<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der Formel I :
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
der Formel II a und II b :
EMI1.4
bzw.
EMI1.5
worin n die Zahlen 1 oder 2, R. ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest, Ra und R3 gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierte Phenyl- oder Benzylreste, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylamino-alkylgruppe,
deren Alkylkomponenten 1-4 Kohlenstoffatome enthalten können und R5 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit R und dem Stickstoffatom den Rest eines gesättigten, gegebenenfalls durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochenen heterocyclischen Ringes bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein primäres Amin der Formel III :
EMI1.6
worin R1-R3 und n die angegebene Bedeutung besitzen, mit Alkyl-bis- (2-halogenäthyl)-anünen der Formel IV :
EMI1.7
<Desc/Clms Page number 2>
worin R4 die angegebene Bedeutung besitzt und "Hal" für ein Halogenatom steht, umsetzt oder dass man auf ein Bis-(2-halogenäthyl)-amin der Formel V :
EMI2.1
gegebenenfalls in Form eines entsprechenden Salzes, Amine der Formel VI oder VII
EMI2.2
einwirken lässt und gegebenenfalls die erhaltenen Piperazine durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze bzw. mit Alkylierungsmitteln in monoquaternäre Salze überführt.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen neue Verbindungen dar und besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften von denen insbesondere bakteriostatische, bakterizide, fungistatische und fungizide Wirkungen im Vordergrund stehen.
Als Reste R1, R2 und R3, die u. a. für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor-, oder Bromatome substituierte Phenyl- oder Benzylreste stehen können, kommen z. B. in Betracht : Phenyl, 2-, 3-und 4-Chlorphenyl, 2-, 3- und 4-Chlorbenzyl sowie die entsprechenden Fluor- oder Bromderivate, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 3, 4- und 3, 5-Dichlorphenyl, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 3, 4- und 3, 5-Dichlorbenzyl sowie die entsprechenden Bromderivate, 4-Fluorphenyl und 4-Fluorbenzyl.
Der Substituent Ra kann beispielsweise für Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl, n-Butyl-, sek.
Butyl-und tert. Butyl-gruppen stehen. Als Alkylgruppen Rs kommen ebenfalls die vorstehend erwähnten Substituenten, vorzugsweise jedoch Methyl- oder Äthylgruppen in Betracht.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen beispielsweise folgende primäre
EMI2.3
tuierten entsprechenden Amine in Frage.
Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen, soweit es sich um primäre Amine handelt, können beispielsweise durch Hydrierung der entsprechenden Nitrile hergestellt werden, während sich die entsprechenden, am Stickstoffatom durch zwei Halogenäthylgruppen substituierten Amine aus den primären Aminen gewinnen lassen. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise so vorgehen, dass man die genannten primären Amine mit Äthylenoxyd in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 80-160 C, oder mit Äthylenchlorhydrin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Calciumoxyd, bei zwischen 80-160 C liegenden Temperaturen umsetzt.
Dabei entstehen die ent- sprechenden Bis- (ss-hydroxyäthyl)-amine, deren Hydroxygruppen durch Reaktion mit Halogenierungsmitteln, wie Phosphorigsäurehalogeniden, Phosphorsäure-halogeniden oder Thionylchlorid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines chlorierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform, durch ein Halogenatom ersetzt werden können. Besonders vorteilhaft ist die Einwirkung von überschüssigem Thionylchlorid. Man erhält dann nach dem Verdampfen des Lösungs- und überschüssigen Chlorierungsmittels die Hydrochloride der Bis- (ss-chloräthyl)-amine, die ohne Isolierung der freien Basen für die weitere Umsetzung verwendet werden können.
Zur erfindungsgemässen Umsetzung eines primären Amins der Formel III mit einem Alkyl-bis- (ss-halo- genäthyl)-amin der Formel IV arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungs-oder Verdünnungs- mittels, wobei z. B. niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, in Betracht kommen. Zum Abfangen des freiwerdenden Halogenwasserstoffs setzt man zweckmässig ein säurebindendes
<Desc/Clms Page number 3>
Mittel zu. Zu diesem Zweck sind z. B. Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate oder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin geeignet.
Das als Umsetzungskomponente des primären Amins dienende Alkyl-bis- (ss-halogenäthyl)-amin kann sowohl in Form der freien Base als auch in Form eines entsprechenden Salzes, beispielsweise in Form des Hydrochlorids eingesetzt werden. Im letzteren Fall muss die basische Verbindung im zweifachmolaren Überschuss zugefügt werden. Die zur Umsetzung erforderlichen Temperaturen variieren je nach Art der eingesetzten Ausgangsstoffe und Lösungsmittel. Zur Beschleunigung der Reaktion ist es vorteilhaft, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise zwischen 80-1600 C zu arbeiten. Die Umsetzung kann sowohl im offenen Gefäss als auch im Autoklaven vorgenommen werden. Zur Aufarbeitung macht man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Basen, z. B.
Natronlauge, alkalisch und extrahiert die bei der Reaktion gebildeten Piperazine mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Da die freien Piperazine im allgemeinen nicht unzersetzt destillierbar sind, ist es zweckmässig, sie durch Überführung in ein entsprechendes Säureadditionssalz, vorteilhaft in die entsprechenden Hydrochloride, zu reinigen.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung kann man auch den umgekehrten Reaktionsweg beschreiten, indem man beispielsweise ein Amin der vorstehend angegebenen Formel III zunächst in ein entsprechendes Bis- (ss-halogenäthyl)-amin überführt und auf das erhaltene Reaktionsprodukt, gegebenenfalls in Form eines entsprechenden Salzes, Amine der angegebenen Formel VI einwirken lässt. Die Umsetzung und Aufarbeitung kann ebenfalls in der bereits beschriebenen Art und Weise durchgeführt werden. Zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoffs verwendet man nach dieser Ausführungsform des Verfahrens vorteilhaft einen Überschuss des an der Reaktion beteiligten Amins der Formel VI.
Die erhaltenen Piperazine sind im allgemeinen sehr zähe, nur unter Zersetzung destillierbare gelbe Öle, die mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden können. Wie bereits erwähnt, kann die Überführung der freien Basen in die entsprechenden Salze vorteilhaft zur Reinigung und Isolierung der Produkte aus dem Reaktionsgemisch verwendet werden. Die Salzbildung kann an einem oder an beiden basischen Stickstoffatomen erfolgen. Im allgemeinen kristallisieren die durch Umsetzung mit zwei Äquivalenten Säure erhaltenen Salze gut und lösen sich je nach der Art der Anionen und nach Beschaffenheit der Reste R4 mehr oder weniger gut in Wasser.
Zur Überführung der Piperazine in entsprechende Säureadditionssalze kommen z. B. folgende Säuren in Betracht : Anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amidosulfonsäure. Als organische Säuren sind beispielsweise geeignet : Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, Acetursäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure oder Äthylendiamintetraessigsäure.
Die erhaltenen Piperazine können, soweit sie nicht bei der Reaktion direkt in Form der monoquaternären Salze entstehen, durch Einwirkung von äquimolaren Mengen eines geeigneten Alkylierungsmittels in die entsprechenden Monoquatemierungsprodukte überführt werden. Die Verwendung eines Lösungs- oder Verteilungsmittels ist bei der Ausführung dieser Reaktion nicht unbedingt erforderlich, aber in den meisten Fällen von Vorteil. Als solche kommen z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Carbonsäureester, wie Äthylacetat, Ketone wie Aceton, offenkettige oder cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder aliphatische Alkohole wie Methanol oder Äthanol in Betracht. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise im Bereich des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen.
Als Alkylierungsmittel kommen niedrigmolekulare Alkylester von Halogenwasserstoff- säuren, wie Methyljodid oder Äthylenchlorhydrin, von Sulfonsäuren wie p-Toluol-sulfonsäure-äthylester oder von Schwefelsäure, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat, in Betracht. Die quaternären Verbindungen kristallisieren aus der Reaktionslösung beim Erkalten aus oder können durch Behandlung mit geeigneten
Lösungsmitteln, gegebenenfalls nach vorhergehendem Eindampfen der Reaktionsmischung, in fester
Form erhalten werden. Der Ort der Salzbildung ist nicht ganz eindeutig, doch ist das Stickstoffatom, welches den Rest R4 trägt, aus sterischen Gründen zur Salzbildung bevorzugt, so dass die erhaltenen
Produkte wahrscheinlich überwiegend aus Salzen bestehen, in deren Molekül der Rest Rs an dieses Stick- stoffatom gebunden ist.
Überraschenderweise erfolgt bei der Umsetzung der Bis- (2-halogenäthyl) -amine der Formel V mit den
Aminen der Formel VII nicht etwa, wie man hätte erwarten sollen, der Austausch je eines Halogenatoms gegen eine Aminogruppe, sondern es tritt Ringschluss unter Bildung monoquaternärer Piperaziniumsalze ein. Auch bei Verwendung eines grossen Überschusses an Aminen der Formel VII verläuft die Reaktion in gleicher Weise. Die Struktur dieser Piperaziniumsalze ist eindeutig. Die Reste R4 und Rs befinden sich am gleichen Stickstoffatom. Die Durchführung der Reaktion erfolgt in analoger Weise wie bei der Umsetzung mit den primären Aminen der Formel VI.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten monoquatemären Piperaziniumsalze stellen in den meisten Fällen kristalline Körper dar, die oft Kristallwasser enthalten. Sie sind im Wasser, selbst im schwach alkalischen Bereich, zum grössten Teil löslich. Die den Salzen zugrunde liegenden Piper- aziniumhydroxyde sind starke Basen.
Die Verfahrenserzeugnisse besitzen bei guter Verträglichkeit wertvolle therapeutische Eigenschaften, von denen insbesondere bakteriostatische, bakterizide, fungistatische und fungizide Effekte genannt seien.
<Desc/Clms Page number 4>
Auf Grund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen z. B. zur Verwendung als Desinfektionsmittel auf den verschiedensten Anwendungsgebieten geeignet.
In der nachstehenden Tabelle sind die Prüfungsergebnisse einer Reihe von Verfahrenserzeugnissen, die an grampositiven und gramnegativen Keimen, an pathogenen Hefen und apathogenen Schimmelpilzen getestet wurden, zusammengefasst.
TABELLE :
EMI4.1
<tb>
<tb> Toxizität <SEP> an <SEP> der <SEP> Maus <SEP> in <SEP> mg/20 <SEP> g <SEP> der <SEP> Verbindungen <SEP> a-g
<tb> (Dosis <SEP> tol. <SEP> max. <SEP> )
<tb> a <SEP> b <SEP> c <SEP> d <SEP> e <SEP> f <SEP> g
<tb> p. <SEP> 0........................ <SEP> 25 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 12,5 <SEP> 15,6
<tb> s. <SEP> c........................ <SEP> > 100 <SEP> 4 <SEP> I <SEP> 2 <SEP> I <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> j <SEP> ! <SEP>
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> bakteriziden <SEP> Wirksamkeit <SEP> der <SEP> Verbindungen <SEP> a-g
<tb> in <SEP> y/ml <SEP> nach <SEP> 15 <SEP> min
<tb> a <SEP> b <SEP> c <SEP> d <SEP> e <SEP> f <SEP> g
<tb> a) <SEP> Bakterien <SEP> c <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus........
<SEP> 32 <SEP> 8'7, <SEP> 8 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP>
<tb> E. <SEP> Coli <SEP> 1000 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 125 <SEP> 250 <SEP> 500
<tb> B. <SEP> typhi <SEP> 250 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> I <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> bakteriostatischen <SEP> Wirksamkeit <SEP> in <SEP> y/ml
<tb> Streptococcus <SEP> haemolyticus <SEP> ... <SEP> 1,6 <SEP> 0,8 <SEP> 1,6 <SEP> 1,6 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus........ <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Corynebacterium <SEP> diphtheriae.. <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 3,1 <SEP> 3 <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP>
<tb> E.
<SEP> Coli <SEP> 625 <SEP> t <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> I <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 250
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa..... <SEP> 2500 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 500
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> fungistatische <SEP> Wirksamkeit <SEP> in <SEP> y/ml
<tb> b) <SEP> Pathogene <SEP> Hefen
<tb> Candida <SEP> albicans <SEP> 8 <SEP> 20 <SEP> 62, <SEP> 5) <SEP> 15, <SEP> 6. <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> c) <SEP> Apathogene <SEP> Schimmelpilze
<tb> Penicillium <SEP> glaucum.........
<SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 40 <SEP> 20
<tb>
EMI4.2
Aus den in der Tabelle enthaltenen Prüfungsergebnissen geht hervor, dass die Verfahrenserzeugnisse eine bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 0, 5 y/ml reichende bakteriostatische Wirksamkeit besitzen. Die bakterizide Wirkung tritt bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 8 bis 15 γ/ml ein. Die fungistatische Wirksamkeit liegt etwa in der gleichen Grössenordnung. Die Verträglichkeit der Verfahrenserzeugnisse ist, wie aus den angegebenen Toxizitätsdaten hervorgeht, ebenfalls ausgezeichnet.
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispielsweise als Gelees, Puder, Salben, Pasten, Schüttelmixturen, Tinkturen, Lösungen oder Suspensionen unter Beimischung von pharmazeutisch üblichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate kommen Verbindungen in Betracht, die mit den neuen Verfahrenserzeugnissen nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Lactose, Stärke,
<Desc/Clms Page number 5>
Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche'Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyäthylenglykol, Cholesterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titandioxyd u. a. gebräuchliche Trägerstoffe.
Die Verfahrenserzeugnisse bzw. die entsprechenden galenischen Zubereitungen können sterilisiert werden und bzw. oder können Hilfsmittel wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze, die den osmotischen Druck beeinflussen, enthalten. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden.
EMI5.1
Lösungsmittel zum grössten Teil abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und Natronlauge versetzt und die Base mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat versetzt man die ätherische Lösung mit 22 cm3 einer 30%igen alkoholischen Salzsäure und saugt das ausgeschiedene Salz ab. Man erhält
EMI5.2
unter Zersetzung und enthält 1 Mol Kristallwasser.
Das freie I-Butyl-4-[yyy-tri- (4'-chlorphenyl) -propyl]-piperazin wird aus dem Salz durch Behandeln mit Natronlauge und Äther, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Schicht als zähes hellgelbes Öl erhalten.
Das als Ausgangsstoff dienende N-[γγγ-Tri-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin- hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
203 g yyy-Tri- (4-chlorphenyl)-propylamin und 65 cm3 Äthylenoxyd werden in 600 cm3 Benzol gelöst und in einem Autoklaven 5 h auf 120 C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 250 g rohes N-[γγγ-Tri-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin in Form eines gelben, sehr zähes Öles, das für die weitere Verarbeitung direkt verwendet werden kann. Löst man das rohe Amin in etwa der doppelten Menge Diisopropyläther und lässt längere Zeit stehen oder impft an, so findet Kristalli-
EMI5.3
zwischen 10 und 20 C hält.
Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid vollkommen abdestilliert. Den zähen braunen Rückstand löst man in 145 cm3 Benzol und fügt dann 1, 5 1 Diäthyläther zu. Das ausgefällte Produkt kristallisiert langsam durch und kann dann abgesaugt werden. Man erhält 105-115 g N-[yyy-Tri- (4- chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, das noch braun gefärbt ist. Durch Umkristallisieren aus Bsnzol/Diisopropyläther lässt es sich reinigen und schmilzt dann bei 176-177 C. Für die weitere Umsetzung ist jedoch auch das Rohprodukt geeignet.
Beispiel 2 : 1- (oder4-) Methyl-l-butyl-4- [yyy-tri- (4'-chlorphenyl)-piperazinium-methylsulfat.
Zu einer Lösung von 25 g 1-Butyl-4-[γγγ-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin in 100 cm3 Benzol wird eine Lösung von 6 g Dimethylsulfat in 25 cm3 Benzol getropft und anschliessend 1 h unter Rückfluss erhitze. Nach dem Erkalten setzt man 50 cm3 Petroläther zu. Das quaternäre Salz kristallisiert sehr langsam, schneller beim Animpfen. Man saugt ab und erhält 19 g 1-(oder 4-)Methyl-1-butyl-4-[γγγ-tri- (4'-chlorphenyl) -piperazinium-methylsulfat, das durch Umkristallisieren aus Benzol/Äther noch gereinigt werden kann. Das so gewonnene Produkt enthält noch Lösungsmittel im Kristall, bei mehrstündigem Trocknen im Vakuum bei 80 C sintert es zusammen und schmilzt dann bei 134-136 C.
Beispiel 3: 1-(ss-Hydroxyäthyl)-4-[γγγ-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl}-piperazin.
55, 2 g N-[γγγ-Tri-(4'-Chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 100 cm3 Alkohol und 20 g Äthanolamin werden in einem Schüttelautoklaven 4-5 h auf 120 C erhitzt. Anschliessend destilliert man den Alkohol grösstenteils ab und giesst den Rückstand in verdünnte Natronlauge. Die ausgeschiedene Base wird mit Äthylacetat aufgenommen, letzteres über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung dann auf ein Volumen von 100 bis 150 cm3 eingeengt. Nach dem Erkalten gibt man hiezu 26 cm3 28%ige alkoholische Salzsäure und zur Vervollständigung der Kristallisation noch 200 cm3 Diisopropyläther.
Es werden 39 g 1-(ss-Hydroxyäthyl)-4-[γγγ-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin- dihydrochlorid erhalten, die aus 1 1 Isopropanol oder aus Alkohol/Diisopropyläther umkristallisiert werden können. Das Salz schmilzt bei 261-262 C unter Zersetzung.
EMI5.4
methylsulfat.
Zu einer Lösung von 29 g 1-(ss-Hydroxyäthyl)-4-[γγγ-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin in 150cm3 Benzol tropft man eine Lösung von 7, 3 g Dimethylsulfat in 25 cm3 Benzol und erhitzt anschliessend 1 h unter Rückfluss. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 40 cm3 Äthylacetat
EMI5.5
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
4-) MethyI-l- (ss-hydroxyäthyl)-4- [YYY'55, 2 g N-[yyy- Tri- (4-chlorphenyl) -propyl]-N, N-bis- (ss-chloräthyl) -amin-hydrochlorid (hergestellt nach der in Beispiel1 angegebenen Vorschrift), 300 cm3 Alkohol und 22 g Diäthylamin werden in einem Autoklaven 5 h auf 120 C erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel grösstenteils abdestilliert, der Rückstand in Wasser gegossen und mit Natronlauge stark alkalisch gemacht.
Man extrahiert die erhaltene Lösung dreimal mit Äthylacetat, trocknet letzteres über festem Kaliumhydroxyd und leitet nach dem Filtrieren Kohlendioxygdas ein. Der entstandene geringe Niederschlag wird abfiltriert, im Filtrat der Essigsäureäthylester zum grössten Teil abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Nach langem Stehen, schneller beim Animpfen, kristallisiert das 1,1-Diäthyl-4-[γγγ-tri-(4'chlorphenyl)-propyl}-
EMI6.2
C55, 2 g N-[γγγ-Tri-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid (erhalten nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift), 300 cm3 Alkohol und 26 g Piperidin werden im Schüttelauto- Idaven 5 h auf 120-130 C erhitzt.
Dann destilliert man den Alkohol ab, löst den Rückstand in wenig Wasser, macht mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch und extrahiert mehrmals mit Äthylacetat.
Die organische Schicht wird über Kaliumhydroxyd getrocknet. Nach dem Abtrennen des Trockenmittels leitet man in die erhaltene Lösung Kohlendioxydgas, engt dann auf ein kleines Volumen ein und versetzt mit etwa 1, 5 1 Äther. Das 3-[γγγ-Tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-3,6-diaza-spiro[5,5]-undercanium-bicar- bonat kristallisiert rasch aus und kann nach mehrstündigem Stehen abgesaugt werden. Das leicht bräunliche Produkt schmilzt bei 138-141 C. Es kann durch Umkristallisieren aus Dioxan/Äther und aus Acetonitril farblos erhalten werden, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.
Beispiel 7 : 3-[γγγ-Tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-9-methyl-3,6,9-triaza-spiro[5,5]-undecaniumchlorid.
Man erhitzt eine Mischung von 55, 2 g N-[γγγ-Tri-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)- amin-hydrochlorid (erhalten nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift), 300 cm3 Alkohol und 20 g N-Methyl-piperazin im Schüttelautoklaven 5 h auf 120-130 C. Nach dem Erkalten saugt man das ausgefallene Produkt ab und engt das Filtrat vollkommen ein. Rückstand und abgesaugte Substanz werden in Wasser gelöst und mit verdünnter Natronlauge schwach alkalisch gemacht. Dann extrahiert man viermal mit Äthylacetat, trocknet die vereinigten Auszüge über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel vollkommen ab. Den Rückstand behandelt man mit wenig Aceton, wobei er kristallin erstarrt.
Man erhält 20 g 3-[ yyy- Tri- (4' -chlorphenyl) -propyl]-9-methyl-3, 6, 9-triaza-spiro[5, 5]-undecaniumchlorid vom Schmelzpunkt 267-270 C. (Dunkelfärbung beginnend bei etwa 220 C). Es kann uas Acetonitril umkristallisiert werden, ohne dass sich der Schmelzpunkt ändert. Das Salz enthält 1 Mol Kristallwasser.
EMI6.3
50 g Triäthylamin und 200 cm3 Alkohol werden in einem Autoklaven 5 h auf 120-1300 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl mit Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht erhält man ein Öl, das man wieder in Äther löst und mit einem kleinen Überschuss alkoholischer Salzsäure versetzt.
Nach mehrstündigem Stehen sind 15 g 1-Methyl-4-[γγγ-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin- dihydrochlorid auskristallisiert, die aus Isopropanol/Äther umgelöst werden können und dann bei 249 bis 2500 C unter schwacher Zersetzung schmelzen.
Aus dem Salz kann die freie Base in üblicher Weise gewonnen werden, sie stellt ein gelbes, sehr zähes Öl dar.
Beispiel 9: 1-Äthyl-4-[ss-(3',4'-dichlorbenzyl)-γ-(3',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin.
52, 5 g N-[ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydro- chlorid, 70 cl3 21,6%igue alkoholische Äthylaminlösung und 80 cm3 Alkohol werden in einem Schüttelautoklaven 5 h auf 120-140 C erhitzt. Anschliessend wird der Alkohol weitgehend abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge und Äther geschüttelt, die ätherische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (41 g) wird in 250 cm3 Äther gelöst undmit einem kleinen Überschuss alkoholischer Salzsäure versetzt. Das ausgefällte Salzwirdlangsam fest und kann abgesaugt werden.
Man erhält 46 g 1-Äthyl-4-[ss-(3',4'-dichlorbenzyl)-γ-(3',4'-dichlorphenyl)-propyl]- piperazin-dihydrochlorid, das sich aus Isoamylalkohol umkristallisieren lässt und bei 251-253 C schmilzt.
Aus dem Dihydrochlorid kann die freie Base in üblicher Weise gewonnen werden. Sie bildet ein hellgelbes, sehr zähes Öl. Das als Ausgangsstoff dienende N-[ss-(3,4-Dichlorobenzyl)-γ-(3,4-dichlorphenyl)- propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
Man löst 136 g ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-dichlorphenyl)-propylamin in 500 cm3 Benzol, gibt 60 cm3 Äthylenoxyd zu und erhitzt im Autoklaven 5 h auf 120 C. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bleiben 167 g rohes N- [ss- (3, 4-Dichlorbenzyl)-Y- (3, 4-dichlorphenyl)-propyl]-N, N- bis- (ss-hydroxyäthyl)-amin als sehr zähes, bräunliches Öl zurück, das ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus Isopropanol/Düsopropyläther und schmilzt bei 116-1180 C.
107 g rohes N-[ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin werden in 250 cm3 Chloroform gelöst. Unter leichter Kühlung tropft man hiezu bei 20-30 C 107 g
<Desc/Clms Page number 7>
Thionylchlorid. Nachdem man noch 1 h unter Rückfluss erhitzt hat, werden Chloroform und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert und das zurückbleibende Öl wird in 100 cm3 Benzol gelöst. Dabei findet Kristallisation statt, zu deren Vervollständigung man noch 500 cm3 Diisopropyläther zusetzt. Nach dem Absaugen erhält man 112 g N- [ss- (3, 4-Dichlorbenzyl)-ss- (3, 4-dichlorphenyl)-propyl]-N, N-bis- (ss-chlor- äthyl)-amin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 130-132 C. Dieses Produkt ist für die weitere Verarbeitung rein genug.
Es kann aus Isopropanol/Diisopropyläther umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 133-135 C.
Beispiel 10 : l, l-Diäthyl-4- [ss- (3', 4'-dichlorbenzyl)-Y- (3', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium- chlorid.
Eine Mischung von 40 g N- [ss- (3, 4-Dichlorbenzyl)-Y- (3, 4-dichlorphenyI)-propyl]-N, N-bis- (ss-chlor- äthyl)-amin-hydrochlorid, 18, 4 g Diäthylamin und 250 cm3 Alkohol werden im Autoklaven 5 h auf 110 bis 130 C erhitzt. Danach destilliert man den Alkohol zum grössten Teil ab, giesst den Rückstand in Wasser, macht mit Natronlauge deutlich alkalisch und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird auf dem Dampfbad mit 100 cm3 Äthylacetat behandelt, wobei es kristallisiert. Man setzt noch 100 cm3 Diisopropyläther zu, kühlt und saugt ab.
Es werden 30 g l, l-Diäthyl-4- [ss- (3', 4'- dichlorbenzyl)-γ-(3',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperaziniumchlorid gewonnen, die aus Isopropanol/Di- isopropyläther umkristallisiert werden können. Das Salz enthält 1 Mol Kristallwasser ; es schmilzt bei 191-192 C unter Zersetzung.
Beispiel 11 : 3- [ss- (3', 4'-Dichlorbenzyl)-Y- (3', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-9-methyl-3, 6, 9-triaza-spiro- [5, 5]-undecaniumchlorid.
Man erhitzt ein Gemisch von 34 g N-[ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N- bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 250 cm2 Alkohol und 21 g N-Methylpiperazin 5 h in einem Schüttelautoklaven auf 120 C. Der Alkohol wird dann zum grössten Teil abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Natronlauge deutlich alkalisch gemacht. Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, trocknet die vereinigten Auszüge über Magnesiumsulfat und engt sie wieder ein. Der kristallin erstarrende Rück-
EMI7.1
auf 120-130 C erhitzt. Danach wird der Alkohol zum grössten Teil abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge behandelt und das ausgeschiedene Öl mit Äther aufgenommen.
Den nach dem Abdestillieren des Äthers hinterbleibenden Rückstand löst man in 100 cm3 Alkohol, fügt einen kleinen
EMI7.2
werden kann. Es schmilzt bei 246-248 C unter Zersetzung.
Das freie 1-Äthyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin kann aus dem Salz in üblicher Weise als gelbliches zähes Öl erhalten werden.
Das als Ausgangsstoff dienende N-[ss-(4-Chlorphenyl)-γ-(2,4,-dichlorphenyl)=propyl]-N,N-bis-(ss- chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
200 g ss-(4-Chlorphenyl)-ss-(2,4-dichlorphenyl)-propylamin werden in 400 cm3 Benzol gelöst und nach Zugabe von 85 cm3 Äthylenoxyd in einem Autoklaven 5 h auf 120 C erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum vollkommen abdestilliert. Als Rückstand erhält man 251 g rohes N- [ss- (4-Chlorphenyl- γ-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin in Form eines sehr zähen dunkelgelben Öles, das ohne Reinigung weiter verarbeitet werden kann.
Man löst 250 g N-[ss-(4-Chlorphenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin in 480 cm3 Chloroform und lässt bei 10-20 C unter Rühren 250 g Thionylchlorid zutropfen. Dann wird das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt und schliesslich überschüssiges Thionylchlorid und Chloroform abdestilliert. Den Rückstand löst man in 100 cm3 Benzol und setzt kann 31 Diisopropyläther zu.
Dabei scheidet sich ein dunkles Öl ab, das langsam durchkristallisiert. Nach dem Absaugen erhält man 280 g eines noch hellbraunen Produktes, das ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann. Das bei der Reaktion entstandene N-[ss-(4-Chlorphenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-di-(ss-chloräthyl)-amin- hydrochlorid lässt sich aus Isopropanol/Diisopropyläther umkristallisieren und schmilzt bei 132-1330 C.
Beispiel 13 : 1- (oder4-) Methyl-l-äthyl-4- [g- (4'-chlorphenyl)-y- (2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piper- azinium-methylsulfat.
Zu einer Lösung von 21, 4 g 1-Äthyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin in 150 cm3 Benzol lässt man eine Lösung von 6, 6 g Dimethylsulfat in 50 cm3 Benzol tropfen und rührt
EMI7.3
<Desc/Clms Page number 8>
quaternäre Salz langsam kristallisiert. Man erhält 24 g l- (oder 4-) Methyl-l-äthyl-4- [ss- (4'-chlorphenyl)- γ-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium-methylsulfat, Es kann aus Aceton/Diisopropyläther umkristallisiert werden und schmilzt bei 97-102 C.
EMI8.1
amin-hydrochlorid, 500 cm3 Alkohol und 55 g n-Butylamin werden 5 h in einem Schüttelautoklaven auf 110-120 C erhitzt.
Nachdem man den grössten Teil des Alkohols abdestilliert hat, giesst man den Rückstand in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und nimmt das ausgeschiedene Öl mit Äther auf.
Die über Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung wird mit einem kleinen Überschuss alkoholischer Salzsäure versetzt, wobei das 1-Butyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin- dihydrochlorid auskristallisiert. Nach dem Absaugen werden 80 g der Verbindung erhalten, die zur Reinigung aus 600 cm3 Alkohol umkristallisiert werden können. Das Salz schmilzt bei 255-257 C unter Zersetzung.
Die freie Base kann aus dem Dihydrochlorid in üblicher Weise als hellgelbes zähes Öl gewonnen werden.
Beispiel 15 : 1- (oder4-) Methyl-l-butyl-4- [ss- (4 -chlorphenyl)-y- (2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piper- azinium-methylsulfat.
26, 5 g 1-Butyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlorphenyl]-propyl)-piperazin löst man in 100 cm3 Benzol und lässt eine Lösung von 7, 6 g Dimethylsulfat in 25 cm3 Benzol zutropfen, erhitzt dann 1 h unter Rückfluss und destilliert das Lösungsmittel schliesslich im Vakuum ab. Den Rückstand löst man wieder in 50 cm3 Benzol und fügt hiezu 100 cm3 Petroläther. Dadurch wird das quaternäre Salz als zähe Masse ausgeschieden, die langsam fest wird. Nachdem man nochmals in gleicher Weise umgefällt hat, erhält man 21 g 1- (oder 4-) Methyl-l-butyl-4- [ss- (4'-chlorphenyl)-y- (2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium- methylsulfat vom Schmelzpunkt 108-113 C.
EMI8.2
erhitzt.
Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird mit Wasser und verdünnter Natronlauge versetzt, das ausgeschiedene Öl mit Äther aufgenommen und dieser über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abtrennen vom Trockenmittel werden der Lösung 70 cm3 27,8%igue alkoholische Salzsäure zugesetzt.
Dabei fällt das 1-Diäthylaminoäthyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin-tri- hydrochlorid zunächst schmierig aus, wird aber langsam fest und kann abgesaugt werden. Die Ausbeute beträgt 98 g. Durch Umlösen aus Alkohol/Diisopropyläther kann das Salz noch gereinigt werden ; es kristallisiert mit 1 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 225-227 C unter leichter Zersetzung. Das freie Amin kann aus dem Trihydrochlorid in üblicher Weise als hellgelbes zähes Öl gewonnen werden.
EMI8.3
erhitzt. Dann wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther überschüssiges Methylpiperazin extrahiert.
Nun macht man die wässerige Phase durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge stark alkalisch und schüttelt mehrmals mit Chloroform aus. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit 24 cm3 31% iger
EMI8.4
dem Umkristallisieren aus 100 cm3 Alkohol erhält man 30 g des mit 2 Mol Wasser kristallisierenden Salzes vom Schmelzpunkt 274-276 C.
Beispiel 18: 1-Methyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin.
Ein Gemisch von 63 g ss-(Chlorphenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-popylamin, 38,5 g Methyl-bis- (ss- chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 44,4 g Triäthylamin und 200 cm3 Äthanol werden in einem Autoklaven 5 h auf 120-130 C erhitzt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch, nimmt das ausgeschiedene Öl mit Äthylacetat auf und trocknet über Kaliumcarbonat. Nachdem man die Lösung im Vakuum eingedampft hat, löst man den Rückstand wieder in 500 cm3 Essigsäureäthylester und setzt 55 cm3 28% ige alkoholische Salzsäure zu. Man erhält 30 g I-Methyl-4- [ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid, das sich aus Isoamylalkohol umkristallisieren lässt.
Es schmilzt bei 267-269 C unter Zersetzung.
Beispiel19 :1,1-Diäthyl-4-[ss,ss-bis-(4'-chlorbenzyl)-propyl]-piperaziniumchlorid.
Eine Mischung von 23, 5 g N-[ss,ss-Bis-(4'-chlorbenzyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 100 cm3 Alkohol und 11 g Diäthylamin werden in einem Autoklaven 5 h auf 120-130 C erhitzt.
Dann destilliert man das Lösungsmittel ab und versetzt den Rückstand mit wenig Wasser, wobei Kristallisation stattfindet. Man saugt ab und kristallisiert das saugtrockene Produkt aus 35 cm3 Acetonitril um, dem man zum Schluss noch 50 cm3 Diisopropyläther zusetzt. Man erhält 20 g l, l-Diäthyl-4- [ss, ss-bis- (4'-chlorbenzyl)-propyl]-piperaziniumchloird, das durch nochmalige Kristallisation aus Acetonitril/ Diisopropyläther weiter gereinigt werden kann. Es beginnt sich bei 210 C braun zu färben und schmilzt bei 222-224 C unter Zersetzung.
<Desc/Clms Page number 9>
Das als Ausgangsstoff dienende N-[ss,ss-Bis-(4'chlorbenzyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-aminhydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
124 g ss, ss-Bis- (4-chlorbenzyl)-propylamin werden in 250 cm3 Benzol gelöst und nach Zugabe von 57 cm3
EMI9.1
Cchlorbenzyl)-propyl]-N,N-bis-(2-chloräthyl)-amin-hydrochlorid erhalten. Es lässt sich aus Essigsäure- äthylester/Diisopropyläther umkristallisieren und schmilzt dann bei 163-166 C. Für weitere Umsetzungen kann auch das Rohprodukt verwendet werden.
Beispiel 20 : l, l-Diäthyl-4- [ss- (2', 4'-dichlorbenzyl)-Y- (2', 4'-dichlorphenyl)-propyl)-piperazinium- chlorid.
39, 3 g N-[ss-(2,4-Dichlorbenzyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydro- chlorid, 16, 5 g Diäthylamin und 100 cm3 Äthanol werden in geschlossenem Gefäss 5 h auf 110-120 C erhitzt. Dann destilliert man den Alkohol ab, löst den Rückstand in Wasser und schüttelt nach Zugabe von etwas 2n-Natronlauge mit Äther aus. Anschliessend extrahiert man die wässerige Phase mehrmals mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Methylenchloridauszüge über Magnesiumsulfat und ver-
EMI9.2
Umkristallisieren aus den gleichen Lösungsmitteln weiter gereinigt werden. Das Salz enthält 1 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 130-131 C.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte N- [ss- (2, 4-Dichlorbenzyl)-Y- (2, 4-dichlorphenyl)-propyl]-N, N-bis- (ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden :
183 g ss-(2,4-Dichlorbenzyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-propylamin und 81 cm3 Äthylenoxyd werden in 500 cm3 Benzol gelöst und in einem Autoklaven 5 h auf 120 C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein dickflüssiges Öl zurück, in dem sich bei langem Stehen Kristalle bilden. Das Rohprodukt wird in Diisopropyläther gelöst ; nach dem Animpfen erhält man 162 g N- [ss- (2, 4-Dichlor- benzyl)-γ-2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)amin vom Schmelzpunkt 89-90 C.
Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 155-1560 C.
Zu einer Lösung von 70 g N-[ss-(2,4-Dichlorbenzyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss- hydroxyäthyl)-amin in 130 cm3 Chloroform werden bei 20 C unter Rühren 75 g Thionylchlorid getropft und das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids löst man den Rückstand in 100 cm3 Benzol und setzt 1000 cm3 Diäthyläther hinzu. Das ausgefällte N- [ss- (2, 4-Dichlorbenzyl)-Y- (2, 4-dichlorphenyl)-propyl]-N, N-bis- (ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid kristallisiert beim Reiben rasch durch. Die Ausbeute beträgt 77 g. Das so erhaltene Produkt kann direkt zur weiteren Umsetzung verwendet werden.
Aus Benzol umkristallisiert, schmilzt es bei 108-110 C.
EMI9.3
Man erhitzt 47, 6 g N-[ss-(3,4-Dichlorphenyl)-γ-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin- hydrochlorid, 35, 5 g Diäthylamin und 200 cm3 Äthanol im geschlossenen Gefäss 5 h lang auf 110-120 C.
Dann destilliert man den Alkohol weitgehend ab, löst den Rückstand in Wasser, versetzt mit etwas 2nNatronlauge, schüttelt mit Äther aus und extrahiert dann die wässerige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand kristallisiert beim Anrühren mit 150 cm3 Äthylacetat nach einiger Zeit durch. Durch
EMI9.4
isopropyläther weiter gereinigt werden kann. Das Salz enthält 2 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 88-90 C.
Das als Ausgangsprodukt dienende N-[ss-(3,4-Dichlorphenyl)-γ-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis- (ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann z. B. folgendermassen hergestellt werden :
150 g ss-(3,4-Dichlorphenyl)-γ-(4chlorphenyl)-propylamin und 63 cm3 Äthylenoxyd werden in 250 cm3
EMI9.5
183 g N-[ss-(3,4-Dichlorphenyl)-γ-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin werden in 400 cm3 Chloroform gelöst und bei 10-20 C 183 g Thionylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 h unter Rückfluss erhitzt, dann wird das Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid vollkommen abdestilliert. Man erhält das N- [ss- (3, 4-Dichlorphenyl)-Y- (4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-
<Desc/Clms Page number 10>
bis- (ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid als dunkles, sehr zähes Produkt, das in dieser Form zur weiteren Umsetzung verwendet werden kann.
Beispiel 22 : 1, l-Diäthyl-4- [y, Y'is- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperaziniumchlorid.
44, 2 g N-[γ,γ-Bis-(4-Chlrophenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid und 35, 5 g Diäthylamin werden in 200 cm3 Äthanol 5 h im geschlossenen Gefäss auf 110-120 C erhitzt. Das nach dem Abdestillieren des Alkohols zurückbeibende Produkt wird in Wasser gelöst. Nach Zusatz von etwas 2n-Natronlauge schüttelt man mit Äther durch und extrahiert dann die wässerige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Aus den vereinigten Methylenchloridauszügen gewinnt man nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels ein zähes Produkt, das beim Anreiben mit 100 cm Aceton nach einiger Zeit durchkristallisiert. (Rascher erfolgt die Kristallisation durch Animpfen).
Man erhält 20 g 1,1-Diäthyl-4-[γ,γ-bis-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperaziniumchlorid, die durch Umkristallisieren aus Acetonitril/Diisopropyläther noch gereinigt werden können. Das Salz enthält t Mol Kristallwasser und schmilzt bei 207-208 C unter Zersetzung.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte N-[γ,γ-Bis-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-{ss-chloräthyl)-amin- hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
147 g y, y-Bis- (4-chlorphenyl) -propylamin und 74 cm3 Äthylenoxyd werden in 350 cm3 Benzol gelöst und in einem Autoklaven 5 h lang auf 110-120 C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleiben 195 g N-[γ,γ-Bis-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxy- äthyl)-amin in Form eines dunkelgelben, dickflüssigen Öls.
Zu einer Lösung von 192 g N-[γ,γ-Bis-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin in 400 cm3 Chloroform tropft man bei 10-20 C 235 g Thionylchlorid und erhitzt dann noch 1 h unter Rückfluss. Nach dem Abdestillieren des Lösungs- und überschüssigen Chlorierungsmittels löst man den Rückstand in 200 cm3 Äthylacetat. Durch Zugabe von 750 cm3 Äther und einigen Impfkristallen erhält man 139 g N-[γ,γ-Bis-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid als hellbraunes Pulver, das ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann. Die Verbindung lässt sich durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Diisopropyläther weiter reinigen und schmilzt dann bei 158-161 C.