WO2019004788A2 - 브라우쏘칼콘 a를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

브라우쏘칼콘 a를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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최진우
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    • A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating inflammatory bowel disease, which comprises as an active ingredient,
  • IBD Inflammatory bowel disease
  • Ulcerative colitis usually involves diffuse nonspecific inflammation of the colon, causing symptoms such as weight loss, diarrhea and stool.
  • Crohn's disease involves symptoms such as abdominal pain, chronic diarrhea, fever, and malnutrition, resulting in an unexplained ulceration, fibrosis, stenosis and lesion progression to the entire digestive tract from the mouth to the anus causing unknown granulomatous inflammatory lesions.
  • Sulfasalazine has been used for the treatment of inflammatory bowel disease, but there are side effects such as nausea, vomiting, loss of appetite, headache, anemia, and the like. Therefore, there is a continuing need for research and development of a therapeutic agent for inflammatory bowel disease without side effects and safe.
  • the present inventors have studied to develop a therapeutic agent for inflammatory bowel disease, and as a result, the present inventors have completed the present invention by confirming that the browsoctalcone A inhibits the inflammation of ulcerative colitis-induced mice and does not cause side effects.
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating inflammatory bowel disease, which comprises as an active ingredient browsehalcone A as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention provides a health functional food for improving inflammatory bowel disease, which comprises a bovine chalcone A as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention provides the use of clavatus chalcon A for treating inflammatory bowel disease.
  • Another aspect of the present invention provides the use of a browser for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory bowel disease.
  • Yet another aspect of the present invention provides a method of treating inflammatory bowel disease comprising administering a bovine chalcone A to a subject in need thereof.
  • the pharmaceutical composition for prevention or treatment of inflammatory bowel disease comprising the cathexolone A of the present invention as an active ingredient is useful as a medicament for preventing or treating inflammatory bowel disease by reducing inflammation and reducing weight loss, Since there are no side effects seen in therapeutic agents, they can be useful for the treatment of inflammatory bowel disease.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating an animal experimental plan using an ulcerative colitis-induced mouse.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating an animal experimental plan using an ulcerative colitis-induced mouse.
  • FIG. 2 is a chart showing the disease activity index of a ulcerative colitis-induced mouse ingested with saline, sulfasalazine or brossoccalone A in terms of points.
  • Fig. 3 is a photograph of the length of a ulcerative colitis-induced mouse in which saline, sulfasalazine, or brossoccalone A was ingested.
  • Fig. 4 is a chart showing the length of the ulcerative colitis-induced mouse in which saline, sulfasalazine, or browsochalcone A was ingested.
  • FIG. 5 is a graph showing the weight change of an ulcerative colitis-induced mouse ingested with saline, sulfasalazine, or browsochalcone A.
  • FIG. 6 is a chart showing the dietary intake of ulcerative colitis-induced mice in which saline, sulfasalazine, or browsochalcone A was ingested.
  • Fig. 7 is a graph showing MPO activity in colon tissues of ulcerative colitis-induced mice ingested with saline, sulfasalazine or brossoccalone A. Fig.
  • Fig. 8 is a photograph of a colon tissue of Ulcerative Colitis-induced mouse in which saline, sulfasalazine, or browsochalcone A was ingested and stained with H & E (hematoxylin & eosin).
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating inflammatory bowel disease comprising, as an active ingredient, broussochalcone A.
  • the browsacalcone A may be a compound represented by the following general formula (1).
  • the inflammatory bowel disease may be any one selected from the group consisting of Chrohn's disease, ulcerative colitis, intestinal Bechet's disease, and enteritis.
  • the present inventors planned animal experiments using ulcerative colitis-induced mice in order to confirm the therapeutic effect of the infectious bowel disease of B. subtilis (Fig. 1).
  • the above-mentioned ulcerative colitis-induced mouse was administered with a sample of Browsocalon A (hereinafter referred to as "BA sample"), and the concentration and color of the feces of the ulcerative colitis- Index; DAI) were measured.
  • BA sample a sample of Browsocalon A
  • DAI concentration and color of the feces of the ulcerative colitis- Index
  • MPO Myeloperoxidase
  • the extracted tissue was stained with H & E (hematoxylin & eosin), and histological analysis was performed. As a result, it was confirmed that the goblet cells and surface epithelial tissues disappeared in the colonic tissues of the control and positive control groups, and that a large number of immune cells also penetrated into the colon tissue. On the other hand, in the colon tissue of the experimental group ingested with the BA sample, a structure similar to that of the normal group was observed (FIG. 8).
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating inflammatory bowel disease comprising as an active ingredient the brossoal chalcone A has an anti-inflammatory effect superior to sulfasalazine used for the treatment of inflammatory bowel disease and has no side effects. Accordingly, the pharmaceutical composition of the present invention can be usefully used for the prevention or treatment of inflammatory bowel disease.
  • the pharmaceutical composition may further comprise suitable carriers, excipients and diluents conventionally used in the manufacture of pharmaceutical compositions.
  • it can be formulated in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, oral formulations such as syrups and aerosols, external preparations, suppositories and sterilized injection solutions according to a conventional method.
  • suitable formulations known in the art may be those described in Remington ' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton PA.
  • Examples of the carrier, excipient and diluent include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose , Microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, and the like.
  • a diluent such as a filler, an extender, a binder, a wetting agent, a disintegrant, a surfactant, or an excipient.
  • Solid formulations for oral administration may include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like.
  • Such a solid preparation may be prepared by mixing at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, and the like in the composition.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • the liquid preparation for oral use include suspensions, solutions, emulsions, and syrups.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives and the like may be included .
  • Formulations for parenteral administration may include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories.
  • the suspending agent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like.
  • the suppository base include witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerogelatin and the like.
  • the preferred dosage of the pharmaceutical composition will vary depending on the condition and the weight of the patient, the degree of disease, the type of drug, the route of administration and the period of time, but can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the daily dose of the pharmaceutical composition may be administered in an amount of 1 mg / kg to 10,000 mg / kg, and may be administered once or multiple times a day.
  • the pharmaceutical composition may be administered to a subject in a variety of routes. All modes of administration may be expected, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intra-uterine dural or intracerebral injection. In one embodiment of the invention, the pharmaceutical composition is administered orally.
  • the pharmaceutical composition may be used alone or in combination with methods for the treatment and prevention of inflammatory bowel disease or using surgery, hormone therapy, chemotherapy, and biological response modifiers.
  • Another aspect of the present invention provides a health functional food for improving inflammatory bowel disease, which comprises as an active ingredient, a mixture of Browsacalcone A.
  • the health functional food may be prepared in various forms such as tablets, capsules, powders, granules, liquids, and circles to obtain useful effects for the amelioration of inflammatory bowel disease.
  • the health functional food according to the present invention may contain an additive which is usually used in a food composition and can improve odor, taste and visual appearance.
  • an additive which is usually used in a food composition and can improve odor, taste and visual appearance.
  • it may include minerals such as zinc (Zn), iron (Fe), calcium (Ca), chromium (Cr), magnesium (Mg), manganese (Mn) and copper (Cu)
  • It may also include amino acids such as lysine, tryptophan, cysteine, valine, and the like.
  • antiseptics such as potassium sorbate, sodium benzoate, salicylic acid, and sodium dehydroacetate
  • disinfectants such as bleaching powder and highly bleached white powder, sodium hypochlorite
  • antioxidants butylhydroxyanilide (BHA), butylhydroxytoluene BHT), etc.
  • coloring agents such as tar pigments
  • coloring agents such as sodium nitrite and sodium acetic acid
  • bleaching agents sodium sulfite
  • seasoning such as MSG sodium glutamate
  • sweeteners such as hypoglycemia, ,
  • Food additives such as flavorings (vanillin, lactones, etc.), swelling agents (alum, potassium hydrogen D-tartrate), strengthening agents, emulsifiers, thickening agents (foaming agents), coating agents, gum base agents, foam inhibitors, .
  • the additives may be selected and used in appropriate amounts depending on the type of food.
  • Another aspect of the present invention provides the use of clavatus chalcon A for treating inflammatory bowel disease.
  • Another aspect of the present invention provides the use of a browser for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory bowel disease.
  • Yet another aspect of the present invention provides a method of treating inflammatory bowel disease comprising administering a bovine chalcone A to a subject in need thereof.
  • the subject may be a mammal, preferably a human.
  • the pharmaceutical composition is as described above.
  • the administration route, dose, and the number of administrations of the pharmaceutical composition may be administered to a subject in various ways and amounts depending on the condition of the patient and the side effects, and the optimal administration method, dosage and administration frequency may be appropriately selected by those skilled in the art Range.
  • the pharmaceutical composition may be administered in combination with another drug or physiologically active substance whose therapeutic effect is known to the disease to be treated, or may be formulated in combination with other drugs.
  • Example 1 Induction of ulcerative colitis in mice and drug administration
  • mice Seven-week-old C57BL / 6J mice were purchased from a central laboratory animal (Seoul, Korea) and ad libitum ad libitum for 7 days in a laboratory environment in which light and humidity were constantly maintained at constant temperature and 12- . After 7 days of adaptation period, they were divided into normal group, control group, positive control group (sulfasalazine) and BA test group (Baussalo calcon A) (Table 1).
  • the control group was mixed with 1 ml of DMSO and 9 ml of Koliphor EL (Sigma, USA) at the same dose as the BA experimental group. From the third day, 3% (w / v) dextran sodium sulfate (DSS, MP bio, USA) was mixed with drinking water to be freely consumed.
  • Sulfasalazine (Sigma, USA) was quantified as 150 mg and dissolved in 1 ml of DMSO to prepare a SUL solution.
  • Koliphor EL 9 ml was diluted in PBS to prepare a 10% (v / v) Koliphor solution.
  • the SUL solution and 9 ml of a 10% (v / v) Koliphor solution were mixed to prepare SUL samples. Thereafter, the SUL sample was orally administered to the positive control group at a dose of 100 ⁇ l / 10 g ⁇ bw (body weight). From the third day, 3% (w / v) sodium dextran sulfate was mixed with drinking water to allow it to be ingested freely.
  • Table 2 shows a table with scores for measuring DAI.
  • DAI of mice with ulcerative colitis induced by DSS showed that the DAI of the control group and the positive control group was higher than that of the control group, whereas the DAI of the BA group was lower than that of the control group (FIG. 2).
  • mice were sacrificed by intraperitoneal injection of alfaxan (JUROX, Australia), and the colon from the cecum to the anterior anal region in the large intestine was excised. After removing all the colon contents of colon tissues, some of them were fixed in 4% (v / v) paraformaldehyde fixative for use as pathological tissue samples. The remaining samples were frozen at -80 ° C for molecular biological analysis Respectively.
  • mice with ulcerative colitis induced by DSS was confirmed to be about 3.2 cm shorter than that of the normal group in the control group.
  • the length of the positive control group was about 2.8 cm shorter than that of the normal group.
  • the length of the BA-treated group was measured to be about the same as the length of the normal group, and no reduction of the length was observed in the control and positive control groups (FIGS. 3 and 4).
  • Example 1 Each of the normal group, the control group, the positive control group, and the BA test group prepared in Example 1 was measured by using a precision scale at the start of the experiment (day 0), and the weight change was measured at intervals of one day Respectively.
  • the body weight of the ulcerative colitis - induced mice was increased by about 5% in the normal group and decreased by about 15% in the control group.
  • the body weight of the positive control group was reduced by about 20%, and the body weight of the BA-treated group was decreased by about 5% (FIG. 5).
  • the dietary intake of the ulcerative colitis-induced mice was similar to that of the normal group and the control group. In the BA group, the dietary intake was higher than that of the normal group. On the other hand, dietary intake decreased in the positive control group. This is thought to be a decrease in dietary intake due to side effects of the drug (Fig. 6).
  • MPO an inflammatory indicator
  • Example 3 The colonic tissues frozen in Example 3 were analyzed using the MPO colorimetric activity assay kit (Sigma, USA) and the absorbance was measured three times at 412 nm wavelength to calculate the average value.
  • the MPO activity of the control group was increased about 4 times as compared with the normal group.
  • the MPO activity of the positive control group was increased about 1.5-fold when compared to the normal group, and the MPO activity of the BA-treated group was not significantly different from that of the normal group (FIG. 7).
  • Colon tissues frozen in Example 3 were fixed in 4% para-formaldehyde for 48 hours and then washed with PBS. The fixed tissue was embedded in paraffin, cut into 4 ⁇ m thick and stained with hematoxylin and eosin. The stained tissue was then observed under a microscope.

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Abstract

본 발명은 브라우쏘칼콘 A를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 브라우쏘칼콘 A를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 염증을 억제하여 염증성 장질환에서 나타나는 체중 감소, 장 길이 감소, 설사 및 혈변 증상을 완화시키고, 기존의 약물 치료제에서 나타나던 부작용이 없으므로 염증성 장질환 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

브라우쏘칼콘 A를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명은 브라우쏘칼콘 A를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD)은 위장관 내에 만성적인 염증을 유발하는 질환으로, 청년층부터 발병하며 복통, 발열, 설사, 하혈 등의 증상을 수반한다. 일반적으로, 염증성 장질환은 궤양성 대장염(Ulcerative colitis)과 크론병(Crohn's disease)으로 분류된다. 궤양성 대장염은 주로 대장의 점막에 원인불명의 확산성 비특이성 염증(diffuse nonspecific inflammation) 반응이 일어나 체중감소, 설사 및 혈변과 같은 증상을 수반한다. 크론병은 구강에서 항문까지의 전 소화관에 비연속적으로 궤양, 섬유화, 협착과 병변이 진전되는 원인불명의 육아종성 염증성 병변을 일으켜 복통, 만성 설사, 발열, 영양장애와 같은 증상을 수반한다.
염증성 장질환의 치료제로 설파살라진(sulfasalazine)이 사용되고 있지만, 구역질, 구토, 식욕감퇴, 두통, 빈혈 등과 같은 부작용이 있다. 따라서, 부작용이 없고 안전한 염증성 장질환의 치료제에 대한 지속적인 연구개발이 요구되고 있다.
본 발명자는 염증성 장질환 치료제를 개발하기 위해 연구한 결과, 브라우쏘칼콘 A가 궤양성 대장염 유발 마우스의 염증을 억제시키고 부작용을 유발하지 않는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 측면은, 브라우쏘칼콘 A를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 브라우쏘칼콘 A를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 염증성 장질환을 치료하기 위한 브라우쏘칼콘 A의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 염증성 장질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 브라우쏘칼콘 A의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 브라우쏘칼콘 A를 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 장질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 브라우쏘칼콘 A를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 염증을 억제하여 염증성 장질환에서 나타나는 체중 감소, 장 길이 감소, 설사 및 혈변 증상을 완화시키고, 기존의 약물 치료제에서 나타나던 부작용이 없으므로 염증성 장질환 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 궤양성 대장염 유발 마우스를 이용한 동물 실험 계획을 도식화한 도면이다.
도 2는 식염수, 설파살라진 또는 브라우쏘칼콘 A를 섭취한 궤양성 대장염 유발 마우스의 질병 활성 지수를 점수로 환산하여 나타낸 도표이다.
도 3은 식염수, 설파살라진 또는 브라우쏘칼콘 A를 섭취한 궤양성 대장염 유발 마우스의 장 길이를 촬영한 사진이다.
도 4는 식염수, 설파살라진 또는 브라우쏘칼콘 A를 섭취한 궤양성 대장염 유발 마우스의 장 길이를 나타낸 도표이다.
도 5는 식염수, 설파살라진 또는 브라우쏘칼콘 A를 섭취한 궤양성 대장염 유발 마우스의 체중 변화량을 나타낸 도표이다.
도 6은 식염수, 설파살라진 또는 브라우쏘칼콘 A를 섭취한 궤양성 대장염 유발 마우스의 식이 섭취량을 나타낸 도표이다.
도 7은 식염수, 설파살라진 또는 브라우쏘칼콘 A를 섭취한 궤양성 대장염 유발 마우스의 대장 조직 내 MPO 활성을 나타낸 도표이다.
도 8은 식염수, 설파살라진 또는 브라우쏘칼콘 A를 섭취한 궤양성 대장염 유발 마우스의 대장 조직을 H&E(hematoxylin & eosin)로 염색한 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은, 브라우쏘칼콘 A(broussochalcone A)를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 브라우쏘칼콘 A는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018007424-appb-I000001
상기 염증성 장질환은 크론병(Chrohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병(intestinal Bechet's disease) 및 장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 질환일 수 있다.
본 발명자들은 브라우쏘칼콘 A의 염증성 장질환의 치료효과를 확인하기 위해 궤양성 대장염 유발 마우스를 이용한 동물 실험을 계획하였다(도 1).
구체적으로, 상기 궤양성 대장염 유발 마우스에 브라우쏘칼콘 A 시료(이하, "BA 시료")를 섭취시킨 후, 궤양성 대장염 유발 마우스의 대변의 농도 및 색깔을 점수로 환산하여 질병 활성 지수(Disease Activity Index; DAI)를 측정하였다. 그 결과, 대조군 및 양성 대조군의 DAI가 높은 반면에, BA 시료를 섭취한 실험군의 DAI는 대조군 및 양성 대조군에 비해 낮았다(도 2).
또한, 상기 궤양성 대장염 유발 마우스의 장을 적출하여 길이 변화를 측정하였다. 그 결과, BA 시료를 처리한 실험군에서는 대조군 및 항염증제를 처리한 양성 대조군에서 나타나는 장 길이의 감소가 나타나지 않았으며 정상군과 비슷한 장 길이가 측정되었다(도 3 및 도 4).
또한, 동물 실험 시작일(0일)부터 종료일(11일)까지 1일 간격으로 체중 및 식이 섭취량을 측정하여 변화를 관찰하였다. 그 결과, 대조군 및 양성 대조군의 체중은 크게 감소한 반면에, BA 시료를 섭취한 실험군의 체중은 대조군 및 양성 대조군보다 적게 감소하였다(도 5). 또한, BA 시료를 섭취한 실험군의 식이 섭취량은 대체적으로 정상군에 비해 증가된 식이 섭취량을 보였다. 반면에 항염증제의 부작용으로 인해 양성 대조군의 식이 섭취량은 감소하였다(도 6).
또한, 상기 적출한 장의 조직에서 염증성 지표인 MPO(Myeloperoxidase)의 활성을 측정하여 염증 반응 정도를 측정하였다. 그 결과, 대조군의 MPO 활성은 정상군에 비해 약 4배 정도가 높았으며, BA 시료를 섭취한 실험군은 정상군과 유사한 MPO 활성이 측정되었다(도 7).
나아가, 상기 적출한 장의 조직을 H&E(hematoxylin & eosin)로 염색한 후, 조직학적 분석을 실시하였다. 그 결과, 대조군 및 양성 대조군의 대장 조직은 술잔세포와 표면 상피 조직이 소실된 것을 확인하였고, 다수의 면역세포 역시 대장 조직에 침투된 것을 확인하였다. 반면, BA 시료를 섭취한 실험군의 대장 조직에서는 정상군의 대장조직과 유사한 구조가 관찰되었다(도 8).
이를 통해, 브라우쏘칼콘 A를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 기존 염증성 장질환의 약물 치료에 사용되는 설파살라진보다 우수한 염증 억제 효능을 가지며, 부작용이 없는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 염증성 장질환 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함할 수 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있다. 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직한 효과를 위해서, 상기 약학 조성물의 일일 투여량은 1 mg/kg 내지 10,000 mg/kg의 양으로 투여할 수 있으며 하루에 단회 또는 다회 투여할 수 있다.
상기 약학 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는, 상기 약학 조성물을 경구 투여하였다.
상기 약학 조성물은 염증성 장질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 브라우쏘칼콘 A를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 건강기능식품은 염증성 장질환 개선에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산 수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 염증성 장질환을 치료하기 위한 브라우쏘칼콘 A의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 염증성 장질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 브라우쏘칼콘 A의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 브라우쏘칼콘 A를 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 장질환을 치료하는 방법을 제공한다. 여기서 대상은 포유동물일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다. 상기 약학 조성물은 상술한 바와 같다.
상기 약학 조성물의 투여경로, 투여량 및 투여횟수는 환자의 상태 및 부작용의 유무에 따라 다양한 방법 및 양으로 대상에게 투여될 수 있고, 최적의 투여방법, 투여량 및 투여횟수는 통상의 기술자가 적절한 범위로 선택할 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 치료하고자 하는 질환에 대하여 치료효과가 공지된 다른 약물 또는 생리학적 활성물질과 병용하여 투여되거나, 다른 약물과의 조합 제제 형태로 제형화될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 마우스에서의 궤양성 대장염 유발 및 약물 투여
7주령의 C57BL/6J 마우스를 중앙실험동물(서울, 한국)에서 구입하여 7일 동안 고형사료와 물을 자유롭게 섭취시키면서 일정한 습도와 일정한 온도 및 12시간 주기로 명암이 조절되는 실험환경에 7일 동안 적응시켰다. 7일간의 적응 기간을 거친 후, 정상군, 대조군, 양성 대조군(설파살라진) 및 BA 실험군(브라우쏘칼콘 A)으로 나누었다(표 1).
그룹 식수 개체 수(n)
정상군 물 4
대조군 3%(w/v) DSS가 첨가된 물 4
양성 대조군(설파살라진) 4
BA 실험군(브라우쏘칼콘 A) 1
정상군은 DMSO 1 ㎖에 Koliphor EL(sigma, 미국) 9 ㎖을 섞어 BA 실험군과 동일한 용량으로 투여하였다. 정상 대조군은 실험기간 동안 물을 자유롭게 섭취하였다.
대조군은 DMSO 1 ㎖에 Koliphor EL(sigma, 미국) 9 ㎖을 섞어 BA 실험군과 동일한 용량으로 투여하였다. 3일째부터 3%(w/v) 덱스트란 황산나트륨(dextran sodium sulfate; DSS, MP bio, 미국)을 식수에 섞어 자유롭게 섭취하도록 하였다.
설파살라진(sigma, 미국)을 150 mg로 정량하여 DMSO 1 ㎖에 용해시켜 SUL 용액을 제조하였다. Koliphor EL 9 ㎖을 PBS에 희석하여 10%(v/v) Koliphor 용액을 제조하였다. 상기 SUL 용액과 10%(v/v) Koliphor 용액 9 ㎖을 섞어 SUL 시료를 제조하였다. 그 후, SUL 시료를 양성 대조군에 100 ㎕/10 g·bw(body weight)로 정량하여 경구투여 하였다. 3일째부터 3%(w/v) 덱스트란 황산나트륨을 식수에 섞어 자유롭게 섭취하도록 하였다.
브라우쏘칼콘 A(천연물물질은행, 한국)를 20 mg으로 정량하여 DMSO 1 ㎖에 용해시켜 BA 용액을 제조하였다. Koliphor EL 9 ㎖을 PBS에 희석하여 10%(v/v) Koliphor 용액을 제조하였다. 상기 BA 용액과 10%(v/v) Koliphor 용액 9 ㎖을 섞어 BA 시료를 제조하였다. 그 후, BA 시료를 BA 실험군에 100 ㎕/10 g·bw로 정량하여 경구투여 하였다. 3일째부터 3%(w/v) 덱스트란 황산나트륨을 식수에 섞어 자유롭게 섭취하도록 하였다(도 1).
실시예 2. 브라우쏘칼콘 A 섭취에 따른 질병 활성 지수(DAI) 변화 확인
실험기간 동안 매일 1회 마우스의 배변을 유도하여 변의 외관을 관찰하고 coulter hemoccult single slides(베크만, 미국)를 이용하여 잠혈의 유무를 관찰하여 표 2의 기준에 따라 점수로 표기하였다.
점수 대변의 농도 대변의 색깔
0 보통 보통
1 조금 부드러움 갈색
2 부드러움 주황색
3 매우 부드러움 다홍색
4 묽음 빨간색
DAI(질병 활성 지수) = (대변의 농도 + 대변의 색깔)/2
상기 표 2는 DAI를 측정하기 위한 점수로 표기한 표를 나타낸 것이다.
DSS에 의해 궤양성 대장염이 유발된 마우스의 DAI를 측정한 결과, 대조군 및 양성 대조군의 DAI가 높은 반면에, BA 실험군의 DAI가 대조군의 DAI보다 낮은 것을 확인하였다(도 2).
실시예 3. 브라우쏘칼콘 A 섭취에 따른 장 길이 변화 확인
11일째, 알팍산(JUROX, 호주)을 복강 내 주사하여 마우스를 희생시킨 후, 대장 부위 중 맹장 부위부터 항문 직전 부위까지의 대장을 적출하였다. 대장 조직의 대장 내용물을 모두 제거한 후, 일부는 병리조직용 시료로 사용하기 위해 4%(v/v) 파라포름알데하이드 고정액에 고정하였으며, 나머지 시료는 분자생물학적 분석을 위해 -80℃ 온도에서 냉동보관 하였다.
DSS에 의해 궤양성 대장염이 유발된 마우스의 장 길이를 확인한 결과, 대조군의 장 길이가 정상군의 장 길이에 비해 약 3.2 cm 정도 짧아진 것을 확인하였다. 또한, 양성 대조군의 장 길이는 정상군의 장 길이에 비해 약 2.8 cm 정도 짧아진 것을 확인하였다. 반면에, BA 실험군의 장 길이는 정상군의 장 길이와 비슷한 길이가 측정되었으며, 대조군 및 양성 대조군에서 나타나는 장 길이 감소가 발생하지 않았다(도 3 및 도 4).
실시예 4. 브라우쏘칼콘 A 섭취에 따른 체중 및 식이 섭취량 변화 확인
궤양성 대장염이 유발된 동물에서는 체중이 감소하므로, 체중의 변화를 측정하여 증상완화 효과를 확인하였다.
상기 실시예 1.에서 제조한 각각의 정상군, 대조군, 양성대조군 및 BA 실험군을 대상으로 하여, 실험 시작일(0일)에 체중을 정밀 저울을 이용하여 측정하고, 1일 간격으로 체중변화를 측정하여 비교하였다.
궤양성 대장염 유발 마우스의 체중을 측정한 결과, 정상군의 체중은 약 5% 증가하였으며, 대조군의 체중은 약 15% 정도 감소하였다. 또한, 양성 대조군의 체중은 약 20% 정도 감소하였으며, BA 실험군의 체중은 약 5% 정도 감소하는 것을 확인하였다(도 5).
또한, 궤양성 대장염 유발 마우스의 식이 섭취량을 측정한 결과, 정상군 및 대조군 비슷한 식이 섭취량을 보였으며, BA 실험군의 경우 대체적으로 정상군 보다 증가된 식이 섭취량을 보였다. 반면에 양성 대조군의 경우 식이 섭취량이 감소하였다. 이는 약제의 부작용으로 인한 식이 섭취량 감소로 사료된다(도 6).
실시예 5. 브라우쏘칼콘 A 섭취에 따른 MPO(Myeloperoxidase) 활성변화 확인
DSS에 의해 궤양성 대장염이 유발된 마우스에서 염증성 지표인 MPO의 활성을 확인하였다.
실시예 3.에서 냉동 보관한 대장조직을 MPO colorimetric activity assay kit(sigma, 미국)를 이용하여 분석을 진행하고, 412 nm 파장에서 흡광도를 3회 측정하여 평균값을 계산하였다.
그 결과, 정상군과 비교하였을 때 대조군의 MPO 활성이 약 4배 정도 증가한 것을 확인하였다. 반면에, 정상군과 비교하였을 때 양성 대조군의 MPO 활성은 약 1.5배 정도 증가하였고, BA 실험군의 MPO 활성은 정상군의 MPO 활성과 유의미한 차이가 없었다(도 7).
실시예 6. 브라우쏘칼콘 A 섭취에 따른 대장 조직 내 조직학적 변화 확인
실시예 3.에서 냉동 보관한 대장 조직을 4% 파라포름알데히드(para-formaldehyde)에서 48시간 고정한 후 PBS로 세척하였다. 고정된 조직을 파라핀(paraffin)에 포매한 후, 4 ㎛ 두께로 절단하여 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin)으로 염색하였다. 그 후, 염색한 조직을 현미경으로 관찰하였다.
그 결과, 대조군의 대장 조직에서 술잔세포(goblet cell)의 감소와 표면 상피 조직(surface epithelium) 및 조직 전체의 손상이 확인되었고, 다수의 면역세포들이 대장 조직에 침투된 것을 확인할 수 있었다. 양성 대조군의 대장 조직에서 점막층(mucosa)의 구조는 일부 유지되었지만, 술잔세포와 표면 상피 조직이 소실된 것을 확인하였다. 또한, 양성 대조군의 대장 조직에서 다수의 면역세포 역시 대장 조직에 침투된 것을 확인할 수 있었다. 반면, BA 실험군의 대장 조직에서는 조직에서 점막층(mucosa)의 구조가 유지되었으며, 정상군의 대장 조직과 유사한 구조가 관찰되었다(도 8).

Claims (6)

  1. 브라우쏘칼콘 A(broussochalcone A)를 유효성분으로 포함하는, 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 염증성 장질환은 크론병(Chrohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병(intestinal Bechet's disease) 및 장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 질환인 것인, 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 브라우쏘칼콘 A를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 개선용 건강기능식품.
  4. 염증성 장질환을 치료하기 위한 브라우쏘칼콘 A의 용도.
  5. 염증성 장질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 브라우쏘칼콘 A의 용도.
  6. 브라우쏘칼콘 A를 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 장질환 치료방법.
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