WO2020261619A1 - 医薬組成物 - Google Patents

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WO2020261619A1
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soluble
pharmaceutical composition
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PCT/JP2020/000711
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佐藤　隆
剛士 下里
樹 森谷
匡彦 森永
佐藤　祐一
小番　昭宏
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株式会社リコー
国立大学法人信州大学
佐藤　隆
剛士 下里
樹 森谷
匡彦 森永
佐藤　祐一
小番　昭宏
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    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition.
  • the poorly water-soluble compound as a drug may not be sufficiently dissolved in the body, and as a result, the bioavailability may be lowered.
  • various efforts have been made to dissolve the poorly water-soluble compound. For example, by making the drug, which is a poorly water-soluble compound, into nanoparticles, the surface area of the drug particles is increased and the dissolution rate is increased. It is being studied to improve it and to use a solubilizer that has a solubilizing effect on the drug in combination. In particular, many studies have been conducted on particles that improve solubility by encapsulating a drug in an inert substrate.
  • a solid preparation has been proposed in which a pharmaceutical compound having low solubility is immediately released by encapsulating the pharmaceutical compound in a solid preparation in a state of being dissolved in a solubilizer (see, for example, Patent Document 1).
  • a solid dispersion having improved solubility of a poorly water-soluble compound by using a water-soluble polymer, a water-soluble sugar, and a surfactant has been proposed (see, for example, Patent Document 2).
  • efforts to improve the solubility of poorly water-soluble pharmaceutical compounds are widely made.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition capable of rapidly dissolving a poorly water-soluble compound.
  • the pharmaceutical composition of the present invention as a means for solving the problem contains particles containing a water-soluble base material and a poorly water-soluble compound, and the water-soluble base material contains a rapid water-soluble compound.
  • the poorly water-soluble compound is a kinase inhibitor and is present in the water-soluble substrate in an amorphous state.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view showing an example of a droplet forming means.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view showing an example of a liquid column resonance droplet ejection unit.
  • FIG. 3A is a schematic view showing an example of the structure of the discharge hole.
  • FIG. 3B is a schematic view showing another example of the structure of the discharge hole.
  • FIG. 3C is a schematic view showing another example of the structure of the discharge hole.
  • FIG. 3D is a schematic view showing another example of the structure of the discharge hole.
  • FIG. 6A is a schematic view showing an example of a pressure waveform and a velocity waveform in the liquid column resonance liquid chamber at the time of droplet ejection.
  • FIG. 6B is a schematic view showing another example of the pressure waveform and the velocity waveform in the liquid column resonance liquid chamber at the time of droplet ejection.
  • FIG. 6C is a schematic view showing another example of the pressure waveform and the velocity waveform in the liquid column resonance liquid chamber at the time of droplet ejection.
  • FIG. 6D is a schematic view showing another example of the pressure waveform and the velocity waveform in the liquid column resonance liquid chamber at the time of droplet ejection.
  • FIG. 6A is a schematic view showing an example of a pressure waveform and a velocity waveform in the liquid column resonance liquid chamber at the time of droplet ejection.
  • FIG. 6B is a schematic view showing another
  • FIG. 6E is a schematic view showing another example of the pressure waveform and the velocity waveform in the liquid column resonance liquid chamber at the time of droplet ejection.
  • FIG. 7 is a diagram showing an example of an actual state of droplet ejection by the droplet forming means.
  • FIG. 8 is a graph showing the dependence of the droplet ejection speed on the driving frequency.
  • FIG. 9 is a schematic view showing an example of a particle manufacturing apparatus.
  • FIG. 10 is a schematic view showing an example of an airflow passage.
  • FIG. 11 is a diagram showing the results of the dissolution test of Test Example 1.
  • FIG. 12 is a diagram showing the results of verifying the body weight change of the mouse in Test Example 2.
  • FIG. 13A is FIG.
  • FIG. 13B is FIG. 1 showing the result of verifying the respiratory function test (maximum inspiratory volume) in Test Example 2.
  • FIG. 13C is FIG. 1 showing the result of verifying the respiratory function test (lung tissue elastance) in Test Example 2.
  • FIG. 13D is FIG. 1 showing the result of verifying the respiratory function test (static lung compliance) in Test Example 2.
  • FIG. 14A is FIG. 2 showing the result of verifying the respiratory function test (maximum inspiratory volume) in Test Example 2.
  • FIG. 14B is FIG. 2 showing the result of verifying the respiratory function test (pulmonary thoracic compliance) in Test Example 2.
  • FIG. 14C is FIG. 2 showing the result of verifying the respiratory function test (lung tissue elastance) in Test Example 2.
  • FIG. 14D is FIG. 2 showing the result of verifying the respiratory function test (static lung compliance) in Test Example 2.
  • the functional particles of the present invention contain a water-soluble base material and a poorly water-soluble compound, the water-soluble base material contains a rapid water-soluble compound, and the poorly water-soluble compound is in an amorphous state. It is present in the water-soluble substrate and is typically a rapidly soluble particle that dissolves rapidly in water or saline.
  • the functional particles of the present invention may further contain other components, if necessary.
  • the functional particles of the present invention, typically immediate-dissolving particles, can be suitably produced by the method for producing functional particles of the present invention described later.
  • the "functional particles” mean, but are not limited to, a group of granular compositions containing a base material and a physiologically active substance, which have a predetermined function, but are not limited to, for example, DDS.
  • examples include particles, sustained-release particles, solubilized particles and the like.
  • the functional particles may have a plurality of functions at the same time, and may be, for example, DDS particles and sustained-release particles.
  • the "immediately soluble particles” mean, among the solubilized particles, particles in which a physiologically active substance is immediately soluble, that is, functional particles in which a physiologically active substance having no immediate solubility is immediately soluble.
  • the particles that can be rapidly dissolved in water or saline when added to water or saline to obtain a solution or dispersion of a physiologically active substance contained in the particles.
  • the bioactive substance contained in the rapidly soluble particles is typically a poorly water-soluble compound.
  • Rapid dissolution or “immediate solubility” may vary depending on the size of particles, the temperature of the solvent, the solubility of the compound, etc., but various methods known in the art such as measurement of dissolution time can be used. Can be evaluated using. Examples of specific evaluation methods are not limited to this, but for example, they are added to water, physiological saline, or the like so that the concentration of the poorly water-soluble compound becomes a predetermined concentration (for example, 1% by mass).
  • shake or stir at a constant pace for example, 2 times / second
  • measure the time until it is completely dissolved for example, within 30 minutes, within 20 minutes, within 10 minutes, within 5 minutes, Those that are completely dissolved within 3 minutes, 2 minutes, 1 minute, 50 seconds, 40 seconds, 30 seconds, 20 seconds, 10 seconds, etc. to the extent that the particles cannot be visually confirmed.
  • Examples include rapid dissolution, that is, evaluation as immediate solubility. If it is rapidly soluble, it typically does not require any special operation for dissolution (eg, continuous stirring for several hours, atomization with a homogenizer, etc.).
  • “completely dissolved” or “completely dissolved” typically means a state in which the residue cannot be visually confirmed, for example, the residue cannot be visually confirmed and for a certain period of time (for example, for example. If there is no substantial change in the concentration of the solution even after continuous stirring (for example, 15 minutes), it can be determined that the solution is completely dissolved.
  • the term "rapid water-soluble compound” means, for example, within 1 minute or 50 seconds, when added to water, without any special operation for dissolution, for example, only by stirring or shaking for a short time. It means a compound having a property of rapidly dissolving within a time such as within, within 40 seconds, within 30 seconds, within 20 seconds, within 10 seconds, and the like.
  • the rapidly water-soluble compound examples include, but are not limited to, low molecular weight sugars such as monosaccharides and disaccharides, oligosaccharides, reducing sugars, and sugar alcohols.
  • the rapid water-soluble compound that can be used in the present invention is preferably a solid at room temperature.
  • the present inventors conducted diligent studies in order to quickly dissolve a compound exhibiting poor water solubility, and found that, for example, a substance such as a monosaccharide or a disaccharide that rapidly dissolves in water was used as a base material. It was found that when microparticles containing a poorly water-soluble compound were produced, the microparticles were rapidly dissolved in water to obtain an aqueous solution of the poorly water-soluble compound.
  • the functional particles of the present invention are in an amorphous state and are not bound by a specific theory, but are solids in which an amorphous poorly water-soluble compound is dispersed in an amorphous water-soluble substrate. It is considered to have a dispersion structure. Therefore, when the functional particles of the present application, typically immediately soluble particles, are added to water or physiological saline, the surrounding water-soluble base material is rapidly dissolved, and the dispersed poorly water-soluble compound is rapidly dissolved in water or physiological saline. It will be dispersed in saline solution. Furthermore, since both the water-soluble base material and the poorly water-soluble compound are amorphized, they are energetically unstable compared to the crystalline state, and it is presumed that they can be dissolved in water or physiological saline more quickly. To.
  • the water-soluble base material is not particularly limited as long as it can be rapidly dissolved in water and dispersed in the base material without chemically reacting with the poorly water-soluble compound.
  • the water-soluble base material is rapidly water-soluble.
  • Compounds and the like are preferred.
  • the rapid water-soluble compound include monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, reducing sugars, sugar alcohols and the like.
  • the monosaccharide include glucose, mannose, idose, galactose, fucose, ribose, xylose and the like.
  • Examples of the disaccharide include lactose, sucrose, maltose, trehalose and the like.
  • oligosaccharide examples include raffinose (trisaccharide), maltotriose (trisaccharide), acarbose (tetrasaccharide) and the like.
  • reducing sugar examples include turanose and the like.
  • sugar alcohol examples include glycerin, erythritol, xylitol, lactitol, sorbitol, maltitol, and mannitol. Among these, at least one of a monosaccharide and a disaccharide is preferable, and lactose is the most preferable.
  • a hydrate can also be used as the water-soluble base material.
  • the functional particles of the present invention improve the solubility of the poorly water-soluble compound described later in water, and the wettability of the immediately-soluble particles to the solvent at the time of solution, and further. Can improve the wettability of the poorly water-soluble compound contained in the functional particles.
  • the content of the water-soluble base material in the functional particles is not particularly limited as long as it can exhibit the function of rapidly dissolving the poorly water-soluble compound in water, and is not particularly limited depending on the intended purpose. It can be appropriately selected, preferably 10% by mass or more and 99.9% by mass or less, more preferably 30% by mass or more and 80% by mass or less, and further preferably 50% by mass or more and 80% by mass or less.
  • the poorly water-soluble compound means a compound having a water / octanol partition coefficient (logP value) of 3 or more.
  • the water / octanol partition coefficient means the ratio of the concentration of a compound dissolved in the aqueous phase to the concentration dissolved in the octanol phase in a two-phase system of water and octanol, and is usually Log 10 (octanol phase). (Concentration of / concentration of aqueous phase).
  • any method known in the art can be used, and examples thereof include the method described in JIS Z 7260-107.
  • the poorly water-soluble compound is not particularly limited as long as the water / octanol partition coefficient (logP value) is 3 or more, and can be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • a physiologically active substance or the like is preferable.
  • the "physiologically active substance” means an active ingredient used to exert a physiological effect on a living body.
  • “Physiological effect” means an effect caused by a physiologically active substance exerting physiological activity at a target site
  • physiological activity means that the physiologically active substance acts on a target site (for example, a target tissue). It means to change and influence.
  • the physiologically active substance is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • the pharmaceutical compound may be any compound known as an active ingredient of a drug, and a polypeptide, nucleic acid or the like can be used in addition to a low molecular weight pharmaceutical compound.
  • the "polypeptide” means a substance having a plurality of peptide bonds (amide bonds) in the molecule, and is not only a substance in which a plurality of amino acids are linked by a peptide bond, but also a glycopeptide antibiotic or a cyclic poly. Peptide antibiotics and the like are also included.
  • a polypeptide having a specific three-dimensional structure and thereby having a predetermined property is particularly referred to as a "protein".
  • a kinase inhibitor containing a tyrosine kinase inhibitor, a serine / threonine kinase inhibitor and the like is particularly preferable.
  • antibodies, enzymes and the like are particularly preferable.
  • nucleic acid antisense nucleic acid and the like are particularly preferable.
  • a pharmaceutical compound when described by a compound name in the present invention, it includes not only the compound but also any pharmaceutically acceptable form of the compound, such as a salt, a solvate, or a stereoisomer. Intended.
  • the kinase inhibitor include nintedanib, afatinib, gefitinib, erlotinib, osimertinib, bossnitib, bandetanib, axitinib, lorlatinib, abemacicrib, tilhostin AG494, sorafenib, dasatinib, lapatinib, lapatinib, lapatinib, lapatinib.
  • Axitinib 4-benzyl-2-methyl-1,2,4-thiadiazolidine-3,5-dione and the like can be mentioned.
  • the polypeptide include cyclosporine, vancomycin, teicoplanin, daptomycin and the like.
  • Kinase inhibitors or antibiotics are preferred as the pharmaceutical compounds.
  • Other poorly water-soluble compounds include, for example, quercetin, testosterone, indomethacin, tranilast, tacrolimus and the like.
  • the content of the poorly water-soluble compound in the functional particles is particularly limited as long as it can sufficiently exert the effect of the poorly water-soluble compound and can be dissolved in water or physiological saline. However, it can be appropriately selected according to the purpose. As the content of the poorly water-soluble compound increases, the solubility decreases accordingly.
  • the content of the poorly water-soluble compound can be, for example, 75% by mass or less, preferably 0.01% by mass or more and 75% by mass or less, more preferably 1% by mass or more and 75% by mass or less, and 10% by mass. % To 70% by mass is more preferable, and 20% by mass or more and 50% by mass or less is particularly preferable.
  • the content of the poorly water-soluble compound When the content of the poorly water-soluble compound is 0.01% by mass or more, the amount of the solution of the immediately soluble particles required for administering the required amount of the drug can be reduced. On the other hand, when the content of the poorly water-soluble compound is 75% by mass or less, high immediate solubility of the poorly water-soluble compound can be ensured. If the content of the poorly water-soluble compound is less than 0.01% by mass, the drug concentration at the time of administration decreases, and a larger amount of solution must be taken, resulting in poor efficiency. On the contrary, when the content exceeds 75% by mass, the immediate solubility effect of the drug is reduced.
  • the functional particles of the present invention contain a pharmaceutical compound, and in particular, the functional particles of the present invention are in a form capable of rapidly dissolving a poorly water-soluble pharmaceutical compound in water or physiological saline. Therefore, the particles of the present invention can be suitably used particularly in a pharmaceutical composition in an administration form which is used by being dissolved in water or physiological saline. In addition, it can be suitably used as a pharmaceutical composition that can be prepared at the time of use.
  • the volume average particle diameter (Dv) of the functional particles is preferably 0.5 ⁇ m or more and 50 ⁇ m or less, and more preferably 0.5 ⁇ m or more and 20 ⁇ m or less.
  • the volume average particle diameter (Dv) of the functional particles is 0.5 ⁇ m or more and 50 ⁇ m or less, the poorly water-soluble compound contained in the functional particles is likely to be included in the particles in an amorphous state. , The solubility of poorly water-soluble compounds is improved.
  • the Reactive Span Factor satisfies the following formula (1). 0 ⁇ (RSF) ⁇ 1.5 ... Equation (1)
  • (RSF) is defined by (D90-D10) / D50.
  • D90 represents the cumulative 90% by volume of the cumulative particle size distribution from the small particle side
  • D50 represents the cumulative 50% by volume of the cumulative particle size distribution from the small particle side
  • D10 represents the cumulative 50% by volume of the cumulative particle size distribution from the small particle side.
  • the upper limit of is not particularly limited, but for example, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, Examples include 0.5.
  • the (RSF) is a concentrated analyzer (“FPAR-1000”, manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.) by a dynamic light scattering method, a laser diffraction / scattering type particle size distribution measuring device (device name: Microtrack MT3000II,). It can be measured using a Microtrac Bell Co., Ltd.).
  • the other components are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • the other components described later method for producing functional particles and apparatus for producing functional particles
  • examples include those described in the item of.
  • the method for producing functional particles of the present invention includes a droplet forming step of ejecting a liquid containing a rapid water-soluble compound and a poorly water-soluble compound from a discharge hole to form droplets, and solidifying the droplets. Includes a granulation step to be performed, and further includes other steps as necessary.
  • the apparatus for producing functional particles of the present invention comprises a droplet forming means for forming droplets by ejecting a liquid containing a rapid water-soluble compound and a poorly water-soluble compound from a discharge hole, and solidifying the droplets. It has a granulating means to be used, and if necessary, has a particle collecting means and other means.
  • a liquid containing the rapid water-soluble compound and the poorly water-soluble compound (hereinafter, may be referred to as “particle composition liquid”) is discharged from a discharge hole to form droplets.
  • This step is carried out by a droplet forming means.
  • the particle composition liquid contains the water-soluble base material and the poorly water-soluble compound in a solvent, and further contains other components, if necessary.
  • solvent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but the water-soluble substrate and the poorly water-soluble compound, or pharmaceutically acceptable salts thereof can be dissolved or dispersed. The one is preferable. When the water-soluble base material and the poorly water-soluble compound are dissolved at the same time, it is preferable to use a mixture of two or more kinds of solvents.
  • solvent examples include water, aliphatic halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.).
  • aliphatic halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, propanol, etc.
  • ketones eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • Ethers eg, diethyl ether, dibutyl ether, 1,4-dioxane, etc.
  • aliphatic hydrocarbons eg, n-hexane, cyclohexane, n-heptane, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, etc.
  • examples include toluene, xylene, etc.), organic acids (eg, acetic acid, propionic acid, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), amides (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.), or a mixed solvent thereof. ..
  • the content of the solvent is preferably 70% by mass or more and 99.5% by mass or less, more preferably 90% by mass or more and 99% by mass or less, based on the total amount of the liquid.
  • the content of the solvent is 70% by mass or more and 99.5% by mass or less with respect to the total amount of the liquid, the solubility of the poorly water-soluble compound and the viscosity of the liquid can be appropriately adjusted. Production stability can be improved.
  • the rapid water-soluble compound is similar to that that can be used for the functional particles of the present invention.
  • the content of the rapid water-soluble compound is preferably 0.1% by mass or more and 20.0% by mass or less, more preferably 0.1% by mass or more and 15.0% by mass or less, based on the total amount of the particle composition solution. preferable.
  • the poorly water-soluble compound is the same as that that can be used for the functional particles of the present invention.
  • the content of the poorly water-soluble compound is preferably 0.005% by mass or more and 5.0% by mass or less, more preferably 0.05% by mass or more and 5.0% by mass or less, based on the total amount of the particle composition solution. It is preferable, and more preferably 0.1% by mass or more and 3.0% by mass or less.
  • the other ingredients are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but those that can be conventionally used in medicine are preferable.
  • the other components include water, excipients, flavoring agents, disintegrants, fluidizing agents, adsorbents, lubricants, odorants, surfactants, fragrances, colorants, antioxidants, and concealing agents. , Antioxidants, wetting agents and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the excipient is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • lactose sucrose, mannitol, glucose, fructose, maltose, erythritol, maltitol, xylitol, palatinose, trehalose and sorbitol.
  • the flavoring agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • L-menthol sucrose, D-sorbitol, xylitol, citric acid, ascorbic acid, tartaric acid, malic acid, aspartame, acesulfame.
  • examples thereof include potassium, somatin, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, monosodium glutamate, sodium 5'-inosinate, and sodium 5'-guanylate. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the disintegrant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • Hydroxypropyl starch, corn starch and the like can be mentioned. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the fluidizing agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • Examples thereof include light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide and talc. These may be used alone or in combination of two or more.
  • As the light anhydrous silicic acid a commercially available product can be used.
  • the commercially available product of light anhydrous silicic acid is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include Adsolider 101 (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd .: average pore diameter: 21 nm).
  • a commercially available product can be used as the adsorbent.
  • the commercially available adsorbent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose.
  • the lubricant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, stearyl fumarate, stearic acid, polyethylene glycol, talc and the like can be selected. Can be mentioned. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the odorant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include trehalose, malic acid, maltose, potassium gluconate, anise essential oil, vanilla essential oil and cardamom essential oil. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the surfactant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • examples thereof include polysorbate such as polysorbate 80; polyoxyethylene / polyoxypropylene copolymer; sodium lauryl sulfate and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the fragrance is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include lemon oil, orange oil and peppermint oil. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the colorant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include titanium oxide, edible yellow No. 5, edible blue No. 2, iron sesquioxide, and yellow sesquioxide. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the antioxidant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include sodium ascorbate, L-cysteine, sodium sulfite and vitamin E. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the concealing agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include titanium oxide. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the antistatic agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include talc and titanium oxide. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the wetting agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include polysorbate 80, sodium lauryl sulfate, sucrose fatty acid ester, macrogol, hydroxypropyl cellulose (HPC) and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the particle composition liquid may be one in which the water-soluble substrate and the poorly water-soluble compound are dissolved, one in which the poorly water-soluble compound is dispersed, or one in a liquid state under discharge conditions.
  • the solvent may not be contained, and the particle component may be in a molten state.
  • the discharge hole is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include an opening provided in a nozzle plate or the like.
  • the number, cross-sectional shape, and size of the discharge holes can be appropriately selected.
  • the number of the discharge holes is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, 2 or more and 3,000 or less are preferable. When the number of discharge holes is 2 or more and 3,000 or less, the productivity can be improved.
  • the cross-sectional shape of the discharge hole is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • the opening diameter has a constant nozzle angle from the liquid contact surface (inlet) of the discharge hole toward the discharge hole (outlet).
  • a shape that is narrow is preferable.
  • the nozzle angle in the shape of (3) is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 60 ° or more and 90 ° or less. When the nozzle angle is 60 ° or more, pressure is likely to be applied to the liquid, and further processing is easy. When the nozzle angle is 90 ° or less, pressure is applied in the discharge hole, so that the droplet discharge can be stabilized. Therefore, the maximum nozzle angle is preferably 90 °.
  • the size of the discharge hole can be appropriately selected in consideration of the sustained release property of the particles to be produced.
  • the diameter of the discharge hole is preferably 12 ⁇ m or more and 100 ⁇ m or less, and more preferably 15 ⁇ m or more and 30 ⁇ m or less. ..
  • the size of the discharge hole is 12 ⁇ m or more and 100 ⁇ m or less, particles having a particle size sufficiently large to exhibit sustained release can be obtained.
  • the droplet forming means is not particularly limited and may be appropriately known depending on the intended purpose.
  • Means, liquid vibration type discharge means, liquid column resonance type discharge means, and the like can be mentioned.
  • the membrane vibration type discharge means for example, the discharge means described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2008-292996
  • the Rayleigh split type discharge means for example, the discharge means described in Japanese Patent No. 4647506 is the liquid.
  • the vibration type discharge means include the discharge means described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2010-102195.
  • the droplet-forming liquid column resonance In order to narrow the particle size distribution of the droplets and secure the productivity of the immediately soluble particles, it is possible to utilize the droplet-forming liquid column resonance using the liquid column resonance type ejection means.
  • vibration is applied to the liquid in the liquid column resonance liquid chamber to form a standing wave due to the liquid column resonance, and a plurality of discharge holes formed in a region that becomes an antinode of the standing wave.
  • the liquid may be discharged from.
  • the liquid discharged from the droplet forming means may be an embodiment of a "particle component-containing liquid" in which the components of the particles to be obtained are dissolved or dispersed. Further, as long as it is a liquid under the conditions of discharge, it may not contain a solvent, and may be in the form of a "particle component melt” in which the particle components are melted.
  • the granulation step is a step of granulating particles by removing a solvent from the droplets formed in the droplet forming step. Specifically, it is a process of solidifying droplets of the particle composition liquid containing the rapid water-soluble compound discharged into a gas from the droplet forming means and the poorly water-soluble compound.
  • the granulation means is a means for solidifying the droplets.
  • the means is not particularly limited as long as the solvent can be removed from the droplets, and an appropriate selection can be made depending on the properties of the particle composition solution.
  • the particle composition solution can volatilize a solid raw material. If it is dissolved or dispersed in a solvent, after the droplet is ejected, the droplet is discharged into the transport airflow and dried, that is, the droplet is discharged into the transport airflow and is contained in the droplet. It can be achieved by volatilizing the solvent of.
  • the drying state can be adjusted by appropriately selecting the temperature, vapor pressure, type, etc. of the injected gas. Further, even if the particles are not completely dried, they may be additionally dried in a separate step after recovery as long as the collected particles maintain a solid state. Further, a solidified state may be formed by subjecting a temperature change or a chemical reaction.
  • the conveyed airflow prevents a decrease in the droplet ejection speed immediately after ejecting the droplets and suppresses the coalescence (coalescence) of the droplets.
  • the reason why the transport airflow is provided is as follows. If the ejected droplets come into contact with each other before drying, the droplets coalesce into one droplet (hereinafter, this phenomenon is referred to as coalescence). In order to obtain particles having a uniform (narrow) particle size distribution, it is necessary to maintain the distance between the ejected droplets. However, although the ejected droplet has a constant initial velocity, it eventually stalls due to air resistance. The droplets ejected later catch up with the stalled droplets, and as a result, they coalesce.
  • the droplets are solidified while suppressing the decrease in the droplet ejection speed and preventing the droplets from coalescing by the transport air flow so that the droplets do not come into contact with each other. Need to be transported.
  • the method of solidifying the droplets using the transport airflow is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • the transport direction of the transport airflow is set with respect to the direction in which the droplets are discharged. A method in which the direction is substantially vertical is preferable. The method of drying using the conveyed airflow will be described in detail in the description of the drawings described later.
  • drying the solvent it is preferable to adjust the temperature of the transport air flow, the vapor pressure, the type of gas, and the like. Further, as long as the collected particles maintain a solid state, an additional drying step may be provided as a separate step after recovery even if the collected particles are not completely dried. In addition to this, a method of drying droplets by applying a temperature change or a chemical change may be used.
  • the other steps are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, and examples thereof include a particle collection step.
  • the particle collecting step is a step of collecting dried fine particles, and can be preferably carried out by the particle collecting means.
  • the particle collecting means is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include a cyclone collecting means and a back filter.
  • the method for producing functional particles of the present invention can be preferably performed by a device for producing functional particles.
  • a device for producing functional particles will be described.
  • FIG. 1 is a schematic cross-sectional view of the droplet forming means 11.
  • the droplet forming means 11 has a liquid common supply path 17 and a liquid column resonance liquid chamber 18.
  • the liquid column resonance liquid chamber 18 is communicated with a liquid common supply path 17 provided on one of the wall surfaces at both ends in the longitudinal direction. Further, the liquid column resonance liquid chamber 18 is provided on a discharge port 19 for discharging droplets 21 on one of the wall surfaces connected to the wall surfaces at both ends and a wall surface facing the discharge port 19, and the liquid column.
  • It has a vibration generating means 20 that generates high-frequency vibration to form a resonance standing wave.
  • a high-frequency power supply (not shown) is connected to the vibration generating means 20.
  • reference numeral 9 indicates an elastic plate
  • reference numeral 12 indicates an air flow passage
  • reference numeral 14 indicates a liquid.
  • FIG. 2 is a schematic cross-sectional view showing another example of the droplet forming means.
  • FIG. 2 shows a liquid column resonance droplet ejection unit 10 having the droplet forming means shown in FIG.
  • the liquid 14 flows into the liquid common supply passage 17 of the liquid column resonance droplet forming unit 10 shown in FIG. 2 through a liquid supply pipe by a liquid circulation pump (not shown), and is shown from the liquid common supply passage 17 to FIG. It is supplied to the liquid column resonance liquid chamber 18 through the liquid supply passage 17a of the droplet forming means 11. Then, a pressure distribution is formed in the liquid column resonance liquid chamber 18 filled with the liquid 14 by the liquid column resonance standing wave generated by the vibration generating means 20.
  • the droplet 21 is discharged from the discharge port 19 arranged in the region that is the antinode of the standing wave, which is a portion having a large amplitude and a large pressure fluctuation in the liquid column resonance standing wave.
  • the region that becomes the antinode of the standing wave due to the liquid column resonance is a region other than the node of the standing wave, and a region in which the pressure fluctuation of the standing wave has an amplitude sufficiently large to discharge the liquid is preferable.
  • a region of ⁇ 1/4 wavelength is more preferable from the position where the amplitude of the pressure standing wave is maximized (node as a velocity standing wave) to the position where it is minimized.
  • the liquid 14 that has passed through the liquid common supply path 17 flows through a liquid return pipe (not shown) and is returned to the raw material container.
  • a liquid return pipe (not shown)
  • the flow rate of the liquid 14 supplied from the liquid supply path 17a increases.
  • the liquid 14 is replenished in the liquid column resonance liquid chamber 18.
  • the flow rate of the liquid 14 passing through the liquid supply path 17a returns to the original flow rate.
  • the liquid column resonance liquid chamber 18 in the droplet forming means 11 has a frame formed of a material having high rigidity such as metal, ceramics, silicone, etc., which does not affect the resonance frequency of the liquid at the driving frequency. It is formed by joining. Further, as shown in FIG. 1, the length L between the wall surfaces at both ends in the longitudinal direction of the liquid column resonance liquid chamber 18 is determined based on the liquid column resonance principle as described later. Further, the width W of the liquid column resonance liquid chamber 18 shown in FIG. 2 is smaller than half of the length L of the liquid column resonance liquid chamber 18 so as not to give an extra frequency to the liquid column resonance. Is preferable.
  • a plurality of the liquid column resonance liquid chambers 18 are arranged with respect to one droplet forming unit 10 in order to dramatically improve the productivity.
  • the number of the liquid column resonance liquid chambers 18 is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. From the viewpoint of achieving both operability and productivity, 100 or more and 2,000 or less are preferable. .. Further, for each of the liquid column resonance liquid chambers 18, the liquid supply passage 17a for liquid supply is continuously connected from the liquid common supply passage 17, and a plurality of the liquid column resonance liquids are connected to the liquid supply passage 17a. It communicates with room 18.
  • the vibration generating means 20 in the droplet forming means 11 is not particularly limited as long as it can be driven at a predetermined frequency, but a form in which a piezoelectric body is attached to an elastic plate 9 is preferable.
  • the frequency is preferably 150 kHz or higher, more preferably 300 kHz or higher and 500 kHz or lower.
  • the elastic plate constitutes a part of the wall of the liquid column resonance liquid chamber so that the piezoelectric body does not come into contact with the liquid.
  • the piezoelectric material include piezoelectric ceramics such as lead zirconate titanate (PZT), and are often used in a laminated manner because the amount of displacement is generally small.
  • piezoelectric polymers such as polyvinylidene fluoride (PVDF) and single crystals such as quartz, LiNbO 3 , LiTaO 3 , and KNbO 3 can be mentioned.
  • the vibration generating means 20 is arranged so as to be individually controllable for each liquid column resonance liquid chamber.
  • the block-shaped vibration generating means of the above one material is partially cut according to the arrangement of the liquid column resonance liquid chambers, and each liquid column resonance liquid chamber can be individually controlled via an elastic plate. Is preferable.
  • the discharge port 19 is provided in the width direction in the liquid column resonance liquid chamber 18 from the viewpoint that a large number of openings of the discharge port 19 can be provided and the production efficiency is high. .. Further, since the liquid column resonance frequency fluctuates depending on the opening arrangement of the discharge port 19, it is desirable to appropriately determine the liquid column resonance frequency by confirming the discharge of droplets.
  • FIGS. 3A to 3D are schematic views showing an example of the structure of the discharge hole.
  • the cross-sectional shape of the discharge hole is described as a tapered shape such that the opening diameter decreases from the liquid contact surface (inlet) of the discharge hole toward the discharge port (outlet).
  • the cross-sectional shape can be selected as appropriate.
  • the discharge hole 19 has a shape such that the opening diameter is narrowed while having a round shape from the liquid contact surface of the discharge hole toward the discharge port 19. With such a shape, the pressure applied to the liquid at the discharge port is maximized, so that the shape can be the most preferable for stabilizing the discharge.
  • the discharge hole 19 has a shape in which the opening diameter is narrowed at a constant angle from the liquid contact surface of the discharge hole toward the discharge port 19. With such a shape, the nozzle angle 24 can be changed as appropriate. Similar to the shape of FIG. 3A, the shape of FIG. 3B can increase the pressure applied to the liquid in the vicinity of the discharge port by this nozzle angle.
  • the nozzle angle 24 is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 60 ° or more and 90 ° or less. When the nozzle angle is 60 ° or more, pressure is likely to be applied to the liquid, and further processing is easy. When the nozzle angle 24 is 90 ° or less, pressure is applied near the outlet of the discharge hole, so that droplet formation can be stably performed. Therefore, it is preferable that the nozzle angle 24 has a maximum value of 90 ° (corresponding to FIG. 3C).
  • FIG. 3D is a combination of FIG. 3A and FIG. 3B. The shape may be changed stepwise in this way.
  • the length from the end of the frame on the fixed end side to the end on the liquid common supply path 17 side is L.
  • the height h1 (about 80 ⁇ m) of the end of the frame on the liquid common supply path 17 side is about twice the height h2 (about 40 ⁇ m) of the communication port, which is equivalent to the fixed end where the end is closed.
  • L (N / 4) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ (Equation 2)
  • L represents the length of the liquid column resonance liquid chamber in the longitudinal direction
  • N represents an even number
  • ⁇ represents the wavelength at which the liquid resonance occurs.
  • Equation 3 N ⁇ c / (4L) ⁇ ⁇ ⁇ (Equation 3)
  • L represents the length of the liquid column resonance liquid chamber in the longitudinal direction
  • c represents the velocity of the sound wave of the liquid
  • N represents a natural number.
  • the vibration is not amplified indefinitely, but has a Q value, and is shown in the above equation 3 as shown in equations 4 and 5 described later. Resonance also occurs at frequencies near the most efficient drive frequency f.
  • the solid line represents the velocity distribution and the broken line represents the pressure distribution. Originally, it is a compressional wave (longitudinal wave), but it is generally expressed as shown in FIGS. 4A to 4D and 5A to 5C.
  • the solid line is the velocity standing wave and the dotted line is the pressure standing wave. For example, as can be seen from FIG.
  • the open end means the end where the moving speed of the medium becomes maximum and the pressure becomes zero
  • the closed end means the moving speed of the medium (liquid) in the longitudinal direction becomes zero
  • pressure means the maximal end.
  • the closed end is considered as an acoustically hard wall, and wave reflection occurs.
  • the superposition of the waves produces a resonant standing wave of the form shown in FIGS. 4A-4D and 5A-5C.
  • the pattern of the standing wave fluctuates depending on the number of discharge ports and the opening position, and the resonance frequency appears at a position deviated from the position obtained from the above equation 3. In this case, stable droplet formation conditions can be created by appropriately adjusting the drive frequency.
  • the sound velocity c of the liquid is 1,200 m / s
  • the length L of the liquid column resonance liquid chamber is 1.85 mm
  • the most efficient resonance frequency is derived from Equation 2 as 324 kHz.
  • the sound velocity c of the liquid is 1,200 m / s and the length L of the liquid column resonance liquid chamber is 1.85 mm, using the same conditions as above, with wall surfaces at both ends and fixed ends on both sides.
  • the liquid column resonance liquid chamber in the droplet forming means 11 shown in FIG. 1 is an end portion whose both ends are equivalent to the closed end state or can be explained as an acoustically soft wall due to the influence of the opening of the discharge port. This is preferable for increasing the frequency, but it is not limited to this, and it may be an open end.
  • the influence of the opening of the discharge port here means that the acoustic impedance becomes small, and in particular, the compliance component becomes large. Therefore, the configuration in which the wall surfaces are formed at both ends of the liquid column resonance liquid chamber in the longitudinal direction as shown in FIGS. Is preferable because it can be used.
  • the numerical aperture of the discharge port, the opening arrangement position, and the cross-sectional shape of the discharge port are also factors for determining the drive frequency, and the drive frequency can be appropriately determined accordingly.
  • the drive frequency can be appropriately determined accordingly.
  • the number of discharge ports is increased, the restraint at the tip of the liquid column resonance liquid chamber, which was a fixed end, is gradually loosened, a resonance standing wave almost close to the open end is generated, and the drive frequency becomes high.
  • loose restraint conditions are imposed starting from the opening arrangement position of the discharge port that exists closest to the liquid supply path side, the cross-sectional shape of the discharge port becomes round, and the volume of the discharge port fluctuates depending on the thickness of the frame.
  • the standing wave of is short wavelength and higher than the drive frequency.
  • the vibration generating means When a voltage is applied to the vibration generating means at the driving frequency determined in this way, the vibration generating means is deformed to generate a resonance standing wave most efficiently at the driving frequency.
  • the liquid column resonance standing wave is also generated at a frequency near the drive frequency at which the resonance standing wave is most efficiently generated. That is, the length between both ends of the liquid column resonance liquid chamber in the longitudinal direction is L, and the distance to the discharge port closest to the end on the liquid supply side is Le.
  • the vibration generating means is vibrated by using the drive waveform whose main component is the drive frequency f in the range determined by the following equations 4 and 5 using both the lengths of L and Le, and the liquid column resonance is caused.
  • L represents the length of the liquid column resonance liquid chamber in the longitudinal direction
  • Le represents the end portion on the liquid supply path side and the central portion of the discharge hole closest to the end portion.
  • c represents the velocity of the sound wave of the liquid
  • N represents the natural number.
  • a liquid column resonance pressure standing wave is formed in the liquid column resonance liquid chamber 18 of FIG. 1, and a discharge port 19 is arranged in a part of the liquid column resonance liquid chamber 18. Is continuously ejected into droplets. It is preferable to arrange the discharge port 19 at a position where the pressure of the standing wave fluctuates most, because the droplet formation efficiency becomes high and the device can be driven at a low voltage. Further, the number of discharge ports 19 may be one in one liquid column resonance liquid chamber 18, but it is preferable that the number of discharge ports 19 is two or more (a plurality of discharge ports 19 are arranged) from the viewpoint of productivity. Two or more and 100 or less are preferable.
  • the productivity can be improved, and when the number is 100 or less, the voltage applied to the vibration generating means 20 when forming a desired droplet from the discharge port 19 is lowered. It can be suppressed and the behavior of the piezoelectric body as the vibration generating means 20 can be stabilized.
  • the pitch between the discharge ports (the shortest distance between the centers of adjacent discharge holes) is preferably 20 ⁇ m or more and the length of the liquid column resonance liquid chamber or less.
  • the pitch between the discharge ports is 20 ⁇ m or more, the probability that the droplets discharged from the adjacent discharge ports collide with each other and become large droplets can be reduced, and the particle size distribution of the particles is good. Can be.
  • FIGS. 6A to 6E the solid line drawn in the liquid column resonance liquid chamber plots the velocity at any measurement position between the fixed end side in the liquid column resonance liquid chamber and the end on the liquid common supply path side.
  • the velocity distribution is shown, and the direction from the liquid common supply path side to the liquid column resonance liquid chamber is +, and the opposite direction is-.
  • the dotted line in the liquid column resonance liquid chamber shows the pressure distribution in which the pressure values at arbitrary measurement positions between the fixed end side and the liquid common supply path side end in the liquid column resonance liquid chamber are plotted.
  • FIGS. 6A to 6E show temporal changes in the velocity distribution and the pressure distribution under the approximate condition that the liquid column resonance liquid chamber 18 has substantially both fixed ends.
  • the solid line represents the velocity distribution and the dashed line represents the pressure distribution.
  • FIG. 6A shows a pressure waveform and a velocity waveform in the liquid column resonance liquid chamber 18 at the time of droplet ejection.
  • FIG. 6B shows the meniscus pressure increases again after the liquid is drawn in immediately after the droplet is discharged.
  • FIGS. 6A and 6B the pressure in the flow path provided with the discharge port 19 in the liquid column resonance liquid chamber 18 is maximized.
  • FIG. 6C shows the positive pressure near the discharge port 19 becomes small, and the droplet 21 shifts in the direction of the negative pressure to be discharged.
  • the pressure near the discharge port 19 becomes extremely small. From this time, filling of the liquid (particle composition liquid) 14 into the liquid column resonance liquid chamber 18 begins. After that, as shown in FIG. 6E, the negative pressure near the discharge port 19 becomes smaller, and the pressure shifts to the positive pressure direction. At this point, the filling of the liquid 14 is completed. Then, again, as shown in FIG. 6A, the positive pressure in the droplet ejection region of the liquid column resonance liquid chamber 18 becomes maximum, and the droplet 21 is ejected from the ejection port 19. In this way, a standing wave due to the liquid column resonance is generated in the liquid column resonance liquid chamber by the high frequency drive of the vibration generating means.
  • the discharge port 19 Since the discharge port 19 is arranged in the droplet discharge region corresponding to the antinode of the standing wave due to the liquid column resonance at the position where the pressure fluctuates most, the droplet 21 is generated according to the period of the antinode. It is continuously discharged from the discharge port 19.
  • FIG. 7 is a diagram showing an example of an actual state of droplet ejection by the droplet forming means.
  • FIG. 7 shows a state in which the discharge port is arranged at the position of the antinode of the mode pressure standing wave, and the discharge performed by the sine wave having a drive frequency of 340 kHz is photographed by the laser shadow imaging method. As can be seen from the figure, droplets with very uniform diameter and almost uniform velocity are realized.
  • FIG. 8 is a graph showing the dependence of the droplet ejection speed on the drive frequency when driven by the same amplitude sine wave having a drive frequency of 290 kHz or more and 395 kHz or less.
  • the drive frequency of the first to fourth nozzles is around 340 kHz, the discharge speed from each nozzle is uniform and the maximum discharge speed is reached. From this characteristic result, it can be seen that uniform discharge is realized at the antinode position of the liquid column resonance standing wave in the second mode of the liquid column resonance frequency of 340 kHz. Further, from the characteristic result of FIG.
  • FIG. 9 is a schematic view showing an example of a particle manufacturing apparatus.
  • the particle manufacturing apparatus 1 mainly includes a droplet forming means 2, a dry collecting unit 60, a transport airflow discharge port 65, and a particle storage unit 63.
  • a raw material container 13 for accommodating the liquid 14 is connected to the droplet forming means 2 by a liquid supply pipe 16 and a liquid return pipe 22.
  • the liquid 14 contained in the raw material container 13 is supplied to the liquid supply pipe 16 to the droplet forming means 2 through the liquid supply pipe 16, and further returned to the raw material container 13 through the liquid return pipe 22.
  • a liquid circulation pump 15 for pumping the liquid 14 in the supply pipe 16 is connected. As a result, the liquid 14 can be supplied to the droplet forming means 2 at any time.
  • the liquid supply pipe 16 is provided with a pressure measuring device of P1 and the dry collecting unit 60 is provided with a pressure measuring device of P2.
  • the pressure for sending the liquid to the droplet forming means 2 and the pressure in the dry collecting unit are measured by the pressure gauge P1. It is managed by P2. At this time, if the pressure measurement value of P1 is larger than the pressure measurement value of P2, the liquid 14 may seep out from the discharge hole, and if the pressure measurement value of P1 is smaller than the pressure measurement value of P2. It is preferable that the pressure measurement value of P1 and the pressure measurement value of P2 are substantially the same, because gas may enter the droplet forming means 2 and the discharge may be stopped.
  • a downdraft (conveyed airflow) 101 created from the conveyed airflow introduction port 64 is formed.
  • the droplet 21 ejected from the droplet forming means 2 is conveyed downward not only by gravity but also by the transport airflow 101, passes through the transport airflow discharge port 65, is collected by the collecting means 62, and is a particle. It is stored in the storage unit 63.
  • this phenomenon may also be referred to as "cohesion"
  • the ejected droplet has a constant initial velocity, it eventually stalls due to air resistance. The droplets ejected later catch up with the stalled particles, resulting in coalescence. Since this phenomenon occurs constantly, the particle size distribution becomes severely deteriorated when these particles are collected.
  • FIG. 10 is a schematic view showing an example of an airflow passage. As shown in FIG. 10, in the airflow passage 12, it may be lateral to the discharge direction. Alternatively, although not shown, it may have an angle, and it is preferable to have an angle such that the droplets are separated from the droplet forming means.
  • the adhesion prevention airflow is applied to the droplet discharge from the lateral direction as shown in FIG.
  • the trajectories do not overlap when the droplets are conveyed by the adhesion prevention airflow from the discharge port. .. After the coalescence is prevented by the first airflow as described above, the dry particles may be carried to the collecting means by the second airflow.
  • the velocity of the first airflow is preferably equal to or greater than the droplet ejection velocity. If the speed of the adhesion prevention airflow is slower than the droplet injection speed, it may be difficult to exert the function of preventing the droplets from coming into contact, which is the original purpose of the adhesion prevention airflow.
  • the properties of the first airflow may not necessarily be the same as the second airflow, as conditions can be added so that the droplets do not coalesce. Further, a chemical substance that promotes drying of the particle surface may be mixed in the coalescence prevention airflow, or may be added in anticipation of a physical action.
  • the conveyed airflow 101 is not particularly limited as an airflow state, and may be a laminar flow, a swirling flow, or a turbulent flow.
  • the type of gas constituting the conveyed airflow 101 is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Air or a nonflammable gas such as nitrogen may be used. Further, it is preferable that the temperature of the transport airflow 101 can be appropriately adjusted and does not fluctuate during production. Further, the chamber 61 may have a means for changing the airflow state of the conveyed airflow 101.
  • the conveyed airflow 101 may be used not only to prevent the droplets 21 from adhering to each other but also to prevent them from adhering to the chamber 61.
  • the secondary drying As the secondary drying, general known drying means such as fluidized bed drying and vacuum drying can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains the functional particles of the present invention, typically immediately soluble particles, as an active ingredient, and may further contain other ingredients if necessary.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be suitably produced by the method for producing a pharmaceutical composition of the present invention, which will be described later.
  • the "pharmaceutical composition” contains a kinase inhibitor which is a poorly water-soluble compound, and when added to water or physiological saline, it rapidly dissolves in water or physiological saline, and the kinase inhibitor It means a composition containing the functional particles of the present invention capable of obtaining a lysate or dispersion, typically a quick-dissolving particle, and particularly used for treating an injury or illness.
  • the present inventors have found that when the functional particles, typically immediately soluble particles, are contained in a pharmaceutical composition, they are rapidly dissolved in water or physiological saline after particle formation, and the above-mentioned It was found that the kinase inhibitor retains its physiological activity.
  • the functional particles in the pharmaceutical composition of the present invention contain a water-soluble substrate, a kinase inhibitor which is a poorly water-soluble compound, and other components as necessary.
  • the water-soluble base material is the same as that described in the above-mentioned (functional particles) -water-soluble base material-.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a kinase inhibitor as an active ingredient.
  • the kinase inhibitor that can be contained in the pharmaceutical composition of the present invention is the same as that described in the above-mentioned (functional particles) -poorly water-soluble compound-item.
  • volume average particle size (Dv) and R. of the functional particles in the pharmaceutical composition S. F is the volume average particle size (Dv) of the functional particles described in the above item (functional particles), R.I. S. Same as F.
  • the other components are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • the above. Can be appropriately selected from those described in the item of-Other Ingredients-of (Functional Particles), and the content thereof in the pharmaceutical composition can also be appropriately selected.
  • the pharmaceutical composition has immediate solubility and can be prepared at the time of use.
  • the term "immediately soluble” means that the pharmaceutical composition is rapidly dissolved in water or physiological saline to such an extent that it can be dissolved in water or physiological saline at the time of administration. ..
  • the method described in the above item of functional particles can be used.
  • an amount of the active ingredient that gives a pharmaceutically effective concentration is added for a predetermined time (for example, 30 minutes, etc.).
  • the predetermined time is not limited to this, for example, 30 minutes, 25 minutes, 20 minutes, 15 minutes, 10 minutes, 5 minutes, 4 minutes, 3 minutes, 2 minutes, 1 minute, 45. Seconds, 30 seconds, 25 seconds, 20 seconds, 15 seconds, 10 seconds, 5 seconds and the like can be mentioned.
  • the predetermined amount is not limited to this, and examples thereof include 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, and 100% of the added amount.
  • the "pharmaceutically effective concentration" varies depending on the active ingredient to be added and the administration route, but those skilled in the art can calculate the pharmaceutically effective concentration of the specific active ingredient administered by the specific administration route. ..
  • the pharmaceutical composition of the present invention is typically provided in powder form. However, since the pharmaceutical composition of the present invention contains functional particles, it can be used by dissolving it in water or physiological saline immediately before administration.
  • the pharmaceutical compound that can be contained in the pharmaceutical composition of the present invention uses a poorly water-soluble compound, it is preferably used by dissolving it in water or physiological saline, and it is prepared by dissolving it in water or physiological saline. It is more preferable to use it.
  • it is suitable as an oral solution for drinking a solution dissolved in water or physiological saline, an injection for injection into a blood vessel, or an inhalant for atomization and administration through the mouth or nose. Can be administered.
  • the target disease in which the pharmaceutical composition is used is not particularly limited, and can be appropriately selected from diseases caused by kinase activation according to the type of kinase inhibitor and the like.
  • Diseases caused by the activation of the kinase include, for example, pulmonary fibrosis, non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, pancreatic neuroendocrine tumor, gastrointestinal stromal tumor, renal cell cancer, hepatocellular carcinoma, and thyroid cancer.
  • Pancreatic medullary cancer, breast cancer, colon or rectal cancer malignant soft tumor, acute myelogenous leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic eosinophil leukemia, eosinophils Examples include hyperplasia syndrome and mantle cell lymphoma.
  • the present invention includes a method for treating a target disease, which comprises administering the pharmaceutical composition of the present invention to a subject suffering from the above-mentioned target disease.
  • the administration form, administration route, dose, administration interval, administration time, administration period, and administration target are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. ..
  • Examples of the administration form of the pharmaceutical composition of the present invention include oral preparations, injection preparations (including those dissolved at the time of use), and external preparations.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is typically provided in the form of a powder, but may be administered before administration (including immediately before administration), for example, by tableting or dissolving in water or saline. It may therefore be administered in any form of solid, semi-solid or liquid.
  • Examples of the oral preparation include tablets (including sugar-coated tablets, sublingual tablets, and oral tablets), capsules, granules, powders, fine granules, syrup (including dry syrup), enteric acid, sustained-release capsules, and cashews (oblate sac). ), Masticatory tablets, drops, pills, liquids for internal use, confectionery tablets (troches, candy, etc.), sustained-release tablets, sustained-release granules, etc.
  • Examples of the external preparation include sprinkling powder, lotion, ointment / cream, shampoo, spray, external liquid (including liniment), tape (including poultice), aerosol, ear drops, eye drops, eye drops, and the like.
  • Examples include nasal drops (including nasal drops), inhalants (including inhalation anesthetics and inhalation sprays), spin caps, topical agents, anal suppositories, inserts, enemas, and jellies.
  • the administration route is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include local administration, enteral administration, and parenteral administration. Examples of the local administration include transrespiratory tract administration (intratracheal administration), enema administration, intradermal administration, intraconjunctival eye drops, ear drops, nasal administration, and intravaginal administration. Examples of the enteral administration include oral administration, tube administration, and enema administration. Examples of the parenteral administration include intravenous administration, transarterial administration, intramuscular administration, intracardiac administration, subcutaneous administration, intraosseous administration, intradermal administration, submucosal (cavity) administration, intraperitoneal administration, and intravesical administration.
  • parenteral administration by a syringe or an infusion pump such as; transdermal administration; transmucosal administration; inhalation administration and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can rapidly dissolve a poorly water-soluble kinase inhibitor in water or physiological saline. Therefore, when the kinase inhibitor is a poorly water-soluble compound, a conventional inhalation powder or inhalation It can be used as an inhalation solution for local administration such as trans-airway administration, which had to be administered as an aerosol agent. Therefore, particularly preferably, the pharmaceutical composition of the present invention is administered to a subject in the form of an inhalation solution, for example, by a nebulizer or the like.
  • the dose is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. As shown in the test examples described later, according to the pharmaceutical composition of the present invention, it may be possible to obtain a desired physiological activity with a dose smaller than the conventional dose.
  • the administration interval is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.
  • the administration time is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose, and may be administered prophylactically before the onset of the disease, or to improve the symptoms or the symptoms after the onset of the disease. It can also be administered to suppress the progression of.
  • treatment includes prevention of preventing the occurrence of a disease, suppression of the progression of symptoms, and improvement of symptoms.
  • the administration period is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.
  • the administration target is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • humans non-human primates such as monkeys, pigs, cows, sheep, goats, dogs, cats, mice, rats and the like.
  • Mammals birds such as birds.
  • the method for producing a pharmaceutical composition of the present invention comprises a droplet forming step of ejecting a liquid containing a rapid water-soluble compound and a kinase inhibitor which is a poorly water-soluble compound from a discharge hole to form droplets. It includes a granulation step of solidifying the droplets, and further includes other steps, if necessary.
  • the method for producing the pharmaceutical composition of the present invention can be carried out in the same manner as the method for producing functional particles described in the above item (Method for producing functional particles and apparatus for producing functional particles).
  • the apparatus for producing a pharmaceutical composition of the present invention comprises a droplet forming means for forming droplets by ejecting a liquid containing a rapid water-soluble compound and a kinase inhibitor which is a poorly water-soluble compound from a discharge hole. It has a granulating means for solidifying the droplets, and if necessary, has a particle collecting means and other means.
  • the apparatus for producing the pharmaceutical composition of the present invention is the same as the apparatus for producing functional particles described in the above item (Method for producing functional particles and apparatus for producing functional particles).
  • Example 1 ⁇ Preparation of liquid A> 2 parts by mass of tylhostin (manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) and 8 parts by mass of lactose monohydrate (manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) are added to a mixed solvent of 700 parts by mass of water and 300 parts by mass of methanol to dissolve the liquid A.
  • tylhostin manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • lactose monohydrate manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • the obtained liquid A is discharged from the discharge port using a liquid column resonance droplet discharge device (manufactured by Ricoh Co., Ltd.) in which the numerical aperture of the discharge port is one per one liquid column resonance liquid chamber in FIG. It was dropletized and dried using the apparatus of FIG. 9 to obtain instantly soluble particles 1.
  • the particle granulation conditions are as follows.
  • Example 2 ⁇ Preparation of liquid B>
  • the liquid B was prepared in the same manner as in Example 1 except that the composition was changed to that shown in Table 1.
  • Immediately soluble particles 2 were obtained in the same manner as in Example 1 except that the obtained liquid B was atomized using a spray dryer (device name: GS310, manufactured by Yamato Scientific Co., Ltd.).
  • the particle granulation conditions are as follows.
  • Example 3 Example 6
  • liquids C to F were adjusted in the same manner as in Example 1 except that the composition was changed to that shown in Table 1, and immediately soluble particles 3 to 6 were obtained.
  • Example 7 ⁇ Preparation of liquid G>
  • the liquid G was prepared in the same manner as in Example 1 except that the composition was changed to that shown in Table 1.
  • the particle granulation conditions are as follows.
  • Example 8 In Example 2, the liquid H was adjusted in the same manner as in Example 2 except that the composition was changed to that shown in Table 1, to obtain immediately soluble particles 8.
  • Example 1 liquids I to J were prepared in the same manner as in Example 1 except that the composition was changed to that shown in Table 1, and particles 9 to 10 were obtained.
  • solubility when nintedanibu ethane sulfonate, which is one of tyrosine kinase inhibitors and is known as an active ingredient of a therapeutic agent for idiopathic pulmonary fibrosis, is used as a pharmaceutical composition.
  • the physiological activity and the like were tested as follows.
  • nintedanib ethane sulfonate manufactured by LC laboratories
  • the pharmaceutical composition (i) and nintedanib ethane sulfonate were added to 100 mL of physiological saline so that the amount of nintedanib was 6 mg / mL, and the solution temperature was 20 ° C.
  • the dissolution test was carried out with stirring using a stirrer.
  • Test Example 2 Animal experiment
  • the physiological activity of the pharmaceutical composition (i) produced in Test Example 1 was measured as follows using a bleomycin pulmonary fibrosis model mouse. Verified.
  • Evaluation item >> (1) Observation of general condition Weighed every other day or three days a week, and observed the appearance. When weight loss of 20% or more was observed, euthanasia was performed. (2) Respiratory function test On the 21st day when pulmonary fibrosis is completed using a precision respiratory function measuring device for small animals (Flexivent, manufactured by emkaTECHNOLOGIES) (21st day with bleomycin administration day as 0th day). Hereinafter, it may be referred to as “Day 21”).
  • .. -Pharmaceutical composition (i) 240 mg was dissolved in 1,000 ⁇ L of PBS (corresponding to 120 ⁇ g of nintedanib / 50 ⁇ L of PBS). This was adjusted for high-concentration administration (120 ⁇ g / mouse), partially diluted 2-fold for moderate-concentration administration (60 ⁇ g / mouse), and further diluted for low-concentration administration (20 ⁇ g / mouse). ..
  • an antisedan solution (antisedan 0.15 mL (0.75 mg / 0.15 mL) and PBS 9.85 mL, total 10 mL) was intraperitoneally administered to mice at 100 ⁇ L per 10 g of body weight, and placed on a heat insulating pad. While checking the respiratory condition, I observed until awakening.
  • Bleomycin administration date- 1) Oral tracheal intubation was performed using a tracheal intubation stand under general anesthesia. 2) (1) In the control group, 50 ⁇ L of PBS was tracheally injected. In the (2) treated group and (3) non-treated group, 50 ⁇ L of bleomycin solution prepared as follows was tracheally injected. -The dose of bleomycin is 1 to 3 U / 1 kg body weight. The average body weight of the mice was 20 g, and the final adjustment was made with physiological saline so as to be 20 to 60 mU / 50 ⁇ L before administration. In this test, 3U / body weight 1kg 60mU / 50 ⁇ L was administered.
  • mice At the end of the experiment, intraperitoneally administer an anti-sedan solution (for the composition, refer to the description in the item "Day-2") to mice at 100 ⁇ L per 10 g of body weight, and observe until awakening while checking the respiratory condition on a heat insulating pad. did.
  • an anti-sedan solution for the composition, refer to the description in the item "Day-2"
  • Respiratory function measurement date After a cervical incision under general anesthesia, the trachea was exposed and a flexible vent catheter was inserted into the trachea after a small incision. The distal part of the insertion was ligated with a silk thread and connected to a flexiven, and respiratory function was measured.
  • the control group saline administration group
  • the treatment group trans-airway treatment group, transperitoneal treatment group: the dose of the pharmaceutical composition (i) is 120 ⁇ g as the amount of nintedanib
  • the non-treatment group The results of verifying the weight change of mice in the group (bleomycin pulmonary fibrosis model) are shown. Body weight change is considered to reflect the disease state, especially in an inflammatory disease model, and is known to be an important parameter for predicting therapeutic effects. As shown in FIG. 12, temporary weight loss due to transairway administration of bleomycin under general anesthesia was observed in both groups.
  • FIG. 13A to 13D show the results of verifying the effectiveness of changing the dose of nintedanib.
  • a marked decrease in maximum inspiratory volume was observed, reflecting a decrease in lung volume.
  • the decrease in the maximum inspiratory volume was significantly suppressed in the group to which 60 ⁇ g and 120 ⁇ g (as the amount of nintetanib) were administered as compared with the non-treatment group.
  • the bleomycin pulmonary fibrosis model (non-treated group: nintetanib dose 0 ⁇ g) showed a marked decrease in pulmonary thoracic compliance, reflecting a decrease in lung (including thoracic) elasticity.
  • the decrease in pulmonary thoracic compliance was significantly suppressed in the group administered with 120 ⁇ g (as the amount of nintetanib) as compared with the non-treated group.
  • the bleomycin pulmonary fibrosis model (non-treated group: nintetanib dose 0 ⁇ g) showed a marked increase in lung tissue elastane, reflecting an increase in lung elastic resistance.
  • 14A-14D show the results of verifying the effectiveness of changing the administration route of nintedanib.
  • the dose of the pharmaceutical composition (i) was 120 ⁇ g in terms of the amount of nintedanib.
  • the decrease in maximum inspiratory volume was significantly suppressed in the transairway treatment group as compared with the non-treatment group.
  • the transperitoneal treatment group did not significantly suppress the decrease in maximum inspiratory volume as compared with the non-treatment group.
  • FIG. 14B the decrease in pulmonary thoracic compliance was significantly suppressed in the transairway treatment group as compared with the non-treatment group.
  • the transperitoneal treatment group did not significantly suppress the decrease in pulmonary thoracic compliance as compared with the non-treatment group.
  • the increase in lung tissue elastance was significantly suppressed in the transairway treatment group as compared with the non-treatment group.
  • the transperitoneal treatment group did not significantly suppress the increase in lung tissue elastane compared to the non-treatment group.
  • the decrease in static lung compliance was significantly suppressed in the transairway treatment group as compared with the non-treatment group.
  • the transperitoneal treatment group did not significantly suppress the decrease in static lung compliance as compared with the non-treatment group.
  • Bonferroni analysis was performed after the significance test by one-way analysis of variance, and it was considered that there was a significant difference at the significance level of 5%.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can rapidly dissolve a poorly water-soluble pharmaceutical compound in a state having its physiological activity.
  • the route of administration of nintedanib is limited to oral administration, and due to its low bioavailability, a relatively high dose is set, and the dose is reduced without being tolerated due to adverse events such as gastrointestinal symptoms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention enables transairway administration, and one tenth of the oral dose is used in the bleomycin pulmonary fibrosis model. Significant improvements in various respiratory function parameters were found. Therefore, according to the pharmaceutical composition of the present invention, it is possible to provide a new administration route of a poorly water-soluble pharmaceutical compound, which has been difficult to use as an administration route other than oral administration.
  • Examples of aspects of the present invention are as follows.
  • ⁇ 1> Containing particles containing a water-soluble base material and a poorly water-soluble compound,
  • the water-soluble substrate contains a rapid water-soluble compound and
  • the poorly water-soluble compound is a kinase inhibitor, and is a pharmaceutical composition characterized by being present in the water-soluble substrate in an amorphous state.
  • ⁇ 2> The pharmaceutical composition according to ⁇ 1>, which can be prepared at the time of use.
  • ⁇ 3> The pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 2>, wherein the rapidly water-soluble compound is at least one of a monosaccharide and a disaccharide.
  • ⁇ 4> The pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, which is prepared by dissolving in water or physiological saline at the time of administration.
  • ⁇ 5> The pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein a solution prepared by dissolving the pharmaceutical composition in water or physiological saline is atomized and administered.
  • ⁇ 6> The pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein the route of administration is topical administration.
  • ⁇ 7> The pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, which is used for a disease caused by activation of a kinase.
  • ⁇ 8> Containing a water-soluble base material and a poorly water-soluble compound,
  • the water-soluble substrate contains a rapid water-soluble compound and
  • the functional particles are characterized in that the poorly water-soluble compound is present in the water-soluble substrate in an amorphous state.
  • the functional particles according to ⁇ 8>, wherein the rapidly water-soluble compound is at least one of a monosaccharide and a disaccharide.
  • ⁇ 11> The functional particles according to any one of ⁇ 8> to ⁇ 10>, wherein the content of the poorly water-soluble compound is 10% by mass or more and 50% by mass or less.
  • ⁇ 12> The functional particle according to any one of ⁇ 9> to ⁇ 11>, wherein the volume average particle diameter (Dv) is 0.5 ⁇ m or more and 50 ⁇ m or less.
  • ⁇ 13> The functional particle according to any one of ⁇ 8> to ⁇ 12>, wherein the volume average particle diameter (Dv) is 0.5 ⁇ m or more and 20 ⁇ m or less.
  • the droplet forming step applies vibration to the composition liquid contained in the liquid column resonance liquid chamber to form a standing wave due to the liquid column resonance, and in the region that becomes the antinode of the standing wave, the said The method for producing functional particles according to ⁇ 14>, which comprises discharging the liquid from the discharge holes formed in the amplitude direction of a standing wave.
  • the conventional problems can be solved and the object of the present invention can be achieved. Further, according to the method for producing the functional particles according to any one of ⁇ 8> to ⁇ 13> and the functional particles according to any one of ⁇ 14> to ⁇ 15>, the conventional problems are solved. However, the poorly water-soluble compound can be dissolved quickly.

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Abstract

水溶性基材と、難水溶性化合物とを含有する粒子を含み、前記水溶性基材が、迅速水溶性化合物を含有し、前記難水溶性化合物がキナーゼ阻害剤であり、非晶質状態で前記水溶性基材内に存在することを特徴とする医薬組成物である。

Description

医薬組成物
　本発明は、医薬組成物に関する。
　現在、新規に開発される薬物としての化合物において、水への溶解性が極めて乏しい、いわゆる難水溶性化合物が多く存在する。
　このような難水溶性化合物を経口摂取した場合には、薬物としての難水溶性化合物が体内で十分に溶解せずに、結果としてバイオアベイラベリティーが低くなることがある。これを回避するために、難水溶性化合物を溶解させる様々な取り組みが行われおり、例えば、難水溶性化合物である薬剤をナノ粒子化することにより、薬剤粒子の表面積を増大させて溶解速度を向上させることや、薬剤に対して可溶化作用を示す可溶化剤を併用することなどが検討されている。特に、不活性基材中に薬剤を封入することで溶解性を改善する粒子について多く検討されている。
　例えば、可溶化剤に医薬化合物を溶解させた状態で固体製剤中に封入することにより、溶解性の低い医薬化合物を即座に放出させる固体製剤が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
　また、例えば、水溶性高分子、水溶性糖、界面活性剤を用いることで難水溶性化合物の溶解性を向上させた固体分散体が提案されている（例えば、特許文献２参照）。
　このように、難水溶性医薬化合物の溶解性を改善する取り組みは広く行われている。
特許第２９６０１６９号公報 特許第５４８４９１０号公報
　本発明は、難水溶性化合物を速やかに溶解させることができる医薬組成物を提供することを目的とする。
　課題を解決するための手段としての本発明の医薬組成物は、水溶性基材と、難水溶性化合物とを含有する粒子を含み、前記水溶性基材が、迅速水溶性化合物を含有し、前記難水溶性化合物がキナーゼ阻害剤であり、非晶質状態で前記水溶性基材内に存在する。
　本発明によると、難水溶性化合物を速やかに溶解させることができる医薬組成物を提供することができる。
図１は、液滴形成手段の一例を示す断面図である。 図２は、液柱共鳴液滴吐出ユニットの一例を示す断面図である。 図３Ａは、吐出孔の構造の一例を示す概略図である。 図３Ｂは、吐出孔の構造の他の一例を示す概略図である。 図３Ｃは、吐出孔の構造の他の一例を示す概略図である。 図３Ｄは、吐出孔の構造の他の一例を示す概略図である。 図４Ａは、Ｎ＝１、片側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。 図４Ｂは、Ｎ＝２、両側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。 図４Ｃは、Ｎ＝２、両側開放端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。 図４Ｄは、Ｎ＝３、片側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。 図５Ａは、Ｎ＝４、両側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。 図５Ｂは、Ｎ＝４、両側開放端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。 図５Ｃは、Ｎ＝５、片側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。 図６Ａは、液滴吐出時の液柱共鳴液室内の圧力波形と速度波形の一例を示す概略図である。 図６Ｂは、液滴吐出時の液柱共鳴液室内の圧力波形と速度波形の他の一例を示す概略図である。 図６Ｃは、液滴吐出時の液柱共鳴液室内の圧力波形と速度波形の他の一例を示す概略図である。 図６Ｄは、液滴吐出時の液柱共鳴液室内の圧力波形と速度波形の他の一例を示す概略図である。 図６Ｅは、液滴吐出時の液柱共鳴液室内の圧力波形と速度波形の他の一例を示す概略図である。 図７は、液滴形成手段での実際の液滴吐出の様子の一例を示す図である。 図８は、液滴吐出速度の駆動周波数に対する依存性を示すグラフである。 図９は、粒子の製造装置の一例を示す概略図である。 図１０は、気流通路の一例を示す概略図である。 図１１は、試験例１の溶解試験の結果を示す図である。 図１２は、試験例２において、マウスの体重変化を検証した結果を示す図である。 図１３Ａは、試験例２において、呼吸機能検査（最大吸気量）を検証した結果を示す図－１である。 図１３Ｂは、試験例２において、呼吸機能検査（肺胸郭コンプライアンス）を検証した結果を示す図－１である。 図１３Ｃは、試験例２において、呼吸機能検査（肺組織エラスタンス）を検証した結果を示す図－１である。 図１３Ｄは、試験例２において、呼吸機能検査（静肺コンプライアンス）を検証した結果を示す図－１である。 図１４Ａは、試験例２において、呼吸機能検査（最大吸気量）を検証した結果を示す図－２である。 図１４Ｂは、試験例２において、呼吸機能検査（肺胸郭コンプライアンス）を検証した結果を示す図－２である。 図１４Ｃは、試験例２において、呼吸機能検査（肺組織エラスタンス）を検証した結果を示す図－２である。 図１４Ｄは、試験例２において、呼吸機能検査（静肺コンプライアンス）を検証した結果を示す図－２である。
（機能性粒子）
　本発明の機能性粒子は、水溶性基材と、難水溶性化合物とを含有し、前記水溶性基材が、迅速水溶性化合物を含有し、前記難水溶性化合物が、非晶質状態で前記水溶性基材内に存在するものであり、典型的には水や生理食塩水に迅速に溶解する即溶性粒子である。本発明の機能性粒子は、必要に応じてさらに他の成分を含有してもよい。
　本発明の機能性粒子、典型的には即溶性粒子は、後述する本発明の機能性粒子の製造方法により好適に製造することができる。
　本発明において、「機能性粒子」とは、基材及び生理活性物質を含む粒状組成物の集団であって、所定の機能を有するものを意味し、これに限定するものではないが、例えばＤＤＳ粒子、徐放性粒子、可溶化粒子などが挙げられる。機能性粒子は同時に複数の機能を有していてもよく、例えばＤＤＳ粒子かつ徐放性粒子などであり得る。本発明において、「即溶性粒子」とは、可溶化粒子の中でも特に、生理活性物質を即溶性化した粒子、すなわち即溶性を有しない生理活性物質を即溶性とする機能性粒子を意味し、典型的には水や生理食塩水に加えたときに水や生理食塩水に迅速に溶解し、粒子に包含される生理活性物質の溶解液または分散液を得ることができる粒子を意味する。即溶性粒子に包含される生理活性物質は、典型的には難水溶性化合物である。「迅速に溶解する」又は「即溶性」とは、粒子の大きさや溶媒の温度、化合物の溶解性などにより異なり得るが、例えば、溶解時間の測定など、当該技術分野において公知の種々の手法を用いて評価することができる。具体的な評価方法の例としては、これに限定するものではないが、例えば、難水溶性化合物の濃度が所定の濃度（例えば、１質量％）となるように水又は生理食塩水等に添加し、一定（例えば、２回／秒）のペースで振とう又は撹拌を行って完全に溶解するまでの時間を測定し、例えば、３０分以内、２０分以内、１０分以内、５分以内、３分以内、２分以内、１分以内、５０秒以内、４０秒以内、３０秒以内、２０秒以内、１０秒以内等の時間で目視により粒子が確認できなくなる程度に完全に溶解するものを迅速に溶解する、すなわち即溶性と評価する、などが挙げられる。即溶性である場合、典型的には溶解のための特別な操作（例えば、数時間に亘って継続的に撹拌する、ホモジナイザーなどによって微粒子化するなど）を必要としない。なお、本発明において「完全に溶解する」または「完全溶解」とは、典型的には、目視等により残渣が確認できない状態を意味し、例えば目視により残渣が確認できず、かつ一定時間（例えば１５分など）撹拌し続けても溶液の濃度に実質的な変化がない場合、完全に溶解したと認定することができる。
　本発明において「迅速水溶性化合物」とは、水に加えた場合に溶解のための特別な操作をしなくても、例えば短時間の撹拌や振とうなどのみにより、例えば１分以内、５０秒以内、４０秒以内、３０秒以内、２０秒以内、１０秒以内等の時間で速やかに溶解する性質を有する化合物を意味する。迅速水溶性化合物としては、これに限定するものではないが、例えば、単糖類や二糖類などの低分子糖、オリゴ糖、還元糖、糖アルコールなどが挙げられる。本発明に用い得る迅速水溶性化合物としては、常温において固体であることが好ましい。
　本発明者らは、難水溶性を示す化合物を速やかに溶解させるために、鋭意検討を行ったところ、例えば、単糖類や二糖類などの水に迅速に溶解する物質を基材として用いて、難水溶性化合物を含有するマイクロ粒子を製造すると、かかるマイクロ粒子は水に迅速に溶解し、難水溶性化合物の水溶液を得られるとの知見を得た。
　本発明の機能性粒子は非晶質状態であり、特定の理論に拘束されるものではないが、非晶質化した水溶性基材中に非晶質化した難水溶性化合物が分散した固体分散体構造を有していると考えられる。そのため、本願の機能性粒子、典型的には即溶性粒子を水や生理食塩水に添加すると、周囲の水溶性基材が迅速に溶解し、分散状態の難水溶性化合物が速やかに水や生理食塩水に分散することになる。さらに水溶性基材及び難水溶性化合物が共に非晶質化しているため結晶状態よりもエネルギー的に不安定であり、そのためさらに迅速に水や生理食塩水に溶解することができるものと推測される。
－水溶性基材－
　前記水溶性基材としては、それ自体が水に迅速に溶解し、前記難水溶性化合物と化学的に反応することなく基材内に分散させることができれば特に制限はなく、例えば、迅速水溶性化合物などが好ましい。
　前記迅速水溶性化合物としては、例えば、単糖類、二糖類、オリゴ糖、還元糖、糖アルコールなどが挙げられる。
　前記単糖類としては、例えば、グルコース、マンノース、イドース、ガラクトース、フコース、リボース、キシロースなどが挙げられる。
　前記二糖類としては、例えば、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロースなどが挙げられる。
　前記オリゴ糖としては、例えば、ラフィノース（三糖）、マルトトリオース（三糖）、アカルボース（四糖）などが挙げられる。
　前記還元糖としては、例えば、ツラノースなどが挙げられる。
　前記糖アルコールとしては、例えば、グリセリン、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトールなどが挙げられる。
　これらの中でも、単糖類及び二糖類の少なくともいずれかが好ましく、ラクトースが最も好ましい。
　前記水溶性基材は、水和物を使用することもできる。
　本発明の機能性粒子は、前記水溶性基材を含有することにより、後述する難水溶性化合物の水に対する溶解性を向上させ、かつ、溶液化時の溶媒に対する即溶性粒子の濡れ性、更には機能性粒子中に含まれる難水溶性化合物の濡れ性を向上させることができる。
　前記水溶性基材の機能性粒子中の含有量としては、前記難水溶性化合物を水に迅速に溶解させることができる機能を発揮できる程度の量であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、１０質量％以上９９．９質量％以下が好ましく、３０質量％以上８０質量％以下がより好ましく、５０質量％以上８０質量％以下がさらに好ましい。
－難水溶性化合物－
　前記難水溶性化合物は、水／オクタノール分配係数（ｌｏｇＰ値）が３以上である化合物を意味する。
　水／オクタノール分配係数とは、水とオクタノールの２相系において、ある化合物が水相に溶解している濃度とオクタノール相に溶解している濃度との比率を意味し、通常Ｌｏｇ１０（オクタノール相の濃度／水相の濃度）で表される。
　前記水／オクタノール分配係数（ｌｏｇＰ値）の測定方法としては、当該技術分野において公知の任意の方法を用いることができ、例えば、ＪＩＳ　Ｚ　７２６０－１０７に記載された方法などが挙げられる。
　前記難水溶性化合物としては、水／オクタノール分配係数（ｌｏｇＰ値）が３以上であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記難水溶性化合物としては、例えば、生理活性物質などが好ましい。本発明において「生理活性物質」とは、生体に生理的効果を発揮させるために用いられる有効成分を意味する。「生理的効果」とは、生理活性物質が目的部位で生理活性を発揮することにより生じる効果を意味し、「生理活性」とは生理活性物質が目的部位（例えば、標的組織等）に作用して変化、影響を与えることを意味する。
　前記生理活性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、医薬化合物、化粧品化合物、機能性食品化合物などが挙げられ、医薬化合物が好ましい。医薬化合物としては、医薬の有効成分として知られる任意の化合物であってよく、低分子医薬化合物のほか、ポリペプチド、核酸などを用いることができる。本発明において「ポリペプチド」とは、分子内に複数のペプチド結合（アミド結合）を有する物質を意味し、複数のアミノ酸がペプチド結合により連結したものだけでなく、グリコペプチド系抗生物質や環状ポリペプチド系抗生物質なども含まれる。またポリペプチドの中でも、特定の立体構造を有し、それにより所定の特性を有するポリペプチドを特に「タンパク質」と称する。低分子医薬化合物としては、特にチロシンキナーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤などを含むキナーゼ阻害剤が好ましい。ポリペプチドとしては、特に抗体、酵素などが好ましい。核酸としては、特にアンチセンス核酸などが好ましい。なお、本発明において医薬化合物を化合物名で記載する場合、当該化合物のみならず当該化合物の薬学的に許容可能な任意の形態、例えば塩、溶媒和物または立体異性体など、を包含することを意図している。
　前記キナーゼ阻害剤としては、例えば、ニンテダニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、ボスニチブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、アベマシクリブ、チルホスチンＡＧ４９４、ソラフェニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、イマチニブ、モテサニブ、レスタウルチニブ、タンズチニブドルソモルヒン、アキシチニブ、４－ベンジル－２－メチル－１，２，４－チアジアゾリジン－３，５－ジオンなどが挙げられる。
　前記ポリペプチドとしては、例えば、シクロスポリン、バンコマイシン、テイコプラニン、ダプトマイシンなどが挙げられる。
　前記医薬化合物としては、キナーゼ阻害剤又は抗生物質が好ましい。
　その他の難水溶性化合物としては、例えば、ケルセチン、テストステロン、インドメタシン、トラニラスト、タクロリムス等が挙げられる。
　前記難水溶性化合物の機能性粒子中の含有量としては、前記難水溶性化合物の効果を十分に奏することができ、かつ水や生理食塩水に溶解させることができる範囲であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記難水溶性化合物の含有量が増大すればそれに応じて溶解性は減少する。一態様において、前記難水溶性化合物の含有量は、例えば７５質量％以下であり得、０．０１質量％以上７５質量％以下が好ましく、１質量％以上７５質量％以下がより好ましく、１０質量％以上７０質量％以下がさらに好ましく、２０質量％以上５０質量％以下が特に好ましい。前記難水溶性化合物の含有量が、０．０１質量％以上であると必要量の薬剤を投与するために要する即溶性粒子の溶解液の量を低減することができる。一方、前記難水溶性化合物の含有量が、７５質量％以下であると、難水溶性化合物の高い即溶性性を担保することができる。
　前記難水溶性化合物の含有量が０．０１質量％未満であると服用時の薬剤濃度が低下し、より多量の溶液を服用せざるを得ず効率が悪い。反対に含有量が７５質量％超の場合には、薬剤の即溶性効果が低下する。
　上述のとおり、一態様において本発明の機能性粒子は医薬化合物を含むものであり、特に難水溶性の医薬化合物を速やかに水や生理食塩水に溶解することができる形態とするものである。したがって本発明の粒子は、特に水や生理食塩水に溶解して用いる投与形態の医薬組成物において好適に用いることができる。また、特に用時調製可能な医薬組成物として好適に用いることができる。
　前記機能性粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）としては、０．５μｍ以上５０μｍ以下が好ましく、０．５μｍ以上２０μｍ以下がより好ましい。前記機能性粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が、０．５μｍ以上５０μｍ以下であると、機能性粒子中に含まれる難水溶性化合物が、非晶質状態で粒子中に包含されやすくなるため、難水溶性化合物の溶解性が向上する。
　また、前記機能性粒子は、一態様においてＲｅｌａｔｉｖｅ　Ｓｐａｎ　Ｆａｃｔｏｒ（Ｒ．Ｓ．Ｆ）が、下記式（１）を満たす。
　０＜（Ｒ．Ｓ．Ｆ）≦１．５　　・・式（１）
　ここで、（Ｒ．Ｓ．Ｆ）は、（Ｄ９０－Ｄ１０）／Ｄ５０で定義される。
　Ｄ９０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積９０体積％を表し、Ｄ５０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積５０体積％を表し、Ｄ１０は、累積粒度分布の小粒子側からの累積１０体積％を表す。Ｒ．Ｓ．Ｆ．の上限値は特に限定されないが、例えば１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５などが挙げられる。
　前記（Ｒ．Ｓ．Ｆ）は、動的光散乱法による濃厚系アナライザー（「ＦＰＡＲ－１０００」、大塚電子株式会社製）、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）などを用いて測定することができる。
－その他の成分－
　前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、後述する（機能性粒子の製造方法及び機能性粒子の製造装置）の－－その他の成分－－の項目に記載のものなどが挙げられる。
（機能性粒子の製造方法及び機能性粒子の製造装置）
　本発明の機能性粒子の製造方法は、迅速水溶性化合物と、難水溶性化合物とを含有する液体を、吐出孔から吐出して液滴を形成する液滴形成工程と、前記液滴を固化する造粒工程とを含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
　本発明の機能性粒子の製造装置は、迅速水溶性化合物と、難水溶性化合物とを含有する液体を、吐出孔から吐出して液滴を形成する液滴形成手段と、前記液滴を固化する造粒手段とを有し、更に必要に応じて、粒子捕集手段を有し、その他の手段を有する。
＜液滴形成工程及び液滴形成手段＞
　前記液滴形成工程は、前記迅速水溶性化合物と、前記難水溶性化合物とを含有する液体（以下、「粒子組成液」と称する場合がある）を、吐出孔から吐出して液滴を形成する工程であり、液滴形成手段により実施される。
－粒子組成液－
　前記粒子組成液は、前記水溶性基材と、前記難水溶性化合物を溶媒中に含有し、更に必要に応じて、その他の成分を含有する。
－－溶媒－－
　前記溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記水溶性基材及び前記難水溶性化合物、又は医薬的に許容され得るそれらの塩を溶解乃至分散可能なものが好ましい。前記水溶性基材及び前記難水溶性化合物を同時に溶解させる場合には、２種以上の溶媒を混合して使用することが好ましい。
　前記溶媒としては、例えば、水、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，４－ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸等）、エステル類（例えば、酢酸エチル等）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）、又はこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　前記溶媒の含有量としては、前記液体の全量に対して、７０質量％以上９９．５質量％以下が好ましく、９０質量％以上９９質量％以下がより好ましい。前記溶媒の含有量が、前記液体の全量に対して、７０質量％以上９９．５質量％以下であると、前記難水溶性化合物の溶解性、及び前記液体の粘度を適正にできる点から、生産安定性を向上させることができる。
－－迅速水溶性化合物－－
　前記迅速水溶性化合物は、本発明の機能性粒子に用いることができるものと同様である。
　前記迅速水溶性化合物の含有量としては、前記粒子組成液の全量に対して、０．１質量％以上２０．０質量％以下が好ましく、０．１質量％以上１５．０質量％以下がより好ましい。
－－難水溶性化合物－－
　前記難水溶性化合物は、本発明の機能性粒子に用いることができるものと同様である。
　前記難水溶性化合物の含有量としては、前記粒子組成液の全量に対して、０．００５質量％以上５．０質量％以下が好ましく、０．０５質量％以上５．０質量％以下がより好ましく、０．１質量％以上３．０質量％以下がさらに好ましい。
－－その他の成分－－
　前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、従来、医薬に使用できるものが好ましい。
　前記その他の成分としては、例えば、水、賦形剤、矯味剤、崩壊剤、流動化剤、吸着剤、滑沢剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｌ－メントール、白糖、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’－イノシン酸ナトリウム、５’－グアニル酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記軽質無水ケイ酸としては、市販品を用いることができる。軽質無水ケイ酸の市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アドソリダー１０１（フロイント産業株式会社製：平均細孔径：２１ｎｍ）などが挙げられる。
　前記吸着剤としては、市販品を用いることができる。吸着剤の市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、商品名：カープレックス（成分名：合成シリカ、ＤＳＬ．ジャパン株式会社の登録商標）、商品名：アエロジル（日本アエロジル株式会社の登録商標）２００（成分名：親水性フュームドシリカ）、商品名：サイリシア（成分名：非晶質二酸化ケイ素、富士シリシア化学株式会社の登録商標）、商品名：アルカマック（成分名：合成ヒドロタルサイト、協和化学株式会社の登録商標）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記矯臭剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記界面活性剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート８０等のポリソルベート；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体；ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、レモン油、オレンジ油、はっか油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記抗酸化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記隠蔽剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記静電気防止剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タルク、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記湿潤剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記粒子組成液としては、前記水溶性基材及び前記難水溶性化合物が溶解した状態のもの、前記難水溶性化合物が分散した状態のもの、又は吐出させる条件下で液体の状態のものであれば溶媒を含まなくてもよく、粒子成分が溶融している状態のものであってもよい。
－吐出孔－
　前記吐出孔としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ノズルプレートなどに設けられた開口部などが挙げられる。
　前記吐出孔の数、断面形状、及び大きさについては適宜選択することができる。
　前記吐出孔の数としては、特に制限はなく目的に応じて適宜選択することができ、例えば、２個以上３，０００個以下が好ましい。吐出孔の数が２個以上３，０００個以下であると、生産性を向上することができる。
　前記吐出孔の断面形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、（１）：吐出孔の接液面（入口）から吐出孔（出口）に向かって開口径が小さくなるようなテーパー形状、（２）：吐出孔の接液面（入口）から吐出孔（出口）に向かってラウンド形状を持ちながら開口径が狭くなるような形状、（３）：吐出孔の接液面（入口）から吐出孔（出口）に向かって一定のノズル角度を持って開口径が狭くなるような形状、（４）：（１）の形状及び（２）の形状の組合せなどが挙げられる。これらの中でも、吐出孔において液にかかる圧力が最大となる点から、（３）：吐出孔の接液面（入口）から吐出孔（出口）に向かって一定のノズル角度を持って開口径が狭くなるような形状が好ましい。
　（３）の形状におけるノズル角度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６０°以上９０°以下が好ましい。ノズル角度が、６０°以上であると、液に圧力がかかりやすく、更に加工もしやすくなる。ノズル角度が、９０°以下であると、吐出孔において圧力がかかるため、液滴吐出を安定化することができる。したがって、ノズル角度としては、９０°を最大値とすることが好ましい。
　前記吐出孔の大きさとしては、製造する粒子の徐放性などを考慮して適宜選択することができ、例えば、吐出孔の直径が、１２μｍ以上１００μｍ以下が好ましく、１５μｍ以上３０μｍ以下がより好ましい。吐出孔の大きさが１２μｍ以上１００μｍ以下であると、徐放性を奏するのに十分な大きさの粒径の粒子を得ることができる。
＜＜液滴形成手段＞＞
　前記液滴形成手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜公知のものを用いることができ、例えば、スプレーノズル、１流体ノズル、２流体ノズル、膜振動タイプ吐出手段、レイリー***タイプ吐出手段、液振動タイプ吐出手段、液柱共鳴タイプ吐出手段などが挙げられる。
　前記膜振動タイプ吐出手段としては、例えば、特開２００８－２９２９７６号公報に記載の吐出手段が、前記レイリー***タイプ吐出手段としては、例えば、特許第４６４７５０６号公報に記載の吐出手段が、前記液振動タイプ吐出手段としては、例えば、特開２０１０－１０２１９５号公報に記載の吐出手段が挙げられる。
　前記液滴の粒径分布を狭くし、かつ、即溶性粒子の生産性を確保するためには、前記液柱共鳴タイプ吐出手段を用いた、液滴化液柱共鳴を利用することができる。前記液滴化液柱共鳴では、液柱共鳴液室内の液体に振動を付与して液柱共鳴による定在波を形成し、該定在波の腹となる領域に形成された複数の吐出孔から液体を吐出すればよい。
　本発明で液滴形成手段より吐出される液体としては、得ようとしている粒子の成分が溶解又は分散された状態にある「粒子成分含有液」である態様を挙げることができる。また、吐出させる条件下で液体であれば溶媒を含まなくてもよく、粒子成分が溶融している状態にある「粒子成分溶融液」の態様であってもよい。
＜造粒工程＞
　前記造粒工程は、前記液滴形成工程において形成された液滴から溶媒を除去することにより粒子を造粒する工程である。
　具体的には、前記液滴形成手段から気体中に吐出した前記迅速水溶性化合物と、前記難水溶性化合物とを含有する前記粒子組成液の液滴を固化する処理である。
　前記造粒手段は、前記液滴を固化する手段である。
＜＜造粒手段＞＞
　造粒するには、前記液滴から溶媒を除去できれば、特に手段に制限はなく、前記粒子組成液の性状により、適宜選択することができ、例えば、前記粒子組成液が固体原材料を揮発可能な溶媒に溶解乃至分散させたものであれば、液滴噴射後、搬送気流中に前記液滴を吐出して乾燥させる、即ち、前記液滴を前記搬送気流の中に吐出して前記液滴中の溶媒を揮発させることで達成することができる。溶媒の乾燥にあたっては、噴射する気体の温度や蒸気圧、種類などを適宜選定して乾燥状態を調整することができる。また、完全に乾燥していなくとも、捕集された粒子が固体状態を維持していれば、回収後に別工程で追加乾燥させても構わない。また、温度変化や化学的反応などを施すことにより、固化状態を形成させてもよい。
　前記搬送気流は、液滴を吐出した直後の前記液滴吐出速度の低下を防ぎ、前記液滴の合着（合体）を抑制するものである。前記搬送気流を設けるのは以下の理由によるものである。
　吐出された前記液滴同士が乾燥前に接触すると、液滴同士が合体し一つの液滴になってしまう（以下、この現象を合一と称する）。均一な（狭い）粒径分布を有する粒子を得るためには、吐出された前記液滴同士の距離を保つ必要がある。しかしながら、吐出された前記液滴は、一定の初速度を持っているが空気抵抗により、やがて失速する。失速した前記液滴に対して、後から吐出された液滴が追いついてしまい、結果として合一する。この現象は定常的に発生するため、この粒子の粒径分布は均一（狭い）でない。前記液滴同士の合一を抑制するためには、前記液滴吐出速度の低下を抑制し、前記液滴同士が接触しないように搬送気流によって合一を防ぎながら、前記液滴を固化させ、搬送する必要がある。
　前記搬送気流を用いて液滴を固化する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記搬送気流の搬送方向を、前記液滴を吐出する方向に対して略垂直方向とする方法などが好ましい。なお、前記搬送気流を用いて乾燥する方法については、後述する図面の説明にて詳細に説明する。
　前記溶媒の乾燥においては、前記搬送気流の温度、蒸気圧、気体の種類などを調整することが好ましい。
　また、捕集された粒子が固体状態を維持していれば、完全に乾燥していなくとも、回収後に別工程で乾燥工程を追加で設けてもよい。
　この他にも、温度変化や化学変化などの適用により、液滴を乾燥する方法を用いてもよい。
＜その他の工程＞
　その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、粒子捕集工程などが挙げられる。
　前記粒子捕集工程は、乾燥した微粒子を捕集する工程であり、粒子捕集手段により好適に実施することができる。
　前記粒子捕集手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、サイクロン捕集、バックフィルターなどが挙げられる。
　本発明の機能性粒子の製造方法は、機能性粒子の製造装置により好適に行うことができる。
　ここで、機能性粒子の製造装置について説明する。
　図１は、液滴形成手段１１の概略断面図である。前記液滴形成手段１１は、液共通供給路１７及び液柱共鳴液室１８を有する。前記液柱共鳴液室１８は、長手方向の両端の壁面のうち一方の壁面に設けられた液共通供給路１７と連通されている。また、前記液柱共鳴液室１８は、両端の壁面と連結する壁面のうち一つの壁面に液滴２１を吐出する吐出口１９と、前記吐出口１９と対向する壁面に設けられ、かつ液柱共鳴定在波を形成するために高周波振動を発生する振動発生手段２０とを有する。なお、前記振動発生手段２０には、図示していない高周波電源が接続している。図１中、符号９は弾性板を、符号１２は気流通路を、符号１４は液体を示す。
　図２は、液滴形成手段の他の一例を示す概略断面図である。図２は、図１に示す液滴形成手段を有する液柱共鳴液滴吐出ユニット１０を示す。液体１４は、図示されない液循環ポンプにより液供給管を通って、図２に示す液柱共鳴液滴形成ユニット１０の液共通供給路１７内に流入し、液共通供給路１７から図１に示す液滴形成手段１１の液供給路１７ａを通って、前記液柱共鳴液室１８に供給される。そして、前記液体１４が充填されている前記液柱共鳴液室１８内には、前記振動発生手段２０によって発生する前記液柱共鳴定在波により圧力分布が形成される。そして、前記液柱共鳴定在波において振幅の大きな部分であって圧力変動が大きい、定在波の腹となる領域に配置されている前記吐出口１９から液滴２１が吐出される。この液柱共鳴による定在波の腹となる領域は、定在波の節以外の領域であり、定在波の圧力変動が液を吐出するのに十分な大きさの振幅を有する領域が好ましく、圧力定在波の振幅が極大になる位置（速度定在波としての節）から極小になる位置に向かって±１／４波長の領域がより好ましい。
　定在波の腹になる領域であれば、吐出口が複数で開口されていても、それぞれからほぼ均一な液滴を形成することができ、更には効率的に前記液滴の吐出を行うことができ、吐出口の詰まりも生じ難くなる。なお、前記液共通供給路１７を通過した前記液体１４は図示されない液戻り管を流れて原料収容器に戻される。前記液滴２１の吐出によって前記液柱共鳴液室１８内の前記液体１４の量が減少すると、前記液柱共鳴液室１８内の液柱共鳴定在波の作用による吸引力が作用し、前記液供給路１７ａから供給される前記液体１４の流量が増加する。そして、前記液柱共鳴液室１８内に前記液体１４が補充される。そして、前記液柱共鳴液室１８内に前記液体１４が補充されると、前記液供給路１７ａを通過する前記液体１４の流量が元に戻る。
　前記液滴形成手段１１における前記液柱共鳴液室１８は、金属やセラミックス、シリコーンなどの駆動周波数において液体の共鳴周波数に影響を与えない程度の高い剛性を持つ材質により形成されるフレームが、それぞれ接合されて形成されている。また、図１に示すように、前記液柱共鳴液室１８の長手方向の両端の壁面間の長さＬは、後述するような液柱共鳴原理に基づいて決定される。また、図２に示す前記液柱共鳴液室１８の幅Ｗは、液柱共鳴に余分な周波数を与えないように、前記液柱共鳴液室１８の長さＬの２分の１より小さいことが好ましい。更に、前記液柱共鳴液室１８は、生産性を飛躍的に向上させるために１つの前記液滴形成ユニット１０に対して複数配置されていることが好ましい。前記液柱共鳴液室１８の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、操作性と生産性との両立の点から、１００個以上２，０００個以下が好ましい。また、前記液柱共鳴液室１８毎に、液供給のための前記液供給路１７ａが前記液共通供給路１７から連通接続されており、前記液供給路１７ａには複数の前記液柱共鳴液室１８と連通している。
　また、前記液滴形成手段１１における前記振動発生手段２０は、所定の周波数で駆動できるものであれば特に制限はないが、圧電体を、弾性板９に貼りあわせた形態が好ましい。前記周波数としては、生産性の点から、１５０ｋＨｚ以上が好ましく、３００ｋＨｚ以上５００ｋＨｚ以下がより好ましい。前記弾性板は、圧電体が接液しないように液柱共鳴液室の壁の一部を構成している。前記圧電体は、例えば、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）等の圧電セラミックスなどが挙げられ、一般に変位量が小さいため積層して使用されることが多い。この他にも、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等の圧電ポリマーや、水晶、ＬｉＮｂＯ３、ＬｉＴａＯ３、ＫＮｂＯ３等の単結晶などが挙げられる。更に、前記振動発生手段２０は、１つの液柱共鳴液室毎に個別に制御できるように配置されていることが好ましい。また、上記の１つの材質のブロック状の振動発生手段を液柱共鳴液室の配置にあわせて、一部切断し、弾性板を介してそれぞれの液柱共鳴液室を個別制御できるような構成が好ましい。
　図２に示すように、吐出口１９の開口を多数設けることができ、生産効率が高くなる点から、吐出口１９を液柱共鳴液室１８内の幅方向に設ける構成を採用することが好ましい。また、吐出口１９の開口配置によって液柱共鳴周波数が変動するため、液柱共鳴周波数は液滴の吐出を確認して適宜決定することが望ましい。
　図３Ａ～図３Ｄは、吐出孔の構造の一例を示す概略図である。図３Ａ～図３Ｄに示すように、吐出孔の断面形状は吐出孔の接液面（入口）から吐出口（出口）に向かって開口径が小さくなるようなテーパー形状として記載されているが、適宜断面形状を選択することができる。
　図３Ａに示すように、吐出孔１９は、吐出孔の接液面から吐出口１９に向かって、ラウンド形状を持ちながら開口径が狭くなるような形状を有している。このような形状とすることにより、吐出口において液にかかる圧力が最大となるため、吐出の安定化に際しては最も好ましい形状とすることができる。
　また、図３Ｂに示すように、吐出孔１９は、吐出孔の接液面から吐出口１９に向かって、一定の角度を持って開口径が狭くなるような形状を有している。このような形状とすることにより、このノズル角度２４は、適宜変更することができる。図３Ｂの形状は、図３Ａの形状と同様に、このノズル角度によって吐出口付近において液にかかる圧力を高めることができる。
　前記ノズル角度２４としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６０°以上９０°以下が好ましい。前記ノズル角度が、６０°以上であると、液に圧力がかかりやすく、更に加工もしやすくなる。前記ノズル角度２４が、９０°以下であると、吐出孔の出口付近で圧力がかかるため、安定して液滴化を行うことができる。したがって、前記ノズル角度２４としては、９０°（図３Ｃに相当する）を最大値とすることが好ましい。
　図３Ｄは、図３Ａと図３Ｂとを組み合わせた形状である。このように段階的に形状を変更してもよい。
　次に、液柱共鳴における液滴形成ユニットによる液滴形成のメカニズムについて説明する。
　先ず、図１の液滴形成手段１１内の液柱共鳴液室１８において生じる液柱共鳴現象の原理について説明する。
　液柱共鳴液室内の液体の音速をｃとし、振動発生手段２０から媒質である液体に与えられた駆動周波数をｆとした場合、液体の共鳴が発生する波長λは、下記式１で表される。
　　λ＝ｃ／ｆ　　　　　　　・・・（式１）
　また、図１の液柱共鳴液室１８において固定端側のフレームの端部から液共通供給路１７側の端部までの長さをＬとする。そして、液共通供給路１７側のフレームの端部の高さｈ１（約８０μｍ）は連通口の高さｈ２（約４０μｍ）の約２倍あり、当該端部が閉じている固定端と等価であるとする。このような両側固定端の場合には、長さＬが波長λの４分の１の偶数倍に一致する場合に共鳴が最も効率的に形成される。つまり、下記式２で表される。
　　Ｌ＝（Ｎ／４）λ　　　　　　　・・・（式２）
　ただし、前記式２中、Ｌは、液柱共鳴液室の長手方向の長さを表し、Ｎは、偶数を表し、λは、液体の共鳴が発生する波長を表す。
　更に、両端が完全に開いている両側開放端の場合にも前記式２が成り立つ。
　同様にして、片方側が圧力の逃げ部がある開放端と等価で、他方側が閉じている（固定端）の場合、つまり片側固定端又は片側開放端の場合には、長さＬが波長λの４分の１の奇数倍に一致する場合に共鳴が最も効率的に形成される。つまり、前記式２のＮが奇数で表現される。
　最も効率の高い駆動周波数ｆは、前記式１及び前記式２より、下記式３が導かれる。
　ｆ＝Ｎ×ｃ／（４Ｌ）　　・・・（式３）
　ただし、前記式３中、Ｌは、液柱共鳴液室の長手方向の長さを表し、ｃは、液体の音波の速度を表し、Ｎは、自然数を表す。
　しかし、実際には、液体は共鳴を減衰させる粘性を持つために無限に振動が増幅されるわけではなく、Ｑ値を持ち、後述する式４、式５に示すように、前記式３に示す最も効率の高い駆動周波数ｆの近傍の周波数でも共鳴は発生する。
　図４Ａは、Ｎ＝１、片側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図４Ｂは、Ｎ＝２、両側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図４Ｃは、Ｎ＝２、両側開放端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図４Ｄは、Ｎ＝３、片側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。また、図５Ａは、Ｎ＝４、両側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図５Ｂは、Ｎ＝４、両側開放端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。図５Ｃは、Ｎ＝５、片側固定端の場合の速度及び圧力変動の定在波を示す概略図である。
　図４及び図５において、実線は速度分布を表し、破線は圧力分布を表す。本来は、疎密波（縦波）であるが、図４Ａ～図４Ｄ及び図５Ａ～図５Ｃのように、表記することが一般的である。実線が速度定在波、点線が圧力定在波である。例えば、Ｎ＝１の片側固定端の場合を示す図４Ａから分かるように、速度分布の場合閉口端において速度分布の振幅がゼロとなり、開口端で振幅が最大となり、直感的にわかりやすい。液柱共鳴液室の長手方向の両端の間の長さをＬとしたとき、液体が液柱共鳴する波長をλとし、整数Ｎが１～５の場合に定在波が最も効率よく発生する。また、両端の開閉状態によっても定在波パターンは異なるため、それらも併記した。後述するが、吐出口の開口や供給側の開口の状態によって、端部の条件が決まる。
　なお、音響学において、開口端とは、媒質の移動速度が極大となり、逆に圧力はゼロとなる端を意味し、閉口端とは、長手方向の媒質（液）の移動速度がゼロとなり、逆に圧力は極大となる端を意味する。閉口端は音響的に硬い壁として考え、波の反射が発生する。理想的に完全に閉口、もしくは開口している場合は、波の重ね合わせによって図４Ａ～図４Ｄ及び図５Ａ～図５Ｃのような形態の共鳴定在波を生じる。しかし、吐出口の数や開口位置によっても定在波のパターンは変動し、前記式３より求めた位置からずれた位置に共鳴周波数が現れる。この場合には、適宜駆動周波数を調整することにより安定した液滴化条件を作り出すことができる。例えば、液体の音速ｃが１，２００ｍ／ｓ、液柱共鳴液室の長さＬが１．８５ｍｍを用い、両端に壁面が存在して、両側固定端と完全に等価のＮ＝２の共鳴モードを用いた場合、前記式２より、最も効率の高い共鳴周波数は３２４ｋＨｚと導かれる。他の例では、液体の音速ｃが１，２００ｍ／ｓ、液柱共鳴液室の長さＬが１．８５ｍｍと、上記と同じ条件を用い、両端に壁面が存在して、両側固定端と等価のＮ＝４の共鳴モードを用いた場合、前記式２より、最も効率の高い共鳴周波数は６４８ｋＨｚと導かれる。このように同じ構成の液柱共鳴液室においても、より高次の共鳴を利用することができる。
　図１に示す液滴形成手段１１における液柱共鳴液室は、両端が閉口端状態と等価であるか、吐出口の開口の影響で、音響的に軟らかい壁として説明できるような端部であることが周波数を高めるためには好ましいが、それに限らず開放端であってもよい。ここでの吐出口の開口の影響とは、音響インピーダンスが小さくなり、特にコンプライアンス成分が大きくなることを意味する。よって、図４Ｂ及び図５Ａのような液柱共鳴液室の長手方向の両端に壁面を形成する構成は、両側固定端の共鳴モード、そして吐出口側が開口とみなす片側開放端の全ての共鳴モードが利用できる点から好ましい。
　また、吐出口の開口数、開口配置位置、吐出口の断面形状も駆動周波数を決定する因子となり、駆動周波数はこれに応じて適宜決定することができる。例えば、吐出口の数を多くすると、徐々に固定端であった液柱共鳴液室の先端の拘束が緩くなり、ほぼ開口端に近い共鳴定在波が発生し、駆動周波数は高くなる。更に、最も液供給路側に存在する吐出口の開口配置位置を起点に緩い拘束条件となり、また吐出口の断面形状がラウンド形状となったりフレームの厚みによる吐出口の体積が変動したり、実際上の定在波は短波長となり、駆動周波数よりも高くなる。このように決定された駆動周波数で振動発生手段に電圧を与えたとき、振動発生手段が変形し、駆動周波数にて最も効率よく共鳴定在波を発生する。また、共鳴定在波が最も効率よく発生する駆動周波数の近傍の周波数でも液柱共鳴定在波は発生する。つまり、液柱共鳴液室の長手方向の両端間の長さをＬ、液供給側の端部に最も近い吐出口までの距離をＬｅとする。このとき、Ｌ及びＬｅの両方の長さを用いて下記式４及び式５で決定される範囲の駆動周波数ｆを主成分とした駆動波形を用いて振動発生手段を振動させ、液柱共鳴を誘起して液滴を吐出口から吐出して液滴化することが可能である。
　　Ｎ×ｃ／（４Ｌ）≦ｆ≦Ｎ×ｃ／（４Ｌｅ）　　　　　・・・（式４）
　　Ｎ×ｃ／（４Ｌ）≦ｆ≦（Ｎ＋１）×ｃ／（４Ｌｅ）　・・・（式５）
　ただし、前記式４及び前記式５中、Ｌは、液柱共鳴液室の長手方向の長さを表し、Ｌｅは、液供給路側の端部と、該端部に最も近い吐出孔の中心部との距離を表し、ｃは、液体の音波の速度を表し、Ｎは、自然数を表す。
　なお、液柱共鳴液室の長手方向の両端間の長さＬと、液供給側の端部に最も近い吐出口までの距離Ｌｅの比（Ｌ／Ｌｅ）が、下記式６を満たすことが好ましい。
　　Ｌｅ／Ｌ＞０．６　　　　　　　・・・（式６）
　以上説明した液柱共鳴現象の原理を用いて、図１の液柱共鳴液室１８において液柱共鳴圧力定在波が形成され、液柱共鳴液室１８の一部に配置された吐出口１９において連続的に吐出して液滴化する。なお、定在波の圧力が最も大きく変動する位置に吐出口１９を配置すると、液滴化効率が高くなり、低い電圧で駆動することができる点から好ましい。また、吐出口１９の個数としては、１つの液柱共鳴液室１８に１つでもよいが、２つ以上である（複数個配置する）ことが生産性の点から好ましく、具体的には、２個以上１００個以下が好ましい。前記吐出口の個数が、２個以上であると、生産性を向上でき、１００個以下であると、吐出口１９から所望の液滴を形成させる際に、振動発生手段２０に与える電圧を低く抑えることができ、振動発生手段２０としての圧電体の挙動を安定させることができる。
　また、複数の吐出口１９を有する場合、吐出口間のピッチ（隣接する吐出孔の中心部間の最短間隔）としては、２０μｍ以上、液柱共鳴液室の長さ以下が好ましい。前記吐出口間のピッチが、２０μｍ以上であると、隣り合う吐出口より放出された液滴同士が衝突して大きな滴となってしまう確率を低くすることができ、粒子の粒径分布を良好にすることができる。
　次に、液滴形成ユニットにおける液滴吐出ヘッド内の液柱共鳴液室で生じる液柱共鳴現象の様子について、図６Ａ～図６Ｅを用いて説明する。なお、図６Ａ～図６Ｅにおいて、液柱共鳴液室内に記した実線は、液柱共鳴液室内の固定端側から液共通供給路側の端部までの間の任意の各測定位置における速度をプロットした速度分布を示し、液共通供給路側から液柱共鳴液室への方向を＋とし、その逆方向を－とする。また、液柱共鳴液室内に記した点線は、液柱共鳴液室内の固定端側から液共通供給路側の端部までの間の任意の各測定位置における圧力値をプロットした圧力分布を示し、大気圧に対して正圧を「＋」とし、負圧は「－」とする。また、正圧であれば図中の下方向に圧力が加わることになり、負圧であれば図中の上方向に圧力が加わることになる。更に、図６Ａ～図６Ｅにおいて、上述したように液供給路側が開放されているが、液供給路１７ａと液柱共鳴液室１８とが連通する開口の高さ（図１に示す高さｈ２）に比して固定端となるフレームの高さ（図１に示す高さｈ１）が約２倍以上である。このため、図６Ａ～図６Ｅでは、液柱共鳴液室１８がほぼ両側固定端であるという近似的な条件のもとでの速度分布及び圧力分布の時間的なそれぞれの変化を示している。図６Ａ～図６Ｅにおいて、実線は速度分布を表し、破線は圧力分布を表す。
　液滴形成手段の液柱共鳴流路で生じる液柱共鳴現象の様子の一例を示す概略図である。
　図６Ａは、液滴吐出時の液柱共鳴液室１８内の圧力波形と速度波形を示している。また、図６Ｂは、液滴吐出直後の液引き込みを行った後再びメニスカス圧が増加してくる。これらの図６Ａ、及び図６Ｂに示すように、液柱共鳴液室１８における吐出口１９が設けられている流路内での圧力は極大となっている。その後、図６Ｃに示すように、吐出口１９付近の正の圧力は小さくなり、負圧の方向へ移行して液滴２１が吐出される。
　そして、図６Ｄに示すように、吐出口１９付近の圧力は極小になる。このときから液柱共鳴液室１８への液体（粒子組成液）１４の充填が始まる。その後、図６Ｅに示すように、吐出口１９付近の負の圧力は小さくなり、正圧の方向へ移行する。この時点で、液体１４の充填が終了する。そして、再び、図６Ａに示すように、液柱共鳴液室１８の液滴吐出領域の正の圧力が極大となって、吐出口１９から液滴２１が吐出される。このように、液柱共鳴液室内には振動発生手段の高周波駆動によって液柱共鳴による定在波が発生する。そして、圧力が最も大きく変動する位置となる液柱共鳴による定在波の腹に相当する液滴吐出領域に吐出口１９が配置されていることから、当該腹の周期に応じて液滴２１が吐出口１９から連続的に吐出される。
　次に、実際に液柱共鳴現象によって液滴が吐出された構成の一例について説明する。図７は、液滴形成手段での実際の液滴吐出の様子の一例を示す図である。この一例は、図１において液柱共鳴液室１８の長手方向の両端間の長さＬが１．８５ｍｍ、Ｎ＝２の共鳴モードであって、第一から第四の吐出口がＮ＝２モード圧力定在波の腹の位置に吐出口を配置し、駆動周波数を３４０ｋＨｚのサイン波で行った吐出をレーザーシャドウグラフィ法にて撮影した様子を図７に示す。同図から分かるように、非常に径の揃った、速度もほぼ揃った液滴の吐出が実現している。
　また、図８は、駆動周波数２９０ｋＨｚ以上３９５ｋＨｚ以下の同一振幅サイン波にて駆動した際の、液滴吐出速度の駆動周波数に対する依存性を示すグラフである。同図から分かるように、第一～第四のノズルにおいて駆動周波数が３４０ｋＨｚ付近では各ノズルからの吐出速度が均一となって、かつ最大吐出速度となっている。この特性結果から、液柱共鳴周波数の第二モードである３４０ｋＨｚにおいて、液柱共鳴定在波の腹の位置で均一吐出が実現していることが分かる。また、図８の特性結果から、第一モードである１３０ｋＨｚにおいての液滴吐出速度ピークと、第二モードである３４０ｋＨｚにおいての液滴吐出速度ピークとの間では、液滴は吐出しないという液柱共鳴の特徴的な液柱共鳴定在波の周波数特性が、液柱共鳴液室内で発生していることが分かる。
　図９は、粒子の製造装置の一例を示す概略図である。粒子の製造装置１は、主に、液滴形成手段２、乾燥捕集ユニット６０、搬送気流排出口６５、及び粒子貯留部６３を有する。液滴形成手段２には、液体１４を収容する原料収容器１３が液供給管１６と液戻り管２２で接続されている。液供給管１６には、原料収容器１３に収容されている液体１４を液供給管１６を通して液滴形成手段２に供給し、更に液戻り管２２を通って原料収容器１３に戻すために液供給管１６内の液体１４を圧送する液循環ポンプ１５とが連結されている。これにより、液体１４を随時液滴形成手段２に供給できる。液供給管１６にはＰ１、乾燥捕集ユニット６０にはＰ２の圧力測定器が設けられており、液滴形成手段２への送液圧力および、乾燥捕集ユニット内の圧力は圧力計Ｐ１、Ｐ２によって管理される。このときに、Ｐ１の圧力測定値がＰ２の圧力測定値よりも大きい場合には、液体１４が吐出孔から染み出すおそれがあり、Ｐ１の圧力測定値がＰ２の圧力測定値よりも小さい場合には、液滴形成手段２に気体が入り、吐出が停止する恐れがあるため、Ｐ１の圧力測定値とＰ２の圧力測定値とがほぼ同じあることが好ましい。
　チャンバー６１内では、搬送気流導入口６４から作られる下降気流（搬送気流）１０１が形成されている。液滴形成手段２から吐出された液滴２１は、重力によってのみではなく、搬送気流１０１によっても下方に向けて搬送され、搬送気流排出口６５を通り、捕集手段６２によって捕集され、粒子貯留部６３に貯留される。
　噴射された液滴同士が乾燥前に接触すると、液滴同士が合体し一つの粒子になってしまう（以下この現象を「合着」とも称することがある）。均一な粒径分布を有する粒子を得るためには、噴射された液滴どうしの距離を保つ必要がある。しかしながら、噴射された液滴は一定の初速度を持っているが空気抵抗により、やがて失速する。失速した粒子には後から噴射された液滴が追いついてしまい、結果として合着する。この現象は定常的に発生するため、この粒子を捕集すると粒径分布はひどく悪化することとなる。合着を防ぐためには液滴の速度低下を無くし、液滴同士を接触させないように搬送気流１０１によって合着を防ぎながら、液滴を乾燥（固化）させつつ搬送することが好ましく、最終的には捕集手段まで粒子を運ぶことが好ましい。
　図９に示されるように、搬送気流１０１は、その一部を第一の気流として液滴形成手段近傍に液滴吐出方向と同一方向に配置することにより、液滴吐出直後の液滴速度低下を防ぎ、合着を防止することができる。また、図１０は、気流通路の一例を示す概略図である。図１０に示すように、気流通路１２において、吐出方向に対して横方向であってもよい。あるいは図示していないが角度を持っていてもよく、液滴形成手段より液滴が離れるような角度を持っていることが好ましい。図１０のように液滴吐出に対して横方向から合着防止気流を与える場合は吐出口から合着防止気流によって液滴が搬送された際に軌跡が重ならないような方向であることが好ましい。
　上記のように第一の気流によって合着を防いだ後に、第二の気流によって捕集手段まで乾燥粒子を運んでもよい。
　第一の気流の速度は、液滴噴射速度と同じかそれ以上であることが好ましい。液滴噴射速度より合着防止気流の速度が遅いと、合着防止気流本来の目的である液滴を接触させないという機能を発揮させることが難しくなることがある。
　第一の気流の性状は、液滴同士が合着しないような条件を追加することができ、第二の気流と必ずしも同じでなくともよい。また、合着防止気流に粒子表面の乾燥を促進させるような化学物質を混入したり、物理的作用を期待して付与したりしてもよい。
　搬送気流１０１は、特に気流の状態として限定されることはなく、層流や旋回流や乱流であってもよい。搬送気流１０１を構成する気体の種類は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、空気を用いても、窒素等の不燃性気体を用いてもよい。また、搬送気流１０１の温度は、適宜調整可能であり、生産時において変動のないことが好ましい。また、チャンバー６１内に搬送気流１０１の気流状態を変えるような手段を有していてもよい。搬送気流１０１は、液滴２１同士の合着を防止すだけでなく、チャンバー６１に付着することを防止することに用いてもよい。
　図９で示された捕集手段によって得られた粒子に含まれる残留溶剤量が多い場合は、これを低減するために必要に応じて、二次乾燥を行うことが好ましい。二次乾燥としては、流動床乾燥や真空乾燥のような一般的な公知の乾燥手段を用いることができる。
（医薬組成物及びその使用方法）
　本発明の医薬組成物は、本発明の機能性粒子、典型的には即溶性粒子を有効成分として含むものであり、必要に応じてその他の成分をさらに含有してもよい。
　本発明の医薬組成物は、後述する本発明の医薬組成物の製造方法により好適に製造することができる。
　本発明において、「医薬組成物」とは、難水溶性化合物であるキナーゼ阻害剤を含み、水や生理食塩水に加えたときに水や生理食塩水に迅速に溶解し、前記キナーゼ阻害剤の溶解液または分散液を得ることができる本発明の機能性粒子、典型的には即溶性粒子を含み、特に傷病の処置に用いられる組成物を意味する。
　本発明者らは、鋭意検討を行ったところ、前記機能性粒子、典型的には即溶性粒子を医薬組成物に含有せしめると、粒子化後に水や生理食塩水に迅速に溶解し、かつ前記キナーゼ阻害剤がその生理活性を保持しているとの知見を得た。
＜機能性粒子＞
　本発明の医薬組成物における機能性粒子は、水溶性基材と、難水溶性化合物であるキナーゼ阻害剤と、必要に応じてその他の成分を含む。
－水溶性基材－
　前記水溶性基材は、上記の（機能性粒子）の－水溶性基材－の項目に記載したものと同様である。
－キナーゼ阻害剤－
　本発明の医薬組成物は、有効成分としてキナーゼ阻害剤を含む。本発明の医薬組成物に含有され得るキナーゼ阻害剤は、上記の（機能性粒子）の－難水溶性化合物－の項目に記載されたものと同様である。
　前記医薬組成物における機能性粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）及びＲ．Ｓ．Ｆは、上記の（機能性粒子）の項目に記載の機能性粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）、Ｒ．Ｓ．Ｆと同様である。
－その他の成分－
　前記機能性粒子におけるその他の成分は、上記の（機能性粒子）の－その他の成分－の項目に記載したものと同様である。
　なお、前記医薬組成物が、前記機能性粒子以外に、さらにその他の成分を含む場合における当該その他の成分としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記上記の（機能性粒子）の－その他の成分－の項目に記載したものの中から適宜選択することができ、その医薬組成物における含有量も適宜選択することができる。
　前記医薬組成物は、即溶性を有しており、用時調製可能である。本発明において、医薬組成物が「即溶性を有している」とは、投与時に水または生理食塩水に溶解して投与できる程度に、水または生理食塩水に迅速に溶解することを意味する。
　医薬組成物が即溶性を有しているか否かを確認する方法としては、上記機能性粒子の項目において記載した方法などを用いることができる。別の確認方法としては、例えば日本薬局方に規定されている溶出試験に用いる溶解条件を用いて、薬学的に有効な濃度を与える量の有効成分を添加して所定の時間（例えば３０分など）以内に所定量（例えば添加量の８５％など）以上の溶出が認められれば即溶性と決定する、などの方法が挙げられる。かかる方法において、所定時間としては、これに限定するものではないが、例えば３０分、２５分、２０分、１５分、１０分、５分、４分、３分、２分、１分、４５秒、３０秒、２５秒、２０秒、１５秒、１０秒、５秒などが挙げられる。所定量としては、これに限定するものではないが、例えば添加量の８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％などが挙げられる。「薬学的に有効な濃度」は添加される有効成分や投与経路によって異なるが、当業者であれば特定の投与経路で投与される特定の有効成分の薬学的に有効な濃度を算出可能である。
　本発明の医薬組成物は、典型的には粉末の形態で提供される。しかしながら本発明の医薬組成物は、機能性粒子を含むため、投与直前に水又は生理食塩水に溶解して用いることもできる。特に本発明の医薬組成物に含まれ得る医薬化合物は、難水溶性化合物を用いるため、水又は生理食塩水に溶解して用いられることが好ましく、水又は生理食塩水に溶解して用時調製して用いられることがより好ましい。用時調製して用いる場合、例えば水又は生理食塩水に溶解した溶液を飲用する経口用液剤、血管等に注入して用いる注射剤、霧化して口や鼻から投与する吸入剤などとして好適に投与することができる。
－疾患－
　前記医薬組成物が用いられる対象疾患としては、特に制限はなく、キナーゼ阻害剤の種類などに応じて、キナーゼの活性化に起因する疾患の中から適宜選択することができる。
　前記キナーゼの活性化に起因する疾患としては、例えば、肺線維症、非小細胞肺がん、膵がん、膵神経内分泌腫瘍、消化管間質腫瘍、腎細胞がん、肝細胞がん、甲状腺がん、甲状腺髄様がん、乳がん、結腸又は直腸がん、悪性軟部腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、マントル細胞リンパ腫などが挙げられる。
　なお、本発明には、上記対象疾患に罹患した対象に本発明の医薬組成物を投与することを含む、対象疾患の処置方法が含まれる。
－投与方法－
　本発明の医薬組成物を投与する場合、投与形態、投与経路、投与量、投与間隔、投与時期、投与期間、及び投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　本発明の医薬組成物の投与形態としては、経口剤、注射剤（用時溶解のものを含む）、外用剤などが挙げられる。本発明の医薬組成物は典型的には粉末の形状で提供されるが、投与前（投与直前を含む）に、例えば打錠し、または水若しくは生理食塩水に溶解してから投与してもよく、したがって固形剤、半固形剤、液剤のいずれの形態で投与されてもよい。
　前記経口剤としては、例えば、錠剤（糖衣錠、舌下錠、口腔錠を含む）、カプセル、顆粒、散剤、細粒、シロップ（ドライシロップを含む）、腸溶剤、徐放性カプセル、カシュー（オブラート嚢を含む）、咀嚼錠、ドロップ、丸剤、内用液剤、菓子錠剤（トローチ、飴類など）、徐放錠、徐放性顆粒などが挙げられる。
　前記外用剤としては、例えば、撒布粉剤、ローション、軟膏・クリーム、シャンプー、スプレー、外用液剤（リニメントを含む）、テープ剤（パップ剤を含む）、エアゾール、点耳剤、点眼剤、点眼軟膏、点鼻剤（点鼻スプレーを含む）、吸入剤（吸入麻酔剤、吸入用スプレーを含む）、スピンキャップ、含そう剤、肛門坐剤、挿入剤、浣腸剤、ゼリーなどが挙げられる。
　前記投与経路としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、局所投与、経腸投与、非経口投与などが挙げられる。
　前記局所投与としては、例えば、経気道投与（気管内投与）、注腸投与、皮膚上投与、結膜上への点眼、点耳、経鼻投与、膣内投与などが挙げられる。
　前記経腸投与としては、例えば、経口投与、経管投与、注腸投与などが挙げられる。
　前記非経口投与としては、例えば、経静脈投与、経動脈投与、筋肉内投与、心臓内投与、皮下投与、骨内投与、皮内投与、くも膜下（腔）投与、腹腔内投与、膀胱内投与等の注射器又は注入ポンプによる非経口投与；経皮投与；経粘膜投与；吸入投与などが挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、難水溶性のキナーゼ阻害剤を速やかに水や生理食塩水に溶解することができるので、キナーゼ阻害剤が難水溶性化合物である場合には従来吸入粉末剤又は吸入エアゾール剤として投与する必要があった経気道投与などの局所投与に、吸入液剤として用いることができる。したがって特に好ましくは、本発明の医薬組成物は、例えばネブライザーなどにより、吸入液剤の形態で対象に投与される。
　前記投与量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。後述する試験例で示されるように、本発明の医薬組成物によれば、従来の投与量よりも少ない投与量で、所望の生理活性を得ることも可能になることがある。
　前記投与間隔としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　前記投与時期としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、疾患が生じる前に予防的に投与してもよいし、疾患が生じた後に、症状を改善するため若しくは症状の進行を抑制するために投与することもできる。
　本発明において、「治療」には、疾患が生じることを防ぐ予防、症状の進行の抑制、症状の改善のいずれもが含まれる。
　前記投与期間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　前記投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト；サルなどの非ヒト霊長類、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラットなどの哺乳動物；トリなどの鳥類などが挙げられる。
（医薬組成物の製造方法及び医薬組成物の製造装置）
　本発明の医薬組成物の製造方法は、迅速水溶性化合物と、難水溶性化合物であるキナーゼ阻害剤とを含有する液体を、吐出孔から吐出して液滴を形成する液滴形成工程と、前記液滴を固化する造粒工程とを含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
　本発明の医薬組成物の製造方法は、上記の（機能性粒子の製造方法及び機能性粒子の製造装置）の項目に記載した機能性粒子の製造方法と同様にして行うことができる。
　本発明の医薬組成物の製造装置は、迅速水溶性化合物と、難水溶性化合物であるキナーゼ阻害剤とを含有する液体を、吐出孔から吐出して液滴を形成する液滴形成手段と、前記液滴を固化する造粒手段とを有し、更に必要に応じて、粒子捕集手段を有し、その他の手段を有する。
　本発明の医薬組成物の製造装置は、上記の（機能性粒子の製造方法及び機能性粒子の製造装置）の項目に記載した機能性粒子の製造装置と同様である。
　以下、本発明の実施例及び試験例を説明するが、本発明は、これらの実施例及び試験例に何ら限定されるものではない。
（実施例１）
＜液体Ａの調製＞
　チルホスチン（東京化成工業社製）２質量部と、ラクトース一水和物（東京化成工業製）８質量部とを、水７００質量部及びメタノール３００質量部の混合溶媒に加えて溶解させ、液体Ａを得た。
＜即溶性粒子１の製造＞
　得られた液体Ａを、図１において吐出口の開口数を液柱共鳴液室１つ当たり１個とした液柱共鳴液滴吐出装置（株式会社リコー製）を用いて、前記吐出口から吐出液滴化し、図９の装置を使用して、乾燥させて即溶性粒子１を得た。なお、粒子の造粒条件は下記の通りである。
－粒子の造粒条件－
－－液柱共鳴条件－－
　・共鳴モード（Ｎ）：２
　・液柱共鳴液室の長手方向の両端間の長さ（Ｌ）：１．８ｍｍ
　・液柱共鳴液室の液共通供給路側のフレームの端部の高さ（ｈ１）：８０μｍ
　・液柱共鳴液室の連通口の高さ（ｈ２）：４０μｍ
－－液滴形成手段－－
　・吐出口の形状：真円
　・吐出口の直径：８．０μｍ
　・吐出口の開口数：１個（液柱共鳴液室１つ当たり）
　・液柱共鳴液室の数：３８４室
　・印加電圧：１２．０Ｖ
　・駆動周波数：３１０ｋＨｚ
－－粒子造粒手段－－
　・搬送気流：乾燥窒素
　・搬送気流温度：４０℃
　・搬送気流流量：１００Ｌ／分間
（実施例２）
＜液体Ｂの調製＞
　実施例１において、表１に記載の組成に変更した以外は、実施例１と同様にして、液体Ｂを調整した。
＜即溶性粒子２の製造＞
　得られた液体Ｂを、噴霧乾燥装置（装置名：ＧＳ３１０、ヤマト科学社製）を用いて、液滴化した以外は、実施例１と同様にして、即溶性粒子２を得た。なお、粒子の造粒条件は下記の通りである。
－粒子の造粒条件－
－－液滴形成手段－－
　・吐出口の形状：真円
　・吐出口の直径：０．５ｍｍ
　・吐出口の開口数：１個
　・噴射エアー圧力：０．１ＭＰａ
－－粒子造粒手段－－
　・搬送気流：乾燥窒素
　・搬送気流温度：７５℃
　・搬送気流流量：５００Ｌ／分間
（実施例３～６）
　実施例１において、表１に記載の組成に変更した以外は、実施例１と同様にして、液体Ｃ～Ｆを調整し、即溶性粒子３～６を得た。
（実施例７）
＜液体Ｇの調製＞
　実施例１において、表１に記載の組成に変更した以外は、実施例１と同様にして、液体Ｇを調整した。
＜即溶性粒子７の製造＞
　得られた液体Ｇを、膜振動式ノズル（オプトニクス株式会社製）を備えた粒子の製造装置を用いて液滴化した以外は、実施例１と同様にして即溶性粒子７を得た。なお、粒子の造粒条件は下記の通りである。
－粒子の造粒条件－
－－液滴形成手段－－
　・吐出口の形状：真円
　・吐出口の直径：１０μｍ
　・印加電圧：２０．０Ｖ
　・駆動周波数：１００ｋＨｚ
－－粒子造粒手段－－
　・乾燥エアー温度：４０℃
　・乾燥空気流量：５００Ｌ／分間
（実施例８）
　実施例２において、表１に記載の組成に変更した以外は、実施例２と同様にして、液体Ｈを調整し、即溶性粒子８を得た。
（比較例１～２）
　実施例１において、表１に記載の組成に変更した以外は、実施例１と同様にして、液体Ｉ～Ｊを調整し、粒子９～１０を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　次に、実施例１～８及び比較例１～２で得られた粒子１～１０において、以下のようにして、「粒子中の難水溶性化合物の含有量」、及び「溶解性」を測定及び評価した。結果を表２に示す。
＜粒子中の難水溶性化合物の含有量＞
　製造した粒子１～１０中の難水溶性化合物の含有量は、液体クロマトグラフ（検出器：質量分析器）を用いて定量した。結果を表２に示す。
＜溶解性評価＞
　生理食塩水１０ｇに、造粒した粒子を薬剤濃度が１質量％となるように秤取し添加した。添加後、２回／秒のペースでハンドシェイクを行ったときの溶解状態を下記評価基準に基づき、評価した。ハンドシェイクの時間は１０秒、２０秒、３０秒の３水準で行い、その時の溶解状態を確認した。臨床現場での実用性を考慮し、△までを許容範囲とした。結果を表２に示す。なお、完全溶解とは、目視で粒子が残っていないことが確認できる状態を意味する。
［評価基準］
　　◎：１０秒で完全溶解
　　○：２０秒で完全溶解
　　△：３０秒で完全溶解
　　×：３０秒を超える
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　実施例１から８においては、いずれの場合でも３０秒以内で粉体製剤が完全溶解し、均一な透明溶液が得られた。一方、比較例１から２においては、３０秒後においても水溶液全体に濁りが認められた。
　医薬化合物の一例として、チロシンキナーゼ阻害剤の１つであり、特発性肺線維症の治療薬の有効成分として知られているニンテダニブエタンスルホン酸塩を医薬組成物とした場合の溶解性や生理活性などについて、以下のようにして試験した。
（試験例１：溶解性）
＜医薬組成物（ｉ）の製造＞
　実施例１における液体Ａを下記組成の液体（ｉ）に変更した以外は、実施例１と同様にして、即溶性粒子である医薬組成物（ｉ）を得た。
－液体（ｉ）－
　・　ニンテダニブエタンスルホン酸塩（ＬＣ　ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）　・・・　０．１質量部（ニンテダニブとして、０．０８３質量部）
　・　ラクトース一水和物（東京化成工業製）　・・・　９．９質量部
　・　溶媒　・・・１，０００質量部（水７００質量部及びメタノール３００質量部の混合溶媒）
　また、得られた医薬組成物（ｉ）中のニンテダニブエタンスルホン酸塩の含有量を上記した＜粒子中の難水溶性化合物の含有量＞の項目に記載の方法と同様にして定量したところ、０．１質量％（ニンテダニブとして、０．０８３質量％）であった。
＜溶解試験＞
　前記医薬組成物（ｉ）及びニンテダニブエタンスルホン酸塩（ＬＣ　ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）について、ニンテダニブの量として６ｍｇ／ｍＬとなるようにして、生理食塩水　１００ｍＬに添加し、液温度２０℃にて、スターラーを用いて撹拌しながら溶解試験を行った。
　経時での溶液中のニンテダニブの濃度を測定した結果を図１１に示す。
　図１１に示したようにニンテダニブスルホン酸塩を溶解させた場合では、経時的に溶解度が低下し、不溶物の沈降が認められた。一方、前記医薬組成物（ｉ）を溶解させた場合は、速やかに溶解し、また、経時的に溶解度が上昇した。溶解時間３０分では、前記医薬組成物（ｉ）は、ニンテダニブエタンスルホン酸塩と比較して、７０倍以上の溶解度の改善が認められた。
（試験例２：動物実験）
　本発明の医薬組成物が生理活性を有することの確認の一例として、ブレオマイシン肺線維症モデルマウスを用い、前記試験例１で製造した医薬組成物（ｉ）の生理活性などを以下のようにして検証した。
＜検証方法＞
＜＜１．群別設定＞＞
（１）　コントロール群
　　　　ブレオマイシンの投与は行わず、生理食塩水を投与した群。投与経路は、経気道投与群のみ。
（２）　治療群
　　　　ブレオマイシン投与４８時間前（以下、「Ｄａｙ　－２」と称することがある。）に、前記医薬組成物（ｉ）を、ニンテダニブの量として、２０μｇ／マウス、６０μｇ／マウス、又は１２０μｇ／マウスで投与した群。投与経路は、経気道投与群（以下、「経気道治療群」と称することがある。）、経腹腔投与群（以下、「経腹腔治療群」と称することがある。）の２通り行った。
（３）　非治療群
　　　　ブレオマイシンの投与のみ行った群。
＜＜２．評価項目＞＞
（１）　全身状態観察
　　　　隔日又は週３日の体重測定、及び外観観察を行った。なお、２０％以上の体重減少がみられた場合、安楽死を行った。
（２）　呼吸機能検査
　　　　小動物用精密呼吸機能測定装置（フレキシベント（Ｆｌｅｘｉｖｅｎｔ）、ｅｍｋａＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）を用いて、肺線維症が完成する２１日目（ブレオマイシン投与日を０日目として２１日目。以下、「Ｄａｙ２１」と称することがある。）に評価した。
＜＜３．マウス及び試薬等＞＞
（１）　マウス
　　　　Ｂａｌｂ／ｃ雌８～１０週齢（体重１８～２２ｇを想定）（６～７週齢を購入し１～２週間順化後に使用）。
（２）　薬剤　・・・　試験例１で製造した医薬組成物（ｉ）
（３）　ブレオマイシン（ＥＭＤ－ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｃａｔ＃２０３４０１　Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｅ　Ｓｕｌｆａｔｅ　１０ｍｇ）
（４）　麻酔（鎮静鎮痛３種混合薬：下記参照）
　　　　薬品名
　　　　　・　塩酸メデトミジン：ドミトール（１ｍｇ／ｍＬ）
　　　　　・　ミダゾラム（１０ｍｇ／ｍＬ）
　　　　　・　酒石酸ブトルファノール：ベトルファール（５ｍｇ／ｍＬ）
　　　　　・　キシラジン
　　　　　・　滅菌ＰＢＳ
　　　　　・　塩酸アチパメゾール：アンチセダン（５ｍｇ／ｍＬ）
（５）　経口気管挿管用テルモサーフロー留置針（ＳＲ－ＯＴ２２２５Ｃ　２２Ｇ　１”）
（６）　滅菌リン酸緩衝生理食塩水（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳ）
＜＜４．動物実験プロトコール＞＞
［麻酔］
（１）　ドミトール（１．８７５ｍｇ／１．８７５ｍＬ）と、ミダゾラム（２０ｍｇ／２ｍＬ）と、ベトルファール（１２．５ｍｇ／２．５ｍＬ）と、キシラジン（２５ｍｇ粉末）と、ＰＢＳ　１８．６２５ｍＬとを混合し、計２５ｍＬに調整した。
（２）　前記（１）で調製した液を０．２２μｍフィルター滅菌の後、マウスに体重１０ｇ当たり１００μＬで腹腔内投与した。
［動物モデルの作製］
　本試験例では、治療群として、予防治療での検証を行った。
－Ｄａｙ　－２：医薬組成物（ｉ）投与日－
　１）　全身麻酔下で気管挿管用スタンドを使用して経口気管挿管を行った。
　２）　（１）コントロール群及び（３）非治療群では、ＰＢＳ　５０μＬを気管注入した。
　　　　（２）治療群（経気道投与群）では、以下のようにして、投与直前に調整した医薬組成物（ｉ）溶解液５０μＬを気管注入した。また、（２）治療群（経腹腔投与群）では、以下のようにして、投与直前に調整した高濃度投与用（１２０μｇ／マウス）の医薬組成物（ｉ）溶解液５０μＬを腹腔内投与した。
　　　　　　　・　医薬組成物（ｉ）　２４０ｍｇを１，０００μＬのＰＢＳに溶解した（ニンテダニブ　１２０μｇ／ＰＢＳ　５０μＬ）に相当）。これを、高濃度投与用（１２０μｇ／マウス）とし、一部を２倍希釈して中等度濃度投与用（６０μｇ／マウス）とし、更に希釈して低濃度投与用（２０μｇ／マウス）に調整した。
　３）　実験終了時にアンチセダン溶解液（アンチセダン０．１５ｍＬ（０．７５ｍｇ／０．１５ｍＬ）とＰＢＳ　９．８５ｍＬとの合計１０ｍＬ）をマウスに体重１０ｇ当たり１００μＬで腹腔内投与し、保温パッド上で呼吸状態を確認しながら覚醒まで観察した。
－Ｄａｙ　０：ブレオマイシン投与日－
　１）　全身麻酔下で気管挿管用スタンドを使用して経口気管挿管を行った。
　２）　（１）コントロール群では、ＰＢＳ　５０μＬを気管注入した。
　　　　（２）治療群及び（３）非治療群では、以下のようにして調整したブレオマイシン溶解液５０μＬを気管注入した。
　　　　　　　・　ブレオマイシンの投与量は１～３Ｕ／１ｋｇ体重である。マウスの平均体重を２０ｇとして投与前に２０～６０ｍＵ／５０μＬとなるように生理食塩水で最終調整した。なお、本試験では、３Ｕ／体重１ｋｇ＝６０ｍＵ／５０μＬとして投与した。
　３）　実験終了時にアンチセダン溶解液（組成は、「Ｄａｙ　－２」の項目の記載参照）をマウスに体重１０ｇ当たり１００μＬで腹腔内投与し、保温パッド上で呼吸状態を確認しながら覚醒まで観察した。
－Ｄａｙ　２１：呼吸機能測定日－
　全身麻酔下で頸部切開の後に、気管を露出し小切開の後に気管にフレキシベントカテーテルを挿入した。挿入遠位部を絹糸で結紮のうえ、フレキシベントに接続し、呼吸機能を測定した。
＜結果＞
　図１２に、コントロール群（生理食塩水投与群）、治療群（経気道治療群、経腹腔治療群：いずれも医薬組成物（ｉ）の投与量は、ニンテダニブの量として１２０μｇ）、及び非治療群（ブレオマイシン肺線維症モデル）のマウスの体重変化を検証した結果を示す。体重変化は、特に炎症性疾患モデルでは病勢を反映すると考えられ治療効果を予測するうえで重要なパラメータであることが知られている。
　図１２に示されたように、全身麻酔下でのブレオマイシンの経気道投与による一時的な体重減少がいずれの群にも観察された。ブレオマイシン肺線維症モデル（非治療群）では、体重減少の遷延がみられ、投与後２週間以上経過して体重がベースラインに回復した。一方、経気道治療群では、コントロール群と比較して体重変化に差はなく、非治療群と比較して有意に体重減少が抑制された。経腹腔治療群では、経気道投与群と比較して体重減少は抑制されなかった。
　なお、統計解析は、一元配置分散分析による有意差検定後にスチューデント－ニューマン－コイルス（Ｓｔｕｄｅｎｔ－Ｎｅｗｍａｎ－Ｋｅｕｌｓ）解析を施行し、有意水準５％で有意差有りとした。
　図１３Ａ～図１３Ｄに、ニンテダニブの投与量を変えた場合の有効性を検証した結果を示す。
　図１３Ａに示されたように、ブレオマイシン肺線維症モデル(非治療群：ニンテタニブの投与量０μｇ）では、最大吸気量の著明な低下がみられ肺容積の低下が反映された。一方、経気道治療群では、６０μｇ及び１２０μｇ（ニンテタニブの量として）を投与した群で、非治療群と比較して最大吸気量の低下が有意に抑制された。
　図１３Ｂに示されたように、ブレオマイシン肺線維症モデル(非治療群：ニンテタニブの投与量０μｇ）では、肺胸郭コンプライアンスの著明な低下がみられ肺（胸郭を含む）の弾性の低下が反映された。一方、経気道治療群では、１２０μｇ（ニンテタニブの量として）を投与した群で、非治療群と比較して肺胸郭コンプライアンスの低下が有意に抑制された。
　図１３Ｃに示されたように、ブレオマイシン肺線維症モデル(非治療群：ニンテタニブの投与量０μｇ）では、肺組織エラスタンスの著明な増加がみられ肺の弾性抵抗の増加が反映された。一方、経気道治療群では、用量依存性に肺組織エラスタンスの改善がみられ、１２０μｇ（ニンテタニブの量として）を投与した群で、非治療群と比較して肺組織エラスタンスの増加が有意に抑制された。
　図１３Ｄに示されたように、ブレオマイシン肺線維症モデル(非治療群：ニンテタニブの投与量０μｇ）では、静肺コンプライアンスの著明な低下がみられ肺の弾性の低下が反映された。一方、経気道治療群では、用量依存性に静肺コンプライアンスの改善がみられ、６０μｇあるいは１２０μｇ（ニンテタニブの量として）を投与した群で、非治療群と比較して静肺コンプライアンスの低下が有意に抑制された。
　なお、統計解析は、クラスカル－ウォリス（Ｋｒｕｓｃａｌ－Ｗａｌｌｉｓ）検定による有意差検定後にボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）後解析を施行し、有意水準５％で有意差有りとした。
　図１４Ａ～図１４Ｄに、ニンテダニブの投与経路を変えた場合の有効性を検証した結果を示す。なお、経気道治療群及び経腹腔治療群ともに、医薬組成物（ｉ）の投与量は、ニンテダニブの量で１２０μｇとした。
　図１４Ａに示されたように、経気道治療群では、非治療群と比較して最大吸気量の低下が有意に抑制された。一方、経腹腔治療群では、非治療群と比較して最大吸気量の低下の有意な抑制は得られなかった。
　図１４Ｂに示されたように、経気道治療群では、非治療群と比較して肺胸郭コンプライアンスの低下が有意に抑制された。一方、経腹腔治療群では、非治療群と比較して肺胸郭コンプライアンスの低下の有意な抑制は得られなかった。
　図１４Ｃに示されたように、経気道治療群では、非治療群と比較して肺組織エラスタンスの増加が有意に抑制された。一方、経腹腔治療群では、非治療群と比較して肺組織エラスタンスの増加の有意な抑制は得られなかった。
　図１４Ｄに示されたように、経気道治療群では、非治療群と比較して静肺コンプライアンスの低下が有意に抑制された。一方、経腹腔治療群では、非治療群と比較して静肺コンプライアンスの低下の有意な抑制は得られなかった。
　なお、統計解析は、一元配置分散分析による有意差検定後にボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）解析を施行し、有意水準５％で有意差有りとした。
　上記で示されたように、本発明の医薬組成物は、難水溶性の医薬化合物をその生理活性を有した状態で速やかに溶解させることができる。
　また、従来、ニンテダニブの投与経路は経口投与に限られ、その低いバイオアベイラビリティから相対的に高用量での投与量が設定され、消化器症状などの有害事象から忍容性が得られずに減量や中断を余儀なくされるケースが多くみられるが、本発明の医薬組成物とすることで、経気道投与が可能となり、また、経口投与量の１０分の１量でブレオマイシン肺線維症モデルにみられる各種呼吸機能パラメータの有意な改善が見出された。したがって、本発明の医薬組成物によれば、従来経口投与以外の投与経路とすることが困難であった難水溶性医薬化合物の新たな投与経路を提供することが可能となる。
　本発明の態様としては、例えば、以下のとおりである。
　＜１＞　水溶性基材と、難水溶性化合物とを含有する粒子を含み、
　前記水溶性基材が、迅速水溶性化合物を含有し、
　前記難水溶性化合物がキナーゼ阻害剤であり、非晶質状態で前記水溶性基材内に存在することを特徴とする医薬組成物である。
　＜２＞　用時調製可能である、前記＜１＞に記載の医薬組成物である。
　＜３＞　前記迅速水溶性化合物が、単糖類及び二糖類の少なくともいずれかである、前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の医薬組成物である。
　＜４＞　投与時に、水又は生理食塩水に溶解して用時調製される、前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の医薬組成物である。
　＜５＞　前記医薬組成物を水又は生理食塩水に溶解した溶液を霧化して投与する、前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の医薬組成物である。
　＜６＞　投与経路が局所投与である、前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の医薬組成物である。
　＜７＞　キナーゼの活性化に起因する疾患に対して用いられる、前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の医薬組成物である。
　＜８＞　水溶性基材と、難水溶性化合物とを含有し、
　前記水溶性基材が、迅速水溶性化合物を含有し、
　前記難水溶性化合物が、非晶質状態で前記水溶性基材内に存在することを特徴とする機能性粒子である。
　＜９＞前記迅速水溶性化合物が、単糖類及び二糖類の少なくともいずれかである、前記＜８＞に記載の機能性粒子である。
　＜１０＞　前記難水溶性化合物の含有量が、７５質量％以下である、前記＜８＞から＜９＞のいずれかに記載の機能性粒子である。
　＜１１＞　前記難水溶性化合物の含有量が、１０質量％以上５０質量％以下である、前記＜８＞から＜１０＞のいずれかに記載の機能性粒子である。
　＜１２＞　体積平均粒径（Ｄｖ）が、０．５μｍ以上５０μｍ以下である、前記＜９＞から＜１１＞のいずれかに記載の機能性粒子である。
　＜１３＞　前記体積平均粒径（Ｄｖ）が、０．５μｍ以上２０μｍ以下である、前記＜８＞から＜１２＞のいずれかに記載の機能性粒子である。
　＜１４＞　迅速水溶性化合物と、難水溶性化合物とを含有する液体を、吐出孔から吐出して液滴を形成する液滴形成工程と、
　前記液滴を固化する造粒工程とを含むことを特徴とする機能性粒子の製造方法である。
　＜１５＞　前記液滴形成工程が、液柱共鳴液室内に収容された組成液に振動を付与して液柱共鳴による定在波を形成し、前記定在波の腹となる領域に、前記定在波の振幅方向に形成された前記吐出孔から前記液体を吐出することを含む、前記＜１４＞に記載の機能性粒子の製造方法である。
　前記＜１＞から＜７＞のいずれかに記載の医薬組成物によると、従来における前記諸問題を解決し、前記本発明の目的を達成することができる。
　また、前記＜８＞から＜１３＞のいずれかに記載の機能性粒子、前記＜１４＞から＜１５＞のいずれかに記載の機能性粒子の製造方法によると、従来における前記諸問題を解決し、難水溶性化合物を速やかに溶解させることができる。
　　　１　　　　　　機能性粒子の製造装置
　　１１　　　　　　液滴形成手段
　　１２、１０１　　搬送気流
　　１４　　　　　　液体
　　１９　　　　　　吐出孔
　　２１　　　　　　液滴

 

Claims (7)

  1. 　水溶性基材と、難水溶性化合物とを含有する粒子を含み、
    　前記水溶性基材が、迅速水溶性化合物を含有し、
    　前記難水溶性化合物がキナーゼ阻害剤であり、非晶質状態で前記水溶性基材内に存在することを特徴とする医薬組成物。
  2. 　用時調製可能である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　前記迅速水溶性化合物が、単糖類及び二糖類の少なくともいずれかである、請求項１から２のいずれかに記載の医薬組成物。
  4. 　投与時に、水又は生理食塩水に溶解して用時調製される、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 　前記医薬組成物を水又は生理食塩水に溶解した溶液を霧化して投与する、請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. 　投与経路が局所投与である、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. 　キナーゼの活性化に起因する疾患に対して用いられる、請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。

     
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