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Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen sowie von ihren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morphanthridinen der allgemeinen Formel
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in der Rein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X und Y. die gleich oder verschieden sein kön- nen, Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss nach folgendem Verfahren erhalten :
Ringschluss einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R, X und Y wie oben definiert sind, mit Hilfe eines üblichen wasserabspaltenden Mittels bei er- höhten Temperaturen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Toluol, Xylol u. dgl. Als wasserabspaltendes Mittel können beispielsweise Phosphorpentoxyd, Phosphorhaloge- nide. Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester, Aluminiumchlorid oder wasserfreies Zinkchlorid verwendet werden, vorzugsweise wird die Reaktion jedoch mit Polyphosphorsäure oder mit Phosphortrichlorid bei Temperaturen zwischen 80 und 1600C durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren kommen physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure u. dgl. in Betracht.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können nach üblichen Methoden, ausgehend von o-Aminobenzophenonen, durch Umsetzung mit einer Aminoalkylmetallverbindung der allgemeinen Formel
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in der M ein Alkalimetallatom wie Lithium oder einen Halogenmagnesiumrest bedeutet, nachfolgende Dehydratisierung mittels eines wasserabspaltenden Mittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der X und Y die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, und anschliessende Acylierung der freien Aminogruppe erhalten werden.
Die neuen Verbindungen sowie ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere weisen sie eine histaminolytische, sedative, spasmolytische, eine Antiserotoninwirkung, psychotrope und antiemetische Wirkung auf.
Die pharmakologische Wirksamkeit von
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A = 11- (1-Methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin wurde im Vergleich zu
B = 5H-Dibenzo[a,d]-5-(1-methyl-4-piperidyliden)-cyclohepten-hydrochloridmonohydrat getestet.
1. Histaminantagonistische Wirkung am intakten Meerschweinchen :
Nach der Methode von Konzett-Rössler (Arch. exp. Path. Pharmakol. Bd. 195 [1940], S. 71) wurde die histaminantagonistische Wirkung vergleichend als eine den Histamin-bedingten Bronchospasmus des Meerschweinchens abschwächende Wirkung geprüft.
Durch graphische Extrapolation wurde für jede Substanz die Dosis bestimmt, die zu einer 50 Mgen Abschwächung des mit der Standarddosis des Histamins erzielten Effektes führte :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> gemittelte <SEP> Hemmy/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> effekte <SEP> in <SEP> % <SEP> des
<tb> Ausgangswertes
<tb> A <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 38, <SEP> 6 <SEP>
<tb> A <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 54, <SEP> 0 <SEP>
<tb> A <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 64, <SEP> 9
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> gemittelte <SEP> HemmY/kg <SEP> i. <SEP> v.
<SEP> effekte <SEP> in <SEP> % <SEP> des
<tb> Ausgangswertes
<tb> B <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP>
<tb> B <SEP> 10,0 <SEP> 7 <SEP> 42, <SEP> 4 <SEP>
<tb> B <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 54, <SEP> 5 <SEP>
<tb> B <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 68, <SEP> 9
<tb>
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stanz B in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler wieder :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> EDW <SEP> relative <SEP> Wirksamkeit
<tb> r/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP>
<tb>
A <SEP> 8, <SEP> 6 <SEP> 1,92
<tb> B <SEP> 16,5 <SEP> 1,00
<tb>
2. Akute Toxizität :
Die perorale akute Toxizität an der Maus wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap. Bd. 94 [1949], S. 99) berechnet :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> DLS <SEP> relative <SEP> Toxizität
<tb> mg/kg
<tb> A <SEP> 176 <SEP> 1 <SEP>
<tb> B <SEP> 106 <SEP> 1,66
<tb>
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel l : Herstellung der Ausgangsstoffe: Zu einer Lösung von 49,2 g 2-Aminobenzophenon in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren eine aus 22, 6 g Magnesiumspänen und 113 g 1-Chlor-l-methylpiperidin in 375 ml Tetrahydrofuran hergestellten Grignard-Verbindung zu und erhitzt 3 h unter Rückfluss. Der nach anschliessendem Einengen verbleibende Rückstand wird mit Eis und Ammo- üumehlorid behandelt und das langsam kristallisierende Produkt abgesaugt, getrocknet und aus Essig- : ster umkristallisiert. Man erhält 47, 8 g 2-Amino-α-hydroxy-α-(1-methyl-4-piperidyl)-diphenylmethan rom Schmelzpunkt 145 bis 147 C.
55 g dieser Verbindung werden in 305 ml zeiger Schwefelsäure eingetragen, 5 min auf 95 bis . 000C erhitzt. nach Abkühlung auf Eis gegossen und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Das als Öl abge-
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schiedene 2-Amino- (x- (l-methyl-4-piperidyIiden)-diphenylmethan wird ausgeäthert, über Natriumsulfat getrocknet und nach Einengen fraktioniert.
Ausbente: 40,0 g, Kp0.09 mm: 171 bis 1740C.
39 g der Aminoverbindung werden mit 284 ml Acetanhydrid 1 h auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abkühlung giesst man auf Eis, macht mit Ammoniak alkalisch, äthert aus, trocknet die Ätherlösung über
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bis 142 C.
Bei der Umsetzung von 20 g der Aminoverbindung mit Ameisensäure in Gegenwart von Toluol erhält man analog 11,5 g 2-Formylamino-α-(1-methyl-4-piperidyliden)-diphenylmethan, das aus Benzol unter Zusatz von Petroläther umkristallisiert wird und bei 122 bis 124 C schmilzt.
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:1570C.
Beispiel2 :6-Methyl-11-(1-methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin:
9, 6 g 2-Acetamino-α-(1-methyl-4-piperidyliden)-diphenylmethan werden mit 50 g Polyphosphorsäure 2, 5 h auf 115 bis 1250C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser zersetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefällte Base abgesaugt, gewaschen und nach dem Trocknen aus Essigester unter Zusatz von Petroläther umkristallisiert, Manerhält 3,2 g 6-Methyl-11-(1-methyl-4-piperidyliden)- - morphanthridin vom Schmelzpunkt 146 bis 147 C.
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3 : 8-Chlor-6-methyl-11- (l-methyl-4-piperidyliden)-morphanthridin :Schmelzpunkt : 102 bis 1030C.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorid -hydrats : 2770C (Zers. ).
Die Verbindungen der Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden, gegebenenfalls in Kombination mit andem Wirksubstanzen.
Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei innerer Anwendung 0, 25 bis 8, 0 mg, vorzugsweise 2, 0 bis 4, 0 mg, die Tagesdosis 5 bis 50 mg, für Kinder die Hälfte bis ein Viertel dieser Dosis. Bei lokaler Anwendung beträgt die Konzentration 0, 1 bis 0. 5%. vorzugsweise 0. 2%.
PATENTANSPRÜCHE.
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