WO2021060506A1 - パーフルオロアルキル基含有核酸及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 炭素原子間に1~5個のエーテル結合性の酸素原子を有している、炭素数2~10個のパーフルオロアルキル基を含有する、核酸。
[2] 前記パーフルオロアルキル基が、直接又は間接的に、核酸の5’末端又は3’末端に結合している、前記[1]の核酸。
[3] 前記パーフルオロアルキル基が、間接的に、2個のヌクレオチドの間に導入されている、前記[1]の核酸。
[4] 下記一般式(A1))で表される構造を有する、前記[1]~[3]のいずれかの核酸。
RFEは、炭素原子間に1~5個のエーテル結合性の酸素原子を有している、炭素数2~10個のパーフルオロアルキル基であり、naは、1~10の整数であり、黒丸は結合手を示す。
[5] 細胞膜透過性核酸である、前記[1]~[4]のいずれかの核酸。
[6] 下記一般式(A2)で表される化合物を原料とし、ホスホロアミダイト法により、前記[1]~[5]のいずれかのパーフルオロアルキル基を含有する核酸を合成する、パーフルオロアルキル基を含有する核酸の製造方法。
RFEは、炭素原子間に1~5個のエーテル結合性の酸素原子を有している、炭素数2~10個のパーフルオロアルキル基であり、naは、1~10の整数であり、DMTrは4,4’-ジメトキシトリフェニルメチル基であり、i-Prはイソプロピル基である。
[7] 炭素原子間に1~5個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい、炭素数2~10個のパーフルオロアルキル基を含有する核酸を有効成分とする、核酸医薬。
[8] 核酸に、炭素原子間に1~5個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい、炭素数2~10個のパーフルオロアルキル基を導入し、細胞膜透過性を向上させる、核酸の細胞膜透過性向上方法。
[9] 前記パーフルオロアルキル基が、炭素原子間に1~5個のエーテル結合性の酸素原子を有する基である、前記[8]の核酸の細胞膜透過性向上方法。
[10] 前記パーフルオロアルキル基が、炭素原子間にエーテル結合性の酸素原子を有していない基である、前記[8]の核酸の細胞膜透過性向上方法。
[11] 前記パーフルオロアルキル基を、直接又は間接的に、前記核酸の5’末端又は3’末端に結合させる、前記[8]~[10]のいずれかの核酸の細胞膜透過性向上方法。
本発明に係る製造方法によれば、パーフルオロアルキル基が導入された核酸を製造できる。
本発明に係る核酸は、炭素原子間に1~5個のエーテル結合性の酸素原子を有している、炭素数2~10個のパーフルオロアルキル基を含有する、核酸である。該核酸は、パーフルオロアルキル基を含有するため、他の含フッ素化合物と同様に、生理活性物質として、医薬分野での利用が期待される。
一般式(F2)中、RF3は、炭素数q3のパーフルオロアルキレン基であり、RF4は、炭素数q4のパーフルオロアルキル基である。n1、q3及びq4は、2×n1+q3+q4が4以上10以下となる自然数である。
一般式(F3)中、RF5は、炭素数q5のパーフルオロアルキレン基であり、RF6は、炭素数q6のパーフルオロアルキル基である。n2、q5及びq6は、3×n2+q5+q6が5以上10以下となる自然数である。
核酸に、炭素原子間に1~5個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい、C2-10パーフルオロアルキル基を導入することにより、該核酸の細胞膜透過性を向上させることができる。「炭素原子間に1~5個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい、C2-10パーフルオロアルキル基」は、「炭素原子間に1~5個のエーテル結合性の酸素原子を有している、C2-10パーフルオロアルキル基」と、「エーテル結合性の酸素原子を有していない、C2-10パーフルオロアルキル基」と、からなる。
以降の実験において、核酸の溶融温度(Tm)は、UV-Vis分光光度計(UV-2550、SHIMADZU社製)を使用して、温度の関数として260nmの吸光度の変化を測定することにより決定した。融解したサンプルは100℃で変性し、ゆっくりと室温まで下げてアニールした。 260nmの吸光度を測定し、20℃から90℃まで0.5℃刻みで検出した。2本鎖DNAの濃度は、バッファー(10mM リン酸ナトリウム、pH7.0、100mM NaCl)で4μMであった。Tmは、正中法で算出した。
以降の実験において、細胞培養は以下の通りにして行った。
HeLa細胞は、10%FBSと0.5%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したダルベッコ改良イーグル培地(DMEM、Thermo Fischer Scientific社製)で、37℃の加湿雰囲気(5容量% CO2)で培養した。画像解析のための細胞は、35mmのガラス底ディッシュ(IWAKI社製)で培養した。
以降の実験において、細胞の共焦点顕微鏡観察は以下の通りにして行った。
フルオレセインを結合させたN[PFC]又はN[PFPE](500μM、5μL)を、HeLa細胞に添加し、37℃で3時間インキュベートした。次いで、当該細胞に、核染色剤であるhoechst33342(2μg/mL、0.5mL)を加え、さらに1時間インキュベートした。インキュベート後の各ディッシュから、溶液を除去し、PBS(-)で洗浄した後、DMEM(1mL)を添加した。次いで、各ディッシュを共焦点レーザー走査顕微鏡に設置し、488nmの励起波長と505nm超の発光フィルターにより蛍光画像を取得した。
以降の実験において、フローサイトメトリーは以下の通りにして行った。
HeLa細胞を12ウェルプレートに105個/ウェルとなるように播種し、培養した。播種の翌日に、各ウェルの培地を、フルオレセインを結合させたN[PFC]又はN[PFPE]で修飾したDNA(2.5μM)を含有するDMEM培地(1mL)に交換し、4時間又は24時間インキュベートした。 その後、ウェル中の細胞層をPBSで2回洗浄した後、0.05%(w/v)トリプシン(200μL)で37℃、5分間処理して細胞を剥離した。回収した細胞は、DMEM(600μL)に懸濁した。この細胞懸濁液を遠心分離処理(400G、3分間)で分離し、PBS/1%BSA(500μL)を加えた。 この細胞懸濁液の蛍光細胞の割合と平均蛍光強度を、フローサイトメーター(「guava easyCyte8」、Luminex社製)で分析した。
2本鎖DNAの場合、サンプルを100℃で変性させ、ゆっくりと室温まで低下させてアニールした。
2個のエーテル結合性の酸素原子を有している、炭素数5個のパーフルオロアルキル基(CF3CF2O(CF2)2O(CF2)-:以下、C5-PFPE基)を含むホスホロアミダイトを合成し、これを用いてアミダイト法によりC5-PFPE基を含有する核酸を製造した。
C5-PFPE基を含むカルボン酸塩は、特許文献4に記載の方法にて合成した。
ハステロイC製の2L容のオートクレーブにCH3CH2O(CH2)2O(CH2)2OH(300g)を入れ、反応器を冷却し、密閉撹拌下、内温が30℃以下に保たれるようにゆっくりとCF3CF2CF2OCF(CF3)CF2OCF(CF3)COF(1339g)を導入した。全量を導入後、さらに30℃で3時間の撹拌を行った後、反応で生じたHFを窒素ガスのバブリングによって系外に追い出して生成物を得た。生成物をGC(ガスクロマトグラフ)分析した結果、CH3CH2O(CH2)2O(CH2)2OCOCF(CF3)OCF2CF(CF3)OCF2CF2CF3が99.6%生成しており、未反応のCH3CH2O(CH2)2O(CH2)2OHは検出されなかった。この生成物は精製することなく、次の工程に使用した。
前記(1)で得られたC5-PFPEカルボン酸を還元して、C5-PFPE基を含むアルコールを得た。
C5-PFPE基を含むカルボン酸塩(17.3g、50mmol)及び無水テトラヒドロフラン(50mL)を、マグネチックスターラー、温度計、及び冷却器を備えた三つ口フラスコに添加した。次いで、当該フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム(2.84g、75mmol)を15℃未満の氷浴中で添加し、その後さらに三フッ化ホウ素エーテル錯体(9.42mL、75mmol)を滴下した。該反応混合物を、24時間還流した後、5℃にまで冷却し、ガスが発生しなくなるまで蒸留水を加えた。次いで、該反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。全ての有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過した後、溶媒を留去して、目的化合物であるアルコールを得た(収率67%)。
C5-PFPE基を含むトリフルオロメタンスルホナートを合成した。
前記(3)で得られたトリフルオロメタンスルホナートをジエタノールアミン化した。
前記(4)で得られたジエタノールアミンの2個の水酸基のうちの1個を、DMTr(4,4’-ジメトキシトリフェニルメチル基)で保護した。
前記(5)で得られたジエタノールアミンのうち、DMTr基で保護されていない水酸基をアミダイト化した。
DNA合成は、市販の試薬、各種ホスホロアミダイト(アセトニトリル溶液、0.1M)及びアクティベーターとして5-エチルチオ-1H-テトラゾール(アセトニトリル溶液、0.25M)を用いて、NTS H-8DNA/RNAシンセサイザー(日本テクノサービス社製)により行った。
配列:5’-(N[C5-PFPE])TTTTTCAGTTGACCATATA-3’LRMS(MALDI)[M-H]-:6245.0(calcd)、6244.2(found)
配列:5’-TATATGGTCAACTGAAAAA(N[C5-PFPE])-3’LRMS(MALDI)[M-H]-:6321.1(calcd)、6321.3(found)
溶媒(0.45μm遠心フィルター濾過済):100mM 酢酸トリエチルアンモニウム(TEAA)バッファー(pH7.0)及びHPLCグレードのアセトニトリル、溶出勾配:3-95%アセトニトリル(40分間)、カラム:COSMOSIL充填カラム「5C18-MS-II」(4.6ID×150nm、ナカライテスク社製)、供試粗DNA:20~50μLの超純水に溶解させた溶液を、インジェクトした、検出:ダイオードアレイ検出器で260nmの吸光度を測定した。
エーテル結合性の酸素原子を有していない炭素数8個のパーフルオロアルキル基(-C8F17:以下、C8-PFC基)を含むホスホロアミダイトを合成し、これを用いてアミダイト法によりC8-PFC基を含有する核酸を製造した。
実施例2で合成したN[C8-PFC]修飾DNAの3’端にフルオレセインを結合させた核酸を1本鎖のまま又は2本鎖として、HeLa細胞の培養培地に添加してインキュベートし、フローサイトメトリーにより細胞内への取り込み効率を調べた。
実施例1で合成したN[C5-PFPE]修飾DNAの3’端にフルオレセインを結合させた核酸を1本鎖のまま、HeLa細胞の培養培地に添加してインキュベートし、フローサイトメトリーにより細胞内への取り込み効率を調べた。
3個のエーテル結合性の酸素原子を有している、炭素数7個のパーフルオロアルキル基(CF3CF2O(CF2)2O(CF2)2O(CF2)-:以下、C7-PFPE基)を含むホスホロアミダイトを合成し、これを用いてアミダイト法によりC7-PFPE基を含有する核酸を製造した。
CH3CH2(OCH2CH2)3OHとF(CF2)3OCF(CF3)CF2OCF(CF3)COFとを出発物質として用い、国際公開公報WO2000/056694に記載の液相フッ素化法とKF熱分解法とによって、CF3CF2(OCF2CF2)2OCF2COFを得た。
得られたCF3CF2(OCF2CF2)2OCF2COFを、前記C5-PFPEカルボン酸の合成と同様にして、CF3CF2(OCF2CF2)2OCF2COOH(C7-PFPEカルボン酸)を得た。
(2)C7-PFPEアルコールの合成
前記C5-PFPEアルコールの合成と同様にして、C7-PFPEカルボン酸からCF3CF2(OCF2CF2)2OCF2CH2OH(C7-PFPEアルコール)を得た。
(3)トリフルオロメタンスルホナートの合成
C7-PFPE基を含むトリフルオロメタンスルホナートを合成した。
前記(3)で得られたC7-PFPE基を含むトリフルオロメタンスルホナートをジエタノールアミン化した。
前記(4)で得られたC7-PFPE基を含むジエタノールアミンの2個の水酸基のうちの1個を、DMTr(4,4’-ジメトキシトリフェニルメチル基)で保護した。
前記(5)で得られたC7-PFPE基を含むジエタノールアミンのうち、DMTr基で保護されていない水酸基をアミダイト化した。
配列番号1からなるオリゴヌクレオチドの5’末端にN[C7-PFPE]基を結合させた5’-N[C7-PFPE]修飾DNAの合成は、以下の通りにして行った。まず、1000ÅのCPG固体支持カラム(1μmoleスケール)でのDNA合成(トリチルオフ)を行った。次いで、窒素雰囲気下で、シリンジを使用して、前記(6)で合成したN[C7-PFPE]アミダイト(0.1Mのアセトニトリル溶液、300μL)とアクティベーター溶液(300μL)を、CPGの存在下で混合した。混合して5分後に、溶液をカラムから除去し、DNAシンセサイザーで鎖のキャッピング、酸化、及びブロック解除を行った。
核酸の脱保護、HPLC精製は前記と同様にして行った。合成した核酸を表6に示す。
エーテル結合性の酸素原子を有していない炭素数4個のパーフルオロアルキル基(-C4F9:以下、C4-PFC基)を含むホスホロアミダイトを合成し、これを用いてアミダイト法によりC4-PFC基を含有する核酸を製造した。
C4-PFC基を含むトリフルオロメタンスルホナートを合成した。
前記(1)で得られたC4-PFC基を含むトリフルオロメタンスルホナートをジエタノールアミン化した。
前記(2)で得られたC4-PFC基を含むジエタノールアミンの2個の水酸基のうちの1個を、DMTr(4,4’-ジメトキシトリフェニルメチル基)で保護した。
前記(3)で得られたC4-PFC基を含むジエタノールアミンのうち、DMTr基で保護されていない水酸基をアミダイト化した。
Claims (11)
- 炭素原子間に1~5個のエーテル結合性の酸素原子を有している、炭素数2~10個のパーフルオロアルキル基を含有する、核酸。
- 前記パーフルオロアルキル基が、直接又は間接的に、核酸の5’末端又は3’末端に結合している、請求項1に記載の核酸。
- 前記パーフルオロアルキル基が、間接的に、2個のヌクレオチドの間に導入されている、請求項1に記載の核酸。
- 細胞膜透過性核酸である、請求項1~4のいずれか一項に記載の核酸。
- 炭素原子間に1~5個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい、炭素数2~10個のパーフルオロアルキル基を含有する核酸を有効成分とする、核酸医薬。
- 核酸に、炭素原子間に1~5個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい、炭素数2~10個のパーフルオロアルキル基を導入し、細胞膜透過性を向上させる、核酸の細胞膜透過性向上方法。
- 前記パーフルオロアルキル基が、炭素原子間に1~5個のエーテル結合性の酸素原子を有する基である、請求項8に記載の核酸の細胞膜透過性向上方法。
- 前記パーフルオロアルキル基が、炭素原子間にエーテル結合性の酸素原子を有していない基である、請求項8に記載の核酸の細胞膜透過性向上方法。
- 前記パーフルオロアルキル基を、直接又は間接的に、前記核酸の5’末端又は3’末端に結合させる、請求項8~10のいずれか一項に記載の核酸の細胞膜透過性向上方法。
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