AT256106B

AT256106B - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen und deren Salzen

Info

Publication number: AT256106B
Application number: AT898165A
Authority: AT
Inventors: Matthias Dr Pailer; Friedrich Takacs; Wolfgang Streicher
Original assignee: Rowa Wagner K G Arzneimittelfa
Priority date: 1965-10-05
Filing date: 1965-10-05
Publication date: 1967-08-10
Also published as: BR6683400D0; NO119592B; ES331822A1; SE320085B; DK113369B; IL26648A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



     ROWA-WAGNER   K. G.   ARZNEIMITTELFABRIK  
IN BENSBERG (DEUTSCHLAND) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer
Verbindungen und deren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher Rl und   R2   unabhängig voneinander einen gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest oder Cycloalkylrest, oder R1 und   R2   gemeinsam den Diphenylenrest der Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 sam mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Ring bilden, sowie der Salze dieser Verbindungen. 



   Es ist bekannt, dass die derzeit gebräuchlichen Spasmolytica entweder eine ausgesprochen musculotrope oder eine ausgesprochen neurotrope Wirkungsspezifität entwickeln. Bei den synthetisch hergestellten Verbindungen handelt es sich hiebei meist um Ester oder Äther der Benzilsäure bzw. deren Hydrierungsprodukte mit bestimmten Aminoalkoholen. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigen überraschenderweise eine gute doppelte 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Wirksamkeit im obigen Sinne, sind gut wasserlöslich, stabil gegenüber einem milden Angriff von Säuren oder Basen ; eine nachteilige Wirkung auf den Organismus ist bis jetzt nicht beobachtet worden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man Säuren der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 mit Verbindungen der allgemeinen Formel   B-Alkylen-A   (III) umsetzt, in welchen Formeln Rl,   R, X,   Alkylen und A obige Bedeutung haben und B für eine Dihalogenmethylgruppe, eine Aldehydgruppe oder deren Derivate, z. B. Acetal, Thioacetal oder Bisulfitadditionsverbindung, steht, und das entstandene Produkt der allgemeinen Formel (I) für den Fall, 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Stoffe durch Behandeln mit Säuren in ihre Salze überführt. 



   Als Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden z. B. Benzilsäure, Thiobenzilsäure 
 EMI2.5 
 Phenylcyclohexylglycolsäure, Dicyclohexylglycolsäure und Diphenylenglycolsäure 
 EMI2.6 
 zur Herstellung verwendet. 



   Als Verbindungen der allgemeinen Formel   (in)   werden   z. B. dieDiäthylacetaledesss-Chlor-,   des ss-N-Dimethylamino-, des   ss-N-Diäthylamino und des ss-N-Piperidylpropionaldehyds, deroc, cc-Dime-   thyl-ss-N-diäthylamino-propionaldehyd und der   ss-Thiomethyl-propionaldehyd   eingesetzt. 
 EMI2.7 
 undpropionaldehyd-diäthylacetal und Dimethylamin, Diäthylamin oder Piperidin durch Kochen in einem inerten Lösungsmittel oder durch direktes Erhitzen der Komponenten im Bombenrohr hergestellt. 



   Das Verfahren, das zu Verbindungen dieser Substanzklasse führt, die   z. B.   aus einem freien Aldehyd und Benzilsäure hergestellt werden, ist an sich bekannt. 



   Nicht bekannt ist jedoch das erfindungsgemässe Verfahren, das durch Auswahl bestimmter Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zu neuen Endstoffen führt, darunter insbesondere die Umsetzung von Acetalen der Aminoaldehyde-letztere Stoffe sind in ihrer freien Form nicht   beständig-mit   der 

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 Benzilsäure zu den erfindungsgemäss erhältlichen neuen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen. 



   Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele für die Herstellung der neuen Verbindungen   näher erläutert :    
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
23 g (0, 1 Mol) Benzilsäure und 18, 3 g (0, 11 Mol) ss-(N-Dimethylamino)-propionaldehyddiäthelacetal werden in 200 ml Eisessig gelöst und unter Rühren wird trockenes   HCl-Gasbei   Zimmertemperatur bis zur Sättigung eingeleitet. Sodann wird die Mischung 1 h sich selbst überlassen. Nach Abdampfen des Eisessigs bei tiefer Temperatur im Vakuum wird das Reaktionsprodukt auf Eis/Wasser gegossen, die   Säureanteile werden mittels festem NaHCO neutralisiert und das so erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Nach und Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Öl.

   Es   kann durch Säulenchromatographie auf Kieselgel von 0,05 bis 0,2 mm Durchmesser mit    CHCl ,   dem man steigende Mengen an CH OH zugibt, gereinigt werden. Das sodann in der Dünnschichtchromatographie mit dem Laufmittel    CHCL   einheitliche Produkt wird in absolutem Diäthyläther aufgenommen und anschliessend trockenes   HCI-Gas   in die gekühlte Lösung bis zur Sättigung eingeleitet. Das ausgefallene Produkt kann durch Umlösen aus Isopropanol/Diäthyläther gereinigt werden. 



   Schmp.   175-178 C.   
 EMI3.3 
 Strom von trockenem   HCI-Gas   unter Rühren eingeleitet. Nach Abdampfen des Eisessigs im Vakuum nimmt man das zurückbleibende Öl in    CH     Cl   auf und behandelt mit festem    KHC03.   Nach Beendigung der   CO-Entwicklung   wird Wasser zugegeben und die organische Phase mittels   KHC03 -Lösung   neutralisiert. Nach dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel ; das zurückbleibende Öl destilliert im Hochvakuum unter 0,001 mm bei 120 - 130 C über: 2-(ss-Chloräthyl)-4,4-diphenyl-1,3-dioxolan- - on- (5)-HCl. 



   Diese Verbindung wird mit 12 g trockenem Piperidin in 120 ml absolutem Benzol 12 hunter Rückfluss gekocht, wobei sich insgesamt 6 g Piperidin-Cl abscheiden. Dieses wird abfiltriert und die benzolische Lösung eingedampft. Den Rückstand nimmt man in wenig Chloroform auf und bringt die Lösung auf eine kurze trockene Aluminiumoxydsäule auf ; es wird anschliessend mit Chloroform eluiert. 



  Nach Eindampfen der Lösung erhält man ein Öl, das in absolutem Diäthyläther aufgenommen wird. 



  Einleiten von trockenem   HCI-Gas   in die gekühlte Lösung ergibt einen Niederschlag, der aus Isopropanol/Äther umgelöst wird. 



   Schmp.   193-199 C.   



   Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden : (An Stelle der Diacetale der entsprechenden Aminoaldehyde werden in den Beispielen a und b die stabilen freien Aldehyde eingesetzt) 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> cc-Dimethyl-ss-N-diäthylaminoäthyl)-4, <SEP> 4-diphenyl-1, <SEP> 3-dioxolan-on- <SEP> (5)freie <SEP> Base <SEP> Öl
<tb> HC1 <SEP> Öl
<tb> 
 b) 2-(ss-Thiomethyläthyl)-4,4-diphenyl-1,3-dioxolan-on-(5) 
 EMI3.6 
 
<tb> 
<tb> freie <SEP> Base <SEP> Öl
<tb> Sulfoniumsalz <SEP> mit <SEP> CH <SEP> 3J <SEP> Öl
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 c) 2-(ss-N-Diäthylaminoäthyl)-4,4-diphenyl-1,3-dioxolan-on-(5) 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> freie <SEP> Base <SEP> Öl <SEP> 
<tb> HCl <SEP> Schmp.

   <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 1730C <SEP> 
<tb> 
 d) 2- (ss-N-Diäthylaminoäthyl)-4-diphenylen-1,3-dioxolan-on-(5) 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> freie <SEP> Base <SEP> Öl <SEP> 
<tb> HC1 <SEP> Schmp. <SEP> 202 <SEP> - <SEP> 2040C <SEP> 
<tb> 
 e) 2- (ss-N-Diäthylaminoäthyl)-4-cyclohexyl-4-phenyl-1,3-dioxolan-on-(5) 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> freie <SEP> Base <SEP> Öl <SEP> 
<tb> HCI <SEP> Schmp. <SEP> 187-190 C
<tb> 
 f) 2-(ss-N-Diäthylaminoäthyl)-4,4-dicyclohexyl-1,3-dioxolan-(5) 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> freie <SEP> Base <SEP> Öl
<tb> HC1 <SEP> Schmp. <SEP> 194 <SEP> - <SEP> 1970C <SEP> 
<tb> 
 (Bei den Beispielen g), h) und i) gelangt an Stelle der Benzilsäure Thiobenzilsäure zur Umsetzung) g) 2- (ss-N-Dimethylaminoäthyl)-4,4-diphenyl-1,3-oxathiolan-on-(5) 
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> freie <SEP> Base <SEP> Öl
<tb> HC1 <SEP> Schmp.

   <SEP> 161 <SEP> - <SEP> 1640C <SEP> 
<tb> 
 h) 2-(ss-N-Diäthylaminoäthyl)-4,4-diphenyl-1,3-oxathiolan-on-(5) 
 EMI4.6 
 
<tb> 
<tb> freie <SEP> Base <SEP> Öl <SEP> 
<tb> HCl <SEP> Schmp. <SEP> 161-166 C
<tb> 
 i) 2- (ss-N-Piperidyläthyl)-4,4-diphenyl-1,3-oxathiolan-on- (5) 
 EMI4.7 
 
<tb> 
<tb> freie <SEP> Base <SEP> Öl <SEP> 
<tb> HCl <SEP> Schmp. <SEP> 213 <SEP> - <SEP> 2170C <SEP> 
<tb> 
 k) 2- (ss-N-Diäthylaminoäthyl)-4-phenyl-4-(p-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-on-(5) 
 EMI4.8 
 
<tb> 
<tb> freie <SEP> Base <SEP> Öl <SEP> 
<tb> HCl <SEP> Schmp. <SEP> 163 <SEP> - <SEP> SOC <SEP> 
<tb> 
 Die oben angeführten Verbindungen sind durch eine intensive Carbonylabsorption im infraroten 
 EMI4.9 
 



   Diese Eigenschaft dient zur Charakterisierung dieser Verbindungsklasse sowohl in qualitativer Hinsicht als auch zu ihrer quantitativen Bestimmung. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.10 in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander einen gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest oder Cycloalkylrest, oder R1 und R2 gemeinsam den Diphenylenrest der Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 bedeuten ; X für Sauerstoff oder Schwefel steht ;

Alkylen einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituierten Methylen-, 1, 2-Äthylen-, 1, 3-Propylen- oder 1, 4-Butylenrest bedeutet ; und A für Halogen, EMI5.2 EMI5.3 N oder-S-R*den, sowiederSalzedieserVerbindungen, dadurch gekennzeichnet, dassmanSäuren der allgemeinen Formel EMI5.4 mit Verbindungen der allgemeinen Formel B-Alkylen-A (In) umsetzt, in welchen Formeln Rl, R, X, Alkylen und A obige Bedeutung haben und B für eine Dihalogenmethylgruppe, eine Aldehydgruppe oder deren Derivate, z. B. Acetal, Thioacetal oder Bisulfit- EMI5.5 EMI5.6 EMI5.7 worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Stoffe durch Behandlung mit Säuren in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nachAnspruch l, dadurch gekennzeichnet, dassdieUmsetzung Anwesen- heit einer Säure vorgenommen wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Eisessig, durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Um- setzung bei einer Temperatur von OOC bis 1300C durchgeführt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der allgemeinen Formel (II) Benzilsäure, Hexahydro- oder Dodekahydrobenzilsäure eingesetzt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,. dass als Verbindung der allgemeinen Formel (II) Thiobenzilsäure verwendet wird. <Desc/Clms Page number 6>

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der allgemeinen Formel (III) ss-N-Dimethylamino-oderss-N-Diathylaminopropionaldehyd in Form des Diäthylacetals eingesetzt wird.