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Verfahren zur Herstellung von neuen, in 8-und 10-Stellung substituierten 10, 11- Dihydrodibenzo[b, f] thiepinderivaten und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 8-und 10-Stellung substituierten 10, 11-Dihydrodibenzo [b, f] thiepinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze.
Diese Verbindungen zeichnen sich mit einer hohen zentraldämpfenden Wirksamkeit vom ähnlichen Typ wie Chlorpromazin aus, so dass sie als psychotrope Heilmittel zur Behandlung von schweren Geisteskrankheiten vom Schizophrenietyp in Frage kommen.
Einen typischen Vertreter dieser Stoffklasse stellt das 8-Cyan-10- (4-methylpiperazino)-10, ll-di- hydrodibenzo [b, f] thiepin dar, das in Form seines kristallinen Maleats nach intravenöser Verabreichung pharmakologisch geprüft wurde. Im Test des rotierenden Stabes beträgt die mittlere wirksame Dosis dieses Stoffes (ED 50) bei Mäusen 41/lg/kg. Mit Rücksicht darauf, dass ED 50 bei Chlorpromazin 585/lg/kg ausmacht, ist der erfindungsgemäss hergestellte Stoff mehr als 10mal wirksamer als Chlorpromazin. Wenngleich er etwas toxischer ist (LD 50 nach intravenöser Verabreichung den Mäusen ist 20 mg/kg), ist dessen therapeutischer Index (488) ungefähr 5mal günstiger als der desChlorpromazins (89).
Der Stoff zeigt auch hohe Wirksamkeit im Test der Thiopentalnarkosepotenzierung : die Schwellengabe, welche eine statistisch signifikante Verlängerung des Thiopentalschlafes bei Mäusen (nach i. v. Verabreichung) bewirkt, ist 25/lg/kgi in derselben Gabe bewirkt der Stoff eine statistisch signifikante Senkung der Körpertemperatur bei Mäusen (hypothermische Wirkung). Auch im Test der kataleptischen Wirkung ist der Stoff sehr wirksam. Die Schwellengabe, welche bei Ratten den kataleptischen Zustand auslöst, beträgt 2, 9 mg/kg. Man kann also den Stoff als ein sehr wirksames Neuroleptikum bezeichnen.
Erfindungsgemäss stellt man die neuen Derivate der allgemeinen Formel I nach einem vierstufigen Verfahren her. In der ersten Stufe überführt man das als Ausgangsstoff dienende 8-Brom-10, l1-dihydro-
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dibenzo [b. f]thiepin-1O-on durch Einwirkung eines Schwermetallcyanids in 8-Cyan-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepm-10-on, m der zweiten Stufe reduziert man dieses Cyanketon zum S-Cyan-lO. ll-di- hydrodibenzo [b, f] thiepm-10-ol, das man in der dritten Stufe mit einer anorganischen Säure (am besten mit einer Halogenwasserstoffsäure) oder mit einer organischen Sulfonsäure (z. B. Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure) unter Bildung des entsprechenden reaktionsfähigen Esters umsetzt.
In der vierten Stufe überführt man diesen Ester durch eine Substitutionsreaktion mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
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worin R dasselbe wie in Formel I bedeutet, in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I, die man gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren zu entsprechenden Salzen neutralisiert.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als ein Schwermetallcyanid vorzugsweise das Kupfer (I) cyanid, wobei man die Reaktion in Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 120 bis 140 C durchführt. Als Reduktionsmittel verwendet man in der nachfolgenden Stufe mit Vorteil das Natriumborhydrid ; man kann aber auch andere geeignete Reduktionsmittel benutzen. Einen sehr vorteilhaften reaktionsfähigen Ester stellt in der dritten Stufe das 8-Cyan-l0-chJor-l0, l1-dihydro- dibenzo[b,f]thiepin dar, welches durch Einwirkung von Chlor wasser stoff auf das entsprechende 10-Hydroxyderivat entsteht. Als ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel n eignet sich für die Substitutionsreaktion mit dem 10-Chlorderivat das 1-Methylpiperazin.
Zweckmässig führt man diese Reaktion in Chloroform, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch.
Es empfiehlt sich, bei dieser Reaktion nur mit einem mässigen Überschuss des Piperazinderivates der allgemeinen Formel n zu arbeiten. Ein grosser Überschuss der genannten Base, sowie schärfere Reaktionsbedingungen sind für die Substitutionsreaktion nachteilig, denn in diesem Falle verläuft in erhöhtem Masse die Eliminierungsreaktion als Konkurrenzreaktion, welche als unerwünschtes Nebenprodukt das 2-Cyandibenzo [b, ftthiepin liefert.
In der letzten Stufe neutralisiert man das erhaltene basische Produkt der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende, pharmakodynamisch unbedenkliche Salze, welche sich zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen eignen.
Im nachfolgenden Beispiel ist das erfindungsgemässe Verfahren näher beschrieben, wobei keinesfalls alle Ausführungsmöglichkeiten erschöpft sind.
Beispiel :
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und 30 ml Dimethylformamid erhitzt man unter Rühren unter Rückfluss 4, 5 h in einem bei 1400C gehaltenen Bad. Danach kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt es mit einer Lösung von 20 g Ka- liumcyanid in 300 ml Wasser und extrahiert es mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit Wasser und dampft ihn zur Trockne ein. Man erhält 7, 0 g Rohprodukt, welches durch Umkristallisieren aus Benzol oder Aceton den reinen Stoff mit F. 192 bis 1940C liefert. b) 8-Cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-ol
Zu einer Lösung von 4, 3 g des obigen Ketons in 200 ml Methanol tropft man bei 700C unter Rühren eine Lösung von 1. 75 g Natriumborhydrid und 2 ml einer 15%igen NaOH-Lösung in einem Gemisch von 5 ml Wasser und 30 ml Methanol zu.
Man kocht das Reaktionsgemisch 2, 5 h unter Rückfluss, hierauf dampft man die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck ab und den Rückstand verteilt man zwischen 30 ml Wasser und 50 ml Benzol. Die Benzolschicht trennt man ab, wäscht sie mit Wasser. trocknet sie über wasserfreiemKaliumcarbonat und dampft sie ein. Man erhält 3, 8 g einesRohproduktes, welches nach Vermischen mit 10 ml Petroläther und 2 ml Äthanol kristallisiert.
Es lässt sich durch Umkristallisieren aus einem Benzol-Petroläthergemisch reinigen und schmilzt dann bei 95 bis 97 C. c) 10-Chlor-8-cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin
Zu einer Lösung von 3, 5 g des obigen Alkohols in 60 ml Benzol gibt man 2, 0 g pulverigen wasserfreien Calciumchlorids zu und sättigt dieses Gemisch 2, 5 h mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas. Nach Stehen überNacht bei Zimmertemperatur filtriert man die festenAntei1e ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ab. Man erhält 3, 5 g (930/0) eines Rohproduktes, das nach Vermischen mit wenig Benzin kristallisiert.
Es lässt sich durch Kristallisation aus Äthanol reinigen und es schmilzt dann bei 133
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bis 135 C. Für die Aufarbeitung in der nachfolgenden Stufe ist es nicht notwendig, dieses Chlorid zu reinigen, man kann es direkt in Form des rohen Abdampfrückstandes verwenden. d) 10-(4-Methylpiperazino)-8-cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin.
Zu einer Lösung von 6, 9 g des obigen Rohchlorids in 50 ml Chloroform gibt man 10 g 1-Methylpiperazin zu und kocht das Gemisch 7 h unter Rückfluss. Danach dampft man Chloroform ab und verteilt den Rückstand zwischen 150 ml Wasser und 150 ml Benzol. Die Benzolschicht trennt man ab, wäscht sie mit Wasser und schüttelt sie mit 50 ml 3 n HCl aus. Das ausgeschiedene Hydrochlorid saugt man ab, die Benzolschicht schüttelt man noch einmal mit 50 ml 3 n HCI und die sauren wässerigen Lösungen vereinigt man mit dem abgesaugten Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension verdünnt man mit 100 ml Wasser, alkalisiert sie mit einer 15%igen Natriumhydroxydlösung und extrahiert die ausgeschiedene feste Base mit Benzol.
Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ihn ab. Man erhält 3, 6 g kristalliner Base, die man durch Umkristallisieren aus Äthanol reinigt, F. 171 bis 173 C. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Äthanol liefert die Base, das entsprechende kristalline Maleat mit F. 188 bis 1900C (Äthanol).
Durch Aufarbeitung der abfallenden Benzollösung nach Abtrennen der Base durch Ausschütteln mit 3 n Hui erhält man das neutrale Reaktionsprodukt, d.h. 8-Cyandibenzo[b,f]thiepin(3,3 g) mit F. 160 bis 1610C (Äthanol).
PATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, in 8-und 10-Stellung substituierten 10, 11-Dihydrodibenzo [b, f] thiepinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salzen. dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Brom-10, 11-Dihydrodtben- zo [b, fJthiepin-1O-on durch Einwirkung eines Schwermetallcyanids in 8-Cyan-1O.
1l-dihydrodiben- zo[b,f]thiepin-10-on überführt, dieses Keton zum 8-Cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-ol reduziert, welches man mit einer anorganischen Säure oder mit einer organischen Sulfonsäure unter Bildung des entsprechenden reaktionsfähigen Esters umsetzt, worauf man diesen Ester durch Substitutionsreaktion mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
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worin R dasselbe wie in Formel I bedeutet, in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt, die man gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren zu entsprechenden Salzen neutralisiert.
2. Verfahren nachAnsprueh l, dadurch gekennzeichnet, dassmanalseinSchwermetall- cyanid das Kupfer (I) eyanid verwendet, wobei man die Reaktion in Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 120 bis 1400C durchführt.
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Process for the preparation of new 10, 11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine derivatives and salts thereof which are substituted in the 8- and 10-position
The invention relates to a process for the preparation of new 10, 11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine derivatives of the general formula which are substituted in the 8- and 10-position
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where R is a hydrogen atom, an alkyl or hydroxyalkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, and salts thereof.
These compounds are characterized by a high central depressant activity of the type similar to that of chlorpromazine, so that they are suitable as psychotropic remedies for the treatment of severe mental illnesses of the schizophrenia type.
A typical representative of this class of substances is 8-cyano-10- (4-methylpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo [b, f] thiepin, which was pharmacologically tested in the form of its crystalline maleate after intravenous administration. In the rotating rod test, the mean effective dose of this substance (ED 50) in mice is 41 / lg / kg. Given that the ED 50 for chlorpromazine is 585 / lg / kg, the substance produced according to the invention is more than 10 times more effective than chlorpromazine. Although it is somewhat more toxic (LD 50 after intravenous administration to the mice is 20 mg / kg), its therapeutic index (488) is about 5 times more favorable than that of chlorpromazine (89).
The substance also shows high effectiveness in the test of thiopental anesthesia potentiation: the threshold dose, which causes a statistically significant prolongation of thiopental sleep in mice (after iv administration), is 25 / lg / kgi in the same dose, the substance causes a statistically significant reduction in body temperature in mice (hypothermic effect). The substance is also very effective in the test of the cataleptic effect. The threshold dose which triggers the cataleptic state in rats is 2.9 mg / kg. So you can call the substance a very effective neuroleptic.
According to the invention, the new derivatives of the general formula I are prepared by a four-stage process. In the first stage, the 8-bromo-10, l1-dihydro-
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dibenzo [b. f] thiepin-10-one by the action of a heavy metal cyanide in 8-cyano-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepm-10-one, in the second stage this cyanetone is reduced to S-cyano-10. II-di- hydrodibenzo [b, f] thiepm-10-ol, which is obtained in the third stage with an inorganic acid (preferably with a hydrohalic acid) or with an organic sulfonic acid (e.g. methanesulfonic or p-toluenesulfonic acid) converts to form the corresponding reactive ester.
In the fourth stage, this ester is converted by a substitution reaction with a piperazine derivative of the general formula
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in which R is the same as in formula I, into the desired compounds of general formula I, which are optionally neutralized with inorganic or organic acids to give corresponding salts.
When carrying out the process according to the invention, copper (I) cyanide is preferably used as a heavy metal cyanide, the reaction being carried out in dimethylformamide at temperatures between 120 and 140.degree. Sodium borohydride is advantageously used as the reducing agent in the subsequent stage; but you can also use other suitable reducing agents. A very advantageous reactive ester in the third stage is 8-cyano-10-chloro-10, l1-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin, which is formed by the action of hydrogen chloride on the corresponding 10-hydroxy derivative. As a piperazine derivative of the general formula n, 1-methylpiperazine is suitable for the substitution reaction with the 10-chloro derivative.
This reaction is expediently carried out in chloroform at the boiling point of the reaction mixture.
It is advisable to use only a moderate excess of the piperazine derivative of the general formula n in this reaction. A large excess of the base mentioned and more severe reaction conditions are disadvantageous for the substitution reaction, because in this case the elimination reaction proceeds to an increased extent as a competing reaction, which gives 2-cyandibenzo [b, ftthiepin as an undesired by-product.
In the last stage, the basic product of the general formula I obtained is neutralized with inorganic or organic acids to form corresponding, pharmacodynamically acceptable salts which are suitable for the production of pharmaceutical preparations.
The method according to the invention is described in more detail in the following example, whereby by no means all possible embodiments are exhausted.
Example:
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and 30 ml of dimethylformamide are heated under reflux for 4.5 h in a bath kept at 140 ° C. while stirring. The reaction mixture is then cooled, a solution of 20 g of potassium cyanide in 300 ml of water is added and it is extracted with benzene. The extract is washed with water and evaporated to dryness. 7.0 g of crude product are obtained which, by recrystallization from benzene or acetone, gives the pure substance with a mp of 192 to 1940C. b) 8-cyano-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepin-10-ol
A solution of 1.75 g of sodium borohydride and 2 ml of a 15% strength NaOH solution in a mixture of 5 ml of water and 30 ml of methanol is added dropwise at 70 ° C. to a solution of 4.3 g of the above ketone in 200 ml of methanol to.
The reaction mixture is boiled under reflux for 2.5 hours, the volatile components are then evaporated off under reduced pressure and the residue is distributed between 30 ml of water and 50 ml of benzene. The benzene layer is separated off and washed with water. dry them over anhydrous potassium carbonate and evaporate them. 3.8 g of a crude product are obtained which crystallizes after mixing with 10 ml of petroleum ether and 2 ml of ethanol.
It can be purified by recrystallization from a benzene / petroleum ether mixture and then melts at 95 to 97 ° C. c) 10-chloro-8-cyano-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepin
To a solution of 3.5 g of the above alcohol in 60 ml of benzene, 2.0 g of powdery anhydrous calcium chloride is added and this mixture is saturated with anhydrous hydrogen chloride gas for 2.5 hours. After standing overnight at room temperature, the solid matter is filtered off and the filtrate is evaporated off under reduced pressure. 3.5 g (930/0) of a crude product are obtained which crystallizes after mixing with a little gasoline.
It can be purified by crystallization from ethanol and it then melts at 133
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up to 135 C. It is not necessary to purify this chloride for the work-up in the following stage; it can be used directly in the form of the crude evaporation residue. d) 10- (4-Methylpiperazino) -8-cyano-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepin.
10 g of 1-methylpiperazine are added to a solution of 6.9 g of the above crude chloride in 50 ml of chloroform, and the mixture is refluxed for 7 h. Chloroform is then evaporated off and the residue is partitioned between 150 ml of water and 150 ml of benzene. The benzene layer is separated off, washed with water and shaken out with 50 ml of 3N HCl. The precipitated hydrochloride is suctioned off, the benzene layer is shaken again with 50 ml of 3N HCl and the acidic aqueous solutions are combined with the suctioned off hydrochloride. The suspension obtained is diluted with 100 ml of water, made alkaline with a 15% sodium hydroxide solution and the solid base which has separated out is extracted with benzene.
The extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. 3.6 g of crystalline base are obtained, which are purified by recrystallization from ethanol, mp 171 to 173 ° C. Neutralizing with maleic acid in ethanol gives the base, the corresponding crystalline maleate with a mp of 188 to 1900 ° C. (ethanol).
The neutral reaction product is obtained by working up the benzene solution which has fallen off after the base has been separated off by shaking with 3N Hui. 8-Cyandibenzo [b, f] thiepin (3.3 g) with m.p. 160 to 1610C (ethanol).
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new 10, 11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine derivatives of the general formula which are substituted in the 8- and 10-position
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wherein R denotes a hydrogen atom, an alkyl or hydroxyalkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, and their salts. characterized in that 8-bromo-10, 11-Dihydrodtbenzo [b, fJthiepin-10-one by the action of a heavy metal cyanide in 8-cyano-1O.
1l-dihydrodibenzo [b, f] thiepin-10-one converted, this ketone to 8-cyano-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepin-10-ol, which is reduced with an inorganic acid or with a organic sulfonic acid to form the corresponding reactive ester, whereupon this ester is converted by substitution reaction with a piperazine derivative of the general formula
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where R is the same as in formula I, converted into the desired compounds of the general formula I, which are optionally neutralized with inorganic or organic acids to give corresponding salts.
2. The method according to claim 1, characterized in that copper (I) eyanide is used as its heavy metal cyanide, the reaction being carried out in dimethylformamide at temperatures between 120 and 1400C.