein Halogenatom darstellt, also ein Säurehalogenid, mit Ammoniak zur Reaktion bringt DieAusgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man beispielsweise dadurch, dass man zunächst ein Keton der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
Gewicht zwischen 130 und 150 g. Die Tiere erhielten die auf eine ulcerogene Wirkung zu prüfenden Substanzen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in Tylose per Schlundsonde verabfolgt.
4 h nach der letzten Applikation wurden die Tiere getötet. Die Magen- und Duodenalschleimhaut wurde auf Ulcera hin untersucht. Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Ulcus aufwiesen, wurden nach LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Therap. Bd. 96 fuzz S. 99) die ED50 berechnet. d) Akute Toxizität :
Die LD 50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49-Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach LITCHFIELD und WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. e) Die therapeutischen Indices als Mass für die therapeutische Breite wurden durch Bildung des Quoten- ten aus ED50 für die Ulcerogenität bzw. der oralen LD50 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
<Desc/Clms Page number 3>
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
Die Toxizität und Uleerogenität dieser Substanzen ist nicht in dem Masse verstärkt, wie es nach der Steigerung der antiphlogistischen Wirkung zu erwarten gewesen wäre. Die hieraus resultierenden wesentlich günstigeren therapeutischen Indices lassen für die genannten Verbindungen eine deutlich günstigere therapeutische Breite erwarten, als sie für das Phenylbutazon bekannt ist.
EMI3.1
<tb>
<tb>
Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittel- <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index
<tb> ED <SEP> 35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> wert
<tb> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> toximg/kg <SEP> mg/kg <SEP> 95% <SEP> iger <SEP> Wahr- <SEP> scher <SEP> und <SEP> antiexsudativer
<tb> scheinlichkeit <SEP> Wirkung
<tb> LD50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 864 <SEP> 793-942 <SEP> 13, <SEP> 6 <SEP>
<tb> A <SEP> 11 <SEP> 9, <SEP> 3 <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 970 <SEP> 740 <SEP> - <SEP> 1270 <SEP> 96
<tb> B <SEP> 10,5 <SEP> 9,4 <SEP> 9,95 <SEP> 980 <SEP> 649-1480 <SEP> 98, <SEP> 5 <SEP>
<tb> C <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 26,
<SEP> 0 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
<tb> Substanz <SEP> Mittelwert <SEP> Dicerogene <SEP> Wirkung <SEP> Therapeutischer <SEP> Index <SEP>
<tb> ED35
<tb> ED50 <SEP> (U) <SEP> Vertrauensbereich <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> uleerogener <SEP>
<tb> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahrscheinlichkeit <SEP> und <SEP> antiexsudativer <SEP> Wirkung
<tb> mg/kg <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> (U)/ED <SEP> 35 <SEP>
<tb> Phenylbutazon <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 106 <SEP> 1, <SEP> 67 <SEP>
<tb> A <SEP> 10,1 <SEP> 28,0 <SEP> 15,38-50,96 <SEP> 2,77
<tb> B <SEP> 9,95 <SEP> 27,0 <SEP> 15,88-45,90 <SEP> 2,71
<tb> C <SEP> 26 <SEP> 81,0 <SEP> 64,80-101,25 <SEP> 3,12
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel1 :
3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
38, 4 g (0, 14 Mol) rohe 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure werden in 200 ml Eisessig mit 100 ml Jodwasserstoffsäure (d 2, 00) 1 h unter Rühren im Ölbad (150 C) erhitzt. Nach dieser Zeit trägt man die Reaktionslösung in 500 ml Wasser ein und entfärbt mit Natriumhydrogensulfit Nun extrahiert man mit
EMI5.1
einer Ausbeute von 19, 2 g (53% der Theorie) erhalten.
Analog wurde hergestellt :
3- (2-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure aus roher 3- (2-Chlor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure.
Ausbeute : 49% der Theorie.
Schmelzpunkt : 117 bis 1180C (Cyclohexan).
Beispiel 2 : 3- (2- Fluor-4-biphenylyl)-butters äureamid
Man erwärmt 15, 0g (0, 0582 Mol) 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure mit 30, 0 g Thionylchlorid (0, 252 Mol) in 150 ml absolutem Benzol 60 min unter Rückfluss. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und unter Rühren und Kühlen mit Ammoniakgas gesättigt. NachbeendigterAmmoniak- einleitung setzt man das Rühren noch 30 min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein und nutscht den abgeschiedenen Niederschlag ab.
EMI5.2
(aus Äthanol).
Beispiel 3 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
Eine Lösung von 10, 35 g (0,0375 Mol) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid, erhalten wie im Beispiel 2, in 40 ml Aceton wird bei einer Temperatur von +10 C unter Rühren zu 75 ml 30%iger wässeri- ger Ammoniaklösung getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 15 min, trägt anschliessend das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser ein, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht gut mit Wasser nach.
Nun löst man das Rohprodukt in Essigsäureäthylester/Diäthyläther (1 : 1), trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7, 5 g (78% der Theorie) an 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 121 C.
Beispiel4 :3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
In eine Schmelze von 4, 4g (0, 017 Mol) 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure leitet man einen Strom von Ammoniak. Man erhitzt 3 h auf 120 bis 130oC, dann 4 h auf 180 bis 1900C und lässt erkalten.
Ausbeute : 3, 4 g (78% der Theorie).
Schmelzpunkt : 120 bis 121 C. (Äthanol)
EMI5.3
5 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid- 300C gekühlte Lösung tropft man 5, 4 g (0, 05 Mol) Chlorameisensäureäthylester ein. Man rührt 15 min bei dieser Temperatur weiter, leitet trockenes Ammoniakgas bis zur deutlich ammoniakalischen Reaktion ein, rührt noch 4 h bei Zimmertemperatur und lässt 12 h stehen. Den nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand nimmt man in Äther auf und schüttelt die Ätherlösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntem Ammoniak und abermals mit Wasser aus. Aus der Ätherlösung destilliert man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den verbleibenden festen Rückstand aus Äthanol um.
Man erhält das gewünschte 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 1210C in einer Ausbeute von 6, 8 g (53% der Theorie).
EMI5.4
6 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamidTrockne ein, gibt 50 ml Wasser zu und schüttelt mit Essigsäureäthylester aus. Die Essigesterlösung wird eingedampft und der verbleibende Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so 4, 72 g (80% der Theorie) an 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 121 C.
Beispiel7 :3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester
25, 83 g (0, 1 Mol) 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure und 100 ml wasserfreies Äthanol werden mit 1, 96 g (0, 02 Mol) konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 5 h unter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschluss gekocht. Danach wird die Hauptmenge des überschüssigen Alkohols unter vermindertem Druck abdestilliert und der Destillationsrückstand in die fünffache Menge Eiswasser gegeben. Man trennt die organische Schicht ab und äthert noch dreimal aus. Die vereinigten organischen Schichten werden mit konzentrierter, wässeri-
<Desc/Clms Page number 6>
ger Sodalösung entsäuert, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert.
Kp lmmHgl54bisl700C.
Schmelzpunkt : 44 bis 450C (aus Petroläther).
EMI6.1
ser mehr abscheidet.
Nach Beendigung der Reaktion lässt man erkalten, wäscht die Katalysatorsäure mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und nochmals mit Wasser aus, destilliert das Schleppmittel ab, wobei zugleich die Reste des Waschwassers übergehen, und destilliert den Rückstand im Feinvakuum.
EMI6.2
1 mm Hg 149 bis 1680C.Beispiel 9 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester
25, 83 g (0, 1 Mol) 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure und 13, 82 g (0, 2 Mol) Äthanol, 100 ml Äthylenchlorid und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 10 h unter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschluss erhitzt. Nach dem Abkühlen trennt man die untere organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, gesättigter, wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder mit Wasser, destilliert das Extraktionsmittel ab und destilliert den Rückstand im Feinvakuum.
Kp 1 mm Hg 150 bis 170 C.
Schmelzpunkt : 44 bis 450C (Petroläther).
EMI6.3
: 23, 0- buttersäurechlorid (hergestellt wie in Beispiel 2) vorsichtig unter Eiskühlung versetzt Anschliessend wird 10 min auf dem Wasserbad erwärmt Man giesst in Eiswasser und säuert mit konzentrierter Salzsäure vorsichtig an. Der ölig abgeschiedene Ester wird in Äther aufgenommen, mit Wasser, gesättigter Natrium- hydrogencarbonat- Lösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfatgetrocknet und eingedampft.
Den Rückstand destilliert man im Feinvakuum.
Kp 0, 1 mm Hg 145 bis 170oC, und kristallisiert man abschliessend aus Petroläther um.
1, 45 g (71% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 44 bis 45 C.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit ändern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.