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Verfahren zur Herstellung eines den Zuckergehalt des Blutes und die Zuckerausscheidung durch den Harn bei Zuckerharnruhr herabsetzenden Stoffes pflanzlichen
Ursprunges.
Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines den Zurkergehalt des Blutes und die Zuekerausscheidung durch den Harn bei Zuckerharnruhr herabsetzenden Stoffes pflanzlichen
Ursprunges.
Die bisherigen Präparate von ähnlicher Wirkung wie das aus tierischen Bauchspeicheldrüsen hergestellte Insulin und die Glykokinine pflanzlichen Ursprunges können nur auf dem Wege der Ein- spritzung verabreieht werden, bei Darreichung per os werden sie unwirksam. Überdies ist die Herstellungs- art dieser Stoffe kompliziert und kostspielig, da sie ständige physiologische Überwachung erfordert.
Es bestand demnach das Bestreben, ein Präparat herzustellen, welches innerlich verabreicht werden kann und welches hiebei seine antidiabetische Wirksamkeit bewahren und keinerlei ungünstige Nebenerscheinungen hervorrufen würde. Ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Präparates bildet den Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Das neue Präparat kann innerlich verabreicht werden, Einspritzungen sind nicht nötig. Dies wird durch eine besondere Darstellungsart erreicht, bei welcher eine Beseitigung entgegengesetzt wirkender
Stoffe unter gleichzeitiger Umwandlung und Kondensation des ursprünglichen wirksamen Stoffes in eine Form erfolgt, welche ungünstigen Veränderungen im Verdauungskanal nicht unterliegt.
Das vorliegende Verfahren benützt als Ausgangsmaterial Embryonen von nicht gekeimten Ge- treidekörnern. Auf diese lässt man konzentrierte Schwefelsäure in geeigneter Weise einwirken, wobei gleichzeitig eine Sulfurierung und Kondensation vor sich geht. Die so behandelten Getreidekeimlinge werden dann einer oxydierenden Chlorierung unterworfen. Sodann wird daraus dar wirksame Soff durch
Alkalilauge herausgelöst, aus der Lösung mit Salzsäure ausgefällt, auf einer Nutsche aufgefangen und mit
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Vorteil gegenüber anderen ähnlichen Verfahren zur Herstellung von Stoffen mit den Blutzucker herab- setzender Wirkung, weil es hier nicht nötig ist. eine grosse Menge der Ernährung dienender Reservestoffe zu beseitigen, welche den wirksamen Stoff nicht enthalten oder nur in geringer Menge aufweisen.
Die pflanzlichen Insuline sind gegen chemische Einflüsse nicht so empfindlich wie die pankreatischen
Insuline, ein gröberes Verfahren ist hier sogar notwendig, um das Freiwerden des wirksamen Prinzips aus den mit widerstandsfähigen Zellmembranen versehenen Pflanzenzellen zu erreichen. So hat bereits Colip zur Herstellung seiner Glykokinine eine tief unter dem Gefrierpunkte stehende Temperatur angewandt, um ein Zerreissen der pflanzlichen Zellen zu erzielen ; andere Autoren wenden höhere Temperaturen an, usw.
Auch bei dem vorliegenden Herstellungsverfahren geht in der ersten Phase infolge der Reaktion- wärme die Einwirkung der Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur vor sich, wobei die Schwefelsäure das wirksame Prinzip freimacht und gleichzeitig als Kondensationsmittel wirkt, das die Umwandlung in einen Stoff von höherer molekularer Zusammensetzung bewirkt ohne dass hiedurch die ursprüngliche antidiabetische Wirkung verändert wird.
Der weitere Vorgang, die Einwirkung von elementarem Chlor, i bezweckt, dieses Kondensat zu fixieren und die Umlagerung in einen Stoff von anderer unerwünschter
Wirkung zu verhindern.
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Auf 100 kg feingemahlene trockene Getreidekeimlinge lässt man unter Rühren 150 Zog Schwefelsäure von ungefähr 660 Bé ohne jegliche Erwärmung bei Gegenwart von 1% Sulphaten der Schwermetalle, wie Kupfer, Quecksilber, Mangan usw., deren Wirkung hier rein katalytisch ist, einwirken.
Die Masse erwärmt sich durch die Reaktionswärme von selbst, und man lässt das Gemenge unter beständigem Rühren vier Stunden lang aufeinander einwirken. Hierauf wird mit einem Überschuss von Wasser verdünnt, worauf das Unlösliche, welches den eigentlichen wirksamen Stoff enthält, auf der Nutsche aufgefangen und mit Wasser mehrmals gut ausgewaschen wird.
Man trocknet, schwemmt in 110 leg konzentrierter Salzsäure auf, lässt eine kurze Zeit in der Kälte aufquellen und unterwirft sodann dieses salzsaure Reaktionsgemiseh einer oxydierend ehlorierenden Einwirkung entweder von gasförmigem Chlor, welches in das Reaktionsgefäss direkt eingeführt wird, oder von Chlor, das im Entstehungszustande aus der Salzsäure des Reaktionsgemisehes durch Zusatz eines Chlor daraus freimachenden Körpers, wie z. B. Kaliumpermanganat, Braunstein, Perchlorate usw., freigemacht wird. Die Chlorierung muss man vollständig durchführen, die Beendigung der Reaktion ist durch eine Farbenänderung vom dunklen in einen lichteren Ton erkennbar. Beispielsweise setzt man dem Gemisch unter gutem Rühren 20 kg Kaliumchlorat zu, bis eine Aufhellung des Reaktionsgemisches stattfindet.
Nach beendeter Chlorierung wird der unlöslich gebliebene Anteil auf der Nutsche abgetrennt, einigemale mit kaltem Wasser gut durchgewaschen und der wirksame Stoff nun aus der Masse durch Behandlung derselben mit überschüssiger
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Rühren ausgezogen. Die erhaltene Lösung wird gefiltert und aus dem Filtrat der wirksame Stoff durch
Zusatz von 20%iger Schwefelsäure bis zur saueren Reaktion herausgefällt, die Fällung wird sodann aus- gewaschen und bei einer Temperatur unter 1000 C getrocknet.
Nach abermaliger Reinigung, bestehend in einem neuerlichen Auflösen in Lauge und neuerlichem Ausfällen mittels Säure, kann das Präparat verwendet werden. Die Extraktion mittels 5% iger Alkalilauge wird viermal wiederholt. Die Ausbeute beträgt ungefähr 2% vom Gewichte der Keimlinge.
Der auf diese Weise hergestellte Stoff ist von dunkelbrauner Farbe, enthält keine giftigen Bei- mengungen, ist nach den Ergebnissen von Versuchen ein Stoff von saurem Charakter, der Salze bildet.
Der Stickstoffgehalt ist ungefähr 3-50%.
Durch die beschriebene Kondensation wird die antidiabetisehe Wirkung bewahrt. Auch dann, wenn das Präparat dem Einflusse störender Stoffe im Organismus oder ausserhalb desselben ausgesetzt ist, ist das Versagen der physiologischen Wirksamkeit des Präparates verhindert.
Es muss nämlich in Betracht gezogen werden, dass Stoffe, welche durch Kondensation entstehen, immer widerstandsfähiger sind als einfachere, mit einer weniger festen chemischen Bindung ausgestattete Stoffe.
Bei planmässiger innerlicher Darreichung verursacht der so hergestellte Stoff eine allmähliche
Herabsetzung des Zuckergehaltes im Blute, wie es die nachfolgenden Tabellen zeigen, sowie auch eine
Herabsetzung der Zuckerausseheidung durch den Harn bei Zuekerharnruhr (s. auch die Arbeit von MUDr. J. Sil, Medizinische Klinik, X. XI, Nr. 5, An. 1925).
Die Herabsetzung des Zuckergehaltes im Blute bei den Versuchen mit a) Kaninchen
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<tb> Gewicht <SEP> Zuckergehalt <SEP> im <SEP> Blute <SEP> in <SEP> Versensstunden
<tb> des
<tb> Datum <SEP> Gable <SEP> Kanninchens <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 24
<tb> 28.7.1294 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> Subst <SEP> 3200 <SEP> g <SEP> 138#4 <SEP> 37#58 <SEP> 47#29 <SEP> 82#81 <SEP> 32#90 <SEP> 59#09 <SEP> 85#09
<tb> 2.9.1924 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> ,, <SEP> 3200 <SEP> g <SEP> 132#3 <SEP> 72#08 <SEP> 93#34 <SEP> 128#85 <SEP> 99#37 <SEP> 101#7
<tb> 9.9.1924 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> ,, <SEP> 3065 <SEP> g <SEP> 115#65 <SEP> 59#99 <SEP> 97#54 <SEP> 43#08 <SEP> 97#63
<tb> 13.11.1924 <SEP> 2 <SEP> g <SEP> ,, <SEP> 3200 <SEP> g <SEP> 139#65 <SEP> 58#66 <SEP> 19#31 <SEP> 19#59 <SEP> 109#8
<tb> 17.11.1924 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> ,,
<SEP> 2630 <SEP> g <SEP> 120#- <SEP> 54#19 <SEP> 62#01 <SEP> 57#32 <SEP> 115#9
<tb> 2.12.1924 <SEP> 1#g <SEP> ,, <SEP> 2950 <SEP> g <SEP> 122#4 <SEP> 71#8 <SEP> 29#65 <SEP> 53#19 <SEP> 78#50
<tb>
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b) Tauben
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<tb>
<tb> Zuckergehalt <SEP> im <SEP> Blute <SEP> in
<tb> Gewicht <SEP> Versuchsstunden
<tb> Datum <SEP> Gabe <SEP> der <SEP> Anmerkung
<tb> Tatil) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 24
<tb> 8.7. <SEP> 1925 <SEP> 1#5g <SEP> Subst. <SEP> 510 <SEP> g <SEP> 139#8 <SEP> 65#43 <SEP> 49#09 <SEP> 73#0 <SEP> 36#70 <SEP> 85#60 <SEP> Durst
<tb> 8. <SEP> 7. <SEP> 1925 <SEP> 1 <SEP> g <SEP> ,, <SEP> 420 <SEP> g <SEP> 148#20 <SEP> 58#29 <SEP> 48#43 <SEP> 56#44 <SEP> 41#65 <SEP> 91#99 <SEP> Durst
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