WO2016103312A1 - 分析データ処理方法及び装置 - Google Patents

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WO2016103312A1
WO2016103312A1 PCT/JP2014/083864 JP2014083864W WO2016103312A1 WO 2016103312 A1 WO2016103312 A1 WO 2016103312A1 JP 2014083864 W JP2014083864 W JP 2014083864W WO 2016103312 A1 WO2016103312 A1 WO 2016103312A1
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intensity
spectral data
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PCT/JP2014/083864
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将弘 池上
梶原　茂樹
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株式会社島津製作所
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    • G—PHYSICS
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    • H01J49/10—Ion sources; Ion guns
    • H01J49/16—Ion sources; Ion guns using surface ionisation, e.g. field-, thermionic- or photo-emission
    • H01J49/161—Ion sources; Ion guns using surface ionisation, e.g. field-, thermionic- or photo-emission using photoionisation, e.g. by laser
    • H01J49/164—Laser desorption/ionisation, e.g. matrix-assisted laser desorption/ionisation [MALDI]

Definitions

  • the present invention relates to a method and apparatus for processing data obtained by an analyzer, and more particularly, to a sample near the measurement point by performing a predetermined analysis on each of a large number of measurement points in a two-dimensional region on the sample.
  • the present invention relates to a method and apparatus for processing data obtained by an analysis apparatus capable of acquiring data.
  • an imaging mass spectrometer for example, an imaging mass spectrometer, a Fourier transform infrared spectrophotometry (FTIR) imaging device, a Raman spectroscopic imaging device, an electron beam microanalyzer (EPMA), or a scanning electron microscope can be used as an analytical device for acquiring data to be processed.
  • FTIR Fourier transform infrared spectrophotometry
  • Raman spectroscopic imaging device e.g., Raman spectroscopic imaging device
  • EPMA electron beam microanalyzer
  • a scanning electron microscope can be used as an analytical device for acquiring data to be processed.
  • Mass spectrometry imaging is a technique for examining the distribution of substances having a specific mass by performing mass analysis on each of a plurality of measurement points (microregions) in a two-dimensional region of a sample such as a biological tissue section. Applications for searching for drugs and biomarkers and for investigating the causes of various diseases and diseases are being promoted.
  • a mass spectrometer for performing mass spectrometry imaging is generally called an imaging mass spectrometer (see Non-Patent Document 1, etc.). Further, since a microscopic observation is usually performed on an arbitrary two-dimensional region on a sample, an analysis target region is determined based on the microscopic observation image, and an imaging mass analysis of the region is performed. In this specification, it is referred to as an “imaging mass spectrometer”.
  • FIG. 5 is a schematic explanatory diagram of data obtained by the imaging mass spectrometer and imaging image display based on the data.
  • the imaging mass spectrometer In the imaging mass spectrometer, the mass-to-charge ratio and the intensity in a predetermined mass-to-charge ratio m / z range at each of a large number of measurement points (micro areas) 102 set in the two-dimensional measurement target area 101 on the sample 100.
  • Mass spectrum data indicating the relationship with the value (ion intensity value) is acquired.
  • mass spectrometry imaging data a set of mass spectrum data obtained from all measurement points in the measurement target region is referred to as mass spectrometry imaging data.
  • a desired mapping image that is, a mass spectrometry imaging image is created by being arranged in correspondence with the position in the biaxial direction. From one piece of mass spectrometry imaging data, the number of mass analysis imaging images corresponding to the number of data points in the mass-to-charge ratio direction can be created.
  • the matrix-assisted laser desorption ionization (MALDI) ion source normally used in imaging mass spectrometers is an ionization method suitable for biological samples, etc.
  • the influence of variations in ion intensity at each measurement point may not be sufficiently eliminated.
  • an imaging image is created as it is based on the intensity value with respect to a specific mass-to-charge ratio obtained at each measurement point, the distribution of the substance is not always accurately reflected. Therefore, when creating an imaging image, the intensity value normalized according to a predetermined standard is often used instead of using the intensity value at each measurement point as it is.
  • Non-Patent Document 2 describes the creation and display of imaging images and statistical analysis after performing TIC normalization and XIC normalization on mass spectrometry imaging data obtained from one sample. Is shown to be effective.
  • TIC is an abbreviation of “Total Ion Current” and is the sum of ion intensity values in the entire mass-to-charge ratio range in the mass spectrum acquired at each measurement point. If TIC normalization is performed, the intensity value at each mass-to-charge ratio is normalized so that the TIC at each measurement point is the same.
  • XIC is an abbreviation for “Extract Ion Current”, which is the sum of the ion intensity values of a specific mass-to-charge ratio or the ion intensity values of a specific mass-to-charge ratio range in the mass spectrum acquired at each measurement point.
  • XIC normalization is performed, the intensity value at each mass-to-charge ratio is normalized so that the XIC at each measurement point is the same.
  • the peak height at a specific mass-to-charge ratio is set between all measurement points.
  • Patent Document 2 discloses that the intensity value of a mass spectrum is normalized based on a p-norm obtained by further expanding the standardization based on the TIC standard. This is also the case of one peak appearing in the mass spectrum.
  • the standardization is based on the intensity value or the sum of the intensity values of a plurality of peaks.
  • the laser beam irradiation diameter of the MALDI ion source the energy of the laser beam, the extraction voltage of ions from the vicinity of the sample surface in the ion source, the applied voltage of the ion detector, the sample type and the previous Due to various factors such as differences in processing conditions, the intensity values of signals obtained tend to differ greatly. Therefore, in order to accurately compare the mass spectrometry imaging data obtained from each of the plurality of samples, it is necessary to normalize the intensity values according to the same standard among the data.
  • the above-described conventional standardization method standardizes the maximum value of TIC and XIC in each mass spectrometry imaging data, and thus properly standardizes a plurality of mass spectrometry imaging data.
  • a common reference value cannot be obtained. Although it is possible for an analyst to determine this common reference value as appropriate and normalize based on that reference value, if the reference value is not appropriate, data overflow and large rounding errors will occur during normalization operations. There is a risk.
  • the intensity value obtained by mass spectrometry is usually stored in a variable of a predetermined bit length such as 16 bits or 32 bits, and thus the dynamic range is limited. Therefore, if the standardization standard value is too large, some intensity values may become too large due to the standardization, and overflow may occur. On the other hand, if the standard value for normalization is too small, a large rounding error occurs in the intensity value after normalization, leading to a decrease in analysis accuracy. In order to avoid such a situation, it is important to appropriately set a common reference value as a standard for standardization.
  • Patent Document 1 There is a data processing method described in Patent Document 1 as one method for appropriately standardizing a plurality of mass spectrometry imaging data without obtaining a common reference value for standardization as described above.
  • this data processing method first, a plurality of mass spectrometry imaging data to be compared are spatially combined so that a plurality of mass spectrometry imaging data can be handled as one mass spectrometry imaging data.
  • data interpolation processing is performed so that the spatial resolution (that is, the size or interval of one measurement point) and the mass resolution in a plurality of mass spectrometry imaging data are made uniform.
  • the intensity value of each measurement point is corrected by implementing TIC normalization or XIC normalization for one mass spectrometry imaging data obtained by the combination.
  • JP 2014-215043 A US Patent Publication No. 2012/0016598
  • Patent Document 1 Although the data processing method described in Patent Document 1 described above is one of excellent methods that can appropriately standardize a plurality of mass spectrometry imaging data to be compared, it is a process for combining a plurality of mass spectrometry imaging data. Takes time. The time required for this processing increases as the mass resolution and spatial resolution of the mass spectrometry imaging data increase and the data size increases. In addition, a high-performance computer may be required to perform such processing in a short time. Further, in the above method, normalization is performed in accordance with the maximum value in the combined data, and therefore it is not possible to perform normalization based on the same standard between unconnected data.
  • such a problem is not limited to an imaging mass spectrometer, but also applies to other analyzers that collect data by executing analysis at a large number of measurement points on a sample.
  • an analyzer for example, an FTIR imaging device that acquires an infrared absorption spectrum by Fourier transform infrared spectrophotometry at a number of measurement points on a sample, and a Raman scattering spectrum by Raman spectroscopy at a number of measurement points on a sample.
  • Raman spectroscopic imaging apparatus that acquires each of the above, an electron beam microanalyzer that acquires the relationship between the energy and intensity of characteristic X-rays emitted from the sample against electron beam excitation at a number of measurement points on the sample, and a scanning type Electron microscope / energy dispersive X-ray analyzer, measuring the force acting on the probe while changing the distance between the probe and the sample at a number of measurement points on the sample, and the distance between the probe and the sample Height from the sample surface and physical properties such as a spectrum (force curve) showing the relationship with the force applied to the probe
  • a scanning probe microscope that obtains a spectrum showing the relationship with the information, or measures the current flowing through the probe by changing the bias voltage of the sample to obtain the current-voltage characteristics (IV curve).
  • IV curve current-voltage characteristics
  • the present invention has been made in view of the above problems, and in order to make it possible to more easily and efficiently compare a plurality of analysis data respectively obtained from different samples, for example, by an analyzer such as an imaging mass spectrometer.
  • the main object of the present invention is to enable standardization of intensity values between a plurality of analysis data efficiently by a simpler process without performing a combination process of the plurality of analysis data as in the prior art. It is said.
  • the first aspect of the analysis data processing method according to the present invention executes a predetermined analysis for each of a plurality of measurement points in a predetermined measurement target region set on a sample.
  • For each spectral data set when standardizing the intensity values for all or some of the parameter values in the spectral data at each measurement point based on the reference value, the normalized intensity value is a predetermined value.
  • Individual reference value acquisition step for obtaining the maximum reference value that does not exceed the allowable value; b) For all sets of spectral data, select the smallest reference value among the plurality of reference values obtained by the individual reference value acquisition step as a common reference value, or share a value smaller than the minimum value.
  • a second aspect of the analysis data processing method according to the present invention made to solve the above-mentioned problems is that a predetermined analysis is performed for each of a plurality of measurement points in a predetermined measurement target area set on a sample.
  • An analysis data processing method for handling a spectral data set in which spectral data indicating a relationship between a predetermined parameter and a signal intensity value collected by execution is associated with the spatial position information of the measurement point, which are different from each other For multiple spectral data sets, a) For each set of spectral data, the ratio between the integrated value of the intensity value and the maximum intensity value for all or some of the parameter values in the spectrum data at one measurement point is the maximum among all the measurement points.
  • Individual standard value acquisition step for obtaining a standard value for standardization b) For all sets of spectral data, select the smallest reference value among the plurality of reference values obtained by the individual reference value acquisition step as a common reference value, or share a value smaller than the minimum value.
  • the 1st aspect of the analytical data processing apparatus based on this invention made in order to solve the said subject is an apparatus for implementing the 1st aspect of the analytical data processing method concerning this invention, and is on a sample.
  • Spectral data indicating the relationship between a predetermined parameter and a signal intensity value collected by executing a predetermined analysis on each of a plurality of measurement points in a predetermined measurement target region set to the space of the measurement point
  • an analysis data processing apparatus that handles a spectral data set associated with position information, a plurality of different spectral data sets, a) For each spectral data set, when standardizing the intensity values for all or some of the parameter values in the spectral data at each measurement point based on the reference value, the normalized intensity value is a predetermined value.
  • An individual reference value acquisition unit for obtaining the maximum reference value that does not exceed the allowable value, b) For all the spectral data sets, select the smallest one among the plurality of reference values obtained by the individual reference value acquisition unit as a common reference value, or share a value smaller than the smallest one
  • a common reference value selection unit to be set as a reference value of c) a normalization execution unit that normalizes intensity values for all or some of the parameter values in the spectral data included in each spectral data set based on the common reference value selected by the common reference value selection unit; , It is characterized by having.
  • a second aspect of the analytical data processing apparatus which has been made to solve the above problems, is an apparatus for carrying out the second aspect of the analytical data processing method according to the present invention.
  • Spectral data indicating the relationship between a predetermined parameter and a signal intensity value collected by executing a predetermined analysis on each of a plurality of measurement points in a predetermined measurement target region set to the space of the measurement point
  • An analysis data processing apparatus that handles a spectral data set associated with position information, and a plurality of different spectral data sets, a) For each set of spectral data, the ratio between the integrated value of the intensity value and the maximum intensity value for all or some of the parameter values in the spectrum data at one measurement point is the maximum among all the measurement points.
  • An individual standard value acquisition unit for obtaining a standard value for standardization b) For all the spectral data sets, select the smallest one among the plurality of reference values obtained by the individual reference value acquisition unit as a common reference value, or share a value smaller than the smallest one
  • a normalization execution unit that normalizes so as not to exceed a predetermined allowable value; It is characterized by having.
  • Analytical data processing methods and apparatuses include, for example, an imaging mass spectrometer, a Fourier transform infrared spectrophotometric imaging apparatus, a Raman spectroscopic imaging apparatus, an electron microanalyzer, a scanning electron microscope / energy dispersive X-ray analyzer Data obtained by an analyzer such as a scanning probe microscope is processed.
  • the “predetermined parameter” is a mass-to-charge ratio
  • the spectrum data is mass spectrum data indicating the relationship between the mass-to-charge ratio and the ion intensity value.
  • the time-of-flight mass spectrometer first creates a time-of-flight spectrum that shows the relationship between the time of flight and the ion intensity value, and converts the flight time of each ion on the time-of-flight spectrum to a mass-to-charge ratio. A spectrum is created. Therefore, the “mass spectrum data” may be “time-of-flight spectrum data” expressed by the flight time before conversion into the mass-to-charge ratio.
  • the analyzer is a Fourier transform infrared spectrophotometric imaging device or a Raman spectroscopic imaging device
  • the above-mentioned “predetermined parameters” are the wave number of light, the reciprocal of the wavelength, etc.
  • the spectrum data is infrared absorption spectrum data. Or infrared reflection spectrum data or Raman scattering spectrum data.
  • the analyzer is an electron beam microanalyzer or a scanning electron microscope / energy dispersive X-ray analyzer
  • the “predetermined parameter” is the wavelength or energy of the X-ray
  • the spectral data is characteristic X Line spectral data.
  • the “predetermined parameter” is the height of the probe from the sample surface or the bias voltage applied to the sample. It is a force curve showing the relationship between the distance between the probes and the force applied to the probes, or a current-voltage curve showing the relationship between the aforementioned bias voltage and the current flowing through the probe.
  • the standardization technique is, for example, the above-described TIC standardization, XIC standardization, or standardization based on the p-norm standard.
  • the standard value for standardization differs depending on these standardization methods, and thereby the intensity value in the spectrum data used when obtaining the standard value is also different. That is, for example, when performing TIC normalization, an integrated value of intensity values for all parameter values in spectrum data is used to obtain a reference value.
  • TIC normalization an integrated value of intensity values for all parameter values in spectrum data is used to obtain a reference value.
  • XIC normalization An intensity value for one specific parameter value or an integrated value of intensity values for a plurality of parameter values falling within a predetermined parameter value range is used.
  • the spectrum of each measurement point included in one spectral data set For example, when the intensity values for all parameter values in the data are normalized based on the reference value, a maximum reference value is obtained such that the normalized intensity value does not exceed a predetermined allowable value. For example, reference values are obtained in the same manner for a plurality of spectral data sets to be compared and analyzed.
  • the “predetermined allowable value” is typically the maximum value that can be taken by the variable in which the intensity value is stored when the normalization calculation is performed by the computer, that is, no data overflow occurs during the calculation by the computer. It is the maximum value that is guaranteed.
  • the intensity values in a plurality of spectrum data included in the one spectrum data set are normalized based on the reference value obtained in the individual reference value acquisition step, an overflow in the normalization calculation is performed. It can be avoided reliably. In addition, rounding errors during computation can be minimized.
  • the common reference value selection step the smallest one of the plurality of reference values is selected as a common reference value, or the smallest one is selected. A smaller value is set as a common reference value. This is a reference value for which it is guaranteed that no overflow occurs during the normalization calculation for the intensity values to be standardized included in all the spectral data sets. However, since the rounding error increases as the reference value decreases, it is desirable to select the minimum value itself as a common reference value, not a value smaller than the minimum value among the plurality of reference values.
  • the intensity values for all or some of the parameter values in the spectrum data included in each of the plurality of spectrum data sets are normalized based on the common reference value described above.
  • the intensity value can be corrected so that, for example, the TIC values are aligned according to the same standard at all measurement points in the plurality of spectral data sets. Further, it is possible to minimize the rounding error while avoiding the occurrence of overflow during the calculation. Therefore, it is possible to standardize intensity values between different spectral data sets with high accuracy, and to accurately compare these spectral data sets.
  • a condition that the normalized intensity value does not exceed a predetermined allowable value is incorporated. ing. That is, if normalization based on the reference value is performed, the intensity value to be normalized included in at least one spectrum data set does not overflow.
  • the analytical data processing method and apparatus according to the second aspect of the present invention when obtaining a standardization reference value for each spectrum data set, the normalized intensity value does not exceed a predetermined allowable value. This condition is not imposed.
  • the intensity values to be normalized included in the one set of spectrum data are appropriately normalized so as to match the reference value.
  • there is a possibility of overflow in operation The same applies to the case where the common reference value selected by the common reference value selection step is used.
  • the analysis data processing method and apparatus when standardizing each intensity value in the standardization execution step, the condition is that the normalized intensity value does not exceed a predetermined allowable value. Performs standardized calculation processing. Therefore, the analysis data processing method and apparatus according to the second aspect of the present invention, as well as the analysis data processing method and apparatus according to the first aspect of the present invention, avoids overflow during the normalization calculation. However, the rounding error can be minimized. Further, in accordance with the same standard at all measurement points in a plurality of spectral data sets, for example, the intensity value can be corrected so that the TIC values are uniform, and the spectral data sets can be accurately compared.
  • the acquisition of the reference value for each set of spectrum data by the individual reference value acquisition step is performed by, for example, performing a comparative analysis.
  • the spectral data set is designated by the analyst, and normalization among the plurality of spectral data sets is required.
  • the standard value for normalization for one set of spectral data depends on the intensity value of the data, and therefore is uniquely determined once the intensity value is determined.
  • the acquisition of the reference value is not necessarily performed immediately before normalization, and may be performed any time after the data is acquired by measurement.
  • the individual reference value acquisition step is included in the spectrum data set by executing a predetermined analysis on each of a plurality of measurement points in a predetermined measurement target region. It may be performed when spectral data is collected.
  • the reference value thus obtained may be stored, for example, in the same data file as the data obtained by measurement, or may be stored in another file associated with the data file.
  • the common reference value is not automatically determined without user intervention. Sometimes users want to be involved. Therefore, in the analysis data processing method according to the present invention, in the common reference value selection step, a plurality of reference values obtained by the individual reference value acquisition step are presented to the user for all the spectral data sets, and the presented A value corresponding to a user instruction based on the information may be set as a common reference value.
  • the analysis data processing method and apparatus for example, when it is desired to compare analysis data obtained from each of a plurality of samples, without combining the data to be compared as in the conventional method, as it is, Necessary data can be standardized and compared. This eliminates the time required for extra processing such as data combination, and enables comparative analysis to proceed efficiently. Further, according to the analysis data processing method and apparatus according to the present invention, it is possible to effectively use the dynamic range of the variables used in the calculation, avoiding the occurrence of overflow in the normalization calculation, and rounding error Can also be suppressed. As a result, the accuracy of standardization of intensity values between different spectral data sets is improved, and comparison analysis between these spectral data sets can be performed accurately. Further, since it is not necessary to unnecessarily increase the bit length of the variable, it is possible to effectively use computer resources.
  • FIG. 1 is a schematic configuration diagram of an imaging mass spectrometer that is an embodiment of an analytical data processing apparatus according to the present invention.
  • the schematic explanatory drawing of the normalization process with respect to several imaging mass spectrometry data performed in the imaging mass spectrometry apparatus of a present Example.
  • one mass spectrometry imaging data is a set of mass spectrum data in a predetermined mass-to-charge ratio range at a large number of measurement points 102 in a predetermined measurement target region 101 on the sample 100.
  • the size of the measurement points (measurement point interval), the number of measurement points, the mass-to-charge ratio range, the mass resolution and the like do not need to be uniform.
  • P i be the TIC value that is the sum of all intensity values on the spectrum.
  • the maximum allowable value that can be taken by the variable for storing the intensity value when the computer performs normalization calculation processing is long_Max.
  • the individual reference value Ps j it is desirable to set the individual reference value Ps j as close to the maximum value of long_Max ⁇ (P i / I i ) as possible. Therefore, normally, the maximum value of long_Max ⁇ (P i / I i ) may be set as the individual reference value Ps j . In this case, an element of long_Max is woven into the individual reference value Ps j , and it is guaranteed that no overflow occurs in normalization based on this.
  • an individual reference value Ps j that does not cause an overflow in the normalization calculation is obtained based on the above equation (2).
  • three individual reference values Ps 1 , Ps 2 and Ps 3 are obtained.
  • these individual reference values Ps j are different from each other. Therefore, the individual reference values Ps j obtained for the plurality of mass spectrometry imaging data are compared, and the one with the smallest value is selected.
  • the selected individual reference value is set as a common reference value Pmin.
  • This common reference value Pmin takes into account the TIC values and maximum intensity values at all measurement points for a plurality of mass spectrometry imaging data to be compared.
  • a plurality of mass spectrometry imaging data are made identical by standardizing each intensity value of the mass spectrum so that the TIC value at each measurement point becomes the common reference value Pmin. And can be normalized so that no overflow occurs. In addition, rounding errors that occur during the normalization calculation can be minimized.
  • the intensity value may be corrected by multiplying the intensity value of the mass spectrum at each measurement point by the normalization coefficient G obtained by the following equation (3).
  • G Pmin / P i ... ( 3)
  • the above description is based on the assumption that TIC standardization is performed, but the principle is the same even when XIC standardization is performed.
  • the standard value for standardization is the integrated value of intensity values over the entire mass-to-charge ratio range of the mass spectrum in the case of TIC normalization, or the intensity value or specific value in a specific mass-to-charge ratio in the case of XIC normalization. It is an integrated value of intensity values in the mass to charge ratio range. Therefore, after limiting the mass-to-charge ratio and its range, a common reference value may be determined based on the above description, and normalization based on the common reference value may be performed. Furthermore, The same applies to the case of normalized relative to the p-norm, such as disclosed in Patent Document 2, it may be replaced with TIC value P i in the p-norm.
  • a plurality of mass spectrometry imaging data to be compared are read from, for example, an external storage device into a main memory in the computer or a register in the CPU, and mass spectrometry is performed according to the above equation (2).
  • the individual reference value Ps j is obtained by obtaining the maximum value of long_Max ⁇ (P i / I i ) for each imaging data.
  • Pmin having the smallest value among the individual reference values Ps j for a plurality of mass spectrometry imaging data is obtained, and each intensity value may be normalized according to equation (3) using that as a reference.
  • such processing procedures have the following practical problems.
  • the total amount of mass spectrometry imaging data may be several tens of GB or more. Since the capacity of the main memory of the computer is limited, it is usually difficult to read all of a plurality of mass spectrometry imaging data to be compared into the main memory when comparing the data. Therefore, a plurality of mass spectrometry imaging data is read into the main memory one by one to obtain individual reference values Ps j , and this is repeated to obtain a plurality of individual reference values Ps j . Then, it is necessary to select a common reference value Pmin, and thereafter read a plurality of mass spectrometry imaging data one by one into the main memory and perform normalization based on the common reference value Pmin. In this case, it is necessary to read the same data into the main memory when calculating the individual reference value Ps j and when standardizing each intensity value. In other words, since the work of reading the same data occurs twice, it takes time to analyze the data.
  • the individual reference value Ps j is set for each mass spectrometry imaging data. Is calculated.
  • the individual reference value Ps j is stored, for example, in the same data file as the mass spectrometry imaging data or in another file associated with the data file.
  • a file in which individual reference values Ps j for a plurality of mass spectrometry imaging data to be compared is read or only individual reference values Ps j are stored from such a file.
  • the common reference value Pmin is determined.
  • individual mass spectrometry imaging data is read into the main memory, and normalization is performed based on the common reference value Pmin. This eliminates the need to read the mass spectrometry imaging data into the main memory in order to obtain the standardized individual reference value Ps j , and at least the time required for the standardization calculation process can be shortened.
  • FIG. 1 is a configuration diagram of a main part of the imaging mass spectrometer of the present embodiment.
  • This imaging mass spectrometer includes an imaging mass analyzer 1, a data processor 2 that executes various data processing as described later on the obtained data, mass spectrum data acquired by the imaging mass analyzer 1, etc.
  • a large-capacity external storage device 3 such as a hard disk drive (HDD) or a solid state drive (SSD), an operation unit 4 operated by an analyst, and a display unit 5 for displaying analysis results and the like.
  • HDD hard disk drive
  • SSD solid state drive
  • the imaging mass spectrometer 1 includes a microscopic observation unit for observing an optical microscopic image on a sample, a mass analysis including an atmospheric pressure MALDI ion source, an ion trap, and a time-of-flight mass spectrometer (TOFMS). A section.
  • mass analysis is performed on each of a large number of measurement points (microregions) 102 in the measurement target region 101 on the sample 100 designated by the analyst. Mass spectral data over a predetermined mass-to-charge ratio range can be obtained for each measurement point.
  • MS / MS spectrum data obtained by analysis may be used.
  • the data processing unit 2 includes, as functional blocks, a data collection unit 20, an individual reference value calculation unit 21, a common reference value determination unit 22, a normalization calculation processing unit 23, a peak matrix generation unit 24, an imaging image generation unit 25, a statistical analysis calculation Section 26, data file creation section 27, main memory 28, display processing section 29, and the like.
  • the entity of the data processing unit 2 is a personal computer (or higher performance workstation) including a CPU, RAM, ROM, etc., and by executing dedicated data analysis software installed in advance on this computer, The functions of the above blocks other than the main memory 28 are realized.
  • FIG. 2 is a flowchart of characteristic data processing when measuring one sample in the imaging mass spectrometer of the present embodiment
  • FIG. 3 is a flowchart of normalization processing for a plurality of imaging mass spectrometry data. A characteristic data processing operation in the imaging mass spectrometer of the present embodiment will be described with reference to these drawings.
  • a microscopic observation unit takes a high-resolution microscopic image on the sample, and the image is displayed on the display unit 5 via the data processing unit 2. Displayed on the screen.
  • the analyst designates the measurement target region on the sample by the operation unit 4 with reference to this image.
  • a control unit controls the imaging mass analysis unit 1 so as to sequentially perform mass analysis on a large number of measurement points in the designated measurement target region. That is, the variable i for designating the measurement point is first set to 1 (step S11), and the measurement for the i-th measurement point is executed (step S12). As a result, mass spectrum data at the i-th measurement point is obtained, and the data collection unit 20 temporarily stores this data in the main memory 28 (step S13).
  • control unit determines whether or not the variable i has reached N, which is the total number of measurement points in the measurement target region (step S15). If the variable i has not reached the total number N of measurement points, the value of i is determined. Is incremented (step S16) and the process returns to step S12. On the other hand, if the variable i has reached the total number N of measurement points, the process proceeds from step S15 to S17. Therefore, the processes in steps S12 to S16 are repeated until the variable i reaches the total number N of measurement points. As a result, mass analysis is performed on all measurement points in the measurement target region designated by the analyst, and mass spectrum data for all measurement points, that is, mass spectrometry imaging data for the sample is stored in the main memory 28.
  • the TIC values P i obtained at all the measurement points are stored in one data file, and this data file is stored in the external storage device 3.
  • PCA principal component analysis
  • PCR principal component regression analysis
  • PLS partial least squares
  • HCA hierarchical cluster analysis
  • the peak detected by narrowing down the conditions for peak detection such as a peak with an intensity value greater than or equal to a predetermined threshold or a peak appearing in a specific mass-to-charge ratio range
  • the number is reduced and the size of the peak matrix data is reduced. Therefore, when it is desired to shorten the processing time required for multivariate analysis for comparison analysis, which will be described later, or to reduce the amount of data read into the main memory 28 during multivariate analysis, It is advisable to restrict the peak matrix data size by tightening the peak detection conditions.
  • an unscaled individual reference value may be calculated using the integrated value of the intensity values in the ratio range and stored in the data file.
  • the respective conditions are used.
  • Corresponding unscaled individual reference values may be calculated and stored together in a data file.
  • the flowchart shown in FIG. 2 is for measuring one sample, and a process according to the flowchart shown in FIG. 2 is separately performed for another sample. Therefore, each time a sample is measured, and each time a measurement is performed on another measurement target area of the same sample, mass spectrometric imaging data, unscaled individual reference values, and TIC of each measurement point for the sample or measurement target area are measured. A data file storing values is created and stored in the external storage device 3.
  • FIG. 3 for data processing executed when performing a comparative analysis of a plurality of mass spectrometry imaging data in a state where data files for a plurality of samples are stored in the external storage device 3 as described above.
  • the analyst designates a plurality of mass spectrometry imaging data to be compared by the operation unit 4 (step S21).
  • FIG. 4 described above is an example in which mass spectrometry imaging data for three samples A, B, and C is designated.
  • the common reference value determination unit 22 reads the unscaled individual reference value F j from the data file corresponding to the plurality of mass spectrometry imaging data stored in the external storage device 3 ( Step S22). Then, it stored internally as non-scaling common reference value Fmin find the minimum value in a plurality of non-scaling in the individual standard value F j read (step S23).
  • the long_Max element is not woven into the unscaled individual reference value F j , and naturally, the long_Max element is also woven into the unscaled common reference value Fmin.
  • the element of long_Max is woven into the normalization coefficient G ′ obtained by the equation (4), scaling is performed at the same time so that no overflow occurs during the normalization calculation. Therefore, standardization similar to the standardization method described above is achieved.
  • mass spectrometry imaging data in which all intensity values are normalized based on the unscaled common reference value Fmin is stored in the main memory 28.
  • the processing of steps S24 and S25 is also performed for other mass spectrometry imaging data stored in different data files, and the respective intensity values are normalized based on the same unscaled common reference value Fmin.
  • the imaging image creation unit 25 reproduces the imaging image based on the data stored in the main memory 28, and displays the image on the display processing unit 29. Through the screen of the display unit 5.
  • peak matrix data is stored in each data file stored in the external storage device 3, and a plurality of masses are obtained by performing multivariate analysis such as principal component analysis using the peak matrix data.
  • the normalization calculation processing unit 23 reads the peak matrix data instead of the mass spectrum data in the data file stored in the external storage device 3, and includes the peak matrix data in the peak matrix data. What is necessary is just to multiply the normalization coefficient mentioned above to the intensity value which is each element.
  • the size of the peak matrix data that is stored in the main memory 28 can be reduced by reducing the size of the original peak matrix data. Therefore, the occupied capacity of the main memory 28 can be suppressed, and the time required for multivariate analysis is shortened.
  • the imaging mass spectrometer of the present embodiment when performing measurement on a sample and collecting data, the individual reference value is calculated in parallel, and the individual reference value is stored in the data file. If you want to perform a comparative analysis between the mass spectrometry imaging data acquired by the imaging mass spectrometer of this embodiment and the mass spectrometry imaging data acquired by another apparatus, the data file created by the other apparatus has each measurement point. It is possible that only the mass spectral data at is stored. That is, in some cases, it is necessary to handle a data file in which the individual reference value is not stored.
  • data conversion software installed separately in a computer data is read into the main memory by processing by the software, peak detection is performed, a peak matrix is created, and data is stored in the data
  • the individual reference value is also calculated and stored in the same data file.
  • the common reference value is automatically determined based on the individual reference value determined from each mass spectrometry imaging data. You may make it add room.
  • the common reference value determination unit 22 displays a plurality of unscaled individual reference values F j (or individual reference values Ps j ) read from the data file. The image is displayed on the screen of the display unit 5 via the unit 29. The analyst confirms this, and inputs, for example, a value smaller than the smallest one from the operation unit 4 as a common reference value.
  • the common reference value determination unit 22 sets the input value as a common reference value. As a result, it is possible to normalize the intensity value based on the value input by the analyst instead of the automatically determined value.
  • the unscaled individual reference value F j in which the element of long_Max is not woven is stored in the data file, but long_Max is a device (software). Therefore, as described in the description of the standardization processing method, the individual reference value Ps j incorporating the long_Max element is obtained based on the equation (2), and this is stored in the data file. Also good.
  • the common reference value Pmin is obtained from the individual reference value Ps j, and the intensity value of the mass spectrum data at each measurement point is obtained using the normalization coefficient G obtained according to the equation (3) based on the common reference value Pmin. What is necessary is just to normalize, and it is not necessary to perform scaling at the time of normalization.
  • Example is an example which applied this invention to the processing of the data obtained with the imaging mass spectrometer
  • this invention was set not only in the imaging mass spectrometer but in the measurement object area
  • the present invention can be applied to various analyzers that acquire some spectrum information for each of a large number of measurement points.
  • the FTIR imaging apparatus Fourier transform infrared spectrophotometry is performed on a large number of measurement points in a measurement target region on a sample, and infrared absorption spectra are respectively acquired.
  • Raman spectroscopic imaging apparatus Raman spectroscopic measurement is performed on a large number of measurement points in the measurement target region on the sample, and a Raman scattering spectrum is acquired.
  • an electron beam microanalyzer or a scanning electron microscope / energy dispersive X-ray analyzer an electron beam is irradiated as an excitation beam to each of a large number of measurement points in a measurement target region on the sample, and is thereby emitted from the sample.
  • a spectrum indicating the relationship between the energy and intensity of characteristic X-rays is acquired.
  • the force acting on the probe is measured at many measurement points on the sample while changing the distance between the probe and the sample, and the distance between the probe and the sample and the force applied to the probe are measured.

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Abstract

　試料上の測定対象領域に対するイメージング質量分析を行う際には、個別基準値算出部（２１）が各測定点のＰi／Ｉi（ただしＰiはTIC値、Ｉiは最大強度値）の中で最大値を求め、それを個別基準値として測定データとともに外部記憶装置（３）に保存しておく。異なる試料から得られた複数のデータの比較解析を行う際には、共通基準値決定部（２２）が対応する複数の個別基準値を読み出して最小のものを共通基準値Ｆminに定める。規格化演算処理部（２３）は外部記憶装置（３）から読み出した強度値に対し、共通基準値Ｆmin、各測定点のTIC値Ｐi、及び演算の際に強度値を格納する変数の最大許容値long_Maxから求まる規格化係数long_MaxＸ(Ｆmin／Ｐi)を乗じることで、各強度値を規格化する。これにより、複数の質量分析イメージングデータ間の強度値の規格化が簡単に行え、また演算時のオーバーフローを回避しつつ丸め誤差も最小限に抑えることができる。

Description

分析データ処理方法及び装置
　本発明は、分析装置で得られたデータを処理する方法及び装置に関し、さらに詳しくは、試料上の２次元領域内の多数の測定点についてそれぞれ所定の分析を行って該測定点付近の試料に関するデータを取得することが可能な分析装置で得られたデータを処理する方法及び装置に関する。本発明において処理対象であるデータを取得する分析装置は例えばイメージング質量分析装置、フーリエ変換赤外分光光度測定（ＦＴＩＲ）イメージング装置、ラマン分光イメージング装置、電子線マイクロアナライザ（ＥＰＭＡ）、走査型電子顕微鏡／エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＳＥＭ／ＥＤＳ）、走査型プローブ顕微鏡（ＳＰＭ）などである。
　質量分析イメージングは、生体組織切片などの試料の２次元領域内の複数の測定点（微小領域）に対しそれぞれ質量分析を行うことにより、特定の質量を有する物質の分布を調べる手法であり、創薬やバイオマーカ探索、各種疾病・疾患の原因究明などへの応用が進められている。質量分析イメージングを実施するための質量分析装置は一般にイメージング質量分析装置と呼ばれている（非特許文献１など参照）。また、通常、試料上の任意の２次元領域について顕微観察を行い、その顕微観察画像に基づいて分析対象領域を定めて該領域のイメージング質量分析を実行することから、顕微質量分析装置や質量顕微鏡などと呼ばれることもあるが、本明細書では「イメージング質量分析装置」と呼ぶこととする。
　図５はイメージング質量分析装置により得られるデータとそれに基づくイメージング画像表示の概略説明図である。イメージング質量分析装置では、サンプル１００上の２次元的な測定対象領域１０１内に設定された多数の測定点（微小領域）１０２それぞれにおいて、所定の質量電荷比m/z範囲における質量電荷比と強度値（イオン強度値）との関係を示すマススペクトルデータが取得される。本明細書では、測定対象領域内の全ての測定点から得られたマススペクトルデータの集合を質量分析イメージングデータという。
　こうして収集された質量分析イメージングデータに基づいて、特定の質量を有する成分の２次元分布を観測したい場合には、分析者は、該成分由来のイオンの質量電荷比（図５の例ではm/z＝Ｍ1）におけるイメージング画像の作成・表示を指示する。すると、各測定点１０２において得られたマススペクトルからm/z＝Ｍ1における強度値が抽出され、その強度値をカラースケールやグレイスケールで表した画素が各測定点１０２のｘ軸、ｙ軸の二軸方向の位置に対応付けて配置されることで所望のマッピング画像、つまり質量分析イメージング画像が作成される。一つの質量分析イメージングデータから、質量電荷比方向のデータ点数分の枚数の質量分析イメージング画像を作成することができる。
　イメージング質量分析装置に通常利用されるマトリックス支援レーザー脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ）イオン源は生体試料等に適したイオン化法であるものの、測定毎（つまりはレーザー光照射毎）のイオン強度のばらつきが比較的大きい。そこで、通常、一つの測定点に対するマススペクトルを取得する際に、複数回の繰り返し測定を行い、その複数回の測定でそれぞれ得られたイオン強度信号を積算する。しかしながら、そうした信号の積算を行っても測定点毎のイオン強度のばらつきの影響を十分に解消できないことがある。そのため、各測定点において得られた特定の質量電荷比に対する強度値からそのままイメージング画像を作成しても、必ずしも物質の分布を正確に反映しているとは限らない。そこで、イメージング画像を作成する際に、各測定点における強度値をそのまま用いるのではなく、所定の基準に従って規格化した強度値が用いられることがしばしばある。
　例えば非特許文献２には、一つの試料から得られた質量分析イメージングデータに対してＴＩＣ規格化やＸＩＣ規格化を行ったうえでイメージング画像の作成・表示を行ったり統計解析を行ったりすることが有効であることが示されている。ＴＩＣは「Total Ion Current」の略称であり、各測定点で取得したマススペクトルにおける全質量電荷比範囲のイオン強度値の和のことである。ＴＩＣ規格化を行えば、各測定点のＴＩＣが同じになるように各質量電荷比における強度値が規格化される。一方、ＸＩＣは「Extract Ion Current」の略称であり、各測定点で取得したマススペクトルにおける特定の質量電荷比のイオン強度値又は特定の質量電荷比範囲のイオン強度値の和のことである。ＸＩＣ規格化を行えば、各測定点のＸＩＣが同じになるように各質量電荷比における強度値が規格化されるから、例えば特定の質量電荷比におけるピークの高さを全ての測定点間で揃えることができる。また、特許文献２には、ＴＩＣ基準による規格化をより拡張したｐノルムに基づいてマススペクトルの強度値を規格化することが開示されているが、これも、マススペクトルに現れる一つのピークの強度値又は複数のピークの強度値の和を基準とする規格化である。
　ところで、イメージング質量分析を利用した試料の解析では、複数の試料からそれぞれ得られた質量分析イメージングデータを比較することで、特定の成分の有無を判定したり、そうした成分の空間分布の類似性を判定したり、或いはそうした成分の含有量を或る程度定量的に比較したりしたいという強い要望がある。比較したい複数の質量分析イメージングデータは異なる日時に測定されたものであったり、異なる測定条件の下で測定されたものだったりすることも多々ある。イメージング質量分析装置では、ＭＡＬＤＩイオン源のレーザー光の照射径、該レーザー光のエネルギー、イオン源におけるサンプル表面付近からのイオンの引き出し電圧、イオン検出器の印加電圧、さらには、試料の種類や前処理の条件の相違など、様々な要因によって、得られる信号の強度値が大きく異なる傾向にある。そのため、複数の試料からそれぞれ得られた質量分析イメージングデータを正確に比較するには、それらデータの間でも同じ基準に従って強度値を規格化する必要がある。
　しかしながら、上述した従来の規格化の方法は、それぞれの質量分析イメージングデータ内でのＴＩＣやＸＩＣの最大値を基準として規格化を行うものであるため、複数の質量分析イメージングデータを適切に規格化するような共通の基準値を求めることはできない。この共通の基準値を分析者が適宜に決め、その基準値に基づいて規格化を行うことも可能ではあるものの、基準値が適切でないと規格化演算の際にデータのオーバーフローや大きな丸め誤差が発生するおそれがある。
　即ち、コンピュータ上で上述したような規格化演算を行う場合、通常、質量分析により得られた強度値は１６bitや３２bitなど所定のビット長の変数に格納されるため、そのダイナミックレンジは限られる。そのため、規格化の基準値が大きすぎると、一部の強度値が規格化によって大きくなりすぎ、オーバーフローが発生することがある。逆に規格化の基準値が小さすぎると、規格化後の強度値に大きな丸め誤差が発生し、解析精度の低下に繋がる。こうした事態を避けるには、規格化の際の基準となる共通の基準値を適切に設定することが重要である。
　上記のような規格化のための共通の基準値を求めることなしに複数の質量分析イメージングデータを適切に規格化する一つの方法として、特許文献１に記載のデータ処理方法がある。このデータ処理方法では、複数の質量分析イメージングデータを一つの質量分析イメージングデータとして取り扱えるように、まず比較対象の複数の質量分析イメージングデータを空間的に結合する。そうした結合を行うために、複数の質量分析イメージングデータにおける空間分解能（つまりは一つ測定点のサイズ又は間隔）及び質量分解能を揃えるように、データの補間処理を行う。そして、結合によって得られた一つの質量分析イメージングデータに対し、ＴＩＣ規格化又はＸＩＣ規格化を実施することで各測定点の強度値を修正する。
　ただし、単にＴＩＣやＸＩＣの最大値を基準として規格化を行うと、規格化演算においてオーバーフローが生じるおそれがある。そこで、特許文献１に記載のデータ処理方法では、規格化を行う際に、さらに、強度値が格納される変数の最大許容値を超えないように全測定点の強度値に対し１よりも小さい定数を乗じるスケーリング処理を同時に行い、オーバーフローを回避するようにしている。
特開２０１４－２１５０４３号公報 米国特許公開第２０１２／００１６５９８号明細書
「iMScope　TRIO　イメージング質量顕微鏡」、株式会社島津製作所、［平成２６年１２月５日検索］、インターネット＜URL: http://www.an.shimadzu.co.jp/bio/imscope/index.htm＞ 杉浦（Y. Sugiura）ほか６名、「ビジュアライゼイション・オブ・ザ・セル-セレクティブ・ディストリビューション・オブ・ピーユーエフエー-コンテイニング・フォスファティダイルコリンズ・イン・マウス・ブレイン・バイ・イメージング・マス・スペクトロメトリ（Visualization of the cell-selective distribution of PUFA-containing phosphatidylcholines in mouse brain by imaging mass spectrometry）」、ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ（Journal of Lipid Research）、Vol.50、2009年、pp.1766-1788
　上述した特許文献１に記載のデータ処理方法は、比較対象である複数の質量分析イメージングデータを適切に規格化できる優れた方法の一つではあるものの、複数の質量分析イメージングデータを結合する処理には時間が掛かる。この処理に要する時間は、質量分析イメージングデータの質量分解能や空間分解能が高くなりデータサイズが大きくなるほど長くなる。また、そうした処理を短時間で行うためには高い性能のコンピュータが必要になることもある。また上記手法では、結合したデータ内の最大値に合わせて規格化を行うため、結合していないデータ間では同じ基準の下で規格化を行うことができない。複数の質量分析イメージングデータ間で空間分解能や質量分解能を揃える必要がある場合には、上記のような結合処理は有効であるものの、空間分解能等を揃える必要がなく複数の質量分析イメージングデータをより簡便に効率良く比較したい場合には、それら複数の質量分析イメージングデータにおける強度値の規格化をより簡単な処理で効率的に行えるようにすることが必要である。
　また、こうした問題はイメージング質量分析装置のみならず、試料上の多数の測定点においてそれぞれ分析を実行してデータを収集するような他の分析装置でも同様である。そうした分析装置として例えば、試料上の多数の測定点においてフーリエ変換赤外分光光度測定法による赤外吸収スペクトルをそれぞれ取得するＦＴＩＲイメージング装置、試料上の多数の測定点においてラマン分光法によるラマン散乱スペクトルをそれぞれ取得するラマン分光イメージング装置、試料上の多数の測定点において電子線励起に対して試料から出る特性Ｘ線のエネルギーと強度との関係を示すスペクトルをそれぞれ取得する電子線マイクロアナライザや走査型電子顕微鏡／エネルギー分散型Ｘ線分析装置、試料上の多数の測定点において探針と試料との距離を変えながら探針に作用する力を測定し、探針と試料間との間の距離と探針に掛かる力との関係を示すスペクトル（フォースカーブ）のような試料表面からの高さと物性情報との関係を示すスペクトルを取得したり、試料のバイアス電圧を変えて探針に流れる電流を測定し、電流－電圧特性（Ｉ－Ｖカーブ）を取得したりする走査型プローブ顕微鏡、などを挙げることができる。
　本発明は上記課題に鑑みて成されたものであり、イメージング質量分析装置などの分析装置によって、例えば異なる試料からそれぞれ得られた複数の分析データをより簡便に効率良く比較できるようにするために、上記従来技術のような複数の分析データの結合処理を行うことなく、それら複数の分析データ間での強度値の規格化をより簡単な処理で効率的に行えるようにすることをその主たる目的としている。
　上記課題を解決するために成された本発明に係る分析データ処理方法の第１の態様は、試料上に設定された所定の測定対象領域内の複数の測定点に対しそれぞれ所定の分析を実行することで収集された、所定のパラメータと信号強度値との関係を示すスペクトルデータが前記測定点の空間位置情報に関連付けられてなるスペクトルデータ集合を扱う分析データ処理方法であって、互いに異なる複数のスペクトルデータ集合について、
　a)一つのスペクトルデータ集合毎に、各測定点のスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値を基準値に基づいて規格化する際に、その規格化後の強度値が所定の許容値を超えないような最大の基準値を求める個別基準値取得ステップと、
　b)全てのスペクトルデータ集合に対し前記個別基準値取得ステップにより得られた複数の基準値の中から最小のものを共通の基準値として選出する、又はその最小のものよりもさらに小さい値を共通の基準値として設定する共通基準値選出ステップと、
　c)各スペクトルデータ集合に含まれるスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値を、前記共通基準値選出ステップにより選出された共通の基準値に基づいて規格化する規格化実行ステップと、
　を有することを特徴としている。
　また上記課題を解決するために成された本発明に係る分析データ処理方法の第２の態様は、試料上に設定された所定の測定対象領域内の複数の測定点に対しそれぞれ所定の分析を実行することで収集された、所定のパラメータと信号強度値との関係を示すスペクトルデータが前記測定点の空間位置情報に関連付けられてなるスペクトルデータ集合を扱う分析データ処理方法であって、互いに異なる複数のスペクトルデータ集合について、
　a)一つのスペクトルデータ集合毎に、一つの測定点におけるスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値の積算値と最大強度値との比が全ての測定点の中で最大であるものを規格化のための基準値として求める個別基準値取得ステップと、
　b)全てのスペクトルデータ集合に対し前記個別基準値取得ステップにより得られた複数の基準値の中から最小のものを共通の基準値として選出する、又はその最小のものよりもさらに小さい値を共通の基準値として設定する共通基準値選出ステップと、
　c)各スペクトルデータ集合に含まれるスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値を、前記共通基準値選出ステップにより選出された共通の基準値に基づいて、規格化後の強度値が所定の許容値を超えないように規格化する規格化実行ステップと、
　を有することを特徴としている。
　また上記課題を解決するために成された本発明に係る分析データ処理装置の第１の態様は、本発明に係る分析データ処理方法の第１の態様を実施するための装置であり、試料上に設定された所定の測定対象領域内の複数の測定点に対しそれぞれ所定の分析を実行することで収集された、所定のパラメータと信号強度値との関係を示すスペクトルデータが前記測定点の空間位置情報に関連付けられてなるスペクトルデータ集合を扱う分析データ処理装置において、互いに異なる複数のスペクトルデータ集合について、
　a)一つのスペクトルデータ集合毎に、各測定点のスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値を基準値に基づいて規格化する際に、その規格化後の強度値が所定の許容値を超えないような最大の基準値を求める個別基準値取得部と、
　b)全てのスペクトルデータ集合に対し前記個別基準値取得部により得られた複数の基準値の中から最小のものを共通の基準値として選出する、又はその最小のものよりもさらに小さい値を共通の基準値として設定する共通基準値選出部と、
　c)各スペクトルデータ集合に含まれるスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値を、前記共通基準値選出部により選出された共通の基準値に基づいて規格化する規格化実行部と、
　を備えることを特徴としている。
　また上記課題を解決するために成された本発明に係る分析データ処理装置の第２の態様は、本発明に係る分析データ処理方法の第２の態様を実施するための装置であり、試料上に設定された所定の測定対象領域内の複数の測定点に対しそれぞれ所定の分析を実行することで収集された、所定のパラメータと信号強度値との関係を示すスペクトルデータが前記測定点の空間位置情報に関連付けられてなるスペクトルデータ集合を扱う分析データ処理装置であって、互いに異なる複数のスペクトルデータ集合について、
　a)一つのスペクトルデータ集合毎に、一つの測定点におけるスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値の積算値と最大強度値との比が全ての測定点の中で最大であるものを規格化のための基準値として求める個別基準値取得部と、
　b)全てのスペクトルデータ集合に対し前記個別基準値取得部により得られた複数の基準値の中から最小のものを共通の基準値として選出する、又はその最小のものよりもさらに小さい値を共通の基準値として設定する共通基準値選出部と、
　c)各スペクトルデータ集合に含まれるスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値を、前記共通基準値選出部により選出された共通の基準値に基づいて、規格化後の強度値が所定の許容値を超えないように規格化する規格化実行部と、
　を備えることを特徴としている。
　本発明に係る分析データ処理方法及び装置は例えば、イメージング質量分析装置、フーリエ変換赤外分光光度測定イメージング装置、ラマン分光イメージング装置、電子線マイクロアナライザ、走査型電子顕微鏡／エネルギー分散型Ｘ線分析装置、走査型プローブ顕微鏡などの分析装置により得られたデータを処理するものである。
　分析装置がイメージング質量分析装置である場合、上記「所定のパラメータ」とは質量電荷比であり、スペクトルデータは質量電荷比とイオン強度値との関係を示すマススペクトルデータである。ただし、飛行時間型質量分析装置ではまず飛行時間とイオン強度値との関係を示す飛行時間スペクトルが作成され、該飛行時間スペクトル上の各イオンの飛行時間が質量電荷比に換算されることでマススペクトルが作成される。したがって、「マススペクトルデータ」は、質量電荷比に換算する前の飛行時間で表された「飛行時間スペクトルデータ」でも構わない。
　また、分析装置がフーリエ変換赤外分光光度測定イメージング装置やラマン分光イメージング装置である場合、上記「所定のパラメータ」とは光の波数、波長の逆数などであり、スペクトルデータは赤外吸収スペクトルデータや赤外反射スペクトルデータ、又はラマン散乱スペクトルデータである。また、分析装置が電子線マイクロアナライザ、走査型電子顕微鏡／エネルギー分散型Ｘ線分析装置である場合には、上記「所定のパラメータ」とはＸ線の波長又はエネルギーであり、スペクトルデータは特性Ｘ線スペクトルデータである。また、分析装置が走査型プローブ顕微鏡である場合には、上記「所定のパラメータ」とは、探針の試料表面からの高さ又は試料に印加されたバイアス電圧であり、スペクトルデータは試料表面－探針間の距離と探針に加わる力との関係を示すフォースカーブ、又は前述したバイアス電圧と探針に流れる電流との関係を示す電流－電圧曲線である。
　本発明に係る分析データ処理方法及び装置において、規格化の手法は例えば、上述したＴＩＣ規格化、ＸＩＣ規格化、又はｐノルム基準による規格化である。当然、これら規格化の手法によって規格化のための基準値は異なり、それによって、その基準値を求める際に用いられるスペクトルデータ中の強度値も相違する。即ち、例えばＴＩＣ規格化を行う場合であれば、基準値を求めるためにスペクトルデータ中の全てパラメータ値に対する強度値の積算値が用いられるし、ＸＩＣ規格化を行う場合であれば、スペクトルデータ中の特定の一つのパラメータ値に対する強度値又は所定のパラメータ値範囲に入る複数のパラメータ値に対する強度値の積算値が用いられる。
　本発明の第１の態様による分析データ処理装置により実施される本発明の第１の態様による分析データ処理方法では、個別基準値取得ステップにおいて、一つのスペクトルデータ集合に含まれる各測定点のスペクトルデータ中の例えば全てのパラメータ値に対する強度値を基準値に基づいて規格化する際に、その規格化後の強度値が所定の許容値を超えないような最大の基準値が求められる。そして、例えば比較解析したい複数のスペクトルデータ集合について、それぞれ同じように基準値が求められる。
　ここで「所定の許容値」は、典型的には、コンピュータにより規格化演算を実行する際に強度値が格納される変数が採り得る最大値、つまりはコンピュータによる演算に際しデータのオーバーフローが生じないことが保証される最大値である。この場合、個別基準値取得ステップにおいて求まる基準値に基づいて、その一つのスペクトルデータ集合に含まれる複数のスペクトルデータ中の強度値を規格化した場合には、その規格化演算の際のオーバーフローを確実に回避できる。また、演算の際の丸め誤差も最小に抑えられる。
　複数のスペクトルデータ集合に対してそれぞれ得られる基準値は異なるから、共通基準値選出ステップでは、その複数の基準値の中で最小のものを共通の基準値として選出するか、又はその最小のものよりもさらに小さい値を共通の基準値として設定する。これは、全てのスペクトルデータ集合に含まれる規格化対象の強度値に対して、規格化演算時にオーバーフローが生じないことが保証される基準値である。ただし、基準値を小さくするほど丸め誤差は大きくなるから、複数の基準値の中の最小値よりも小さい値ではなくその最小値自体を共通の基準値として選出することが望ましい。
　そして、規格化実行ステップでは、複数のスペクトルデータ集合それぞれに含まれるスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値を、上述した共通の基準値に基づいて規格化する。その結果、複数のスペクトルデータ集合における全ての測定点で同一の基準に従って、例えばＴＩＣ値が揃うように強度値を修正することができる。また、その演算の際にオーバーフローが生じることを回避しつつ、丸め誤差もできるだけ小さくすることができる。したがって、異なるスペクトルデータ集合間での強度値の規格化を精度良く行うことができ、それらスペクトルデータ集合同士の比較が正確に行える。
　本発明の第１の態様による分析データ処理方法及び装置では、スペクトルデータ集合毎の規格化の基準値を求める際に、規格化後の強度値が所定の許容値を超えないという条件が織り込まれている。つまり、その基準値に基づいた規格化を行えば、少なくともその一つのスペクトルデータ集合に含まれる規格化対象の強度値はオーバーフローすることがない。これに対し、本発明の第２の態様による分析データ処理方法及び装置では、スペクトルデータ集合毎の規格化の基準値を求める際には、規格化後の強度値が所定の許容値を超えないという条件は課されない。したがって、そうして求まった基準値に基づいて単に規格化を行った場合には、その一つのスペクトルデータ集合に含まれる規格化対象の強度値は基準値に合うように適切に規格化されるものの、演算上でオーバーフローする可能性がある。それは、共通基準値選出ステップにより選出された共通の基準値を用いた場合でも同様である。
　そこで、本発明の第２の態様による分析データ処理方法及び装置では、規格化実行ステップにおいて各強度値を規格化する際に、規格化後の強度値が所定の許容値を超えないという条件を織り込んだ規格化の演算処理を行う。そのため、上記本発明の第１の態様による分析データ処理方法及び装置と同様に本発明の第２の態様による分析データ処理方法及び装置によっても、その規格化演算の際にオーバーフローが生じることを回避しつつ、丸め誤差もできるだけ小さくすることができる。また、複数のスペクトルデータ集合における全ての測定点で同一の基準に従って、例えばＴＩＣ値が揃うように強度値を修正することができ、それらスペクトルデータ集合同士の比較が正確に行える。
　本発明の第１の態様、第２の態様のいずれの分析データ処理方法及び装置においても、個別基準値取得ステップによる一つのスペクトルデータ集合毎の基準値の取得は、例えば比較解析を行いたい複数のスペクトルデータ集合が分析者により指定され、それら複数のスペクトルデータ集合の間での規格化が必要になったときに行えばよい。ただし、基準値を取得するには、スペクトルデータ集合が保存されている外部記憶装置等から多くのデータを読み出す必要があり、その処理には或る程度の時間が掛かる。また、比較解析の度にそうした基準値を求める処理を実行するのも時間の無駄である。
　一つのスペクトルデータ集合に対する規格化のための基準値は、該データの強度値に依存するから、強度値が決まれば一義的に決まる。そこで、基準値の取得は必ずしも規格化の直前に行う必要はなく、測定によりデータが取得された時点以降、いつ行ってもよい。
　そこで、本発明に係る分析データ処理方法において、好ましくは、個別基準値取得ステップは所定の測定対象領域内の複数の測定点に対しそれぞれ所定の分析を実行することでそのスペクトルデータ集合に含まれるスペクトルデータが収集されるときに行われるようにするとよい。そうして得られた基準値は、例えば測定により得られたデータと同じデータファイル内に格納したり、該データファイルと関連付けられた別のファイル内に格納したりしておけばよい。
　これにより、複数のスペクトルデータ集合に含まれるデータの規格化を行う際には改めて個別の基準値を算出する必要はなく、そのために要する時間を短縮して効率的な規格化処理が行える。
　また、上述したように、規格化のための基準値を小さくするほど丸め誤差は大きくなるが、ユーザが介在することなく自動的に共通の基準値が決まるのではなく、共通の基準値の決定についてユーザが関与したい場合もある。そこで、本発明に係る分析データ処理方法において、上記共通基準値選出ステップでは、全てのスペクトルデータ集合に対し個別基準値取得ステップにより得られた複数の基準値をユーザに提示し、その提示された情報に基づくユーザの指示に応じた値を共通の基準値として設定するようにしてもよい。
　本発明に係る分析データ処理方法及び装置によれば、例えば複数の試料からそれぞれ得られた分析データを比較したい場合に、従来の一手法のように比較したいデータ同士を結合することなく、そのまま、必要なデータを規格化して比較することができる。そのため、そうしたデータの結合などの余分な処理に要する時間が不要になり、比較解析を効率的に進めることができる。また、本発明に係る分析データ処理方法及び装置によれば、演算に用いられる変数のダイナミックレンジを有効に利用することができ、規格化の演算の際にオーバーフローが生じることを回避しつつ、丸め誤差も抑えることができる。それによって、異なるスペクトルデータ集合間での強度値の規格化を精度が向上し、それらスペクトルデータ集合同士の比較解析も正確に行えるようになる。また、変数のビット長を無駄に長くしておく必要もないので、コンピュータのリソースの有効活用を図ることができる。
本発明に係る分析データ処理装置の一実施例であるイメージング質量分析装置の概略構成図。 本実施例のイメージング質量分析装置における測定実行時の特徴的なデータ処理のフローチャート。 本実施例のイメージング質量分析装置における複数のイメージング質量分析データに対する規格化処理のフローチャート。 本実施例のイメージング質量分析装置において実行される複数のイメージング質量分析データに対する規格化処理の概略説明図。 イメージング質量分析により得られるデータとそれに基づく２次元イメージング画像作成・表示の概略説明図。
　以下、イメージング質量分析装置で得られる質量分析イメージングデータを例に挙げて、本発明に係る分析データ処理方法及び装置を説明する。
　まず、本発明の特徴の一つである、複数の質量分析イメージングデータに対する規格化処理方法について、図４を参照して説明する。
　ここでは、図４（ａ）、（ｂ）、（ｃ）に示すような異なる三つの試料Ａ、Ｂ、Ｃから得られた質量分析イメージングデータを規格化する場合を例に挙げる。図５により説明したように、一つの質量分析イメージングデータは、試料１００上の所定の測定対象領域１０１内の多数の測定点１０２における所定の質量電荷比範囲のマススペクトルデータの集合である。三つの質量分析イメージングデータにおいて、測定点のサイズ（測定点の間隔）、測定点の数、質量電荷比範囲、質量分解能などは揃っている必要はない。
　一つの質量分析イメージングデータにおいて、ｉ番目（ｉ＝１～Ｎ：Ｎは測定対象領域１０１内の測定点１０２の総数）の測定点におけるマススペクトルの中で最大の強度値をＩi、該マススペクトル上の全ての強度値の和であるＴＩＣ値をＰiとする。また、この質量分析イメージングデータにおける規格化の基準となるＴＩＣ値、つまりは個別基準値をＰsjとする。ここで、ｊは質量分析イメージングデータに付された連番であり、図４中に示したように試料Ａはｊ＝１、試料Ｂはｊ＝２、試料Ｃはｊ＝３であるとする。さらに、コンピュータにおいて規格化の演算処理を行う際に、強度値を格納する変数が採ることができる最大許容値をlong_Maxとする。
　この場合、一つ質量分析イメージングデータ内の全ての測定点について、次の(1)式を満たせば、規格化の演算の際にオーバーフローは生じない。
　　Ｉi×（Ｐsj／Ｐi）＜long_Max　　　…(1)
この(1)式を変形すると、
　　Ｐsj＜long_Max×（Ｐi／Ｉi）　　　…(2)
となる。
　図４（ａ）では、ｉ＝８、ｉ＝１６の二つの測定点に対するマススペクトルを例示しており、前者からＩ8、Ｐ8が求まり、後者からＩ16、Ｐ16が求まる。
　ＴＩＣ規格化の際に用いる個別基準値Ｐsjが(2)式を満たせば、規格化演算の際にオーバーフローは生じない。即ち、ＴＩＣ規格化の際に、全てのｉに対するlong_Max×（Ｐi／Ｉi）の値のうちの最大値以下の適宜の値を個別基準値Ｐsjに定め、各測定点におけるＴＩＣ値をその個別基準値Ｐsjに揃えるように規格化を行えばオーバーフローを生じることなく規格化することができる。ただし、個別基準値Ｐsjの値を小さくしすぎると規格化演算の際の丸め誤差が大きくなる。そのため、個別基準値Ｐsjは可能な限りlong_Max×（Ｐi／Ｉi）の最大値に近い値に定めることが望ましい。したがって、通常はlong_Max×（Ｐi／Ｉi）の最大値を個別基準値Ｐsjとすればよい。この場合、個別基準値Ｐsjにはlong_Maxの要素が織り込まれており、これに基づく規格化ではオーバーフローが起きないことが保証される。
　互いに比較したい複数の質量分析イメージングデータについてそれぞれ、上記(2)式に基づき、規格化演算におけるオーバーフローが生じるおそれのない個別基準値Ｐsjを求める。図４の例では、三つの個別基準値Ｐs1、Ｐs2、Ｐs3が求まる。通常、それら個別基準値Ｐsjは互いに相違する。そこで、その複数の質量分析イメージングデータに対してそれぞれ得られた個別基準値Ｐsjを比較し、その中で値が最小のものを選択する。選択した個別基準値を共通基準値Ｐminとする。この共通基準値Ｐminは、比較対象である複数の質量分析イメージングデータについて全ての測定点におけるＴＩＣ値及び最大強度値を考慮したものである。そのため、比較対象である全ての質量分析イメージングデータにおいて、各測定点のＴＩＣ値が共通基準値Ｐminとなるようにマススペクトルの各強度値を規格化することで、複数の質量分析イメージングデータを同一の基準で且つ、オーバーフローが発生しないように規格化することができる。また、規格化演算の際に生じる丸め誤差もできるだけ小さく抑えることができる。具体的には、各測定点におけるマススペクトルの強度値にそれぞれ、次の(3)式で求まる規格化係数Ｇを乗じることで、強度値を修正すればよい。
　　Ｇ＝Ｐmin／Ｐi　　　…(3)
　なお、上記説明はＴＩＣ規格化を行う場合を前提としているが、ＸＩＣ規格化を行う場合でも原理は同様である。規格化を行う際の基準値は、ＴＩＣ規格化の場合にはマススペクトルの全質量電荷比範囲に亘る強度値の積算値、ＸＩＣ規格化の場合には特定の質量電荷比における強度値又は特定の質量電荷比範囲の強度値の積算値である。したがって、質量電荷比やその範囲を限定したうえで上述した説明に基づき共通基準値を定め、その共通基準値に基づいた規格化を行えばよい。さらにまた、特許文献２に開示されているようなｐノルムを基準とする規格化の場合も同様であり、ＴＩＣ値Ｐiをｐノルムに置き換えればよい。
　上述した演算処理をコンピュータ上で行うためには、比較したい複数の質量分析イメージングデータを例えば外部記憶装置からコンピュータ内のメインメモリやＣＰＵ内部のレジスタなどに読み込み、上記(2)式に従って、質量分析イメージングデータ毎にlong_Max×（Ｐi／Ｉi）の最大値を求めることで個別基準値Ｐsjを取得する。そして、複数の質量分析イメージングデータに対する個別基準値Ｐsjのうち値が最小であるＰminを求め、それを基準とし(3)式に従ってそれぞれの強度値を規格化すればよい。ただし、こうした処理手順では、次のような実用上の問題がある。
　即ち、上述したように質量分析イメージングデータの総データ量は数十GB以上になる場合がある。コンピュータのメインメモリの容量には制約があるため、データを比較する際に、比較したい複数の質量分析イメージングデータの全てをメインメモリに読み込むことは通常困難である。そのため、複数の質量分析イメージングデータを一つずつメインメモリに読み込んで個別基準値Ｐsjを求め、これを繰り返して複数の個別基準値Ｐsjを求める。そして、共通基準値Ｐminを選出し、その後に再び複数の質量分析イメージングデータを一つずつメインメモリに読み込んで共通基準値Ｐminを基準とした規格化を行う必要がある。この場合、個別基準値Ｐsjの算出時と各強度値の規格化時とで同じデータをメインメモリに読み込む作業が必要となる。つまり、同じデータを読み込む作業が２回生じるため、データ解析に時間が掛かることになる。
　そこで、こうした問題を避けるためには次のような手順で処理を行うとよい。即ち、イメージング質量分析装置において試料に対する測定を実行してデータを収集する際や、解析のためにデータに対しノイズ除去などの前処理を行う際に、質量分析イメージングデータ毎に個別基準値Ｐsjを算出する。そして、その個別基準値Ｐsjを例えば、質量分析イメージングデータと同じデータファイル内又は該データファイルと関連付けられた別のファイルなどに保存しておく。複数の質量分析イメージングデータに対する比較解析を行う際には、比較したい複数の質量分析イメージングデータに対する個別基準値Ｐsjが保存されているファイルを読み込むか、或いは、そうしたファイルから個別基準値Ｐsjのみを読み込み、共通基準値Ｐminを決定する。そのあと、個々の質量分析イメージングデータをメインメモリに読み込んで共通基準値Ｐminを基準とした規格化を行う。これにより、規格化の個別基準値Ｐsjを求めるために質量分析イメージングデータをメインメモリに読み込む作業は必要なくなり、少なくとも規格化演算処理に要する時間を短縮することができる。
　次に、上述したデータの規格化処理を実施するイメージング質量分析装置の一実施例の構成及び動作を説明する。図１は本実施例のイメージング質量分析装置の要部の構成図である。
　このイメージング質量分析装置は、イメージング質量分析部１と、得られたデータに対し後述するような様々なデータ処理を実行するデータ処理部２と、イメージング質量分析部１で取得されたマススペクトルデータ等を保存する例えばハードディスクドライブ（ＨＤＤ）やソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）などの大容量の外部記憶装置３と、分析者が操作する操作部４と、分析結果等を表示する表示部５と、を備える。
　イメージング質量分析部１は、図示しないものの、サンプル上の光学顕微画像を観察するための顕微観察部と、大気圧ＭＡＬＤＩイオン源、イオントラップ、及び飛行時間型質量分析計（ＴＯＦＭＳ）を含む質量分析部と、を備える。このイメージング質量分析部１では、図５によりすでに説明したように、分析者により指定されたサンプル１００上の測定対象領域１０１内の多数の測定点（微小領域）１０２に対しそれぞれ質量分析を実施し、測定点毎に所定の質量電荷比範囲に亘るマススペクトルデータを得ることができる。このマススペクトルデータは、イオンの解離を伴わない質量分析によって得られたもの以外に、例えばマススペクトル上に現れる任意のピークに対応するイオンをイオントラップにおいて解離させ、それにより生成されたイオンを質量分析することで得られたＭＳ／ＭＳスペクトル（さらにはｎが３以上のＭＳnスペクトル）データでもよい。
　データ処理部２は機能ブロックとして、データ収集部２０、個別基準値算出部２１、共通基準値決定部２２、規格化演算処理部２３、ピーク行列作成部２４、イメージング画像作成部２５、統計解析演算部２６、データファイル作成部２７、メインメモリ２８、表示処理部２９、などを含む。このデータ処理部２の実体はＣＰＵ、ＲＡＭ、ＲＯＭなどを含むパーソナルコンピュータ（又はより高性能なワークステーション）であり、このコンピュータに予めインストールされた専用のデータ解析用ソフトウエアを実行することで、メインメモリ２８を除く上記各ブロックの機能が実現される。
　図２は本実施例のイメージング質量分析装置において一つの試料に対して測定を行う際の特徴的なデータ処理のフローチャート、図３は複数のイメージング質量分析データに対する規格化処理のフローチャートである。これらの図を参照しつつ、本実施例のイメージング質量分析装置における特徴的なデータ処理動作を説明する。
　測定対象であるサンプルがイメージング質量分析部１にセットされると、図示しない顕微観察部はサンプル上の高解像の顕微画像を撮影し、その画像がデータ処理部２を介して表示部５の画面上に表示される。分析者は、この画像を参照して操作部４によりサンプル上の測定対象領域を指定する。すると、図示しない制御部は、指定された測定対象領域内の多数の測定点に対する質量分析を順次実行するようにイメージング質量分析部１を制御する。即ち、測定点を指定する変数ｉをまず１にセットし（ステップＳ１１）、ｉ番目の測定点に対する測定を実行する（ステップＳ１２）。これによって、ｉ番目の測定点におけるマススペクトルデータが得られるから、データ収集部２０はこのデータをメインメモリ２８に一旦格納する（ステップＳ１３）。
　データ処理部２においては、これと並行して個別基準値算出部２１が、ｉ番目の測定点に対して得られたマススペクトルデータから、最大の強度値Ｉiと質量電荷比全体に亘る強度値を積算したＴＩＣ値Ｐiとを算出し、ｉの値に対応付けて内部に一時的に記憶する（ステップＳ１４）。したがって、ｉ＝１のときには、最大強度値Ｉ1とＴＩＣ値Ｐ1とが記憶される。
　次に、制御部では変数ｉがその測定対象領域内の測定点総数であるＮに達したか否かが判定され（ステップＳ１５）、変数ｉが測定点総数Ｎに達していなければｉの値をインクリメント（ステップＳ１６）してステップＳ１２へ戻る。一方、変数ｉが測定点総数Ｎに達していればステップＳ１５からＳ１７へ進む。したがって、変数ｉが測定点総数ＮになるまでステップＳ１２～Ｓ１６の処理を繰り返す。これによって、分析者により指定された測定対象領域内の全ての測定点に対する質量分析が実施され、メインメモリ２８には全測定点に対するマススペクトルデータ、つまりはその試料に対する質量分析イメージングデータが格納される。一方、個別基準値算出部２１には、ｉ＝１～Ｎについての最大強度値ＩiとＴＩＣ値Ｐiとが記憶される。そのあと、個別基準値算出部２１は、それら全ての測定点（つまりｉ＝１～Ｎ）についてＰi／Ｉiを計算し、その中の最大値を未スケーリング個別基準値Ｆjとして選択する（ステップＳ１７）。この未スケーリング個別基準値Ｆjは上記個別基準値Ｐsjとは異なりlong_Maxの要素が織り込まれていない。
 データファイル作成部２７は、メインメモリ２８に格納されている一つの試料に対する質量分析イメージングデータ、個別基準値算出部２１により得られた未スケーリング個別基準値Ｆj、及び、ｉ＝１～Ｎの全ての測定点において得られたＴＩＣ値Ｐiを一つのデータファイルに格納し、このデータファイルを外部記憶装置３に保存する。
　また、図２には示していないが、質量分析イメージングデータに対して主成分分析（ＰＣＡ）、主成分回帰分析（ＰＣＲ）、部分的最小二乗法（ＰＬＳ）、階層的クラスタ分析（ＨＣＡ）、仮説検定、サポートベクターマシーン（ＳＶＭ）などの多変量解析を行う場合には、マススペクトルから抽出したピーク情報（ピークの質量電荷比値と強度値）に基づくピーク行列を作成しておくと都合がよい。そこで、必要に応じて、試料に対する測定によって得られたデータをメインメモリ２８に格納するのと並行して、ピーク行列作成部２４は、マススペクトルデータに対してピーク検出を行い、検出された各ピークの強度値を質量電荷比値に並べたピーク行列を作成する。そして、データファイル作成部２７は、そのピーク行列も質量分析イメージングデータと同じデータファイルに格納するとよい。
　マススペクトルに対してピーク検出を行う際に、強度値が所定の閾値以上のピーク、或いは、特定の質量電荷比範囲内に現れるピークなど、ピーク検出の条件を絞ることで、検出されるピークの数は少なくなり、ピーク行列データのサイズは小さくなる。したがって、後述する比較解析のための多変量解析に要する処理時間を短くしたり、或いは、多変量解析の際にメインメモリ２８に読み込むデータの量を少なくしたりしたい場合には、上述のようなピーク検出条件を厳しくしてピーク行列データのサイズを抑えるとよい。
　また、ＴＩＣ規格化ではなくＸＩＣ規格化を行う場合には、上述したように、ＴＩＣ値Ｐiに代えて、得られたマススペクトルの中で特定の質量電荷比における強度値又は特定の質量電荷比範囲の強度値の積算値を用いて同様に未スケーリング個別基準値を算出し、それをデータファイル内に格納しておけばよい。また、特許文献２に開示されているようなｐノルムに基づく規格化を行う場合でも同様である。さらにまた、比較解析の際にＴＩＣ規格化とＸＩＣ規格化とを選択的に行いたい場合やＸＩＣ規格化でも着目する質量電荷比値や質量電荷比範囲を切り替えたい場合には、それぞれの条件に対応した未スケーリング個別基準値を算出して、それらをまとめてデータファイル内に格納しておけばよい。
　図２に示したフローチャートは一つの試料に対する測定を行う際のものであり、別の試料に対しては図２に示したフローチャートに従った処理が別途実施される。したがって、試料を測定する毎に、また同じ試料でも別の測定対象領域に対する測定が実施される毎に、その試料又は測定対象領域に対する質量分析イメージングデータや未スケーリング個別基準値、各測定点のＴＩＣ値を格納したデータファイルが作成され、それが外部記憶装置３に保存される。
　次に、上述のようにして複数の試料に対するデータファイルが外部記憶装置３に保存されている状態で、複数の質量分析イメージングデータの比較解析を行う場合に実行されるデータ処理について図３を参照して説明する。
　この場合、分析者は操作部４により比較したい複数の質量分析イメージングデータを指定する（ステップＳ２１）。すでに述べた図４は、三つの試料Ａ、Ｂ、Ｃに対する質量分析イメージングデータが指定された例である。それらの比較解析を行うに先立って、共通基準値決定部２２は外部記憶装置３に保存されている、それら複数の質量分析イメージングデータに対応するデータファイルから未スケーリング個別基準値Ｆjを読み出す（ステップＳ２２）。そして、読み出された複数の未スケーリング個別基準値Ｆj中で最小の値を見つけ未スケーリング共通基準値Ｆminとして内部に記憶する（ステップＳ２３）。
　引き続き、規格化演算処理部２３は外部記憶装置３に保存されているデータファイルから質量分析イメージングデータと各測定点におけるＴＩＣ値Ｐiとを読み出す（ステップＳ２４）。そして、未スケーリング共通基準値Ｆmin、各測定点におけるＴＩＣ値Ｐi、及び装置に特有の値である変数の最大許容値long_Maxから、次の(4)式に従って規格化係数Ｇ’を計算する。
　　Ｇ’＝long_Max×（Ｆmin／Ｐi）　　　…(4)
そして、この規格化係数Ｇ’を質量分析イメージングデータに含まれる各測定点におけるマススペクトルの強度値に乗じることで、該強度値を修正してメインメモリ２８に格納する（ステップＳ２５）。この場合には、上述した規格化処理方法の説明とは異なり、未スケーリング個別基準値Ｆjにlong_Maxの要素が織り込まれておらず、当然、未スケーリング共通基準値Ｆminにもlong_Maxの要素が織り込まれていないが、(4)式で求める規格化係数Ｇ’にはlong_Maxの要素が織り込まれるため、規格化演算の際にオーバーフローが生じないようにスケーリングが同時に実施される。したがって、上述した規格化方法と同様の規格化が達成されることになる。
　上記のような規格化係数Ｇ’をそれぞれの強度値に乗じることで、未スケーリング共通基準値Ｆminに基づいて全ての強度値が規格化された質量分析イメージングデータがメインメモリ２８に格納される。異なるデータファイルに格納されている別の質量分析イメージングデータについてもステップＳ２４、Ｓ２５の処理が行われ、同じ未スケーリング共通基準値Ｆminに基づいてそれぞれの強度値が規格化されることになる。
　また、複数の試料について得られた特定の質量電荷比を持つイオンの２次元分布を比較したい場合には、各質量分析イメージングデータの中からその特定の質量電荷比における強度値を示すデータのみを抽出し、その強度値を規格化してメインメモリ２８に格納すればよい。こうして同一の共通基準値の下に強度値が規格化された複数の質量分析イメージングデータがメインメモリ２８に用意されたならば、例えば統計解析演算部２６は強度値が規格化されたデータに基づく所定の統計解析を行い、その結果を表示処理部２９を介して表示部５の画面上に出力する。また、視覚上で比較したい複数のイメージング画像を表示する場合には、イメージング画像作成部２５がメインメモリ２８に格納されているデータに基づいてイメージング画像を再現し、その画像を表示処理部２９を介して表示部５の画面上に出力する。
　上述したように、外部記憶装置３に保存されている各データファイル内にそれぞれピーク行列データが格納されており、ピーク行列データを用いた主成分分析等の多変量解析を行うことで複数の質量分析イメージングデータの比較解析を行いたい場合には、規格化演算処理部２３は外部記憶装置３に保存されているデータファイル内のマススペクトルデータではなくピーク行列データを読み出し、そのピーク行列データ中の各要素である強度値に対し上述した規格化係数を乗じればよい。そうして得られた複数の規格化されたピーク行列データを用いた多変量解析を行えば、複数の試料を測定する際の測定条件のばらつき等の影響を軽減した、精度の高い多変量解析が行える。
　また、上述したようにピーク検出条件を厳しくしてもともとのピーク行列データのサイズを小さくしておくことで、メインメモリ２８に格納する規格化済みのピーク行列データのデータ量は少なくて済む。したがって、メインメモリ２８の占有容量を抑えることができるとともに、多変量解析に要する時間も短くなる。
　また、本実施例のイメージング質量分析装置では、試料に対する測定を実行してデータを収集する際に並行して個別基準値を算出し、その個別基準値をデータファイル内に格納しているが、本実施例のイメージング質量分析装置で取得した質量分析イメージングデータと別の装置で取得した質量分析イメージングデータとの比較解析を行いたい場合、その別の装置において作成されたデータファイルには各測定点におけるマススペクトルデータしか格納されていないことがあり得る。即ち、場合によっては、個別基準値が格納されていないデータファイルを取り扱う必要がある。
　そこで、例えばコンピュータに別途インストールしたデータ変換用ソフトウエアなどを用い、該ソフトウエアによる処理によってメインメモリにデータを読み込んでピーク検出を行い、ピーク行列を作成してそれをデータが格納されているデータファイルに格納するとともに、個別基準値も算出して同じデータファイルに格納しておく。このようにしてピーク行列と個別基準値とが追加されたデータファイルを作成することで、上記実施例のイメージング質量分析装置において図３で説明したような処理が可能となる。もちろん、こうしたデータ変換用ソフトウエアの機能を上述したような規格化処理を行うデータ解析用ソフトウエアに組み込むようにしてもよい。
　また、上記実施例のイメージング質量分析装置では、各質量分析イメージングデータから決定された個別基準値に基づいて共通基準値が自動的に決まっていたが、共通基準値の設定に分析者の判断の余地を加えるようにしてもよい。そのためには例えば、複数の質量分析イメージングデータの比較解析の際に、共通基準値決定部２２はデータファイルから読み出した複数の未スケーリング個別基準値Ｆj（又は個別基準値Ｐsj）を表示処理部２９を介して表示部５の画面上に表示する。分析者はこれを確認し、例えばその中の最小のものよりもさらに小さい値を共通基準値として操作部４より入力する。このとき、入力された値が複数の個別基準値の中の最小値よりも大きいと、規格化演算の際にオーバーフローが生じるおそれがあるから、そうした値が入力されたときには警告を発したり、或いはそうした入力自体ができないように上限を設定したりしてもよい。共通基準値決定部２２はこの入力された値を共通基準値に設定する。これにより、自動的に決まった値ではなく分析者が入力した値を基準とした強度値の規格化が可能となる。
　また、前述のように、上記実施例のイメージング質量分析装置では、long_Maxの要素が織り込まれていない未スケーリング個別基準値Ｆjがデータファイル内に格納されているが、long_Maxは装置（ソフトウエア）に固有で定まっているから、規格化処理方法の説明で述べたように、(2)式に基づいてlong_Maxの要素を織り込んだ個別基準値Ｐsjを求め、これをデータファイル内に格納してもよい。この場合には、この個別基準値Ｐsjから共通基準値Ｐminを求め、共通基準値Ｐminに基づき(3)式に従って求めた規格化係数Ｇを用いて各測定点のマススペクトルデータの強度値を規格化すればよく、規格化の際にはスケーリングを行う必要はない。
　また、上記実施例は本発明をイメージング質量分析装置で得られたデータの処理に適用した例であるが、本発明はイメージング質量分析装置だけでなく、試料上の測定対象領域内に設定された多数の測定点それぞれに対し何らかのスペクトル情報を取得する様々な分析装置に適用することができる。
　例えば、ＦＴＩＲイメージング装置では、試料上の測定対象領域内の多数の測定点に対しフーリエ変換赤外分光光度測定を実施し、赤外吸収スペクトルをそれぞれ取得する。また、ラマン分光イメージング装置では、試料上の測定対象領域内の多数の測定点に対しラマン分光測定を実施し、ラマン散乱スペクトルをそれぞれ取得する。また、電子線マイクロアナライザや走査型電子顕微鏡／エネルギー分散型Ｘ線分析装置では、試料上の測定対象領域内の多数の測定点にそれぞれ励起線として電子線を照射し、それによって試料から放出される特性Ｘ線のエネルギーと強度との関係を示すスペクトルをそれぞれ取得する。走査型プローブ顕微鏡では、試料上の多数の測定点において、探針と試料との距離を変えながら探針に作用する力を測定し、探針と試料との間の距離と探針にかかる力との関係を示すスペクトル（フォースカーブ）のような試料表面からの高さと物性情報との関係を示すスペクトルを取得する。したがって、例えば複数の試料に対してこれら分析装置により得られたデータを比較解析する際にも、上述したような強度値の規格化を行うことで、正確な比較解析が可能となる。
　また、上記実施例や上述した各種の変形例はいずれも本発明の一例にすぎず、本発明の趣旨の範囲で適宜に変更、修正、追加を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは当然である。
１…イメージング質量分析部
２…データ処理部
２０…データ収集部
２１…個別基準値算出部
２２…共通基準値決定部
２３…規格化演算処理部
２４…ピーク行列作成部
２５…イメージング画像作成部
２６…統計解析演算部
２７…データファイル作成部
２８…メインメモリ
２９…表示処理部
３…外部記憶装置
４…操作部
５…表示部
１００…サンプル
１０１…測定対象領域
１０２…測定点

Claims (8)

  1. 　試料上に設定された所定の測定対象領域内の複数の測定点に対しそれぞれ所定の分析を実行することで収集された、所定のパラメータと信号強度値との関係を示すスペクトルデータが前記測定点の空間位置情報に関連付けられてなるスペクトルデータ集合を扱う分析データ処理方法であって、互いに異なる複数のスペクトルデータ集合について、
    　a)一つのスペクトルデータ集合毎に、各測定点のスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値を基準値に基づいて規格化する際に、その規格化後の強度値が所定の許容値を超えないような最大の基準値を求める個別基準値取得ステップと、
    　b)全てのスペクトルデータ集合に対し前記個別基準値取得ステップにより得られた複数の基準値の中から最小のものを共通の基準値として選出する、又はその最小のものよりもさらに小さい値を共通の基準値として設定する共通基準値選出ステップと、
    　c)各スペクトルデータ集合に含まれるスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値を、前記共通基準値選出ステップにより選出された共通の基準値に基づいて規格化する規格化実行ステップと、
    　を有することを特徴とする分析データ処理方法。
  2. 　試料上に設定された所定の測定対象領域内の複数の測定点に対しそれぞれ所定の分析を実行することで収集された、所定のパラメータと信号強度値との関係を示すスペクトルデータが前記測定点の空間位置情報に関連付けられてなるスペクトルデータ集合を扱う分析データ処理方法であって、互いに異なる複数のスペクトルデータ集合について、
    　a)一つのスペクトルデータ集合毎に、一つの測定点におけるスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値の積算値と最大強度値との比が全ての測定点の中で最大であるものを規格化のための基準値として求める個別基準値取得ステップと、
    　b)全てのスペクトルデータ集合に対し前記個別基準値取得ステップにより得られた複数の基準値の中から最小のものを共通の基準値として選出する、又はその最小のものよりもさらに小さい値を共通の基準値として設定する共通基準値選出ステップと、
    　c)各スペクトルデータ集合に含まれるスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値を、前記共通基準値選出ステップにより選出された共通の基準値に基づいて、規格化後の強度値が所定の許容値を超えないように規格化する規格化実行ステップと、
    　を有することを特徴とする分析データ処理方法。
  3. 　請求項１又は２に記載の分析データ処理方法であって、
    　前記所定の許容値は、前記規格化実行ステップによる規格化演算を実行する際に強度値が格納される変数が採り得る最大値であることを特徴とする分析データ処理方法。
  4. 　請求項１～３のいずれか１項に記載の分析データ処理方法であって、
    　前記個別基準値取得ステップによる一つのスペクトルデータ集合毎の基準値の取得は、所定の測定対象領域内の複数の測定点に対しそれぞれ所定の分析を実行することでそのスペクトルデータ集合に含まれるスペクトルデータが収集されるときに行われることを特徴とする分析データ処理方法。
  5. 　請求項１～４のいずれか１項に記載の分析データ処理方法であって、
    　前記共通基準値選出ステップでは、全てのスペクトルデータ集合に対し前記個別基準値取得ステップにより得られた複数の基準値をユーザに提示し、その提示された情報に基づくユーザの指示に応じた値を共通の基準値として設定することを特徴とする分析データ処理方法。
  6. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の分析データ処理方法であって、
    　前記スペクトルデータは質量電荷比とイオン強度値との関係を示すマススペクトルデータであることを特徴とする質量分析データ処理方法。
  7. 　試料上に設定された所定の測定対象領域内の複数の測定点に対しそれぞれ所定の分析を実行することで収集された、所定のパラメータと信号強度値との関係を示すスペクトルデータが前記測定点の空間位置情報に関連付けられてなるスペクトルデータ集合を扱う分析データ処理装置において、互いに異なる複数のスペクトルデータ集合について、
    　a)一つのスペクトルデータ集合毎に、各測定点のスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値を基準値に基づいて規格化する際に、その規格化後の強度値が所定の許容値を超えないような最大の基準値を求める個別基準値取得部と、
    　b)全てのスペクトルデータ集合に対し前記個別基準値取得部により得られた複数の基準値の中から最小のものを共通の基準値として選出する、又はその最小のものよりもさらに小さい値を共通の基準値として設定する共通基準値選出部と、
    　c)各スペクトルデータ集合に含まれるスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値を、前記共通基準値選出部により選出された共通の基準値に基づいて規格化する規格化実行部と、
    　を備えることを特徴とする分析データ処理装置。
  8. 　試料上に設定された所定の測定対象領域内の複数の測定点に対しそれぞれ所定の分析を実行することで収集された、所定のパラメータと信号強度値との関係を示すスペクトルデータが前記測定点の空間位置情報に関連付けられてなるスペクトルデータ集合を扱う分析データ処理装置であって、互いに異なる複数のスペクトルデータ集合について、
    　a)一つのスペクトルデータ集合毎に、一つの測定点におけるスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値の積算値と最大強度値との比が全ての測定点の中で最大であるものを規格化のための基準値として求める個別基準値取得部と、
    　b)全てのスペクトルデータ集合に対し前記個別基準値取得部により得られた複数の基準値の中から最小のものを共通の基準値として選出する、又はその最小のものよりもさらに小さい値を共通の基準値として設定する共通基準値選出部と、
    　c)各スペクトルデータ集合に含まれるスペクトルデータ中の全て又は一部のパラメータ値に対する強度値を、前記共通基準値選出部により選出された共通の基準値に基づいて、規格化後の強度値が所定の許容値を超えないように規格化する規格化実行部と、
    　を備えることを特徴とする分析データ処理装置。
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