AR123849A1 - USEFUL COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF PYRAZOLOPYRIMIDINONES - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona novedosos Intermedios de Cierre de Anillos, como se definen aquí, que incluyen sales y N-óxidos de los ejemplos de 3-piridina sustituida de los mismos, y compuestos precursores noveles (5) y (b), etc., como se definen en el presente, todos los cuales son inter alia, intermedios útiles en la preparación de ciertas pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas heterocíclicas sustituidas como de definen aquí, incluyendo sales y N-óxidos de los ejemplos de 3-piridina sustituida de los mismos todas denominadas en el presente Productos Cíclicos. Se proporcionan además métodos de preparación de los compuestos novedosos aquí descritos y métodos de preparación de ciertas pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas heterocíclicas sustituidas incluyendo sales y N-óxidos de los ejemplos de 3-piridina sustituida de los mismos. Reivindicación 1: Un método para la preparación de un compuesto pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona heterocíclico sustituido de fórmula (2), y sales y N-óxidos de los mismos, que comprende ciclación de compuestos de fórmula (1) y/o (1’), preferentemente durante un período de aproximadamente 1 a 18 horas a condiciones débilmente básicas, a temperaturas entre ambiente y 90ºC para obtener un compuesto pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona heterocíclico sustituido de fórmula (2) [Esquema 1], en donde compuestos de fórmula (1) y/o (1’), son preferentemente preparados por un método que comprende, i. activación, de un compuesto de fórmula (a) mediante formilación y/o halodeshidratación para obtener un compuesto de fórmula (b) [Esquema 2], ii. adición de amina a (b) para obtener compuestos de fórmula (1) y/o (1’) [Esquema 3], en donde en cada instancia, individualmente e independientemente, Het es cualquiera de, los restos del grupo de fórmulas (I) o N-óxidos o sales de los mismos, R¹ es alquilo C₁₋₁₀, haloalquilo C₁₋₁₀, fenilo, o fenilo sustituido representado por: el resto de fórmula (II), R* es H, alquilo C₁₋₁₀, haloalquilo C₁₋₁₀, fenilo, X¹ es OR³, halógeno, O-SO₂-R³, O(C₂₋₅)-OR³, O(C₂₋₅)-N(R³)₂, NHR¹ con la condición de que cuando R* es H entonces, X¹ no es NHR¹ y cuando R* no es H entonces, X¹ es NHR¹, X² es OR³, N(R³)-SO₂-R³, O(C₂₋₅)-OR³, O(C₂₋₅)-N(R³)₂, NHR¹, X¹, halógeno, O-SO₂-R³, X⁴ es OH, OR³, N(R³)-SO₂-R³, O(C₂₋₅)-OR³, O(C₂₋₅)-N(R³)₂, NHR¹, R² es halógeno, alquilo C₁₋₁₀, alquilo halogenado C₁₋₁₀, fenilo, bencilo, n es 0 - 4, m es 0 - 5, p es 0 - 3, R³ es alquilo C₁₋₁₀, alquilo halogenado C₁₋₁₀, fenilo, R²-fenilo sustituido, bencilo, R²-bencilo sustituido, R⁴ es alquilo C₁₋₁₀, alquilo halogenado C₁₋₁₀, halógeno, -SR⁵, -SO-R⁵, -SO₂-R⁵, fenilo, R²-fenilo sustituido, bencilo, R²-bencilo sustituido, R⁵ es alquilo C₁₋₁₀, alquilo halogenado C₁₋₁₀, R⁶ es alquilo C₁₋₁₀, alquilo halogenado C₁₋₁₀, ciano, alcoxi alquilo C₁₋₁₀, Q es halógeno, N(R⁵)₂, OR⁵; G es R¹, T es H, resto de fórmula (III); Y es el resto de fórmula (IV) ó (V), R¹; Z es el resto de fórmula (IV) ó (V), R¹, con la condición de que cuando, Y es el resto de fórmula (IV) ó (V), entonces Z es R¹, y cuando Y es R¹, entonces Z es el resto de fórmula (IV) ó (V). Reivindicación 4: Un método para la preparación de a compuesto pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona heterocíclico sustituido de la fórmula (2), y sales y N-óxidos de los mismos, por ciclación de cualquiera de los compuestos de fórmula (10) y/o (10’), que comprende, [Esquema 4], en donde compuestos de fórmula (10) y (10’), son preferentemente preparados por un método que comprende, i. [Esquema 5], ii. [Esquema 6], en donde en cada instancia, individualmente e independientemente, cada uno de Het, R¹, R², R³, n, m, p, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X², Q, T, Y y Z son como se define en la reivindicación 1. Reivindicación 125: Un método para la preparación de compuestos de fórmula (c1’) del correspondiente sulfuro mediante reacción del sulfuro con oxona [Esquema 7], en donde los compuestos de fórmula (c1’) se seleccionan del grupo que consiste en, i. en donde A¹ es F, y A² es Me; ii. en donde A¹ es Cl, y A² es Cl; iii. en donde A¹ es F, y A² es Cl, y iv. en donde A¹ es Me, y A² es Me.The present invention provides novel Ring-Closing Intermediates, as defined herein, including salts and N-oxides of the substituted 3-pyridine examples thereof, and novel parent compounds (5) and (b), etc., as defined herein, all of which are inter alia, intermediates useful in the preparation of certain substituted heterocyclic pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones as defined herein, including salts and N-oxides of the examples of substituted 3-pyridine thereof all referred to herein as Cyclic Products. Further provided are methods of preparing the novel compounds described herein and methods of preparing certain substituted heterocyclic pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones including salts and N-oxides of the substituted 3-pyridine examples thereof. . Claim 1: A method for the preparation of a substituted heterocyclic pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one compound of formula (2), and salts and N-oxides thereof, comprising cyclization of compounds of formula ( 1) and/or (1), preferably for a period of about 1 to 18 hours at weakly basic conditions, at temperatures between room temperature and 90°C to obtain a substituted heterocyclic pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one compound of formula (2) [Scheme 1], wherein compounds of formula (1) and/or (1), are preferably prepared by a method comprising, i. activation, of a compound of formula (a) by formylation and/or halodehydration to obtain a compound of formula (b) [Scheme 2], ii. addition of amine to (b) to obtain compounds of formula (1) and/or (1) [Scheme 3], where in each instance, individually and independently, Het is any of the residues of the group of formulas (I ) or N-oxides or salts thereof, R¹ is C₁₋₁₀ alkyl, C₁₋₁₀ haloalkyl, phenyl, or substituted phenyl represented by: the moiety of formula (II), R* is H, C₁₋₁₀ alkyl, haloalkyl C₁₋₁₀, phenyl, X¹ is OR³, halogen, O-SO₂-R³, O(C₂₋₅)-OR³, O(C₂₋₅)-N(R³)₂, NHR¹ provided that when R* is H then X¹ is not NHR¹ and when R* is not H then X¹ is NHR¹, X² is OR³, N(R³)-SO₂-R³, O(C₂₋₅)-OR³, O(C₂₋₅)-N (R³)₂, NHR¹, X¹, halogen, O-SO₂-R³, X⁴ is OH, OR³, N(R³)-SO₂-R³, O(C₂₋₅)-OR³, O(C₂₋₅)-N( R³)₂, NHR¹, R² is halogen, C₁₋₁₀ alkyl, C₁₋₁₀ halogenated alkyl, phenyl, benzyl, n is 0 - 4, m is 0 - 5, p is 0 - 3, R³ is C₁₋₁₀ alkyl, halogenated C₁₋₁₀ alkyl, phenyl, R²-substituted phenyl, benzyl, R²-substituted benzyl, R⁴ is C₁₋₁₀ alkyl, halogenated C₁₋₁₀ alkyl, halogen, -SR⁵, -SO-R⁵, -SO₂-R⁵, phenyl, R²-substituted phenyl, benzyl, R²-substituted benzyl, R⁵ is C₁₋₁₀ alkyl, C₁₋₁₀ halogenated alkyl, R⁶ is C₁₋₁₀ alkyl, C₁ halogenated alkyl ₋₁₀, cyano, C₁₋₁₀ alkyl alkoxy, Q is halogen, N(R⁵)₂, OR⁵; G is R¹, T is H, remainder of formula (III); Y is the remainder of formula (IV) or (V), R¹; Z is the remainder of formula (IV) or (V), R¹, provided that when Y is the remainder of formula (IV) or (V), then Z is R¹, and when Y is R¹, then Z is the remainder of formula (IV) or (V). Claim 4: A method for the preparation of a substituted heterocyclic pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one compound of formula (2), and salts and N-oxides thereof, by cyclization of any of the compounds of formula (10) and/or (10), comprising, [Scheme 4], wherein compounds of formula (10) and (10), are preferably prepared by a method comprising, i. [Scheme 5], ii. [Scheme 6], where in each instance, individually and independently, each of Het, R¹, R², R³, n, m, p, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X², Q, T, Y and Z are as defined in claim 1. Claim 125: A method for the preparation of compounds of formula (c1) from the corresponding sulfide by reaction of the sulfide with oxone [Scheme 7], wherein the compounds of formula (c1) are selected of the group consisting of, i. where A¹ is F, and A² is Me; ii. where A¹ is Cl, and A² is Cl; iii. where A¹ is F, and A² is Cl, and iv. where A¹ is Me, and A² is Me.