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Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Indol-Reihe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Indol-Reihe und ihrer Salze. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl und R2 niedere, gleiche oder verschiedene Alkylgruppen oder mit N zusammen einen Pyrrolidin- oder Piperidinring bedeuten, R3 für eine niedere Alkyl- oder Alkenyl- oder eine Aralkylgruppe und R, für den Rest einer sauerstoffhaltigen, ein-oder zweibasischen anorganischen Säure, oder einer organischen Carbonsäure steht.
Als Substituenten für Rl bzw. R2 kommen erfindungsgemäss in Betracht niedere Alkylgruppen, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylgruppe usw., oder mit N zusammen ein Pyrrolidinoder Piperidinring.
Als Substituenten für R3 kommen erfindungsgemäss in Betracht eine niedere Alkylgruppe, wie die oben erwähnten, oder eine Alkenylgruppe, wie beispielsweise die Vinyl-, Allyl- oder Butenylgruppe usw., oder eine Aralkylgruppe, wie beispielsweise die Benzyl- oder Phenyläthylgruppe usw.
Als Säurereste für den Substituenten R4 kommen erfindungsgemäss in Betracht als anorganische.. Reste beispielsweise der Schwefelsäurerest usw., als Carbonsäurereste beispielsweise der Acetyl-, Propioayl-, Butyryl-, Trimethylacetyl-, Benzoyl-, Hexahydrobenzoylrest usw.
Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung der Verbindungen obiger Formel I, indem man ein Hydroxyindol-Derivat der allgemeinen Formel II
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in welcher RD R2 und Rg obige Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer sauerstoffhaltigen, ein-oder zweibasischen anorganischen Säure oder einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit einem Halogenid oder Anhydrid, verestert.
Verbindungen obiger Formel I, worin Rg für eine niedere Alkenylgruppe, beispielsweise für eine
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worin R für eine schwer verseifbare Acylgruppe, z. B. die Trimethylacetylgruppe, steht, indem man sie mit einem Alkenylhalogenid in Gegenwart eines Alkaliamids in flüssigem Ammoniak umsetzt und die entstandenen 1-Alkenyl-indolester alkalisch verseift.
Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt :
Ein Hydroxy-indol-Derivat obiger Formel II wird entweder mit Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur stehen gelassen oder in Form seines Salzes mit einer anorganischen Base in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in Gegenwart von l Mol Base in Wasser gelöst und die Lösung mit einem geeigneten Säurederivat versetzt. Als Säurederivate eignen sich bei dieser Ausführungsform vorzugsweise Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride wie z. B. Acetylchlorid, Trimethylacetylchlorid, Benzoylchlorid, p-Toluol-sulfonsäurechlorid, Chlor-sulfonsäure u. a. Man setzt z. B. l-Methyl-3- (2'-dimethyl- aminoäthyl) -4-hydroxy-indol in Form des Alkalisalze in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Toluol, 1, 2-Dimethoxyäthan, tert.
Amylalkohol usw. z. B. mit Benzoylchlorid um und schüttelt während einiger Stunden bei Raumtemperatur.
Man schüttelt dann das Reaktionsgemisch im Scheidetrichter zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Chloroform oder Äther) aus. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Das verbleibende Rohprodukt kann direkt aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie z. B. Chloroform oder Essigsäure-äthylester/Petroläther usw., kristallisiert werden. Wo dies nicht gelingt, empfiehlt es sich eine Filtration durch eine Säule von Aluminiumoxyd. Die Reinigung kann man auch durch Bildung eines Salzes mittels einer anorganischen oder organischen Säure durchführen.
Die neuen Verbindungen sind bei Raumtemperatur feste, grösstenteils schön kristallisierte Verbindungen.
Sie sind in fast allen organischen Lösungsmitteln mässig bis gut, in Wasser dagegen im allgemeinen schwer löslich. Mit organischen und anorganischen Säuren bilden sie beständige, zum Teil wasserlösliche Salze.
Sie geben mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure)
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Die neuen Ester der Indol-Reihe zeichnen sich am Tier durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Viele davon bewirken insbesondere eine Stimulation des zentralen sympathischen Nervensystems, die sich in Mydriase, Blutdrucksteigerung, Temperatursteigerung und Blutzuckeranstieg sowie einer Hemmung der Darmaktivität äussert. Ferner weisen sie deutliche Serotonin-antagonistische Eigenschaften auf und fördern die spinalen Reflexe. Gleichzeitig wirken die Substanzen geringgradig beruhigend und antriebshemmend. Sie vermögen überdies die sedative und krampfhafte Wirkung des Reserpins zu unterdrücken.
Infolge ihrer zentral vegetativen und ihrer antriebshemmenden sowie ihrer Reserpin-antagonistischen Eigenschaften können sie zur Behandlung verschiedenartigster psychischer Erkrankungen, wie vor allem von Zwangsneurosen sowie Depressionen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese therapeutisch verwendet werden. Sie stellen auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten dar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1 : l-Methyl-3- (2'-dimethylaminoäthyl)-4-benzoyloxy-indol.
Man löst 547 mg Natrium in 50 cm3 tert. Amylalkohol, gibt unter Stickstoffatmosphäre 4, 61 gl-Methyl-3- (2'-dimethylaminoäthyl)-4-hydroxy-indol hinzu, erhitzt kurze Zeit zum Sieden und verdampft zur Trockne. Man fügt dem Rückstand 40 cm3 1, 2-Dimethoxy-äthan zu, versetzt mit einer Lösung von 3, 3 g Benzoylchlorid in 40 cm3 1, 2-Dimethoxy-äthan und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend wird durch Talk filtriert, das Filtrat zur Trockne verdampft und der Rückstand an einer Säule von Aluminiumoxyd mit Benzol chromatographiert. l-Methyl-3- (2'-dimethylaminoäthyl-4-benzoyloxy-indol bildet aus Benzol/Petroläther Nadeln vom Smp. 69, 5-71 .
Kellersche Farbreaktion : grünlich.
Van Urksche Farbreaktion : negativ.
Beispiel 2 : l-Methyl-3- (2'-diäthylaminoäthyl)-4-benzoyloxy-indol.
Eine Suspension von 900, 5 mg Natriumhydrid in 50 cm3 abs. Toluol wird mit 500 mg l-Methyl-3- (2'-diäthylaminoäthyl)-4-hydroxy-indol und 2 cm3 Dimethylformamid versetzt und 2t Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 60 gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 530 mg Benzoylchlorid in 40 cm3 abs. Toluol rührt man weitere 18 Stunden bei 60 und zersetzt dann überschüssiges Natriumhydrid mit Methanol. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung zweimal ausge-
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Kellersche Farbreaktion : negativ.
Van Urksche Farbreaktion : negativ.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-Methyl-3-(2'-diäthylaminoäthyl)-4-hydroxy-indol kann folgendermassen hergestellt werden :
Zu einer Lösung von Kaliumamid-bereitet aus 2, 17 g Kalium in flüssigem Ammoniak-fügt man 8, 2 g 3- (2'-Diäthylaminoäthyl)-4-benzyloxy-indol hinzu, rührt 40 min beizung tropft eine Lösung von 8, 22 g Methyljodid in 75 cm3 abs. Äther ein. Nach 1 Stunde lässt man das Ammoniak bei Raumtemperatur verdampfen, versetzt mit etwas Methanol und schüttelt zwischen Wasser und Chloroform aus.
Die Chloroformextrakte trocknet man über Magnesiumsulfat und destilliert den Rückstand im Luftbad
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Van Urksche Farbreaktion : negativ.
6, 856 g des erhaltenen 1-Methyl-3- (2'-diäthylaminoäthyl)-4-benzyloxy-indols werden in 150 ccm Methanol gelöst und mit 2, 7 g eines Palladiumkatalysators auf Aluminiumoxydträger und Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Die Lösung wird vom Katalysator filtriert und
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Van Urksche Farbreaktion : hellgrün (blattgrün).
Beispiel3 :1-Methyl-3-(2'-dimethylaminoäthyl)-4-hydroxy-indol-0-sulfat.
2, 89 g 1-Methyl-3-(2'-dmethylaminoäthyl)-4-hydroxy-indol, 345 mg Natriumhydrid, 200 ccm Dimethoxyäthyn und 4 ccm Dimethylformamid werden zusammen 2t Stunden unter Stickstoffatmosphäre und Rühren auf 60 0 erwärmt. Nach Zugabe von 1, 55 g Chlorsulfonsäure erhitzt man noch 1 Stunde auf 60 , zersetzt überschüssiges Natriumhydrid mit Methanol, filtriert und wäscht den Niederschlag gut mit Methanol aus. Das Filtrat wird eingedampft und zwischen Wasser und Essigsäure-äthylester ausgeschüttelt.
Die vereinigten Wasserextrakte verdampft man im Vakuum zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an 175 g Cellulosepulver mit wassergesättigtem n-Butanol. Das 1-Methyl-3- (2'-dimethylamino- äthyl)-4-hydroxyindol-0-sulfat kristallisiert aus Methanol/Äthanol und schmilzt dann bei 277-279 o.
Kellersche Farbreaktion : negativ.
Van Urksche Farbreaktion : (gelblich) negativ.
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 bereits ausführlich beschrieben-gegebenenfalls unter
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<tb>
<tb> Farbreaktion <SEP> nach
<tb> - <SEP> werBeispiel <SEP> Verbindung <SEP> Smp. <SEP> n. <SEP> Kristallform
<tb> 1. <SEP> Keller <SEP> 2. <SEP> V. <SEP> Urk
<tb> 4 <SEP> I-Methyl-3- <SEP> (2'-dimethyl- <SEP> als <SEP> Bimaleinat <SEP> 140-14li <SEP> 1. <SEP> bräunlich
<tb> aminoäthyl) <SEP> -4-acetoxy-indol <SEP> Nadeln <SEP> aus <SEP> Methanol/2. <SEP> hellblau-grün
<tb> Essigsäure-äthylester
<tb> 5 <SEP> l-Methyl-3- <SEP> (2'-dimethyl- <SEP> als <SEP> Bimaleinat <SEP> 137-138 <SEP> l. <SEP> negativ, <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> min <SEP>
<tb> aminoäthyl) <SEP> -4-trimethyl- <SEP> Nadeln <SEP> aus <SEP> Methanol/hellbraun
<tb> acetoxy-indol <SEP> Essigsäure-äthylester <SEP> 2.
<SEP> negativ <SEP> (leicht <SEP> gelblich)
<tb> 6 <SEP> 1-Allyl-3-(2'-dimäthylamino- <SEP> als <SEP> Bimaleinat <SEP> 124-126 <SEP> 1. <SEP> negativ <SEP> (schwach <SEP> gelblich)
<tb> äthyl)-4-trimethylacetoxy- <SEP> Platten <SEP> aus <SEP> Essigsäure- <SEP> 2. <SEP> negativ <SEP> (schwach <SEP> gelblich) <SEP>
<tb> indol <SEP> äthylester
<tb> 7 <SEP> l-Benzyl-3- <SEP> (2'-dimethyl- <SEP> als <SEP> Bimaleinat <SEP> 127-129 <SEP> l. <SEP> negativ
<tb> aminoäthyl) <SEP> -4-benzoyloxy- <SEP> Nadeln <SEP> aus <SEP> Methanol/2. <SEP> negativ
<tb> indol <SEP> Essigsäure-äthylester
<tb> 8 <SEP> l-Methyl-3- <SEP> (2'-piperidino- <SEP> als <SEP> Bimaleinat <SEP> 168-169 <SEP> l. <SEP> negativ
<tb> äthyl)-4-benzoyloxy-indol <SEP> diagonale <SEP> Prismen <SEP> aus <SEP> 2.
<SEP> negativ <SEP> (leicht <SEP> gelblich)
<tb> Methanol/Essigsäure-äthylester
<tb>
Das Ausgangsprodukt zu Beispiel 8, 1-Methyl-3-(2'-piperidinoäthyl)-4-hydroxy-indol, wird aus 3- (2'-Piperidinoäthyl)-4-benzyloxy-indol nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 2 für die entsprechende Diäthylamino-Verbindung bereits ausführlich beschrieben. Dabei werden folgende neue Verbindungen erhalten :
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a) l-Methyl-3- (2'-piperidinoäthyl)-4-benzyloxy-indol, leicht gelbliches, zähes Öl vom Sdp. 2000/
0, 001 mm Hg im Luftbad.
- Kellersche Farbreaktion : hellgelb-braun.
Van Urksche Farbreaktion : grau. b) 1-Methyl-3-(2'-piperidinoäthyl)-4-hydroxy-indol, leicht gelbliches, zähes Öl vom Sdp. 155-160 / 0, 001 mm Hg im Luftbad, Smp. des erstarrten Destillates 121-126 o.
Kellersche Farbreaktion : 1 sec grün, dann dunkelgrau, später leicht violettstichig.
- Van Urksche Farbreaktion : hell giftgrün.
Beispiel9 :1-Allyl-3-(2'dimethylaminoäthyl)-4-trimethylacetoxy-indol.
Zu einer Lösung von Kaliumamid-bereitet aus 315 mg Kalium in flüssigem Ammoniak-fügt man eine Lösung von 1, 67 g 3-(2'-Dimethylaminoäthyl)-4-trimethyylacetoxy-indol in 50 cm3 abs. Äther hinzu und rührt 30 min bei-60 . Man versetzt dann mit 770 mg Allylbromid und verdampft nach wei- teren 15 min das Ammoniak. Man versetzt mit etwas Methanol, schüttelt zwischen Wasser und Äther aus, trocknet die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat, dampft den Äther ab und chromatographiert den Rückstand an Aluminiumoxyd mit Benzol.
Das 1-Allyl-3-(2'-dimethylaminoäthyl)-4-trimethylacetoxyindol-bimaleinat kristallisiert aus Essigsäure-äthylester in Platten vom Smp. 124-126 o.
Kellersche Farbreaktion : negativ (schwach gelblich).
Van Urksche Farbreaktion : negativ (schwach gelblich).
Aus der erhaltenen Verbindung wird die Trimethylacetylgruppe durch alkalische Verseifung abgespalten und das entstandene 1-Allyl-3- (2'-dimethy1aminoäthyl) -4-hydroxy-indol durch Veresterung nach dem 'gleichen Verfahren wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben in die entsprechenden 1-Allyl-3-
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(2'-Dimethylaminoäthyl)-4-trimethylacetoxy-indolgendermassen hergestellt werden :
Man löst 345 mg Natrium in 30 cm3 abs. Äthanol, gibt unter Stickstoffatmosphäre 2, 81 g 4-Hydroxy- N-dimethyl-tryptamin hinzu und verdampft dann zur Trockne. Man fügt zum Trockenrückstand 40 cm3 1, 2-Dimethyl-äthan, versetzt mit einer Lösung von 1, 69 g Trimethyl-acetyl-chlorid (Pivalinsäurechlorid) in 20 cm3 1, 2-Dimethoxyäthan und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird durch Talk filtriert, das Filtrat zur Trockne verdampft und der Rückstand an einer Säule von Aluminiumoxyd mit Chloroform chromatographiert. 3- (2'-Dimethylaminoäthyl)-4-trimethylacetoxy-indol kristallisiert aus Benzol/Petroläther in Schiffchen und Drusen vom Smp. 123-124 o.
Kellersche Farbreaktion : grün.
Van Urksche Farbreaktion : hellblau.
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Process for the production of new esters of the indole series
The present invention relates to a process for the preparation of new esters of the indole series and their salts. The new compounds correspond to the general formula I.
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in which Rl and R2 mean lower, identical or different alkyl groups or with N together a pyrrolidine or piperidine ring, R3 for a lower alkyl or alkenyl or an aralkyl group and R for the remainder of an oxygen-containing, mono- or dibasic inorganic acid, or an organic carboxylic acid.
According to the invention, lower alkyl groups, such as, for example, the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl group, etc., or, together with N, a pyrrolidine or piperidine ring, are suitable as substituents for R1 or R2.
According to the invention, a lower alkyl group such as those mentioned above or an alkenyl group such as the vinyl, allyl or butenyl group etc. or an aralkyl group such as the benzyl or phenylethyl group etc. come into consideration as substituents for R3.
According to the invention, the acid radicals for the substituent R4 are inorganic radicals, for example the sulfuric acid radical, etc., and the carboxylic acid radicals, for example, the acetyl, propioayl, butyryl, trimethylacetyl, benzoyl, hexahydrobenzoyl radical, etc.
According to the invention, the compounds of the above formula I are prepared by adding a hydroxyindole derivative of the general formula II
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in which RD R2 and Rg have the above meaning, esterified by treatment with a reactive derivative of an oxygen-containing, mono- or dibasic inorganic acid or an organic carboxylic acid, preferably with a halide or anhydride.
Compounds of the above formula I, wherein Rg is a lower alkenyl group, for example for a
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where R is a difficult to hydrolyze acyl group, e.g. B. the trimethylacetyl group, by reacting it with an alkenyl halide in the presence of an alkali metal amide in liquid ammonia and the resulting 1-alkenyl indol esters saponified under alkaline conditions.
The procedure is carried out as follows, for example:
A hydroxy-indole derivative of the above formula II is either left to stand with acetic anhydride at room temperature or dissolved in the form of its salt with an inorganic base in an inert organic solvent or in the presence of 1 mol of base in water and the solution is treated with a suitable acid derivative. As acid derivatives in this embodiment are preferably acid halides, especially acid chlorides such. B. acetyl chloride, trimethylacetyl chloride, benzoyl chloride, p-toluenesulfonic acid chloride, chlorosulfonic acid and the like. a. One sets z. B. l-methyl-3- (2'-dimethyl aminoethyl) -4-hydroxy-indole in the form of the alkali metal salts in an inert organic solvent such as toluene, 1,2-dimethoxyethane, tert.
Amyl alcohol, etc. e.g. B. with benzoyl chloride and shake for a few hours at room temperature.
The reaction mixture is then shaken out in a separating funnel between water and a water-immiscible organic solvent (such as chloroform or ether). The organic phase is separated off and dried and the solvent is evaporated. The remaining crude product can be obtained directly from a suitable solvent or solvent mixture, such as. B. chloroform or ethyl acetate / petroleum ether, etc., are crystallized. If this does not work, filtration through a column of aluminum oxide is recommended. Purification can also be carried out by forming a salt using an inorganic or organic acid.
The new compounds are solid, mostly nicely crystallized compounds at room temperature.
They are moderately to well soluble in almost all organic solvents, but are generally sparingly soluble in water. With organic and inorganic acids, they form stable, sometimes water-soluble salts.
With the Keller reagent (glacial acetic acid containing ferric chloride and conc. Sulfuric acid)
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The new esters of the indole series are characterized by interesting pharmacodynamic properties in animals. Many of these stimulate the central sympathetic nervous system in particular, which manifests itself in mydriasis, an increase in blood pressure, an increase in temperature and an increase in blood sugar, as well as an inhibition of intestinal activity. They also have clear serotonin-antagonistic properties and promote the spinal reflexes. At the same time, the substances have a mildly calming and drive-inhibiting effect. They are also able to suppress the sedative and convulsive effects of reserpine.
As a result of their centrally vegetative and their drive-inhibiting properties as well as their reserpine-antagonistic properties, they can be used therapeutically for the treatment of a wide variety of mental illnesses, such as obsessive-compulsive disorders as well as depression, moods and anxiety of neurotic and psychotic origins. They are also valuable intermediates in the manufacture of medicines.
In the following examples, which illustrate the implementation of the process but are not intended to restrict the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
The melting and boiling points are uncorrected.
Example 1: 1-methyl-3- (2'-dimethylaminoethyl) -4-benzoyloxy-indole.
547 mg of sodium are dissolved in 50 cm3 of tert. Amyl alcohol, under a nitrogen atmosphere, add 4.61 gl-methyl-3- (2'-dimethylaminoethyl) -4-hydroxy-indole, heat to the boil for a short time and evaporate to dryness. 40 cm3 of 1,2-dimethoxyethane are added to the residue, a solution of 3.3 g of benzoyl chloride in 40 cm3 of 1,2-dimethoxyethane is added and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. It is then filtered through talc, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on a column of aluminum oxide with benzene. 1-Methyl-3- (2'-dimethylaminoethyl-4-benzoyloxy-indole forms needles with a melting point of 69, 5-71 from benzene / petroleum ether.
Keller's color reaction: greenish.
Van Urk color reaction: negative.
Example 2: 1-methyl-3- (2'-diethylaminoethyl) -4-benzoyloxy-indole.
A suspension of 900.5 mg of sodium hydride in 50 cm3 of abs. 500 mg of 1-methyl-3- (2'-diethylaminoethyl) -4-hydroxy-indole and 2 cm3 of dimethylformamide are added to toluene and the mixture is stirred at 60 for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After adding a solution of 530 mg of benzoyl chloride in 40 cm3 of abs. Toluene is stirred for a further 18 hours at 60 and then excess sodium hydride is decomposed with methanol. The reaction mixture is extracted twice with saturated sodium hydrogen carbonate solution.
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Keller's color reaction: negative.
Van Urk color reaction: negative.
The 1-methyl-3- (2'-diethylaminoethyl) -4-hydroxy-indole used as the starting product can be prepared as follows:
8.2 g of 3- (2'-diethylaminoethyl) -4-benzyloxy-indole are added to a solution of potassium amide prepared from 2.17 g of potassium in liquid ammonia, the mixture is stirred for 40 minutes and a solution of 8.22 is added dropwise g of methyl iodide in 75 cm3 abs. Ether a. After 1 hour, the ammonia is allowed to evaporate at room temperature, a little methanol is added and the mixture is shaken between water and chloroform.
The chloroform extracts are dried over magnesium sulfate and the residue is distilled in an air bath
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Van Urk color reaction: negative.
6, 856 g of the 1-methyl-3- (2'-diethylaminoethyl) -4-benzyloxy-indole obtained are dissolved in 150 cc of methanol and shaken with 2.7 g of a palladium catalyst on aluminum oxide support and hydrogen until the hydrogen uptake ceases. The solution is filtered from the catalyst and
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Van Urk's color reaction: light green (leaf green).
Example 3: 1-methyl-3- (2'-dimethylaminoethyl) -4-hydroxy-indole-0-sulfate.
2.89 g of 1-methyl-3- (2'-dmethylaminoethyl) -4-hydroxy-indole, 345 mg of sodium hydride, 200 cc of dimethoxyethyne and 4 cc of dimethylformamide are heated together to 60 0 for 2 hours under a nitrogen atmosphere and with stirring. After the addition of 1.55 g of chlorosulfonic acid, the mixture is heated to 60 for 1 hour, excess sodium hydride is decomposed with methanol, filtered and the precipitate is washed thoroughly with methanol. The filtrate is evaporated and shaken between water and ethyl acetate.
The combined water extracts are evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on 175 g of cellulose powder with water-saturated n-butanol. The 1-methyl-3- (2'-dimethylamino-ethyl) -4-hydroxyindole-0-sulfate crystallizes from methanol / ethanol and then melts at 277-279 o.
Keller's color reaction: negative.
Van Urk color reaction: (yellowish) negative.
Using the same procedure as already described in detail in Example 2 - if necessary under
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<tb>
<tb> Color reaction <SEP> after
<tb> - <SEP> werExample <SEP> compound <SEP> Smp. <SEP> n. <SEP> crystal form
<tb> 1. <SEP> Cellar <SEP> 2. <SEP> V. <SEP> Certificate
<tb> 4 <SEP> I-methyl-3- <SEP> (2'-dimethyl- <SEP> as <SEP> bimaleate <SEP> 140-14li <SEP> 1. <SEP> brownish
<tb> aminoethyl) <SEP> -4-acetoxy-indole <SEP> needles <SEP> made of <SEP> methanol / 2. <SEP> light blue-green
<tb> Ethyl acetate
<tb> 5 <SEP> l-methyl-3- <SEP> (2'-dimethyl- <SEP> as <SEP> bimaleate <SEP> 137-138 <SEP> l. <SEP> negative, <SEP> after <SEP> 1 <SEP> min <SEP>
<tb> aminoethyl) <SEP> -4-trimethyl- <SEP> needles <SEP> made of <SEP> methanol / light brown
<tb> acetoxy-indole <SEP> ethyl acetate <SEP> 2.
<SEP> negative <SEP> (slightly <SEP> yellowish)
<tb> 6 <SEP> 1-allyl-3- (2'-dimethylamino- <SEP> as <SEP> bimaleate <SEP> 124-126 <SEP> 1. <SEP> negative <SEP> (weak <SEP> yellowish)
<tb> ethyl) -4-trimethylacetoxy- <SEP> plates <SEP> made of <SEP> acetic acid- <SEP> 2. <SEP> negative <SEP> (slightly <SEP> yellowish) <SEP>
<tb> indole <SEP> ethyl ester
<tb> 7 <SEP> l-benzyl-3- <SEP> (2'-dimethyl- <SEP> as <SEP> bimaleate <SEP> 127-129 <SEP> l. <SEP> negative
<tb> aminoethyl) <SEP> -4-benzoyloxy- <SEP> needles <SEP> made of <SEP> methanol / 2. <SEP> negative
<tb> indole <SEP> ethyl acetate
<tb> 8 <SEP> l-methyl-3- <SEP> (2'-piperidino- <SEP> as <SEP> bimaleate <SEP> 168-169 <SEP> l. <SEP> negative
<tb> ethyl) -4-benzoyloxy-indole <SEP> diagonal <SEP> prisms <SEP> from <SEP> 2.
<SEP> negative <SEP> (slightly <SEP> yellowish)
<tb> methanol / ethyl acetate
<tb>
The starting product for Example 8, 1-methyl-3- (2'-piperidinoethyl) -4-hydroxy-indole, is prepared from 3- (2'-piperidinoethyl) -4-benzyloxy-indole by the same process as in Example 2 already described in detail for the corresponding diethylamino compound. The following new connections are obtained:
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a) l-methyl-3- (2'-piperidinoethyl) -4-benzyloxy-indole, slightly yellowish, viscous oil of bp 2000 /
0.001 mm Hg in an air bath.
- Keller's color reaction: light yellow-brown.
Van Urk's color reaction: gray. b) 1-methyl-3- (2'-piperidinoethyl) -4-hydroxy-indole, slightly yellowish, viscous oil of bp 155-160 / 0.001 mm Hg in an air bath, mp of the solidified distillate 121-126 o .
Keller's color reaction: 1 second green, then dark gray, later with a slight purple tinge.
- Van Urk's color reaction: light poison green.
Example 9: 1-Allyl-3- (2'-dimethylaminoethyl) -4-trimethylacetoxy-indole.
A solution of 1.67 g of 3- (2'-dimethylaminoethyl) -4-trimethyylacetoxy-indole in 50 cm3 of abs is added to a solution of potassium amide prepared from 315 mg of potassium in liquid ammonia. Add ether and stir for 30 min at -60. 770 mg of allyl bromide are then added and, after a further 15 minutes, the ammonia is evaporated. A little methanol is added, the mixture is shaken out between water and ether, the ethereal solution is dried over magnesium sulfate, the ether is evaporated off and the residue is chromatographed on aluminum oxide with benzene.
The 1-allyl-3- (2'-dimethylaminoethyl) -4-trimethylacetoxyindole-bimaleinate crystallizes from ethyl acetate in plates with a melting point of 124-126 o.
Keller's color reaction: negative (slightly yellowish).
Van Urk color reaction: negative (pale yellowish).
The trimethylacetyl group is split off from the compound obtained by alkaline saponification and the 1-allyl-3- (2'-dimethy1aminoethyl) -4-hydroxy-indole formed by esterification by the same process as described in the preceding examples is converted into the corresponding 1- Allyl-3
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(2'-Dimethylaminoethyl) -4-trimethylacetoxy-indole are produced in the following manner:
345 mg of sodium are dissolved in 30 cm3 of abs. Ethanol, add 2.81 g of 4-hydroxy-N-dimethyl-tryptamine under a nitrogen atmosphere and then evaporate to dryness. 40 cm3 of 1,2-dimethylethane are added to the dry residue, a solution of 1.69 g of trimethyl acetyl chloride (pivalic acid chloride) in 20 cm3 of 1,2-dimethoxyethane is added and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature.
The reaction mixture is filtered through talc, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on a column of aluminum oxide with chloroform. 3- (2'-Dimethylaminoethyl) -4-trimethylacetoxy-indole crystallizes from benzene / petroleum ether in boats and glands with a melting point of 123-124 or similar.
Keller's color reaction: green.
Van Urk's color reaction: light blue.
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