<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von N-acylierten niederen aliphatischen
Hydroxyaminocarbonsäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-acylierten niederen aliphatischen Hydroxyaminocarbonsäuren.
Es ist bekannt, dass gewisse N-acylierte niedere aliphatische Hydroxyaminocarbonsäuren sowie deren Salze und Ester das Wachstum von Digitaria, Löwenzahn und Giftefeu verhindern. Diese Verbindungen wurden durch Säurehydrolyse von aliphatischen Säurenitronen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R einen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren Estern und Salzen, und anschlie- ssende Acylierung des Hydrolyseproduktes hergestellt, um die Doppelbindung des Nitrons aufzuspalten und die entsprechende Hydroxyaminoverbindung zu gewinnen. Diese Verbindung musste isoliert und in einer zweiten gesonderten Verfahrensstufe acyliert werden. Hiebei trat die Schwierigkeit auf, dass sich das nicht acylierte Hydrolyseprodukt in dem sauren Medium teilweise zersetzte.
Es bestand daher ein Bedürfnis nach einem Verfahren, bei dem die Aufspaltung der Säurenitrone und ihrer Derivate und die Acylierung am Stickstoffatom gleichzeitig an der Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung- unter unmittelbarer Bildung der N-acylierten Hydroxyaminosäuren und ihrer Derivate durchgeführt werden kann.
Es wurde gefunden, dass man Säurenitrone an der C =N-Doppelbindung aufspalten und gleichzeitig das Stickstoffatom acylieren kann, wenn man ein Säurenitron der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der Rl und Rz Wasserstoffatome und organische Reste bedeuten und R und M die obige Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen.
Formel
RCOOH, in der R einen niedrigen Alkylrest oder den Phenylrest darstellt, im Gemisch mit einem Carbonsäureanhydrid umsetzt oder mit einer Carbonsäure der angegebenen Formel RCOOH, in der R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls im Gemisch mit einem Anhydrid einer niederen aliphatischen Carbonsäure oder Benzoesäure, in einem praktisch wasserfreien Medium umsetzt.
<Desc/Clms Page number 2>
Die folgende Gleichung erläutert das erfindungsgemässe Verfahren :
EMI2.1
Hierin können R. und R, Wasserstoffatome, oder organische Reste wie Alkyl-, Alkoxy-, substituierte und unsubstituierte aromatische, cyclische und heterocyclische Reste, wie Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Methoxy-, Propoxy-, Phenyl-, Alkylphenyl-, Methoxyphenyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Furyl-, Oxazolyl- und Thiazolylreste sein. R ist ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, wie der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylrest od. dgl., während R. einen niederen A Ikanoylrest, wieden Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyrylrest u. dgl. oder den Benzoylrest, bedeutet.
In der obigen Gleichung sind die freien Säuren als Ausgangsstoffe angegeben ; das Verfahren ist jedoch auch mit den Alkali-und Erdalkalisalzen sowie mit den Estern der aliphatischen Säurenitrone durchführbar. Beispiele für solche Ausgangsstoffe sind die Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze sowie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylester der Säuren. Wie sich aus der obigen Gleichung ergibt, entsteht bei der Umsetzung gleichzeitig eine Carbonylverbindung (il), deren Substituenten Rl und R, die gleichen sind wie diejenigen des entsprechenden Restes des Nitrons. Insoweit nehmen diese Substituenten an der erfindungsgemässen Umsetzung nicht teil und sind daher nicht von ausschlaggebender Bedeutung.
Deshalb ist die obige Definition derResteR und R nur beispielhaft für die im Rahmen der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffe auszulegen.
Die organische Carbonsäure besitzt die Formel
RC OOH in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet.
Wenn das Nitron formyliert werden soll, erzielt man gute Ergebnisse bei alleiniger Verwendung praktisch wasserfreier Ameisensäure als Acylierungsmittel. Vorzugsweise verwendet man als Formylierungsmittel ein Gemisch aus Ameisensäure und einem Säureanhydrid. Geeignete Gemische dieser Art sind solche aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid sowie solche aus Ameisensäure und Propionsäureanhydrid.
Welches besondere Säureanhydrid zur Formylierung verwendet wird, ist nicht kritisch ; da aber die in Betracht kommenden Nitrone selbst in Anwesenheit höherer A cylhomologer besonders leicht der Formylierung am Stickstoffatom unterliegen, findet bei ihnen eher eine Formylierung als eine Acylierung mit einem höheren Acylrest statt.
Wenn andere Acylreste an das Stickstoffatom des Nitrons gebunden werden sollen, z. B. Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylreste, muss die als Acylierungsmittel verwendete Säure zusammen mit einer gewissen Menge eines Säureanhydrids eingesetzt werden. Bei Verwendung solcher Gemische soll das Säureanhydrid vorzugsweise den gleichen Acylrest aufweisen wie die Säure selbst, wenngleich dies nicht von ausschlaggebender Bedeutung ist. Ein geeignetesAcetylierungsgemisch besteht z. B. aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid, ein geeignetes Propionylierungsgemisch aus Propionsäure und Propionsäureanhydrid, ein geeignetes Benzoylierungsgemisch aus Benzoesäure und Benzoesäureanhydrid usw.
Wenn das Acylierungsgemisch fest ist, wie im Falle von Benzoesäure und Benzoesäureanhydrid, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Äther u. dgl., durchgeführt.
Die oben genannten Acylierungsgemische sind jedoch lediglich bevorzugte Gemische : die Aufspaltung und N-Acylierung der Nitrone lässt sich auch in wirksamer Weise durchführen, wenn Säuren und Anhydride mit gemischten Acylresten verwendet werden.
Die Menge der bei der Umsetzung anzuwendenden wasserfreien Säure ist nicht kritisch. Für praktische Zwecke arbeitet man vorzugsweise mit mindestens der stöchiometrischen Menge, d. h. mit 1 Mol Carbonsäure je Mol des aufzuspaltenden und zu acylierenden Nitrons. Normalerweise wird ein geringer molarer Überschuss angewendet. Arbeitet man mit einem Säureanhydrid im Gemisch mit der Säure, so soll die Menge des Anhydrids so gross sein, dass alles freie Wasser verbraucht wird und noch etwas Anhydrid
<Desc/Clms Page number 3>
übrigbleibt. Die Menge des übrigbleibenden Anhydrids ist nicht kritisch ; gute Ergebnisse erzielt man, wenn das Anhydrid in Mengen von 10 bis 200 Mol-%, bezogen auf das Nitron, anwesend ist.
Ausserdem kann die Carbonsäure und bzw. oder das Anhydrid als Lösungsmittel dienen, und in diesem Fall kann jeder der beiden Stoffe in grossem Überschuss vorhanden sein.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch ; gute Ergebnisse werden bei Temperaturen von 0 bis 750C erzielt. Man kann auch bei höheren Temperaturen arbeiten, sofern sie nicht zur Zersetzung der Reaktionsteilnehmer oder des Endproduktes führen. Bei höheren Temperaturen verläuft die Reaktion normalerweise in etwa 1 h vollständig, während sich die Umsetzungszeit bei niedrigeren Temperaturen auf etwa
15 h verlängern kann. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 40OC.
Nach Beendigung der Umsetzung wird das Produkt als Säure, Salz oder Ester gewonnen, je nachdem, ob, man von dem freien Säurenitron selbst oder von einem Salz oder Ester desselben ausgegangen ist.
Wenn sich die freie Säure bildet, wird sie vorzugsweise mit Wasser extrahiert und dann durch Zusatz einer entsprechenden Menge von beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in ein Metallsalz übergeführt. Verwendet man zur Herstellung des Salzes eine wässerige Base, so fällt das Produkt im allgemeinen in hydratisierter Form an. Ist die Base in einem organischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, gelöst, so fällt das Endprodukt als wasserfreies Salz der betreffenden Base an. Die Ausfällung des Salzes kann durch weiteren Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie Äthanol, Aceton od. dgl., zu der Salzlösung erleichtert werden.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsstoffe können nach einem aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden, indem ein hochschmelzendes, beständiges Anti-Isomeres eines Aldoxims oder Ketoxims mit einer aliphatischen a-Halogencarbonsäure in alkalischem Medium zu dem Nitron der aliphatischen Carbonsäure umgesetzt wird. Das Säurenitron wird dann erfindungsgemäss weiter umgesetzt, wobei man die N-acylierte aliphatische Hydroxyaminosäure und den dem zur Herstellung des Säurenitrons verwendeten Aldoxim entsprechenden Aldehyd bzw. das dem zur Herstellung des Säurenitrons verwendeten Ketoxim entsprechende Keton erhält.
Da der Aldehyd bzw. das Keton wieder zurückgebildet wird, -ist es unerheblich, welches besondere Aldoxim oder Ketoxim zur Herstellung des Säurenitrons verwendet wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel l : Natrium -N-formylhydroxyaminoacetat-dihydrat. a) 7, 0 g Isobenzaldoxim-essigsäure werden zu 50 ml piger Ameisensäure zugesetzt. Die Aufschlämmung wird gerührt, dann mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt, 20 min bei 200C und anschliesselld 30 min bei 400C gerührt. Der Überschuss an Ameisensäure, Essigsäure und Essigsäureanhydrid wird im, Vakuum bei 35ce abgetrieben. Das hinterbleibende Öl wird mit 8 ml Wasser und dann mit 10 ml Benzol verdünnt und das Gemisch gerührt. Die wässerige Schicht wird von der organischen Schicht getrennt und im Vakuum bei 35 C zur Trockne eingedampft. Das feste Produkt ist N-Formylhydroxyaminoessigsäure.
Verwendet man bei dem obigen Verfahren als Ausgangsstoff an Stelle der Isobenzaldoxim-essigsäure eine äquivalente Menge Isobenzaldoxim-a-propionsäure, so erhält man N-Formylhydroxyamino-a-pro- pionsäure.
Wird das Verfahren mit einer äquivalenten Menge Natrium-oder Kalium-isobenzaldo : dm-acetat an Stelle von Isobenzaldoxim-essigsäure durchgeführt, so erhält man Natrium-bzw. Kalium-N-formylhydroxyaminoacetat-dihydrat.
Wird das obige Verfahren mit praktisch wasserfreier Ameisensäure ohne Essigsäureanhydrid durchgeführt, so erhält man die entsprechenden N-formylierten Säuren. b) Man arbeitet nach a) mit dem Unterschied, dass die das Produkt enthaltende wässerige Schicht mit 8n wässeriger Natronlauge auf einen pH-Wert von 6 bis 7 neutralisiert wird. Das neutralisierte Gemisch wird langsam unter Rühren mit 150 ml Äthanol versetzt, wobei das Produkt Natrium-N-formylhydroxy- aminoacetat-dihydrat ausfällt. Die Aufschlämmung wird 1 h bei 5-10 C gerührt, dann filtriert und der Niederschlag zweimal mit je 10 ml Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
F = 201-205 C (u. Zers.) Ausbeute = 83%.
EMI3.1
vonlösung, so erhält man die betreffenden Kaliumsalze.
Verwendet man als Ausgangsstoff an Stelle der Isobenzaldoxim-essigsäure Isobenzaldoxim-a-propion- säure, so erhält man die entsprechenden Natrium- bzw. Kaliumpropionate.
<Desc/Clms Page number 4>
Beispiel2 :Natrium-N-formylhydroxyaminoacetat-dihydrat.
8, 15 g Iso-p-methoxybenzaldoxim-essigsäure werden mit 50 ml Ameisensäure gerührt. Die Aufschlämmung wird mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt und zunächst 1/2 h bei 200C und dann eine weitere 1/2 h bei 40 - 450C gerührt. Der Überschuss an Ameisensäure und Essigsäureanhydrid wird bei 35 C im Vakuum abgetrieben. Das hinterbleibende Öl wird mit 10 ml Wasser und 10 ml Benzol gerührt. Die wässerige Schicht wird von der Benzolschicht getrennt und mit 8n-Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 6 bis 7 neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wird unter Rühren mit 150 ml Äthanol verdünnt, worauf das Produkt, Natrium-N-formylhydroxyaminoacetat-dihydrat, ausfällt. Das Produkt wird gemäss Beispiel 1 gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 877%.
Verwendet man an Stelle des Natriumhydroxyds bei dem obigen Verfahren äquivalente Mengen an Magnesiumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, so entstehen die entsprechenden Magnesium-bzw. Caloiumsalze.
Beispiel3 :N-Propionylhydroxyaminoessigsäure.
8, 0 g Isopropiophen on oxim-essigsäure werden unter Rühren mit 20 ml Propionsäure und 10 ml Propionsäureanhydrid vermischt. Die Aufschlämmung wird 45 min bei 200C und dann 1 h bei 400C gerührt. Der Überschuss an Propionsäure und Propionsäureanhydrid wird bei 350C im Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser und 10 ml Benzol verdünnt und gerührt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und bei 350C im Vakuum zur Trockne eingedampft. Als Produkt erhält man N -Propionylhydroxy- aminoessigsäure.
Wenn man gemäss Beispiel 3 mit Isopropiophenonoxim-a-buttersäure an Stelle der Isopropiophenonoxim-essigsäure arbeitet, erhält man N-Propionylhydroxyamino-cx-buttersäure.
Beispiel4 :N-Benzoylhydroxyaminoessigsäure.
Man arbeitet nach Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Gemisches aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid durch äquivalente Mengen Benzoesäure und Benzoesäureanhydrid. Als Produkt erhält man N-Ben- zoylh ydroxyaminoessigsäure.
Wenn man nach den obigen Beispielen unter Verwendung der Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Butylester der aliphatischen Säurenitrone als Ausgangsstoffe arbeitet, erhält man die entsprechenden Alkylester der N-acylierten niederen aliphatischen Hydroxyaminocarbonsäuren.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.