WO2020045856A1 - 신규한 HIF-1α 억제제, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 HIF-1α 억제제, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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서영거
이승범
김정훈
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    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel HIF-1 ⁇ (Hypoxia-Inducible Factor 1 ⁇ ) inhibitor, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition for preventing or treating angiogenesis-related eye diseases containing the same as an active ingredient.
  • HIF-1 ⁇ Hydrophilic factor-1 ⁇
  • Angiogenesis refers to the mechanism by which new blood vessels are formed from existing blood vessels, and is a strictly controlled phenomenon that rarely occurs under normal physiological conditions. And changes in the genital system in the female reproductive cycle.
  • Angiogenesis occurs as a complex process by the interaction of different types of cells with soluble factors and extracellular matrix components.
  • Neovascularization in tumors provides pathways to other organs to facilitate metastasis, and not only tumors but also age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, and prematurity retinopathy. It is known to play a decisive role in diseases such as retinopathy of prematurity, neovascular glaucoma, psoriasis, rheumatoid arthritis, or chronic inflammation.
  • VEGF Vascular endothelial growth factor
  • HIF-1 ⁇ Hydrophilia inducible factor 1, alpha
  • An object of the present invention is to provide a compound that can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neovascular related eye diseases by excellent inhibition of HIF-1 ⁇ .
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the compound.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating angiogenesis-related ocular diseases containing the compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a nutraceutical composition for preventing or improving angiogenesis-related eye diseases containing the compound as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), solvates, hydrates, optical isomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • a 1 and A 2 are each independently —H, —OH, —NO 2 , —CN, halogen, C 1-10 straight or branched chain alkyl, or C 1-10 straight or branched chain alkoxy;
  • B 1 is —H, —OH, —NO 2 , —CN, halogen, C 1-10 straight or branched chain alkyl, or C 1-10 straight or branched chain alkoxy;
  • R 1 is —H, —OH, —NO 2 , —CN, halogen, C 1-10 straight or branched chain alkyl, C 1-10 straight or branched chain alkoxy, C 3-10 cycloalkyloxy, di C 1-10 straight or branched chain alkylamino, 5 to 10 each ring heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, or unsubstituted or one or more -CN is substituted C 6-10 aryl C 1-5 alkylamino.
  • the present invention also provides a method for producing the compound.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neovascular diseases related to the neovascular disease containing the compound as an active ingredient.
  • the present invention provides a nutraceutical composition for the prevention or improvement of neovascular diseases related eye diseases containing the compound as an active ingredient.
  • the exemplary compound provided in one embodiment of the present invention inhibits HIF-1 ⁇ excellently, it may be usefully used as a pharmaceutical composition for preventing or treating neovascular related eye diseases.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of evaluating the neovascular inhibitory activity of the example compound according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 is a graph showing the results of evaluating the HIF-1 ⁇ (Hypoxia-Inducible Factor 1 ⁇ ) regulatory activity of the compound according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 3 is a graph showing the results of evaluating the retinal neovascular inhibitory activity caused by hypoxia of the example compound according to an embodiment of the present invention.
  • a 1 and A 2 are each independently —H, —OH, —NO 2 , —CN, halogen, C 1-10 straight or branched chain alkyl, or C 1-10 straight or branched chain alkoxy;
  • B 1 is —H, —OH, —NO 2 , —CN, halogen, C 1-10 straight or branched chain alkyl, or C 1-10 straight or branched chain alkoxy;
  • R 1 is —H, —OH, —NO 2 , —CN, halogen, C 1-10 straight or branched chain alkyl, C 1-10 straight or branched chain alkoxy, C 3-10 cycloalkyloxy, di C 1-10 straight or branched chain alkylamino, 5 to 10 each ring heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, or unsubstituted or one or more -CN is substituted C 6-10 aryl C 1-5 alkylamino.
  • the present invention is a compound of Formula 1 wherein B 1 is C 1-10 linear or branched alkoxy, R 1 is one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S 5-10 cyclic heterocycloalkyl, or an unsubstituted or substituted at least one C 6-10 substituted aryl C 1-5 alkylamino compound, solvates, hydrates, optical isomers, or pharmaceuticals thereof As an acceptable salt.
  • B 1 is C 1-10 straight or branched alkoxy
  • R 1 is a pentacyclic heterocycloalkyl including N
  • one or more -CN is Compounds that are substituted benzylamino, solvates, hydrates, optical isomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof are provided.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • Non-toxic organic acids such as dioate, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, organic acids such as trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc.
  • Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, eye Odide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Sube Latex, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chlorobene
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate produced by dissolving a derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile and adding an organic or inorganic acid.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile and adding an organic or inorganic acid.
  • the solvent may be prepared by filtration and drying, or the solvent and the excess acid may be distilled under reduced pressure, dried and then crystallized under an organic solvent.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • Corresponding salts are also obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, optical isomers, hydrates, and the like that can be prepared therefrom.
  • the present invention also provides a method for producing the compound.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neovascular diseases related to the neovascular disease containing the compound as an active ingredient.
  • neovascular related eye diseases include, but are not limited to, macular degeneration, retinal vein occlusion, diabetic retinopathy, ischemic retinopathy, and the like.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various formulations, oral and parenteral, during clinical administration.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents and surfactants are usually used.
  • Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, which form at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose (at least one compound). lactose) and gelatin.
  • lubricants such as magnesium stearate, talc and the like are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, liquid solutions, emulsions, and syrups, and may include various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be administered parenterally, and parenteral administration may be administered by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection. It depends on how to do it.
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water with a stabilizer or a buffer to prepare a parenteral formulation, and prepared as a solution or suspension, which is an ampoule or vial unit dosage form. It can be prepared by.
  • the compositions may contain sterile and / or preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, auxiliaries such as salts and / or buffers for the control of osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and conventional methods of mixing, granulating It may be formulated according to the formulation or coating method.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, and the like. , Dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine), lubricants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
  • Tablets may contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine and the like, optionally with bores such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt, etc. Release or boiling mixtures and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine and the like, optionally with bores such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt, etc. Release or boiling mixtures and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • the present invention provides a nutraceutical composition for the prevention or improvement of neovascular diseases related eye diseases containing the compound as an active ingredient.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention may be added to a food as it is or used with other food or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixing amount of the active ingredient can be suitably determined according to the purpose of use (prevention or improvement).
  • the amount of the compound in the health food can be added at 0.1 to 90 parts by weight of the total food weight.
  • the amount may be below the above range, and the active ingredient may be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety.
  • the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited to other ingredients except for containing the compound as an essential ingredient in the indicated ratio, and may contain various flavors or natural carbohydrates, etc. as additional ingredients, as in general beverages.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • natural flavoring agents such as, tauumatin, stevia extract (for example, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used.
  • the proportion of said natural carbohydrates is generally about 1-20 g, preferably about 5-12 g per 100 g of the composition of the present invention.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention is a flavoring agent such as various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors and natural flavors, coloring and neutralizing agents (cheese, chocolate, etc.), pectic acid And salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated drinks, and the like.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention may contain a fruit flesh for the production of natural fruit juice and fruit juice beverage and vegetable beverage.
  • the example compound provided in one embodiment of the present invention excellently inhibits HIF-1 ⁇ , it may be usefully used as a pharmaceutical composition for preventing or treating neovascular diseases related eye diseases, which will be described later in Examples and Experimental Examples. Backed by
  • the title compound was prepared in the form of a pale yellow oil by following a similar procedure as in Example 2, except using iodomethane (5.0 ⁇ L, 0.1 mmol) instead of iodomethane. (10 mg, 91%)
  • Example rescue Example rescue One 9 2 10 3 11 4 12 5 13 6 14 7 15 8 16
  • HIF-1 ⁇ Hypoxia-Inducible Factor 1 ⁇
  • Example IC50 ( ⁇ M) One > 15 2 > 15 3 11.68 4 2.59 5 > 15 6 2.82 7 1.85 8 8.74 9 1.43 10 0.60 11 2.61 12 6.85 13 2.06 14 7.35 15 6.52 16 5.28
  • Example compounds according to one embodiment of the present invention have been shown to excellently suppress HIF-1 ⁇ (Hypoxia-Inducible Factor 1 ⁇ ).
  • the compound of Example 10 was found to have the best inhibitory activity among the compounds.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of evaluation of the neovascular inhibitory activity of the compound according to an embodiment of the present invention, in Figure 1 2 compounds are Comparative Example 1 compound, 34f compound is Example 10 compound.
  • Example 10 compound of the present invention was shown to have a relatively superior neovascular inhibitory activity than the compound of Comparative Example 1.
  • HIF-1 ⁇ Hypoxia-Inducible Factor 1 ⁇
  • Figure 2 is a graph showing the results of the evaluation of the HIF-1 ⁇ (Hypoxia-Inducible Factor 1 ⁇ ) regulatory activity of the compound according to an embodiment of the present invention, in Figure 2 2 compounds are Comparative Example 1 compound, 34f compound Is Example 10 compound.
  • Example 10 compound of the present invention was shown to have a relatively better HIF-1 ⁇ regulatory activity than the compound of Comparative Example 1.
  • Figure 3 is a graph showing the results of evaluation of retinal neovascular inhibitory activity by hypoxia of the compound according to an embodiment of the present invention
  • 2 compounds are Comparative Example 1 compound
  • 34f compound is Example 10 Compound.
  • Example 10 of the present invention was shown to inhibit retinal neovascularization due to hypoxia relatively better than the compound of Comparative Example 1.
  • the above ingredients are mixed and filled in an airtight cloth to prepare a powder.
  • the above ingredients are mixed and filled into gelatin capsules to prepare capsules.
  • the amount of the above ingredient is prepared per ampoule (2 ml).
  • each component is added to the purified water to dissolve it, the lemon flavor is added appropriately, the above components are mixed, purified water is added, the whole is adjusted to 100 ml by adding purified water, and then filled into a brown bottle. Sterilize to prepare the liquid.

Abstract

신규한 HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor 1α) 억제제, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 구체예에서 제공되는 실시예 화합물은 HIF-1α를 우수하게 억제하므로, 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 HIF-1α 억제제, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
신규한 HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor 1α) 억제제, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
신생혈관형성(Angiogenesis)은 기존 혈관으로부터 새로운 혈관이 생성되는 기작을 의미하며, 정상적인 생리조건에서는 거의 일어나지 않는 엄격히 조절되는 현상이며, 수정란 발생과정에서 배아가 발달될 때와 성인의 경우 상처가 치유될 때 그리고 여성의 생식주기에서 생식기 계통의 변화 등에서 일어난다.
성인의 경우 모세혈관의 내피세포는 상대적으로 잘 분열하지 않으며, 분열속도는 보통 수개월 내지 수년이다. 혈관신생은 여러 종류의 세포와 수용성 인자 및 세포외 기질(extracellular matrix) 성분과의 상호작용에 의한 복잡한 과정으로 일어난다.
이렇게 엄격히 조절되는 신생혈관 형성이 과하게 진행될 경우, 여러가지 질환이 유발된다. 종양에서의 신생혈관은 다른 장기로의 이동통로를 제공하여 전이가 쉽게 이루어지게 하며, 종양뿐 아니라 연령 관련 황반변성(age-related macular degeneration), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아망막병증(retinopathy of prematurity), 신생혈관녹내장(neovascular glaucoma), 건선(psoriasis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 또는 만성염증(chronicinflammation)과 같은 질환에 결정적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
혈관신생에 중요한 역할을 담당하는 인자로 VEGF(Vascular endothelial growth factor)가 알려져 있으며, 상기 VEGF는 HIF-1α(Hypoxia inducible factor 1, alpha)라는 전자조절인자에 의해 조절 가능한 것으로 알려져 있다(특허문헌 1).
따라서, HIF-1α 억제제 및 그와 관련된 질환 또는 증세의 치료, 개선 또는 예방을 위한 기술 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은, HIF-1α를 우수하게 억제하여 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용 가능한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 광학 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
A 1 및 A 2는 각각 독립적으로 -H, -OH, -NO 2, -CN, 할로겐, C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
B 1은 -H, -OH, -NO 2, -CN, 할로겐, C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고; 및
R 1은 -H, -OH, -NO 2, -CN, 할로겐, C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, C 3-10의 사이클로알킬옥시, 디C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 각환의 헤테로사이클로알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -CN이 치환된 C 6-10의 아릴 C 1-5의 알킬아미노이다.
또한, 본 발명은, 상기 화합물의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서 제공되는 실시예 화합물은 HIF-1α를 우수하게 억제하므로, 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구체예에 따른 실시예 화합물의 신생혈관 억제활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 구체예에 따른 실시예 화합물의 HIF-1α(Hypoxia-Inducible Factor 1α) 조절활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 구체예에 따른 실시예 화합물의 저산소증에 의한 망막 신생혈관 억제활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 광학 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000002
상기 화학식 1에서,
A 1 및 A 2는 각각 독립적으로 -H, -OH, -NO 2, -CN, 할로겐, C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
B 1은 -H, -OH, -NO 2, -CN, 할로겐, C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고; 및
R 1은 -H, -OH, -NO 2, -CN, 할로겐, C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, C 3-10의 사이클로알킬옥시, 디C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 각환의 헤테로사이클로알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -CN이 치환된 C 6-10의 아릴 C 1-5의 알킬아미노이다.
본 발명의 일 구체예에서 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 중 B 1은 C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고, R 1은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 각환의 헤테로사이클로알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -CN이 치환된 C 6-10의 아릴 C 1-5의 알킬아미노인 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 광학 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 중 B 1은 C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고, R1은 N을 포함하는 5 각환의 헤테로사이클로알킬, 또는 하나 이상의 -CN이 치환된 벤질아미노인 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 광학 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다.
이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은, 상기 화합물의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때, 상기 신생혈관 관련 안질환은 몇가지 구체예로서 황반변성, 망막정맥 폐쇄증, 당뇨병성 망막증, 허혈성 망막증 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 제공되는 실시예 화합물은 HIF-1α를 우수하게 억제하므로, 신생혈관 관련 안질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있으며, 이는 후술하는 실시예, 실험예에 의해 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1> 2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)에탄-1-온 제조 (31)
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000003
메탄올에 용해된 2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(2-메톡시-4-(메톡시메톡시)페닐)에탄-1-온 용액 (877 mg, 2.4 mmol)에, 2N-HCl 용액 (10.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 60 ℃에서 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 브라인으로 세척한 후, 무수 MgSO 4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산=1:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 제조하였다. (723 mg, 94%)
1H-NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.71(m, 3H), 6.40 - 6.37 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82(s, 6H), 3.82 (s, 3H).
<실시예 2> 1-(2,4-디메톡시페닐)-2-(3,4-디메톡시페닐)프로판-1-온 제조 (32a)
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000004
아세토나이트릴 (1.0 mL)에 용해된 실시예 1 화합물 용액에, 세슘카보네이트 (52 mg, 0.2 mmol) 및 아이오도메탄 (12.0 μL, 0.2 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하고, 상온(약 20~23 ℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 처리하여 반응을 종결시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 브라인으로 세척한 후, 무수 MgSO 4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산=1:2)를 통해 정제하여 표제 화합물을 노란색의 오일 형태로 제조하였다. (25 mg, 71%)
1H-NMR (CDCl 3, 500 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (m, 3H), 6.42 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 7.0Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl 3, 125 MHz) δ 201.8, 163.9, 159.8, 148.7, 147.6, 134.6, 132.8, 121.5, 120.2, 111.2, 111.0, 104.9, 98.3, 55.8, 55.7, 55.4, 55.3, 50.6, 19.1; HR-MS (ESI) calcd for C 19H 23O 5 (M+H+) 331.1540, found 331.1537.
<실시예 3> 2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(4-에톡시-2-메톡시페닐)프로판-1-온 제조 (32b)
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000005
아이오도메탄을 사용하는 대신 아이오도에탄 (5.0 μL, 0.1 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 유사한 과정을 수행하여 표제 화합물을 옅은 노란색 오일 형태로 제조하였다. (10 mg, 91%)
1H-NMR (CDCl 3, 800 MHz) δ 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (m, 3H), 6.41 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 1.44 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl 3, 200 MHz) δ 201.8, 163.3, 159.8, 148.7, 147.5, 134.6, 132.8, 121.2, 120.2, 111.1, 110.9, 105.4, 98.8, 63.6, 55.7, 55.7, 55.3, 50.5, 19.1, 14.6; HR-MS (ESI) calcd for C 20H 25O 5 (M+H+) 345.1697, found 345.1695.
<실시예 4> 1-(4-(사이클로헥실옥시)-2-메톡시페닐)-2-(3,4-디메톡시페닐) 프로판-1-온 제조 (32c)
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000006
THF (1.0 mL)에 용해된 실시예 1 화합물 (26 mg, 0.1 mmol), 사이클로헥산올 (9 μL, 0.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 (22 mg, 0.1 mmol) 용액에, THF(1.0 mL)에 용해된 디에틸 아조디카복시레이트 (0.02 mL, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하루 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산=1:6)를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 형태로 제조하였다. (42 mg, 43%)
1H-NMR (CDCl 3, 500 MHz) δ 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (m, 3H), 6.41 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 1.96 - 1.90 (m,2H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 4H); 13C-NMR (CDCl 3, 125 MHz) δ 201.7, 162.4, 160.0, 148.8, 147.6, 134.7, 132.8, 121.0, 120.2, 111.2, 111.0, 106.3, 100.0, 75.4, 55.8 (two carbons), 55.3, 50.5, 31.7, 31.6, 25.4, 23.6 (two carbons), 19.2; HR-MS (ESI) calcd for C 24H 31O 5 (M+H+) 399.2166, found 399.2164.
<실시예 5> 2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(4-(디메틸아미노)-2-메톡시페닐) 프로판-1-온 제조 (34a)
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000007
4-(2-(3,4-디메톡시페닐)프로파노일)-3-메톡시페닐트리플루오로메탄설포 네이트 (20 mg, 0.04 mmol)에, 디메틸아민 (2.0M THF 용액, 0.23 mL, 0.5mmol)을 처리하여 아민화하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산=1:3 내지 1:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 노란색의 오일 형태로 제조하였다. (6 mg, 41%)
1H-NMR (CDCl 3, 800 MHz) δ 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl 3, 200 MHz) δ 200.3, 160.7, 154.4, 148.6, 147.3, 135.6, 133.2, 120.1, 115.9, 111.1, 110.9, 104.3, 93.8, 55.7 (two carbons), 54.9, 50.0, 40.0 (two carbons), 19.6; HR-MS (ESI) calcd for C 20H 26NO 4 (M+H+) 344.1856, found 344.1860.
<실시예 6> 2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일)페닐) 프로판-1-온 제조 (34b)
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000008
4-(2-(3,4-디메톡시페닐)프로파노일)-3-메톡시페닐 트리플루오로메탄설포 네이트 (20 mg, 0.04 mmol)에, 피롤리딘 (7 μL, 0.1 mmol)을 처리하여 아민화하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산=1:2 내지 1:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 옅은 노란색의 오일 형태로 제조하였다. (19 mg, 90%)
1H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 7.67 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 3H), 6.04 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.69 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 9H), 3.24 -3.22 (m, 4H), 1.97 - 1.90 (m, 4H), 1.37 (d, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl 3, 200 MHz) δ 200.1, 160.9, 152.0, 148.6, 147.3, 135.7, 133.4, 120.1, 115.3, 111.1, 110.9, 104.4, 93.6, 55.7 (two carbons), 54.9, 49.9, 47.5 (two carbons), 25.3 (two carbons), 19.7; HR-MS (FAB) calcd for C 22H 28NO 4 (M+H+) 370.2018, found 370.2032.
<실시예 7> 2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(2-메톡시-4-(피페리딘-1-일)페닐) 프로판-1-온 제조 (34c)
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000009
4-(2-(3,4-디메톡시페닐)프로파노일)-3-메톡시페닐트리플루오로메탄설포 네이트 (20 mg, 0.04 mmol)에, 피페리딘 (8 μL, 0.1 mmol)을 처리하여 아민화하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산=1:2)를 통해 정제하여 표제 화합물을 옅은 노란색의 오일 형태로 제조하였다. (10 mg, 45%)
1H-NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 3H), 6.35 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.67 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.21 - 3.20 (m, 4H), 1.65 - 1.60 (m, 6H), 1.37 (d, 3H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (CDCl 3, 200 MHz) δ 200.5, 160.4, 155.5, 148.6, 147.3, 135.3, 133.0, 120.1, 117.4, 111.1, 110.9, 106.8, 96.8, 55.7 (two carbons), 55.0, 50.1, 48.8 (two carbons), 25.4 (two carbons), 24.3, 19.5; HR-MS (FAB) calcd for C 23H 30NO 4 (M+H+) 384.2175, found 384.2170.
<실시예 8> 2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(2-메톡시-4-모폴리노페닐)프로판-1-온 제조 (34d)
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000010
4-(2-(3,4-디메톡시페닐)프로파노일)-3-메톡시페닐 트리플루오로메탄설포 네이트 (20 mg, 0.04 mmol)에, 모폴린 (4 mg, 0.04 mmol)을 처리하여 아민화하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산=1:2 내지 2:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 노란색의 오일 형태로 제조하였다. (7 mg, 53%)
1H-NMR (CDCl 3, 800 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.72 (d, , J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.90 - 3.70 (m, 10H), 3.22 (dd, J = 5.9, 3.9 Hz, 4H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl 3, 200 MHz) δ 200.9, 160.1, 155.2, 148.7, 147.4, 135.0, 132.9, 120.2, 119.0, 111.1, 110.9, 106.6, 96.9, 66.5 (two carbons), 55.7, 55.7, 55.1, 50.3, 47.7 (two carbons), 19.4; HR-MS (ESI) calcd for C 22H 28NO 5 (M+H+) 386.1962, found 386.1963.
<실시예 9> 1-(4-(벤질아미노)-2-메톡시페닐)-2-(3,4-디메톡시페닐) 프로판-1-온 제조 (34e)
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000011
4-(2-(3,4-디메톡시페닐)프로파노일)-3-메톡시페닐 트리플루오로메탄설포 네이트 (20 mg, 0.04 mmol)에, 벤질아민 (0.01 mL, 0.084 mmol)을 처리하여 아민화하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산=1:2)를 통해 정제하여 표제 화합물을 노란색의 오일 형태로 제조하였다. (20 mg, 88%)
1H-NMR (Acetone-d6, 300 MHz) δ 7.55 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 6.26 - 6.18 (m, 3H), 4.78 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 4.40 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.33 (d, 3H, J =6.9 Hz); 13C-NMR (CDCl 3, 200 MHz ) δ 200.4, 160.8, 152.9, 148.7, 147.4, 138.3, 135.4, 133.5, 128.8 (two carbons), 127.5, 127.4 (two carbons), 120.1, 117.4, 111.2, 110.9, 105.1, 94.7, 55.8 (two carbons), 55, 50, 47.7, 19.6; HRMS (FAB) calcd for C 25H 28NO 4 (M+H+): 406.2018, Found: 406.2024.
<실시예 10> 4-(((4-(2-(3,4-디메톡시페닐)프로파노일)페닐)아미노)메틸) 벤조나이트릴 제조 (34f)
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000012
4-(2-(3,4-디메톡시페닐)프로파노일)-3-메톡시페닐 트리플루오로메탄설포 네이트 (20 mg, 0.04 mmol)에, 4-시아노벤질아민 (10.8 mg, 0.082 mmol)을 처리하여 아민화하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산=1:2)를 통해 정제하여 표제 화합물을 노란색의 오일 형태로 제조하였다. (16 mg, 91%)
1H-NMR (CDCl 3, 800 MHz ) δ 7.61 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.74 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.10 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz), 5.94 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 4.68 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 4.58 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.42 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.41 (d, 3H, J = 7.0 Hz); 13C-NMR (CDCl 3, 200 MHz ) δ 200.6, 160.6, 152.2, 148.7, 147.4, 144.1, 135.2, 133.6, 132.6 (two carbons), 127.6 (two carbons), 120.2, 118.6, 118.1, 111.4, 111.2, 110.9, 105.0, 95.1, 55.8 (two carbons), 55.0, 50.2, 47.2, 19.6; HRMS (ESI) calcd for C 26H 26N 2O 4 (M+H+): 430.1893, Found: 430.1887.
<실시예 11> 2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)프로판-1-온 제조 (37a)
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000013
1-(4-브로모페닐)-2-(3,4-디메톡시페닐)프로판-1-온 (23 mg, 0.1 mmol)에, 피롤리딘 (15 μL, 0.2 mmol)을 처리하여 아민화하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산=1:6)를 통해 정제하여 표제 화합물을 옅은 노란색의 오일 형태로 제조하였다. (11 mg, 57%)
1H-NMR (CDCl 3, 500 MHz) δ 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.55 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.29 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.00 - 1.96 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13CNMR (CDCl 3, 125 MHz) δ 198.4, 150.7, 149.0, 147.6, 135.3, 131.0, 131.0, 123.8, 119.8, 111.3, 110.6, 110.6, 110.5, 55.8, 55.8, 47.4, 47.4, 46.2, 25.3, 25.3, 19.6.; HR-MS (FAB) calcd for C 21H 26NO 3 (M+H+) 340.1913, found 340.1904.
<실시예 12> 2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(4-모폴리노페닐)프로판-1-온 제조 (37b)
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000014
1-(4-브로모페닐)-2-(3,4-디메톡시페닐)프로판-1-온 (23 mg, 0.1 mmol)에, 모폴린 (5 mg, 0.1 mmol)을 처리하여 아민화하고, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(EtOAc/n-헥산=1:2 내지 1:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 노란색의 오일 형태로 제조하였다. (12 mg, 80%)
1H-NMR (CDCl 3, 800 MHz) δ 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (m, 4H), 4.54 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.23 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl 3, 200 MHz) δ 198.7, 153.9, 149.1, 147.7, 134.7, 130.7 (two carbons), 127.1, 119.9, 113.2 (two carbons), 111.3, 110.5, 66.5 (two carbons), 55.8, 55.8, 47.4 (two carbons), 46.7, 19.5; HR-MS (ESI) calcd for C 21H 26NO 4 (M+H+) 356.1856, found 356.1851.
<실시예 13> 2-(2-플루오로페닐)-1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)프로판-1-온 제조 (41a)
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000015
1-(4-브로모페닐)-2-(2-플루오로페닐)프로판-1-온 (31 mg, 0.1 mmol)에, 피페리딘 (15 μL, 0.2 mmol)을 처리하여 아민화하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산=1:5)를 통해 정제하여 표제 화합물을 노란색의 고체 형태로 제조하였다. (24 mg, 68%)
1H-NMR (CDCl 3, 800 MHz) δ 7.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.96 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.30 (s, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz); 13C-NMR (CDCl 3, 200 MHz) δ 197.8, 159.6 (d, JC-F = 243 Hz), 154.2, 130.7, 129.3, 129.2, 128.9 (d, JC-F = 3.9 Hz), 128.2, 128.1, 125.2, 124.5 (d, JC-F = 3.3 Hz), 115.4 (d, JC-F = 22.5 Hz), 113.2, 48.4, 38.4, 38.4, 25.3 (two carbons), 24.3, 18.2;
<실시예 14> 1-(4-(벤질아미노)페닐)-2-(2-플루오로페닐)프로판-1-온 제조 (41b)
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000016
1-(4-브로모페닐)-2-(2-플루오로페닐)프로판-1-온 (24 mg, 0.1 mmol)에, 모폴린 (13 μL, 0.1 mmol)을 처리하여 아민화하고, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산=1:5)를 통해 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체형태로 제조하였다. (18 mg, 71%)
1H-NMR (CDCl 3, 600 MHz) δ 7.83 - 7.82 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 7.22 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 7.02 - 6.99 (m, 2H), 6.52 - 6.51 (m, 2H), 4.94 (q, 1H, J = 8.6 Hz), 4.53 (broad, 1H), 4.33 (s, 2H), 1.46 (d, 3H, J = 6.9 Hz); 13C-NMR (CDCl 3, 150 MHz) δ 197.7, 159.6 (d, JC-F = 243 Hz), 151.8, 138.1, 131.0, 131.0, 129.2 (d, JC-F = 15.0 Hz), 128.8 (d, JC-F = 4.3 Hz), 128.7, 128.7, 128.1 (d, JC-F = 7.8 Hz), 127.5, 127.3, 127.3, 125.6, 124.5, (d, JC-F = 3.5 Hz), 115.3 (d, JC-F = 22.2 Hz), 111.6, 111.6, 47.5, 38.3 (d, JC-F = 2.1 Hz), 18.2; HRMS (ESI) calcd for C 22H 21FNO (M+H+): 334.1607, Found: 334.1611.
<실시예 15> 2-(2-플루오로페닐)-1-(2-메톡시-4-(피페리딘-1-일)페닐) 프로판-1-온 제조
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000017
LR -MS (ESI) calcd for C 21H 25FNO 2 (M+H+) 342.4, found 342.4.
<실시예 16> 4-(((4-(2-(2-플루오로페닐)프로파노일)-3-메톡시페닐) 아미노)메틸)벤조나이트릴 제조
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000018
LR-MS (ESI) calcd for C 24H 22FN 2O 2 (M+H+) 389.4, found 389.4.
상기 실시예 1 내지 16 화합물의 구조를 정리하여 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 구조 실시예 구조
1
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000019
 9
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000020
2
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000021
 10
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000022
3
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000023
 11
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000024
4
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000025
 12
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000026
5
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000027
 13
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000028
6
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000029
 14
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000030
7
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000031
 15
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000032
8
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000033
 16
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000034
<비교예 1> SH-1242 (2) 화합물 준비
Figure PCTKR2019010208-appb-img-000035
J. Mol. Med. (Berl.) 2014, 92, 1083-1092 문헌 (Hypoxia-mediated retinal neovascularization and vascular leakage in diabetic retina is suppressed by HIF-1α destabilization by SH-1242 and SH-1280, novel hsp90 inhibitors)을 참조하여 비교예 1 화합물을 준비하였다.
<실험예 1> HIF-1α 억제활성 평가 (in vitro)
본 발명의 일 구체예에 따른 실시예 화합물의 HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor 1α) 억제활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 IC50 (μM)
1 > 15
2 > 15
3 11.68
4 2.59
5 > 15
6 2.82
7 1.85
8 8.74
9 1.43
10 0.60
11 2.61
12 6.85
13 2.06
14 7.35
15 6.52
16 5.28
상기 표 2에 나타난 바와 같이,
본 발명의 일 구체예에 따른 실시예 화합물은 HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor 1α)를 우수하게 억제하는 것으로 나타났다. 특히, 실시예 화합물 중에서 실시예 10 화합물이 가장 우수한 억제활성을 갖는 것으로 나타났다.
<실험예 2> 신생혈관 억제활성 평가 (in vitro)
본 발명의 일 구체예에 따른 실시예 화합물의 신생혈관 억제활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 본 발명의 일 구체예에 따른 실시예 화합물의 신생혈관 억제활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이며, 도 1에서 2 화합물은 비교예 1 화합물이고, 34f 화합물은 실시예 10 화합물이다.
도 1에 나타난 바와 같이,
본 발명의 실시예 10 화합물은 비교예 1 화합물보다 상대적으로 우수한 신생혈관 억제활성을 갖는 것으로 나타났다.
<실험예 3> HIF-1α 조절활성 평가 (in vitro)
본 발명의 일 구체예에 따른 실시예 화합물의 HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor 1α) 조절활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2는 본 발명의 일 구체예에 따른 실시예 화합물의 HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor 1α) 조절활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이며, 도 2에서 2 화합물은 비교예 1 화합물이고, 34f 화합물은 실시예 10 화합물이다.
도 2에 나타난 바와 같이,
본 발명의 실시예 10 화합물은 비교예 1 화합물보다 상대적으로 우수한 HIF-1α 조절활성을 갖는 것으로 나타났다.
<실험예 4> 저산소증에 의한 망막 신생혈관 억제활성 평가
본 발명의 일 구체예에 따른 실시예 화합물의 저산소증에 의한 망막 신생혈관 억제활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3은 본 발명의 일 구체예에 따른 실시예 화합물의 저산소증에 의한 망막 신생혈관 억제활성을 평가한 결과를 나타내는 그래프이며, 도 3에서 2 화합물은 비교예 1 화합물이고, 34f 화합물은 실시예 10 화합물이다.
도 3에 나타난 바와 같이,
본 발명의 실시예 10 화합물은 비교예 1 화합물보다 상대적으로 우수하게 저산소증에 의한 망막 신생혈관을 억제하는 것으로 나타났다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 광학 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019010208-appb-img-000036
    상기 화학식 1에서,
    A 1 및 A 2는 각각 독립적으로 -H, -OH, -NO 2, -CN, 할로겐, C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
    B 1은 -H, -OH, -NO 2, -CN, 할로겐, C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고; 및
    R 1은 -H, -OH, -NO 2, -CN, 할로겐, C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, C 3-10의 사이클로알킬옥시, 디C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 각환의 헤테로사이클로알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -CN이 치환된 C 6-10의 아릴 C 1-5의 알킬아미노이다.
  2. 제1항에 있어서, B 1은 C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고, R 1은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 각환의 헤테로사이클로알킬, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -CN이 치환된 C 6-10의 아릴 C 1-5의 알킬아미노인 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 광학 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, B 1은 C 1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고, R1은 N을 포함하는 5 각환의 헤테로사이클로알킬, 또는 하나 이상의 -CN이 치환된 벤질아미노인 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 광학 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 하기의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 광학 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure PCTKR2019010208-appb-img-000037
    Figure PCTKR2019010208-appb-img-000038
    Figure PCTKR2019010208-appb-img-000039
    Figure PCTKR2019010208-appb-img-000040
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  5. 제1항의 화합물, 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 광학 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  6. 제4항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  7. 약학적 유효량의 제1항의 화합물을 검체에게 투여하는 것을 포함하는, 검체나 세포에서 HIF-1α(Hypoxiainducible factor 1, alpha)를 억제하는 방법
  8. 약학적 유효량의 제1항의 화합물을 검체에게 투여하는 것을 포함하는, 검체에서 신생혈관 관련 안질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 신생혈관 관련 안질환은 연령 관련 황반변성(age-related macular degeneration), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아망막병증(retinopathy of prematurity), 또는 신생혈관녹내장(neovascular glaucoma)인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 약학 조성물이 신생혈관 관련 안질환을 예방 또는 치료하기 위한 것인 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 신생혈관 관련 안질환은 연령 관련 황반변성(age-related macular degeneration), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아망막병증(retinopathy of prematurity), 또는 신생혈관녹내장(neovascular glaucoma)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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