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Verfahren zur Herstellung von neuen
3-Alkyl-bzw. 3-Alkanoyl-10,11-dihydro-5-dibenzo [b f] azepinen und 3-Alkyl-5-dibenzo t b, f ] azepinen
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stoffe für die Synthese von Arzneimitteln darstellen.
Wie nun gefunden wurde, kann man diese Verbindungen der allgemeinen Formel I :
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worin X die Äthylengruppe-CH4-CH9- oder die Vinylengruppe -CH=CH- und R einen Alylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen und, falls X die Äthylengruppe darstellt, auch einen Alkanoylrest mit 2-4 Kohlen-
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3-Alkanoyl-iminodibenzylekanoyl-iminodibenzyl hydrolysiert und gewünschtenfalls letzteres durch Behandlung mit Hydrazin und einem Alkalihydroxyd bzw.
Alkalimetallalkoholat nach Wolff-Kishner reduziert, das erhaltene 3-Alkyliminodibenzyl gewünschtenfalls in ein leicht spaltbares 5-Acyl-derivat überführt, auf dieses Halogen oder eine Halogen abgebende Verbindung, insbesondere N-Brom-succinimid, einwirken lässt, auf das entstandene 3-Alkyl-5-acyl-10-halogen-iminodibenzyl ein halogenwasserstoffabspaltendes Mittelsinwirken lässt und das so erhaltene 3-Alkyl-5-acyl-iminostilben bzw. das weiter oben erhaltene 3-Alkyl-5-acyl-imino-
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der allgemeinenFormellhydrolysiert, wobeiz. B. durchKochen voniminodibenzyl mit Acetylchlorid unter Rückfluss leicht erhältlich ist. Als Halogenide von Alkancarbonsäuren mit 2-4 Kohlenstoffatomen seien die Chloride und Bromide der Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure und Isobuttersäure genannt, und als weiterer leicht zugänglicher Ausgangsstoff Acetanhydrid.
Neben Aluminiumchlorid kommen als weitere Friedel-Crafts-Kondensationsmittel z. B.
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glykol erfolgen, wobei man in üblicher Weise im Verlauf der Reaktion das mit dem Hydrazinhydrat zugeführte und das bei der Hydrazonbildung freigesetzte Wasser abdestilliert und das Reaktionsgemisch anschliessend noch weiter erhitzt. Die 3-Alkanoyl-iminodibenzyle mit einem Alkanolrest von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen können auch als Ausgangsstoffe für andere Reaktionen dienen, z. B. in 5-Stellung sub- stituiert werden.
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-Z-N (1 substituierte 3-A1kanoyl-iminodibenzylderivate,wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, spasmolytische, antikonvulsive und sedative Wirksamkeit. Sie potenzieren die Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotica, und verhalten sich antagonistisch gegenüber Serotonin. Therapeutisch kommen sie unter anderem zur Behandlung gewisser Formen von Geisteskrankheiten in Betracht.
Wenn als Endprodukt ein 3-Alkyl-iminostiIben erhalten werden soll, wird das bei der Reduktion entstandene 3-Alkyl-iminodibenzyl beispielsweise durch Kochen mit überschüssigem Acetylchlorid in seine 5-Acetylverbindung übergeführt. In der nächsten Stufe eignet sichN-Brom-succinimid als Halogen abgebende Verbindung vorzüglich, ferner kommen beispielsweise N-Chlor-succinimid, N-Brom-phthaIimid, N. N'-Dibrom-dimethyl-hydantoin undN-Brom-acetamid in Betracht. Die Abspaltung von Halogenwasserstoff und die Hydrolyse können beispielsweise in einem Arbeitsgang mittels Alkalilauge in der Wärme durchgeführt werden. Bei der Behandlung der 3-Alkyl-5-acyl-10-halogen-iminodibenzyle mit einer tertiären organischen Base wie z. B.
Kollidin in der Wärme, oder beim Einwirkenlassen einer Alkalilauge in der Kälte erhält man zunächst die 3-A1kyl-5-acyl-iminostilbene, deren Hydrolyse ebenfalls mittels Alkalilauge in der Wärme durchgeführt werden kann.
Die erfindungsgemässherstellbaren 3-Alkyl-iminodibenzyle und 3-Alkyl-iminostilbene lassensich in ih- rerlminogruppe in mannigfacher Weise substituieren. Beispielsweise erhält man Verbindungen mit wertvollen
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(8-dimethylamino-äthyl)-im inodibenzyl. das3-Äthyl-5-3-ÄthyI-iminostiIben mit denentsprechendenDimethylaminoalkylchloriden, mit Pyrrolidino-äthylchlorid bzw. mit y- (4-Methyl-piperazino)-propylchlorid in Gegenwart von Natrium am id oder Lithiumamid umsetzt.
Das nachfolgende Beispiel soll die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindung näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : a) 119 Teile 5-Acetyl-iminodibenzyl (Smp 95-96 ) und 150 Teile Acetylchlorid, gelöst in 300 Vol. -Teilen Schwefelkohlenstoff, lässt man unter Rühren in ein Gemisch von 300 Teilen Aluminiumchlorid und 600 Vol. -Teilen Schwefelkohlenstoff eintropfen. Hierauf rührt man das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur und anschliessend 16 Stunden unter Kochen und Rückfluss. Dann kühlt man es ab und giesst den überstehendenschwefelkohlenstoff ab. Der restliche Kolbeninhalt wird unter Rühren vorsichtig auf ein Gemisch von 600 Teilen Eis und 12 Vol.-Teilen konz. Salzsäure gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus viel Äther umkristallisiert.
Das so erhaltene 3, 5-Diacetyl-iminodibenzyl schmilzt bei 143-1440. b) 140 Teile 3, 5-Diacetyl-iminodibenzyl werden mit 1400 Vol. -Teilen Äthanol, 50 Teilen Kaliumhydroxyd und 100 Teilen Wasser 12 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand auf Eis gegossen, das abgeschiedene 3-Acetyl-iminodibenzyl abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert, worauf es bei 156-1570 schmilzt. c) 60 Teile 3-Ac"tyl-iminodibenzyl, 41, 5 Teile Kaliumhydroxyd, 42 Vol.-Teile wässerige 64 ? oige Hydrazinhydratlösung und 330 Vol. -Teile Äthylenglykol werden 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, bis ein Siedebereich von 190 bis 1950 erreicht ist, und das verbliebene Reaktionsgemisch weitere 4 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Hierauf kühlt man es ab und giesst es auf Eis, nimmt das abgeschiedene Öl in Äther auf, wäscht die Ätherlösung gründlich mit Wasser, trocknet und dampft ein. Das zurückbleibende 3-Äthyl-iminodibenzyl schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 93-940.
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d) 22, 3 Teile 3-Äthyl-iminodibenzyl werden in 100 Vol. -Teilen abs. Benzol gelöst und mit 10 Teilen Acetylchlorid 4 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Hierauf dampft man das Lösungsmittel samt dem überschüssigen Acetylchlorid im Vakuum vollständig ab und rektifiziert den Rückstand im Hochvakuum ; das 3-Äthyl-5-acetyl-iminodibenzyl geht unter 0, 006 mm Druck bei 165-167 über und besitzt einen Schmelzpunkt von 84 bis 850 (aus Äther/Petroläther). e) 13, 3 Teile 3-Äthyl-5-acetyl-iminodibenzyl werdeninl33Vol.-Teilen Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 9, 4 Teilen N-Brom-succinimid unter Belichtung, Einleiten von Stickstoff und Rühren eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht. Hierauf saugt man das oben schwimmende Succinimid ab und befreit das Filtrat durch Destillation im Vakuum vom Tetrachlorkohlenstoff.
Der Rückstand wird in 40 Vol. -Teilen Alkohol gelöst, die Lösung mit 3,5 Teilen Kaliumhydroxyd in 4 Teilen Wasser versetzt und eine Stunde stehen gelassen. Dann giesst man die Lösung in Wasser, nimmt das ausgeschiedene Reaktionsprodukt in Äther auf, trocknet die ätherische Lösung und dampft sie ein. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 7,5 Teilen Kaliumhydroxyd in 40 Vol. -Teilen abs. Äthanol 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das ausgeschiedene 3-Äthyl-iminostilben abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus abs. Benzol umkristallisiert. Smp 1860.
Unter Verwendung von Propionylchlorid an Stelle von Acetylchlorid in der ersten Stufe erhält man in analoger Reaktionsfolge das 3-Propionyl-5-acetyl-iminodibenzyl vom Smp 1320, das 3-Propionyl-iminodibenzyl vom Smp 1400, das 3n-Propyl-iminodibenzyl vom Smp 74-750 und das 3n-Propyl-iminostilben.
3-Äthyl-iminostilben wird in analoger Weise ebenfalls erhalten, wenn im obigen Beispiel statt 5-Acetyl-iminodibenzyl mitAcetylchlorid inGegenwart von Aluminiumchlorid 5-Propionyl-iminodibenzyl mit Acetylbromid oderAcetanhydrid in Gegenwart von Ferrichlorid umgesetzt wird ; oder wenn statt N-Bromsuccinimid N, N'-Dibrom-dimethyl-hydantoin zur Anwendung gelangt.