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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen von Gallensäureestern der allgemeinen Formel A- COO- A1k-NR1R2. HOOC- R, (I) worinA-COO den Rest einer Gallensäure bedeutet und R-COOH für l, 2-Dithiolan-3-valeriansäure
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steht, und wobei Alk den Äthylen-, Propylen- oder lsopropylenrest und Rl und R, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Niederalkylrest oder zusammen mit dem Stickstoff einen heterocycli- schen Ring bedeuten, der als weiteres Heteroatom N oder 0 enthalten kann.
Als Gallensäuren kommen vor allem Cholsäure, Deoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure, Dehydrocholsäure oder Lithocholsäure in Frage.
Die andere Säure, welche den Rest R enthält, kann beispielsweise eine der folgenden Säuren sein : 1, 2-Di- thiolan-3- valeriansäure der Formel
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eine substituierte Zimtsäure der allgemeinen Formel
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3-Methoxy-4-acetoxy-zimtsäure oder2-Methoxy-5-brom-Schliesslich sind in der deutschen Auslegeschrift 1920673 Salze der Adamantansäure mit choleretisch wirk- samen Stoffen beschrieben, die zusätzlich eine Antivirusaktivität und eine choleretische Wirkung mit Synergis- mus besitzen. Daraus lässt sich aber nicht ableiten, dass die erfindungsgemäss hergestellten Salze eine synergistische Wirkung der Basen- und Salzkomponente zeigen. Es ist für den Fachmann unmöglich, von den Verbindungen gemäss der genannten deutschen Auslegeschrift auf die ganz wesentlich verschiedenen Verbindungen gemäss Erfindung und deren spezielle Wirksamkeit zu schliessen.
Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten neuen Salze eine unerwartete synergistische Wirkung in den choleretischen Eigenschaften zeigen.
DieUntersuchungen wurden an männlichen Ratten weitgehend nach der Methode und Technik durchgeführt,
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Czok33, beschrieben wurde.
Die gewonnenen Gallenmengen wurden volumetrisch gemessen. Dann wurde die Galle im Trockenschrank eingedampft und anschliessend das Trockengewicht ermittelt. Als Vergleichsbasis dienten Versuchsgruppen, deren Tiere äquimolare bzw. äquivalente Mengen 3-Methoxy-4-hydroxy-zimtsäure und Dehydrocholsäure verabreicht erhielten.
Die Ergebnisse dieser pharmakologischen Untersuchungen zeigten, dass gewisse der Formel (I) entsprechende Substanzen sowohl den Gallefluss bedeutend steigern, als auch den Gehalt der Galle an festen Bestandteilen, gemessen am Trockenrückstand, wesentlich erhöhen. Benützt man die Versuchswerte, welche mit der 3-Methoxy- - 4-hydroxy-zimtsäure und Dehydrocholsäure für sich allein in bezug auf die beiden Parameter gemessen wurden, zur Beurteilung der erwähnten Testsubstanzen so ergibt sich, dass verschiedene dieser Testsubstanzen aus der hier beschriebenen chemischen Reihe in der Lage sind, die Gallewirksamkeit der zwei genannten Standardsubstanzen in bezug auf den Gallefluss bis um das zirka 4 bis 5fache und in bezug auf den Trockenrückstand bis um das zirka 8 bis 9fache zu übertreffen.
Auf Grund der vorliegenden Untersuchungsergebnisse ist zu erwarten, dass Substanzen der Formel (I) zur Behandlung von Erkrankungen der Leber und der galleableitenden Organe erfolgreich eingesetzt werden können.
Die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) besitzen somit leberschützende und choleretische Eigenschaften.
Beispiel l : Eine Suspension von 250 ml absolutem Äthylalkohol und 47, 4 g (0, 1 Mol) Dehydrocholsäuredimethylaminoäthylester wird mit einer Lösung von 19, 7 g (0, 1 Mol) 3-Methoxy-4-hydroxy-zimtsäure in 250 ml Äthylalkohol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird kurz auf Rückfluss gebracht, wobei sich eine klare gelbe Lösung bildet. Nach Abkühlen kristallisiert das Dehydrocholsäuredimethylaminoäthylester-3-methoxy- - 4-hydroxy-cinnamat in farblosen Kristallen aus, die nach einigenstunden abgesaugt, mit kaltem Äthylalkohol gewaschen und inVakuum bei 500C getrocknet werden. Man gewinnt 54, 8 g des gebildeten Salzes, dessen Zersetzungspunkt zwischen 165 bis 1700C liegt. Ausbeute : 82%.
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2 : Nach dem Verfahren gemäss Beispiel l wird das Dehydrocholsäuredimethylaminoäthylester-Beispiel 3 : Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 kann man das Dehydrocholsäurediäthylaminoäthyl- ester-3-methoxy-4-hydroxy-cinnamat in 90% niger Ausbeute gewinnen. Zersetzungspunkt der farblosen Kristalle : 147 bis 150oC.
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Äthanol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von 10, 5 g l, 2-Dithiolan-3-valeriansäure (0, 05 Mol) in 50 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt, worauf sich eine gelbe Lösung bildet.
Sie wird heiss filtriert und danach im Vakuum das Lösungsmittel verdampft. Der kristallinische Rückstand wird mit 50 ml Isopropyläther verdünnt und abgesaugt, mit 20 ml Isopropyläther gewaschen und im Vakuum bei 500C getrocknet. Man erhält 28, 7 g hellgelbe Kristalle, deren Zersetzungspunkt zwischen 189 bis 1840C liegt.
Beispiel 6 : 5, 1 g Dehydrocholsäuredimethylaminoäthylester (0, 01 Mol) werden in 100 ml Wasser bei Zimmertemperatur gelöst. Diese farblose, klare Lösung wird mit einer Lösung von 2, 3 g Natrium 1, 2-Dithiolan- - 3-valerat (0, 01 Mol) in 10 ml Wasser versetzt. Das Dehydrocholsäuredimethylaminoäthylester-l. 2 -dithiolan - - 3-valerat scheidet sich in Form einer hellgelben Masse aus, die nach kurzer Zeit in kristallinisches Pulver übergeht. Nach einigen Stunden wird das Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Exsiccator getrocknet. So erhält man 4, 8 g hellgelbe Kristalle, deren Zersetzungspunkt zwischen 182 bis 1860C liegt.
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The invention relates to a process for the preparation of new salts of bile acid esters of the general formula A-COO-A1k-NR1R2. HOOC- R, (I) where A-COO denotes the remainder of a bile acid and R-COOH denotes 1,2-dithiolane-3-valeric acid
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and where Alk denotes the ethylene, propylene or isopropylene radical and Rl and R, which can be identical or different, denote hydrogen or a lower alkyl radical or, together with the nitrogen, denote a heterocyclic ring which may contain N or 0 as a further heteroatom .
Cholic acid, deoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, dehydrocholic acid or lithocholic acid are particularly suitable as bile acids.
The other acid which contains the radical R can, for example, be one of the following acids: 1,2-diethiolan-3-valeric acid of the formula
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a substituted cinnamic acid of the general formula
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3-Methoxy-4-acetoxy-cinnamic acid or 2-methoxy-5-bromo-Finally, the German Auslegeschrift 1920673 describes salts of adamantanic acid with choleretically active substances which additionally have antiviral activity and a choleretic effect with synergism. However, it cannot be deduced from this that the salts prepared according to the invention show a synergistic effect of the base and salt components. It is impossible for the person skilled in the art to draw conclusions from the compounds according to the cited German patent application to the very substantially different compounds according to the invention and their special effectiveness.
It has now been found that the new salts prepared according to the invention show an unexpected synergistic effect in the choleretic properties.
The studies were carried out on male rats largely according to the method and technique
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Czok33.
The amounts of bile obtained were measured volumetrically. The bile was then evaporated in a drying cabinet and the dry weight was then determined. Test groups whose animals received equimolar or equivalent amounts of 3-methoxy-4-hydroxycinnamic acid and dehydrocholic acid served as a basis for comparison.
The results of these pharmacological investigations showed that certain substances corresponding to formula (I) both significantly increase the flow of bile and also significantly increase the solid constituents of the bile, measured on the dry residue. If one uses the test values, which were measured with the 3-methoxy- - 4-hydroxycinnamic acid and dehydrocholic acid alone with regard to the two parameters, to assess the test substances mentioned it follows that various of these test substances from the chemical Series are able to exceed the bile effectiveness of the two mentioned standard substances with regard to the bile flow up to about 4 to 5 times and with respect to the dry residue up to about 8 to 9 times.
On the basis of the test results available, it is to be expected that substances of the formula (I) can be used successfully for the treatment of diseases of the liver and the organs that drain bile.
The new compounds of the formula (I) prepared according to the invention thus have liver-protecting and choleretic properties.
Example l: A suspension of 250 ml of absolute ethyl alcohol and 47.4 g (0.1 mol) of dimethylaminoethyl dehydrocholate is mixed with a solution of 19.7 g (0.1 mol) of 3-methoxy-4-hydroxycinnamic acid in 250 ml of ethyl alcohol offset. The reaction mixture is brought to reflux for a short time, a clear yellow solution forming. After cooling, the dimethylaminoethyl dehydrocholate 3-methoxy- 4-hydroxy-cinnamate crystallizes out in colorless crystals, which are filtered off with suction after a few hours, washed with cold ethyl alcohol and dried in vacuo at 500C. 54.8 g of the salt formed, the decomposition point of which is between 165 and 1700 ° C., are obtained. Yield: 82%.
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2: According to the process according to Example 1, the dehydrocholic acid dimethylaminoethyl ester Example 3: According to the process according to Example 1, the dehydrocholic acid diethylaminoethyl ester-3-methoxy-4-hydroxy-cinnamate can be obtained in 90% yield. Decomposition point of the colorless crystals: 147 to 150oC.
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Suspended ethanol and mixed with a solution of 10, 5 g of l, 2-dithiolane-3-valeric acid (0.05 mol) in 50 ml of ethanol while stirring. The mixture is heated to reflux and a yellow solution forms.
It is filtered hot and then the solvent is evaporated off in vacuo. The crystalline residue is diluted with 50 ml of isopropyl ether and filtered off with suction, washed with 20 ml of isopropyl ether and dried in vacuo at 50.degree. 28.7 g of light yellow crystals are obtained, the decomposition point of which is between 189 and 1840C.
Example 6: 5.1 g of dimethylaminoethyl dehydrocholate (0.01 mol) are dissolved in 100 ml of water at room temperature. This colorless, clear solution is mixed with a solution of 2.3 g of sodium 1,2-dithiolane-3-valerate (0.01 mol) in 10 ml of water. The dehydrocholic acid dimethylaminoethyl ester-l. 2 -dithiolane - - 3-valerate separates out in the form of a light yellow mass, which changes into crystalline powder after a short time. After a few hours the product is filtered, washed with water and dried in a desiccator. This gives 4.8 g of pale yellow crystals with a decomposition point between 182 and 1860C.
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