AT276629B - Verfahren zur Herstellung neuer Antibiotika - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer AntibiotikaInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung neuer Antibiotika
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Antibiotika, u. zw. neuer (D-Threo-1-p- - X-phenyl-2-dichloracet-amidopropan-l, 3-diol)-0-3-monophosphate der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der X eine Nitro-, Acetyl- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet sowie ihrer therapeutisch verträglichen Salze. Zur Vereinfachung werden diese Verbindungen im folgenden fallweise als Phosphate von Chloramphenicol oder Thiamphenicol oder deren Salze bezeichnet.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen neuen Verbindungen besitzen sehr wertvolle antibiotische Eigenschaften. Sie sind ausserdem sehr gut löslich in Wasser und können daher ohne physiologische Unverträglichkeit in beachtlichen Mengen verabreicht werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen neuen Verbindungen zeigen eine therapeu- tische Wirkung, die jener der die Grundlage dieser neuen Verbindungen bildenden Antibiotika überlegen ist. Diese Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit beruht im wesentlichen auf der leichten Lösbarkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in Wasser, ihrer vollständigen Verträglichkeit bei Injektion und auf einer gewissen lang andauernden Wirkung, welche es erlaubt, Mengen im Blut aufrecht zu erhalten, die über eine längere Zeitspanne wirksam sind. Darin offenbart sich nun eine unerwartete und nicht vorhersehbare Eigenschaft dieser Verbindungen.
Tatsächlich wurden schon seit langer Zeit Versuche vorgenommen, um das Problem der geringen Löslichkeit des Chloramphenicols und seiner Analogen in Wasser einer Lösung zuzuführen. Dieses Ziel wurde schliesslich durch die Erfindung erreicht.
Es ist beispielsweise bekannt, dass im Jahre 1950 A. R. Poggi et coll der Meinung waren, dass ein Phosphat des Chloramphenicols durch direkte Einwirkung von Phosphorsäure auf das Antibiotikum hergestellt werden könnte (Rev. Ass. Bioq. Argentina, 15 [1950 J, S. 273, referiert in Chemical Abstracts, 45, S. 8722 g).
Die späteren Versuche von H. S. Mosher et coll (J. A. C. S. 75 [1953 J, S. 4899) zur Herstellung eines wasserlöslichen Derivats von Chloramphenicol durch Phosphorylierung führten lediglich zu einem cycli- schenPhosphorsäureester, der keine antibiotische Wirksamkeit mehr aufwies. Die amerikanischen Autoren konnten die Erfahrungen ihrer Vorgänger nicht reproduzieren, sondern haben auf Grund der physikalischen Konstanten den Schluss gezogen, dass das von ihnen hergestellte cyclische Produkt mit jenem von Poggi et coll identisch wäre.
<Desc/Clms Page number 2>
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen sind echte Phosphorsäureester und haben die ganze antibiotische Aktivität der Verbindungen, aus denen sie hergestellt wurden, bewahrt
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie der therapeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man inGegenwarteinertertiärenBaseDibenzylchlorphosphonatmiteinemD-Threo-1-p-Z-phenyl-2-dichlor- acetamidopropan-1, 3-diol der allgemeinen Formel
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
in der Z die angegebene Bedeutung besitzt, mit einerSäure hydrolysiert, das dabei erhaltene (D-Threo- - l-p-Z-phenyl-2-aminopropan-l, 3-diol)
-0-3-monophosphat der allgemeinen Formel
EMI2.4
in der Z die angegebene Bedeutung besitzt, in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Methanol, mit Hilfe einer terti renBase in ein Salz überführt, welches man mit einem Niederalkyldichloracetat und hernach mit einem wasserlöslichen Erdalkalimetallsalz behandelt, das so erhaltene Erdalkalisalz des (D-Threo- - 1-p-Zphenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphats der allgemeinen Formel
EMI2.5
in der Z die angegebene Bedeutung besitzt und R für das betreffende Erdalkalimetall steht, mit einer Säure ansäuert, deren Erdalkalisalze unlöslich sind, hemach in dem entstandenen (D-Threo-1-p-Z- -phenyl- phenyl-2-dichloracetaidopropan-1, 3-diol)-0-3-monophosphat der allgemeinen Formel
EMI2.6
<Desc/Clms Page number 3>
in der Z die angegebene Bedeutung besitzt,
- falls Z die Methylthiogruppe bedeutet-diese Gruppe
CH3S mit einer Persäure zur Gruppe CH, SO, oxydiert und die gesuchte Verbindung der allgemeinen Formel I abtrennt, welche man gegebenenfalls mit einer therapeutisch verträglichen organischen Base oder mit Hilfe einer therapeutisch verträglichen Alkaliverbindung in ein Salz überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorzugsweise wie folgt ausgeführt werden : a) Als tertiäre Base, in Gegenwart welcher das Dibenzylchlorphosphonat umgesetzt wird, wird eine tertiäre aromatische Base, wie Pyridin, 2, 6-Lutidin oder Methyläthylpyridin, verwendet, und man ar- beitet bei einer Temperatur zwischen +10 und -30oc ; b) als Säure wird eine starke Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, verwendet ; c) als tertiäre Base, mit deren Hilfe das 2-Aminomonophosphat in ein Salz übergeführt wird, wird ein Trialkylamin, wie Triäthylamin oder Tripropylamin, verwendet ; d) als Niederalkyldichloracetat wird Methyldichloracetat oder Äthyldichloracetat verwendet ;
e) die Salzbildung durch die tertiäre Base und die Kondensation mit dem Niederalkyldichloracetat werden in einem polaren Lösungsmittel, wie in einem Alkanol, durchgeführt; f) die Oxydation der Methylthiogruppe wird durch Umsetzung mit einer Persäure, wie Perbenzoesäure, Perphtha1säure, Peressigsäure oder Metachlorperbenzoesäure, durchgeführt ; g) als therapeutisch verträgliche organische Base wird eine Aminosäure, wie Alanin oder Glykokoll, verwendet ; h) als therapeutisch verträgliche Alkaliverbindung wird ein Salz einer schwachen Säure mit dem gewünschten Metall, beispielsweise das saure Carbonat, Acetat oder Propionat, verwendet.
Das im vorstehenden beschriebene erfindungsgemässe Verfahren ist das zur Zeit bevorzugte Verfahren. Der Fachmann kann jedoch erkennen, dass das gesuchte Ergebnis in gleicher Weise erzielt werden kann, wenn man das nach der Behandlung des (D-Threo-l-p-Z-phenyl-2-aminopropan-1, 3-diol)-0- - 3-monophosphats (Verbindung IV) mit einem Niederalkylchloracetat erhaltene Produkt mit einer therapeutisch verträglichen, organischen Base oder mit einer therapeutisch verträglichen Alkaliverbindung umsetzt, um so direkt ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 zu erhalten.
Wie schon vorher angeführt, zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere besitzen sie eine antibiotische und bakterizide Wirksamkeit Dank ihrer guten Löslichkeit in Wasser können sie ohne Gefahr physiologischer Unverträglichkeit in grossen Mengen verabreicht werden.
Sie können in der Human- und Veterinärtherapie zur Behandlung aller schweren und durch übliche Antibiotika unbeeinflussbaren Infektionen, von infektiösen Krankheiten, wie Bronchopneumonien, Enteritis und Pyelonephritis, die durch Staphylokokken, Streptokokken, Gonokokken, Meningokokken, Pneumokokken, Rickettsien, Shigella, Brucella oder Salmonella verursacht sind, verwendet werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden peroral, transcutan, lokal in topischer Anwendung auf Haut und Schleimhäute oder rectal verabreicht.
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen, abgefüllt in Ampullen, in Ampullen für Selbstinjizierung oder in Fläschchen für mehrmaligen Gebrauch, oder auch als steriles Pulver zur jeweiligen Herstellung einer injizierbaren Lösung, weiters als Tabletten, umhüllte Tabletten, Granulen, Sirupe, Suppositorien, Ovulen, intravaginale Tabletten, Pomaden, Augenwasser, Nasentropfen, Ohrentropfen, Mundwasser und Puder für örtliche Anwendung in Sprühzubereitungen dargeboten werden.
Die wirksame Dosis ist abgestuft zwischen 0, 5 und 2 g/Dosis und 1 bis 5 g/Tag für Erwachsene je nach dem Weg der Verabreichung.
Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen, Tabletten, umhüllte Tabletten, Granulen, Sirupe, Suppositorien, Ovulen, intravaginale Tabletten, Pomaden, Augenwasser, Nasentropfen, Ohrentropfen, Mundwasser und Puder für örtliche Anwendung in Sprühzubereitungen, sowie sterile Pulver zur Herstellung von injizierbaren Lösungen, werden nach üblichen Verfahren hergestellt
Beispiel für eine bevorzugte pharmazeutische Formulierung :
Ein Fläschchen, enthaltend 1, 32 g Mononatriumsalz des (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracet- amidopropan-1, 3-diol) -O-3-monophosphats und eine Ampulle mit 10 ml sterilem, destilliertem Wasser.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung, ohne sie darauf zu beschränken.
Bei spie 1 : Mononatriumsalz des (D-Threo-1-p-nitrophenyl-3-dichloracetamidopropan-1, 3-di01) - - 0-3-monophosphats.
Stufe A : (D-Threo-l-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1, 3-diol)-0-3-dibenzylphosphat.
In 65 ml Pyridin löst man unter Ausschluss von Feuchtigkeit 32, 35 g D-Threo-1-p-nitrophenyl- - 2-dichloracetamidopropan-l, 3-diol, kühlt die erhaltene Lösung auf -250C und führt innerhalb von
<Desc/Clms Page number 4>
35 min 36, 5 g Dibenzylchlorphosphonat (hergestellt nach dem Verfahren von Kenner, Todd und Weymouth, J. Chem. Soc. p. [1952], S. 3675) ein, wobei man die Temperature des Reaktionsgemisches bei -250c hält. Man rührt noch 2 h lang bei -100C, setzt Wasser zu, rührt und giesst dann in ein Gemisch aus wässeriger, konzentrierter Salzsäure und Eis.
Man trennt den entstandenen Niederschlag durch Absaugen ab, löst ihn in Äthylacetat und wäscht die erhaltene organische Lösung aufeinanderfolgend mit einer wässerigen, verdünnten Salzsäurelösung, mit Wasser, mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser.
Die organische Lösung wird getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt Man erhält dabei 69, 1 g rohes (D-Threo-1-p-nitrophenyl- -2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3-dibenzylphosphat, das man so wie es ist für die nächste Stufe verwendet
EMI4.1
= +10 1, 5 (c=0, 6%, Chloroform).Analyse :
C25H25Cl2N2PO8 = 583,36;
EMI4.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 51,47, <SEP> H% <SEP> 4, <SEP> 32, <SEP> C112, <SEP> 16, <SEP> N% <SEP> 4, <SEP> 8, <SEP> P% <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 51,4, <SEP> 4,4, <SEP> 12,2, <SEP> 4,6, <SEP> 5, <SEP> 3. <SEP>
<tb>
EMI4.3
EMI4.4
<tb>
<tb> :Infl. <SEP> gegen <SEP> 265 <SEP> mg <SEP> e <SEP> = <SEP> 9 <SEP> 450 <SEP>
<tb> Max. <SEP> bei <SEP> 269 <SEP> - <SEP> 270 <SEP> mJl <SEP> E <SEP> = <SEP> 9 <SEP> 975
<tb>
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B: (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphat.
In 210 ml wässerige, In-Schwefelsäurelösung führt man unter Durchleiten von Stickstoff 69, 1 g rohes (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3dibenzylphosphat ein, erwärmt das Reaktionsgemisch zum Rückfluss und hält den Rückfluss 8 h lang aufrecht. Man kühlt, dekantiert den entstandenen Benzylalkohol, extrahiert die wässerige Phase mit Äthyläther, versetzt sie mit 570 ml einer wässerigen 0,367n-Barytlösung, um die Schwefelsäure genau zu neutralisieren, entfernt das entstandene Bariumsulfat durch Filtrieren und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen.
Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 24, 4 g rohes (D Threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphat, F. = über 280 C, das man so wie es ist für die nächste Stufe verwendet
EMI4.5
triumhydroxyd). Analyse : CgH PO7 = 292, 17 ;
EMI4.6
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 36, <SEP> 99, <SEP> H% <SEP> 4, <SEP> 48, <SEP> N% <SEP> 9, <SEP> 59 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 37, <SEP> 4, <SEP> 4, <SEP> 6, <SEP> 9, <SEP> 2. <SEP> J <SEP>
<tb>
UV-Spektrum (Äthylalkohol) :
EMI4.7
EMI4.8
<Desc/Clms Page number 5>
: DicalciumsalzAnalyse :
C11H11Cl2N2PO8Ca = 441, 19 ;
EMI5.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 29, <SEP> 94, <SEP> H% <SEP> 2,51, <SEP> N% <SEP> 6, <SEP> 35, <SEP> Cl% <SEP> 16, <SEP> 07 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 29, <SEP> 7, <SEP> 2, <SEP> 7, <SEP> 6,0, <SEP> 15, <SEP> 7. <SEP>
<tb>
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D : Mononatriumsalz des (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol) - 0-3-monophosphats.
In ein Gemisch aus 47 ml wässeriger 3n-Schwefelsäurelösung und 250 ml Äthylacetat führt man 31 g Dicalciumsalz des (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphats ein und rührt die erhaltene Suspension kräftig einige Minuten lang. Man entfernt das entstandene Calciumsulfat durch Filtrieren, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert die wässerige Phase mit Äthylacetat, vereinigt die Extrakte mit der organischen Hauptphase, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Salzwasser, trocknet, konzentriert unter vermindertem Druck zur Trockene und erhält das (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphat.
Man löst diese Verbindung in 300 ml Wasser, setzt Tierkohle zu, filtriert, bringt den PH-Wert des Filtrats durch Zugabe einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf 3, 8, setzt neuerlich Tierkohle zu, filtriert, verdampft das Wasser bei tiefer Temperatur unter vermindertem Druck, d. h. durch Lyophilisieren.
EMI5.2
3-diol) -O-3-monophosphats,Analyse : C HClPONa = 425, 12j
EMI5.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 31,08, <SEP> H% <SEP> 2,84, <SEP> Cl% <SEP> 16, <SEP> 68, <SEP> N% <SEP> 6,6, <SEP> Na% <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 31, <SEP> 0, <SEP> 3, <SEP> 0, <SEP> 16,5, <SEP> 6, <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 25. <SEP>
<tb>
UV-Spektrum (Äthylalkohol) :
EMI5.4
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Auf die gleiche Weise wie vorher beschrieben, kann man das Monolithiumsalz des (D-Threo-1-p- -nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphats, F. =etwal95 C, und das Monokaliumsalz des (D-Threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphats, F. = etwa 150 C, herstellen.
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer D-Threo-1-p-X-phenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)- -O-3-monophosphate der allgemeinen Formel EMI5.5 in der X eine Nitro-, Acetyl- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet sowie ihre therapeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart einer tertiären Base Dibenzylchlorphosphonat mit einem D-Threo-l-p-Z-phenyl-2-dichloracetamidopropan-l, 3-diol der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in der Z dieNO-, CHgCO-oder CH S-Gruppe bedeutet, umsetzt, das erhaltene (D- Threo-1-p-Z- -phenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3-dibenzylphosphat der allgemeinen Formel EMI6.2 in der Z die angegebene Bedeutung besitzt, mit einerSäure hydrolysiert,das dabei erhaltene (D-Threo- -1-p-Z-phenyl-2-aminopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphat der allgemeinen Formel EMI6.3 in der Z die angegebene Bedeutung besitzt, in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Methanol, mit Hilfe einer tertiären Base in ein Salz überführt, welches man mit einem Niederalkyldichloracetat und hernach mit einem wasserlöslichen Erdalkalimetallsalz behandelt, das so erhaltene Erdalkalisalz des (D-Threo-1-p-Z-phenyl-2-dichloracetaminopropan-1,-d iol)-O-3-monophosphats der allgemeinen Formel EMI6.4 in der Z die angegebene Bedeutung besitzt und R für das betreffende Erdalkalimetall steht, mit einer Säure ansäuert, deren Erdalkalisalze unlöslich sind, hernach in dem entstandenen (D-Threo-1-p-Z- -phenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol)-O-3-monophosphat der allgemeinen Formel EMI6.5 in der Z die angegebene Bedeutung besitzt,- falls Z die Methylthiogruppe bedeutet-diese Gruppe CH S mit einer Persäure zur Gruppe CH SO oxydiert und die gesuchte Verbindung der allgemeinen Formel I abtrennt, welche man gegebenenfalls mit einer therapeutisch verträglichen organischen Base oder mit Hilfe einer therapeutisch verträglichen Alkaliverbindung in ein Salz überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als tertiäre Base, in Gegenwart welcher das Dibenzylchlorphosphonat umgesetzt wird, eine tertiäre aromatische Base, insbesondere Pyridin, verwendet wird. <Desc/Clms Page number 7>3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Saure eine starke Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, verwendet wird.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als tertiäre Base, mitderen Hilfe das 2-Aminomonophosphat in ein Salz übergeführt wird, ein Trialkylamin, insbesondere Tri- äthylamin, verwendet wird.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Niederalkyldichloracetat Methyldichloracetat verwendet wird.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als therapeutisch verträgliche Alkaliverbindung ein Salz einer schwachen Säure mit dem gewünschten Metall, insbesondere das saure Carbonat, verwendet wird.7. Verfahren nach Anspruch dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man zur Herstellung eines D-Threo-1-p-X-phenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol-O-3-monophosphats der allgemeinen Formel EMI7.1 in der X eine Nitro- oder Methy1sulfonylgmppe bedeutet, als Ausgangsverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 in der Z die NO -oder CHgS-Gruppe bedeutet, verwendet.
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1968
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| FR6543M (de) | 1968-12-16 |
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