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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin B eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welcher eines oder mehrere Wasserstoffatome durch niederes Alkyl ersetzt sein können, R, R2, R3 und R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Al- kyl, niederes Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl, und Ra Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R. Hydroxy bedeutet, können durch Protonenwanderung in Verbindungen der Formel
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worin R1, R,, R,, R4 und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, übergehen.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von beiden tautomeren Isomeren und Mischungen davon.
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Formeln
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(II-a) (I-a) worin R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Rs und Rs je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und deren Säureadditionssalze und tautomere Mischungen.
Eine andere bevorzugte Gruppe sind Verbindungen der Formeln I-a und II-a, worin RZ, R4, R5 und 1\ je Wasserstoff bedeuten, d. h. Verbindungen der Formeln
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worin Rl und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze und tautomere Mischungen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel 1 sind gemischte Äther von Verbindungen der Formel I-e und niederen Alkanolen, d. h. Verbindungen der Formel
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worin R,, R,, R,, R und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, unf R7 niederes Alkyl bedeutet.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl u.dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezeichnet niedere Alkyläthergruppen, worin die Alkylgruppe die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d. h. Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln I und II sind solche mit nichttoxischen, organischen und anorganischen Säuren. Geeignete organische Säuren sind z. B. Maleinsäure, Fumarsäure, Axcorbinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure u. dgl. Geeignete anorganische Säuren sind z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure u. dgl. Die Säureadditionssalze werden nach bekannten, jedem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen der Formeln I und II ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin B, Ry R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel behandelt, erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Hydroxy bedeutet, alkyliert, wobei man eine entsprechende nieder-Alkoxy-substituierte Verbindung erhält, erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optisch aktiven Antipoden auftrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II ist in dem folgenden Reaktionsschema veranschaulicht,
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worin B, R, R , R und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und X Halogen, vorzugsweise Chlor, Jod oder Brom oder eine ähnliche abspaltbare Gruppe, wie eine Mesyloxy-, Tosyloxygruppe u. dgl. bedeuten.
Die Oxydation kann durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel wie gasförmigem Sauerstoff oder chemischen Oxydationsmitteln, wie Chromtrioxyd in Essigsäure u. dgl., erfolgen.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol. Toluol od. dgl., Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure u. dgl., Äthern, Alkoholen und Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid u. dgl., durchgeführt. Geeigneterweise arbeitet man bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C. Die 1-Phenyl-2-aminoalkylisoindoline werden aus Diolen der Formel IV über einen Diester der Formel V hergestellt. Die Diester werden nach üblichen Methoden der Veresterung, z.
B. durch Behandeln desDiols mit einem üblichen Veresterungsmittel, wie einer Halogenwasserstoffsäure und Halogeniden, wie Phosphorhalogenid, Thionylhalogenid, Tosylhalogenid u. dgl., erhalten. Der Diester der Formel V kann wieder in das l-Phenyl-2-aminoalkylisoindolin der Formel III durch Kondensation mit einem Diamin der Formel VI übergeführt werden.
Die Reaktion mit dem Diamin erfolgt üblicherweise durch Zugabe des Diesters der Formel V zu dem Diamin bei Raumtemperatur. Vorzugsweise verwendet man einen grossen molaren Überschuss des Diamins. Die Reaktion kann aber auch bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden, aus praktischen Gründen ist es jedoch bevorzugt, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C zu arbeiten. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B.
Benzol, Methylenchlorid, Äther, Tetrahydrofuran u. dgl. Im Falle eine oder beide der Reaktionskomponenten bei den angewendeten Bedingungen flüssig sind, kann man auch ohne Lösungsmittel arbeiten.
Verbindungen der Formel I-d werden aus Verbindungen der Formel I-e durch Behandeln eines Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrochlorids, Hydrobromids od. dgl., einer Verbindung der Formel I-e mit einem niederen Alkanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, hergestellt. Die Verätherung kann üblicherweise in dem niederen Alkanol oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther u. dgl., und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, d. h. bis zu 150 C, durchgeführt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I-d erhält man als Racemate. Die Erfindung umfasst die Herstellung aller stereoisomeren Formen, gleichgültig ob sie als Racemate oder als getrennte optisch aktive Antipoden vorliegen.
Verbindungen der Formeln I und II und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze haben psychostimulierende Wirkung. Nach z. B. oraler Verabreichung an Tiere, wie Mäuse, verursachen sie eine direkt stimulierende langandauernde Wirkung. Beispielsweise für Verbindungen der Formeln I und II, die getestet und in den Testen betreffend psychostimulierender Wirkung als hochaktiv befunden wurden, sind z. B. : 2 -(2 -Benzoylphenyl) -2 -imidazolin;
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Verbindungen der Formeln I und II eignen sich daher als Psychostimulantia zur Behandlung von Depressionen, z. B. im Falle einfacher Depressionen oder bei chronisch-nervöser Erschöpfung.
Ausserdem eignen sich Verbindungen der Formeln I-d und II als Analgetica. Zusätzlich zeigen sie antiinflammatorische antiödem- und muskelrelaxierende Wirkung. Zum Beispiel zeigt 2- (2-Benzoyl- phenyl)-2-imidazolin in Standardtesten für analgetische Wirkung ausgeprägte Aktivität. Verbindungen der Formeln 1-d und II sind weiters als Appetithemmer wirksam. Ausserdem zeigen sie kardiovaskuläre Eigenschaften.
Verbindungen der Formel II sind ausserdem wirksame Fungicide. Es wurde z. B. gefunden, dass sie in vitro gegen Candida albicans, Microsporum audouini und Trichophyton mentagrophytes wirksam sind. Diese Verbindungen können daher als Fungicide zur Behandlung von pathogenen Krankheiten, die durch diese Organismen hervorgerufen wurden, verwendet werden. Zum Beispiel kann man sie zur Behandlung von infektiösen Pilzerkrankungen, wie z. B. Moniliasis und Dermatomycosis, verwenden. Zur Behandlung von Pilzinfektionen können Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch anwendbare Salze davon in einem üblichen Trägermaterial für maximale Verabreichung verwendet werden.
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Die neuen Endprodukte sind meistens weisse, geruchlose Kristalle, mit Schmelzpunkten um 2000C.
Sie haben basische Eigenschaften und können leicht in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt werden.
Diese Salze sind charakteristische weisse geruchlose Kristalle, die in Wasser löslich sind und unter normalen Bedingungen gute Stabilität zeigen.
Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens und vorzugsweise deren Säureadditionssalze können in Form pharmazeutischer Präparate enteral oder parenteral verabreicht werden. Parenterale Darreichungsformen enthalten üblicherweise weniger Aktivsubstanz als Präparate zur enteralen, d. h. zur oralen Verwendung. Zur oralen Verabreichung werden vorzugsweise Tabletten, Kapseln u. dgl. hergestellt. Diese orale Verabreichungsform kann entweder eine sofortige oder eine langanhaltende Freisetzung der Aktivsubstanz bewirken. Allgemein verwendet man zu deren Herstellung pharmazeutisch anwendbare Begleitmaterialien in einer Menge von 60 bis 98 Gew.- X) des Präparates für die orale Dosierung.
Zur parenteralen Verabreichung der Verbindungen können diese mit einem flüssigen Verdünnungsmittel, z. B. destilliertem Wasser, in geeignete parenterale Dosierungsformen gebracht werden. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen mit üblichen inerten Begleitstoffen in zur enteralen und parenteralen Verabreichung geeignete Dosierungsformen nach üblichen Methoden gebracht. Geeignete Dosierungsformen sind z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und Suspensionen. Geeignete Trägermaterialien sind flüssige und feste anorganische und organische Stoffe, wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline u. dgl.
Ausserdem können sie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer u. dgl. enthalten.
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Methanol wird 18 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, in 20 ml Methanol gelöst und 60 ml Äther zugefügt. Der kristalline Niederschlag besteht aus Ausgangsmaterial. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol, Methylenchlorid und Ätherumkristallisiert ; man erhält so 2, 3-Dihydro-5-methoxy-5-phenyl-5H-imidazo- [2, l-a')-iso- indol-hydrochlorid als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 139 bis 141 (Zers. ).
UVmax (2-Propanol) bei 244 mg (e= 14400) und 278 mu (e= 5100) ; Infrarot-Absorption (KBr) bei 1670 cm-l.
Analyse : C17H16N2O.HC1: berechnet : C 67, 83 ; H 5,70; OCH3 10,32; gefunden : C 67, 84 ; H 5,61; OCH3 10,44.
Die entsprechende Base wird als farbloses Öl durch Freisetzung aus dem Hydrochlorid mit Alkali erhalten.
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bis 8, 0 (9H, multiplet, aromatische CH).
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