WO2015005253A1 - 新規脂質 - Google Patents

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lipid
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alkyl
acceptable salt
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小泉　誠
朗之 大西
貴子 丹羽
正和 田村
粕谷　裕司
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第一三共株式会社
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    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
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    • C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
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    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific

Definitions

  • the present invention includes a novel cationic lipid, a novel cationic lipid forming lipid particles, a lipid particle containing the cationic lipid, a nucleic acid lipid particle further containing a nucleic acid in the lipid particle, and the nucleic acid lipid particle as an active ingredient
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and a treatment method using the pharmaceutical composition.
  • RNA interference was first reported in nematodes (see, for example, Non-Patent Document 1), and later also in plants (see, for example, Non-Patent Document 2).
  • siRNA small interfering RNA having a 2 nucleotide overhang at the 3 ′ end and consisting of 21 nucleotides each of sense and antisense strands may have an RNA interference action in cultured vertebrate cells.
  • siRNA small interfering RNA
  • a transfection reagent is used to permeate the cell membrane. It is common to use a delivery technique such as (see, for example, Non-Patent Document 5).
  • liposomes encapsulate nucleic acid molecules such as plasmid DNA to form nucleic acid lipid particles, and are widely used for delivery of nucleic acid molecules (see, for example, Non-Patent Document 6).
  • liposomes containing cationic lipids can form nucleic acid lipid particles by mixing with siRNA and can be delivered into cells (for example, see Patent Document 1).
  • the cationic lipid is a non-biological component, there is a need for a cationic lipid that can be used at a low concentration.
  • Known cationic lipids include dimethylaminovaleric acid derivatives (Patent Document 1), dimethylaminobutyric acid derivatives (Patent Document 2), dimethylaminoethyl carbonate derivatives (Patent Document 3), and the like.
  • the present inventors have conducted extensive research to obtain lipid particles composed of cationic lipids that can encapsulate nucleic acids such as double-stranded polynucleotides such as siRNA, DNA, and antisense oligonucleotides, and that can be used at low concentrations.
  • nucleic acids such as double-stranded polynucleotides such as siRNA, DNA, and antisense oligonucleotides
  • a novel cationic lipid was discovered, and a nucleic acid lipid particle comprising the novel cationic lipid capable of encapsulating a nucleic acid molecule, usable at a low concentration, and capable of high intracellular delivery was found.
  • nucleic acid lipid particle comprising the novel cationic lipid capable of encapsulating a nucleic acid molecule, usable at a low concentration, and capable of high intracellular delivery was found. Completed the invention.
  • One object of the present invention is to provide a novel cationic lipid that forms lipid particles.
  • Another object of the present invention is to provide novel cationic lipids that form lipid particles by combining with amphiphilic lipids, sterols, and lipids that reduce aggregation during lipid particle formation.
  • Another object of the present invention is to provide lipid particles containing the cationic lipid.
  • Another object of the present invention is to provide a nucleic acid lipid particle in which the lipid particle further contains a nucleic acid.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the nucleic acid lipid particles as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a treatment method using the pharmaceutical composition.
  • the present invention (1) A cationic lipid represented by the general formula (Ia) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen atom
  • a substituent one or plurality has optionally C 1 -C 6 alkyl group selected from substituent group alpha, selected from substituent group alpha substituted
  • the C 3 -C 7 cycloalkyl group optionally having one or more substituents selected from the group ⁇ , or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached;
  • a 3-membered to 10-membered heterocyclic ring is formed, and the heterocyclic ring may have one or a plurality of substituents selected from the substituent group ⁇ , and R 1 and R may be used as constituent atoms of the heterocyclic ring.
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ ; Alternatively, R 1 and R 8 may together represent the group — (CH 2 ) q —;
  • Substituent group ⁇ is a halogen atom, oxo group, hydroxyl group, sulfanyl group, amino group, cyano group, C 1 -C 6 alkyl group, halogenated C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 alkylsulfanyl group, C 1 -C 6 alkylamino group, and C 1 -C 7 represents the group consisting of alkanoyl groups;
  • L 1 has one or more C 10 -C 24 alkyl groups which may have one or more substituents selected from
  • C 10 -C 24 alkenyl group which may have one or plural substituents selected from substituent group ⁇ 1 C 3 -C 24 alkynyl group, or a substituent selected from substituent group .beta.1
  • One or more (C 1 -C 10 alkyl)-(Q) k- (C 1 -C 10 alkyl) groups optionally present
  • L 2 independently of L 1 , is a C 10 -C 24 alkyl group which may have one or more substituents selected from substituent group ⁇ 1 and 1 substituent selected from substituent group ⁇ 1.
  • a C 3 -C 24 alkynyl group which may have one or more substituents selected from a C 10 -C 24 alkenyl group and substituent group ⁇ 1 which may have a plurality 1 or more substituents selected from (C 1 -C 10 alkyl)-(Q) k- (C 1 -C 10 alkyl) groups and substituent group ⁇ 1 which may have one or more selected substituents Or a (C 10 -C 24 alkoxy) methyl group which may have a plurality, and a (C 10 -C 24 alkenyl) oxymethyl which may have one or a plurality of substituents selected from the substituent group ⁇ 1.
  • substituent group ⁇ 1 That a substituent may have 1 or a plurality (C 3 -C 24 alkynyl) oxymethyl group, or a substituent selected from substituent group ⁇ 1 which may have 1 or a plurality (C 1- C 10 alkyl)-(Q) k- (C 1 -C 10 alkoxy) methyl represents;
  • Substituent group ⁇ 1 is a halogen atom, an oxo group, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, a halogenated C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 alkylsulfanyl group, A C 1 -C 7 alkanoyl group, and a C 1 -C 7 alkanoyloxy group, a C 3 -C 7 alkoxyoxy group, a (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group, a (C 1
  • a group represented by: L 1 and L 2 each have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ 1, and the substituent group ⁇ 1 is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or a C 1 -C 6 group.
  • alkylsulfanyl group C 1 -C 7 alkanoyl group, or a C 1 -C 7 when alkanoyloxy group
  • a substituent selected from substituent group ⁇ 1 which L 1 has, selected from substituent group ⁇ 1 which L 2 has may be bonded to each other to form a cyclic structure; k represents 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; m represents 0 or 1; p represents 0, 1 or 2; q represents 1, 2, 3 or 4; r represents 0, 1, 2 or 3; However, p + r is 2 or more, or q + r is 2 or more.
  • R 1 and R 2 are each independently a C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or more substituents selected from substituent group ⁇ .
  • a cationic lipid, or a pharmacologically acceptable salt thereof (3) The cationic lipid or pharmacologically acceptable salt thereof according to (1), wherein R 1 and R 2 are each independently a C 1 -C 3 alkyl group, (4) The cationic lipid according to claim 2 (1), wherein R 1 and R 2 are both methyl groups, or a pharmacologically acceptable salt thereof, (5) azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, wherein R 1 and R 2 may have one or more substituents selected from substituent group ⁇ together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • the cationic lipid according to (1), or a pharmacologically acceptable salt thereof, which forms morpholine (7)
  • R 1 and R 8 together represent a group — (CH 2 ) q —; p + q is 2, 3 or 4; R 2 represents a substituent selected from the substituent group ⁇ 1 Or a cationic lipid according to (1), or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a C 1 -C 3 alkyl group which may be present in plural.
  • L 1 may have one or more substituents selected from substituent group ⁇ 1, heptadecenyl group, octadecenyl group, nonadecenyl group, heptadecadienyl group, octadecadienyl group, nonadecadienyl
  • (C 1 -C 4 alkyl)-(Q) k- (C 4 ) which may have one or more substituents selected from a C 10 -C 19 alkenyl group and a substituent group ⁇ 1.
  • -C 9 alkyl) group one or more substituents selected from substituent group ⁇ 1 (C 10 -C 19 alkoxy) methyl group, one substituent selected from substituent group ⁇ 1 or A plurality of (C 10 -C 19 alkenyl) oxymethyl groups, or one or more substituents selected from the substituent group ⁇ 1 (C 1 -C 10 alkyl).
  • L 2 may have one or more substituents selected from substituent group ⁇ 1, decyl group, decenyl group, undecyl group, undecenyl group, dodecyl group, dodecenyl group, decadienyl group, undecadienyl group Group, dodecadienyl group, heptadecadienyl group, octadecadienyl group, nonadecadienyl group, heptadecatrienyl group, octadecatrienyl group, nonadecatrienyl group, decyloxymethyl group, decenyloxymethyl group, Undecyloxymethyl group, undecenyloxymethyl group, dodec
  • L 2 is a decyl group, cis-7-decenyl group, (R) -11-acetyloxy-cis-8-heptadecenyl group, (R) -11- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -Cis-8-heptadecenyl group, cis-9-octadecenyl group (oleyl group), cis-8,11-heptadecenyl group, cis-9,12-octadecadienyl group (linoleyl group), cis-10 , 13-nonadecadienyl group, cis-6,9,12-octadecatrienyl group (linolenyl group), decyloxymethyl group, cis-7-decenyloxymethyl group, (R) -11-acetyloxy-
  • R 2 is a methyl group;
  • R 1 and R 8 together are a group — (CH 2 ) q —;
  • L 1 may be substituted with one acetyloxy group 17 -C 19 alkyl group, or, be in one acetyloxy optionally substituted C 17 -C even though 19 alkenyl group group;
  • L 2 is optionally substituted with one acetyl group C C 10 -C 19 alkyl group, C 10 -C 19 alkenyl group optionally substituted with one acetyloxy group, (C 10 -C 19 alkoxy) methyl optionally substituted with one acetyloxy group Or a (C 10 -C 19 alkenyl) oxymethyl group optionally substituted with one acetyloxy group;
  • p is 1;
  • q is 2 or 3; and
  • r is 1 ;
  • M is
  • the cationic lipid according to (1) represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof, (23) Expression
  • the cationic lipid according to (1) represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof, (24) Expression
  • the cationic lipid according to (1) represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof, (25) Expression
  • the cationic lipid according to (1) represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof, (26) Expression
  • the cationic lipid according to (1) represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof, (27) Expression
  • the cationic lipid according to (1) represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof, (28) Expression
  • the cationic lipid according to (1) represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof, (29) Expression
  • the cationic lipid according to (1) represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof, (30) Expression
  • the cationic lipid according to (1) represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof, (31) Expression
  • the cationic lipid according to (1) represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof, (32) Expression
  • the cationic lipid according to (1) represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof, (33)
  • the lipid particle according to (34), wherein the lipid that reduces aggregation during lipid particle formation is PEG-lipid
  • PEG-lipid is N- [methoxy poly (ethylene glycol) 2000] carbamoyl] -1,2-dimyristyloxypropyl-3-amine (PEG-C-DMA), or 1,2-dimyristoyl-
  • the PEG-lipid is N- [methoxy poly (ethylene glycol) 2000] carbamoyl] -1,2-dimyristyloxy
  • the PEG-lipid is N- [methoxy poly (ethylene glycol) 2000] carbamoyl] -1,2-distearyloxypropyl-3-amine (PEG-C-DSA), or 1,2-distearoyl-
  • the PEG-lipid is N- [methoxy poly (ethylene glycol) 2000] carbamoyl] -1,2-distearyloxypropyl-3-amine (PEG-C-DSA) according to (35)
  • the lipid particle according to any one of (35) to (41), wherein the molecular weight of PEG is 1,000 to 5,000, (43)
  • the lipid particle according to any one of (35) to (41), wherein the molecular weight of PEG is 1,800 to 2,200, (44)
  • nucleic acid lipid particle comprising the lipid particle according to any one of (33) to (50) and a nucleic acid
  • Nucleic acid is single-stranded DNA, single-stranded RNA, DNA-RNA mixed single-stranded polynucleotide, double-stranded DNA, double-stranded RNA, DNA-RNA hybrid polynucleotide and DNA and RNA mixed
  • the nucleic acid lipid particle according to (51) which is any one selected from the group consisting of the two types of polynucleotides described above, (53)
  • the nucleic acid lipid particle according to (51), wherein the nucleic acid is a single-stranded or double-stranded polynucleotide having RNA interference action, (54)
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen atom
  • a substituent one or plurality has optionally C 1 -C 6 alkyl group selected from substituent group alpha, selected from substituent group alpha substituted
  • the C 3 -C 7 cycloalkyl group optionally having one or more substituents selected from the group ⁇ , or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached;
  • a 3-membered to 10-membered heterocyclic ring is formed, and the heterocyclic ring may have one or a plurality of substituents selected from the substituent group ⁇ , and R 1 and R may be used as constituent atoms of the heterocyclic ring.
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , or R 3 and R 4 Together with their bonded carbon atoms form a 3- to 10-membered hydrocarbon ring;
  • R 1 together with the nitrogen atom to which R 1 is bonded, R 3 , and the carbon atom to which R 3 is bonded forms a 3-membered to 10-membered heterocyclic ring, and the heterocyclic ring is a group of substituents It may have one or more substituents selected from ⁇ , and as a constituent atom of the heterocyclic ring, in addition to the nitrogen atom to which R 1 is bonded, one or more nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms May contain;
  • R 2 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a
  • a group represented by: L 1 and L 2 each have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , and the substituent group ⁇ is a sulfanyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1-
  • a substituent selected from the substituent group ⁇ of L 1 and a substituent group ⁇ of L 2 may be bonded to each other to form a cyclic structure; k represents an integer of 1 to 7; m represents an integer of 0 to 1; n represents an integer of 3 to 6, Consists of.
  • a novel cationic lipid capable of forming lipid particles could be provided.
  • a novel cationic lipid capable of forming lipid particles can be provided by combining with amphiphilic lipids, sterols, and lipids that reduce aggregation during lipid particle formation.
  • lipid particles containing the cationic lipid could be provided.
  • nucleic acid lipid particles in which the lipid particles further contain a nucleic acid could be provided.
  • a pharmaceutical composition containing the nucleic acid lipid particles as an active ingredient could be provided.
  • a method for treating a disease using the pharmaceutical composition could be provided.
  • RNA RNA
  • black circles ⁇
  • white circles ⁇
  • 2'-O-methyl RNA 2'-O-methyl RNA.
  • the line between each symbol indicates a phosphodiester bond between nucleosides.
  • p represents —P ( ⁇ O) (OH) —, and when p is bonded, the hydrogen atom of the hydroxyl group at the end of the polynucleotide is removed.
  • X is a compound that modifies the 5 'end of the antisense strand described in the section "3-4-2.
  • Modified double-stranded polynucleotide in the specification.
  • the linker is a linker of the polynucleotide described in the section “3-4-3. Modified single-stranded polynucleotide” in the specification.
  • the figure of the PLK-1 expression inhibitory activity which the nucleic acid lipid particle which has the compound of Example 19, 45, and 54 in Experiment 10 shows in a tumor.
  • the figure which shows that the nucleic acid lipid particle containing the compound of Example 8 in the test example 11 promotes the expression of mRNA.
  • the upper part of the figure shows an image of nuclei stained with Hoechst, and the lower part shows an image of mCherry.
  • Cationic lipid The cationic lipid disclosed in the present specification can be used alone or in combination with other substances. For example, it can be used as a component constituting lipid particles, It can also be used as a component constituting nucleic acid lipid particles.
  • cationic lipid is a lipid having a net positive charge in some molecules depending on the pKa of the lipid at a selected pH such as physiological pH.
  • the cationic lipids of the present invention are ionizable lipids and cationic lipids having quaternary amines (eg, N-type lipids where all molecules have a net positive charge at any pH). , N-dioleyl-N, N-dimethylammonium chloride (DODAC)).
  • DODAC N-dioleyl-N, N-dimethylammonium chloride
  • C 1 -C 6 alkyl group in the definition of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , substituent group ⁇ , and substituent group ⁇ is a group having 1 to 6 carbon atoms. A linear or branched alkyl group is shown.
  • the C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 1 -C 4 alkyl group, and more preferably a C 1 -C 3 alky
  • the “C 1 -C 3 alkyl group” in the definition of R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , and R 6 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group, and a methyl group is preferable.
  • the “C 2 -C 6 alkenyl group” in the definition of R 1 , R 2 , and R 4 represents a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • C 2 -C 6 alkynyl group in the definitions of R 1 , R 2 , and R 4 represents a straight or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-pentynyl group, 4-pentynyl group, 1 -Methyl-4-pentynyl group and 5-hexynyl group can be mentioned.
  • examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • “3-membered to 10-membered heterocycle” in the definition of R 1 , R 2 , and R 3 contains at least one nitrogen atom, and is further an atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom Is a saturated or partially unsaturated 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group, which may contain one or more.
  • azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, dihydropyrrole, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperazine, morpholine, dihydrooxazole, or dihydrothiazole can be mentioned.
  • the heterocycle formed by R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached is preferably azetidine, pyrrolidine, or morpholine.
  • R 1 is bonded to the nitrogen atom of R 1, heterocyclic ring formed together with the carbon atom attached to R 3, and R 3 is preferably azetidine, pyrrolidine, piperidine, or morpholine.
  • the “3-membered to 10-membered hydrocarbon ring” in the definition of R 3 and R 4 represents a saturated hydrocarbon ring group having 3 to 10 carbon atoms. Examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, and a cyclodecanyl group.
  • halogen atom in the definition of the substituent group ⁇ and the substituent group ⁇ is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and preferably a fluorine atom.
  • the “halogenated C 1 -C 6 alkyl group” in the definition of the substituent group ⁇ and the substituent group ⁇ means that one or two hydrogen atoms of the above “C 1 -C 6 alkyl group” are the above “ A group substituted with a “halogen atom” is shown. Examples thereof include a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 1-chloroethyl group, a 2-fluoroethyl group, and a 1,2-difluoropropyl group.
  • the halogenated C 1 -C 6 alkyl group is preferably a halogenated C 1 -C 4 alkyl group, and more preferably a halogenated C 1 -C 3 alkyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” in the definition of the substituent group ⁇ and the substituent group ⁇ represents a group in which the above “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom. Examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, n-butoxy group, s-butoxy group, tert-butoxy group, and n-pentoxy group.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is preferably a C 1 -C 4 alkoxy group, and more preferably a C 1 -C 2 alkoxy group.
  • the “C 1 -C 6 alkylsulfanyl group” in the definition of the substituent group ⁇ and the substituent group ⁇ represents a group in which the above “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to a sulfur atom. Examples thereof include a methylsulfanyl group, an ethylsulfanyl group, an n-propylsulfanyl group, an n-butylsulfanyl group, an s-butylsulfanyl group, a tert-butylsulfanyl group, and an n-pentylsulfanyl group.
  • the C 1 -C 6 alkylsulfanyl group is preferably a C 1 -C 4 alkylsulfanyl group, and more preferably a C 1 -C 2 alkylsulfanyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkylamino group” in the definition of substituent group ⁇ represents a group in which the above “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to a nitrogen atom.
  • substituent group ⁇ represents a group in which the above “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to a nitrogen atom.
  • C 1 -C 7 alkanoyl group in the definition of substituent group ⁇ and substituent group ⁇ represents an alkanoyl group having 1 to 7 carbon atoms. Examples include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pentanoyl group, pivaloyl group, valeryl group, isovaleryl group, hexanoyl group, and heptanoyl group.
  • the “C 1 -C 7 alkanoyloxy group” in the definition of the substituent group ⁇ represents a group in which the above “C 1 -C 7 alkanoyl group” is bonded to an oxygen atom.
  • formyloxy group, acetyloxy group, propionyloxy group, butyryloxy group, isobutyryloxy group, pentanoyloxy group, pivaloyloxy group, valeryloxy group, isovaleryloxy group, hexanoyloxy group, heptanoyloxy group Can be mentioned.
  • the “C3-C7 alkoxyoxy group” in the definition of the substituent group ⁇ means that one or two carbon atoms of a linear, branched or cyclic alkane having 3 to 7 carbon atoms are substituted with an oxygen atom, Furthermore, the group couple
  • the “(C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group” in the definition of the substituent group ⁇ represents a group in which the above “C 1 -C 6 alkoxy group” is bonded to a carbonyl group.
  • a group that the above "C 1 -C 6 alkoxy group” is bonded to a carboxyl group For example, methoxycarboxyl group, ethoxycarboxyl group, propoxycarboxyl group, isopropoxycarboxyl group, butoxycarboxyl group, isobutoxycarboxyl group, sec-butoxycarboxyl group, tert-butoxycarboxyl group, pentyloxycarboxynyl group, hexyloxycarboxyl group Etc.
  • the “(C 1 -C 6 alkoxy) carbamoyl group” in the definition of substituent group ⁇ represents a group in which the above “C 1 -C 6 alkoxy group” is bonded to a carbamoyl group.
  • the “(C 1 -C 6 alkylamino) carboxyl group” in the definition of the substituent group ⁇ represents a group in which the above “C 1 -C 6 alkylamino group” is bonded to a carboxyl group.
  • the “C 10 -C 24 alkyl group” in the definition of L 1 and L 2 represents a linear alkyl group having 10 to 24 carbon atoms. Examples include decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl, henocosyl, docosyl, tricosyl, tetracosyl it can.
  • the “C 10 -C 24 alkyl group” in L 1 is preferably a heptadecyl group, an octadecyl group or a nonadecyl group.
  • the “C 10 -C 24 alkyl group” in L 2 is preferably a decyl group, an undecyl group or a dodecyl group.
  • the “C 10 -C 24 alkenyl group” in the definitions of L 1 and L 2 represents a linear alkenyl group having 10 to 24 carbon atoms.
  • the “C 10 -C 24 alkenyl group” in the present application includes any of a C 10 -C 24 alkadienyl group, a C 10 -C 24 alkatrienyl group, and a C 10 -C 24 alkatetraenyl group.
  • decenyl group uncenyl group, dodecenyl group, tridecenyl group, tetradecenyl group, pentadecenyl group, hexadecenyl group, heptadecenyl group, octadecenyl group, nonadecenyl group, icocenyl group, heicosenyl group, dococenyl group, tricocenyl group, tetracocenyl group, decadenyl group Undecadienyl group, dodecadienyl group, tridecadienyl group, tetradecadienyl group, pentadecadienyl group, hexadecadienyl group, heptadecadienyl group, octadecadienyl group, nonadecadienyl group, icosadenyl group, henicos
  • the “C 10 -C 24 alkenyl group” in L 1 is preferably a heptadecenyl group, octadecenyl group, nonadecenyl group, heptadecadienyl group, octadecadienyl group, nonadecadienyl group, heptadecatrienyl group, octadecaenyl group, A trienyl group or a nonadecatrienyl group;
  • L 1 is preferably (R) -11-acetyloxy-cis-8-heptadecenyl group, (R) -11- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -cis-8-heptadecenyl group, cis -9-octadecenyl group (oleyl group), cis-8,11-heptadecadienyl group, cis-9,12-octade
  • the “C 10 -C 24 alkenyl group” in L 2 is preferably a decenyl group, an uncenyl group, a dodecenyl group, a heptadecenyl group, an octadecenyl group, a decadienyl group, an undecadienyl group, a dodecadienyl group, a heptadecadienyl group, an octadecadecyl group.
  • L 2 is preferably cis-7-decenyl group, (R) -11-acetyloxy-cis-8-heptadecenyl group, (R) -11- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -cis.
  • the “C 3 -C 24 alkynyl group” in the definition of L 1 and L 2 represents a linear alkynyl group having 3 to 24 carbon atoms.
  • the “C 3 -C 24 alkynyl group” in the present application includes any of a C 3 -C 24 alkadiinyl group, a C 3 -C 24 alkatriinyl group, and a C 3 -C 24 alkatriinyl group.
  • the “(C 1 -C 10 alkyl)-(Q) k- (C 1 -C 10 alkyl) group” in the definition of L 1 and L 2 is, for example, a group represented by the following structural formula.
  • the “(C 10 -C 24 alkoxy) methyl group” in the definition of L 2 represents a methyl group in which the “C 10 -C 24 alkyl group” is bonded to an oxygen atom and the oxygen atom is bonded thereto.
  • decyloxymethyl group, undecyloxymethyl group, dodecyloxymethyl group, tridecyloxymethyl group, tetradecyloxymethyl group, pentadecyloxymethyl group, hexadecyloxymethyl group, heptadecyloxymethyl group, octadecyloxymethyl group Mention may be made of a methyl group, a nonadecyloxymethyl group, an icosyloxymethyl group, a henecosyloxymethyl group, a docosyloxymethyl group, a tricosyloxymethyl group, and a tetracosyloxymethyl group.
  • the “(C 10 -C 24 alkenyl) oxymethyl group” in the definition of L 2 represents a methyl group in which the “C 10 -C 24 alkenyl group” is bonded to an oxygen atom and the oxygen atom is bonded.
  • “(C 10 -C 24 alkenyl) oxymethyl group” means (C 10 -C 24 alkadienyl) oxymethyl group, (C 10 -C 24 alkatrienyl) oxymethyl group, and (C 10 -C 24). It includes any of the alkatetraenyl) oxymethyl groups.
  • decenyloxymethyl group uncenyloxymethyl group, dodecenyloxymethyl group, tridecenyloxymethyl group, tetradecenyloxymethyl group, pentadecenyloxymethyl group, hexadecenyl Oxymethyl group, heptadecenyloxymethyl group, octadecenyloxymethyl group, nonadecenyloxymethyl group, icocenyloxymethyl group, henecocenyloxymethyl group, dococenyloxymethyl group, Tricocenyloxymethyl group, tetracocenyloxymethyl group, decadienyloxymethyl group, undecadienyloxymethyl group, dodecadienyloxymethyl group, tridecadienyloxymethyl group, tetradecadienyloxymethyl group, Pentadecadienyloxymethyl group, hexadecadienyloxymethyl group,
  • decenyloxymethyl group uncenyloxymethyl group, dodecenyloxymethyl group, heptadecenyloxymethyl group, octadecenyloxymethyl group, decadienyloxymethyl group, undecadi Enyloxymethyl group, dodecadienyloxymethyl group, heptadecadienyloxymethyl group, octadecadienyloxymethyl group, nonadecadienyloxymethyl group, heptadecatrienyloxymethyl group, octadecatrienyloxymethyl Group, or nonadecatrienyloxymethyl group, more preferably cis-7-decenyloxymethyl group, (R) -11-acetyloxy-cis-8-heptadecenyloxymethyl group, (R) -11- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -cis-8-heptadecenyloxy Me
  • the “(C 3 -C 24 alkynyl) oxymethyl group” in the definition of L 2 represents a methyl group in which the “C 3 -C 24 alkynyl group” is bonded to an oxygen atom and the oxygen atom is bonded.
  • “(C 3 -C 24 alkynyl) oxymethyl group” means (C 3 -C 24 alkadiynyl) oxymethyl group, (C 3 -C 24 alkatriynyl) oxymethyl group, and (C 3 -C Any of the 24 alkatetrinyl) oxymethyl groups.
  • the “(C 1 -C 10 alkyl)-(Q) k- (C 1 -C 10 alkyl) oxymethyl group” in the definition of L 2 means the above “(C 1 -C 10 alkyl)-(Q) k A — (C 1 -C 10 alkyl) group ”is a methyl group bonded to an oxygen atom and to which the oxygen atom is bonded.
  • L 1 and L 2 each have one or more substituents selected from substituent group ⁇ , a substituent selected from substituent group ⁇ included in L 1 , and a substituent selected from substituent group ⁇ included in L 2
  • the substituent group ⁇ is preferably a C 2 -C 6 alkanoyloxy group, and more preferably a propionyloxy group. More specifically, the substituent selected from the substituent group ⁇ of L 1 and the substituent selected from the substituent group ⁇ of L 2 are bonded to each other to form a group —OCOCH 2 CH 2 COO—.
  • the substituent group ⁇ in the present application is preferably a halogen atom, oxo group, cyano group, C 1 -C 6 alkyl group, halogenated C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 1- C 6 alkylsulfanyl group, C 1 -C 7 alkanoyl group, and C 1 -C 7 alkanoyloxy group, C 3 -C 7 alkoxyoxy group, (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group, (C 1 -C 6 Alkoxy) carboxyl group, (C 1 -C 6 alkoxy) carbamoyl group, (C 1 -C 6 alkylamino) carboxyl group (substituent group ⁇ 1), more preferably C 2 -C 5 alkanoyl An oxy group, more preferably an acetyloxy group or a propionyloxy group, and particularly preferably an acetyloxy group.
  • the cationic lipid of the present invention can be made into a “pharmacologically acceptable salt” by a conventional method, and as such a salt, an alkali metal salt such as a sodium salt, potassium salt, lithium salt, Alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, metal salts such as aluminum salts, iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts and cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, Dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, Chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzyl-sulfur Amine
  • the cationic lipid of the present invention can also exist as a hydrate or a solvate, and the present invention includes those hydrates or solvates.
  • the cationic lipids of the present invention may have stereoisomers, geometric isomers, and atropisomers, and unless otherwise specified, the present invention is a mixture of these isomers and arbitrary isomers in any ratio. Is also included.
  • Cationic Lipids Specific examples of the cationic lipid of the present invention include compounds 1-1 to 1-481 shown in Table 1 below and compounds 2-1 to 2-570 shown in Table 2 below. Can be mentioned.
  • C17-1 represents a cis-8-heptadecenyl group
  • C18-1 represents a cis-9-octadecenyl group (oleyl group)
  • C17-2 represents cis, cis-8,11-heptadecadienyl group
  • “Lin” represents cis, cis-9,12-octadecadienyl group (linoleyl group)
  • C19-2 represents cis, represents a cis-10,13-nonadecadienyl group
  • C17-31 represents a cis, cis, cis-5,8,11-heptadecatrienyl group
  • C17-32 represents a cationic Lipids
  • the cationic lipid of the present invention can be produced by applying various known synthetic methods.
  • Known synthesis methods include those described in “Comprehensive Organic Transformations (2nd edition)”, Wiley-VCH, 1999, “Comprehensive Organic Synthesis”, Pergamon, 1991, and the like.
  • functional groups include a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, multiple bonds, and the like. Protection and deprotection of these functional groups, or derivatization to these functional groups can be performed by known methods. it can.
  • Known methods include “Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition)”, Wiley-Interscience, 2006, and the like.
  • the production method of the cationic lipid (I) of the present invention which is schematically shown in FIGS. 1 to 3, is shown below.
  • the manufacturing method is not limited to the following method.
  • G 1 , G 2 , G 3 , G 4 and G 5 are independently a chemical atom for deriving to a hydrogen atom, a substituent selected from the substituent group ⁇ , or a substituent group ⁇ .
  • p 1 and p 2 independently represent an integer of 0 to 21.
  • G 6 , G 7 , G 10 , G 11 , and G 12 are each independently a C 10 -C 24 alkyl group which may have one or more substituents selected from substituent group ⁇ , substituted A C 10 -C 24 alkenyl group which may have one or more substituents selected from group ⁇ , and a C 3- which may have one or more substituents selected from substituent group ⁇ .
  • G 8 represents a substituent represented by the following structural formula, or a substituent that can be a synthetic chemically acceptable protector or precursor for deriving from the substituent.
  • G 9 is not particularly limited as long as it is generally used as a protective group for a carboxyl group.
  • a protective group for a carboxyl group For example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert group -Butyl group, benzyl group, p-nitrobenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-methoxybenzyl group and the like.
  • Method A An overview of Method A is shown in FIG.
  • Step A-1 is a step of producing an internal alkyne compound (A3) having a hydroxyl group from a terminal alkyne compound (A1) having a hydroxyl group and an alkyl compound (A2) having a leaving substituent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent, but is not limited to aromatic, ether, ester, amide, nitrile, sulfoxide.
  • solvents such as halogenated carbons, preferably aprotic polar solvents such as amides and sulfoxides, and more preferably N, N-dimethylformamide (DMF).
  • the reagent used is a transition metal compound or the like, preferably a copper compound, more preferably copper (I) iodide.
  • a plurality of inorganic salts, inorganic bases, alkali metal alkoxides, alkaline earth metal alkoxides, organic bases, etc. are used, preferably inorganic salts and inorganic bases. More preferably sodium iodide and potassium carbonate.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of starting material, solvent, reagent and the like, but is usually 0 ° C.-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if unnecessary substances are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as hexane, ethyl acetate, etc. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and then the solvent is distilled off. The obtained target compound is further purified as necessary by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step A-2 is a step of producing an internal alkyne compound (A4) having a formyl group from an internal alkyne compound (A3) having a hydroxyl group.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent, but there is a sulfoxide-based solvent, preferably dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Examples of the reagent used include sulfur trioxide-pyridine complex and oxalic acid chloride.
  • the additives used are inorganic bases and organic bases, preferably organic bases, and more preferably triethylamine.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of starting material, solvent, reagent and the like, but is usually 0 ° C.-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if unnecessary substances are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as hexane, ethyl acetate, etc. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and then the solvent is distilled off. The obtained target compound is further purified as necessary by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step A-3 is a step of producing an internal alkyne compound (A5) having a carboxyl group from an internal alkyne compound (A4) having a formyl group.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent, but there are alcohol-based, amine-based, aqueous-based solvents, preferably alcohol-based solvents. More preferably, it is tert-butyl alcohol.
  • Examples of the reagent used include inorganic oxidizer: sodium chlorite.
  • Additives used are inorganic salts, inorganic bases, alkali metal alkoxides, alkaline earth metal alkoxides, preferably phosphates, and more preferably sodium dihydrogen phosphates.
  • an additive used is, for example, 2-methyl-2-butene.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of starting material, solvent, reagent and the like, but is usually 0 ° C.-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if unnecessary substances are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as hexane, ethyl acetate, etc. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and then the solvent is distilled off. The obtained target compound is further purified as necessary by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step B-1 is a step for producing N-methoxycarboxylic acid amides (B2) from carboxylic acids (B1).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent, but is not limited to aromatic, ether, ester, amide, nitrile, sulfoxide.
  • halogenated carbon-based solvents preferably halogenated carbon-based solvents, and more preferably dichloromethane.
  • auxiliary material for example, N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride is used.
  • the reagent used is a dehydrating condensing agent: carbodiimides, and preferably 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • Additives used include inorganic bases, alkali metal alkoxides, alkaline earth metal alkoxides, and organic bases, preferably organic bases, and more preferably triethylamine. Further, the additive used is a dehydration condensation activator: N-hydroxyheterocyclic compounds, preferably 1-hydroxybenzimidazole hydrate.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of starting material, solvent, reagent and the like, but is usually ⁇ 78 ° C.-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if unnecessary substances are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as hexane, ethyl acetate, etc. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and then the solvent is distilled off. The obtained target compound is further purified as necessary by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step B-2 is a step for producing ketones (B3) from N-methoxycarboxylic acid amides (B2).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent, but is not limited to aromatic, ether, ester, amide, nitrile, sulfoxide.
  • the solvent is preferably an ether solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran.
  • the reagent used is a Grignard reagent, an alkyl lithium reagent, an alkyl zinc reagent, or the like, preferably a Grignard reagent or an alkyl lithium reagent.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, reagent and the like, but is usually ⁇ 78 ° C.-100 ° C., preferably ⁇ 30 ° C.-room temperature.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if unnecessary substances are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as hexane, ethyl acetate, etc. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and then the solvent is distilled off. The obtained target compound is further purified as necessary by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step B-3 is a step of producing alcohols (B4) from ketones (B3).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent, but is ether type, ester type, amide type, nitrile type, sulfoxide type, alcohol type,
  • amine-based and water-based solvents preferably alcohol-based and water-based protic solvents, and more preferably an aqueous solution of methanol or ethanol.
  • reagent to be used examples include a boron reagent and an aluminum reagent that are generally used as a reducing agent, and preferably sodium borohydride.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of starting material, solvent, reagent and the like, but is usually 0 ° C.-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if unnecessary substances are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as hexane, ethyl acetate, etc. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and then the solvent is distilled off. The obtained target compound is further purified as necessary by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step B-4 is a step of producing an alcohol (B4 ′) having a double bond in the molecule from an alcohol (B4) having a triple bond in the molecule.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent, but is not limited to aromatic, ether-based, ester-based, amide-based, alcohol-based, and amine-based solvents.
  • a solvent such as an aqueous solvent, preferably a protic solvent such as an alcohol solvent or an aqueous solvent, more preferably methanol or ethanol.
  • the auxiliary raw material used is, for example, hydrogen gas or a reducing agent as a hydrogen donor, preferably hydrogen, sodium borohydride or the like, which are used alone or in combination.
  • the catalyst used is a transition metal compound or the like, preferably a supported palladium metal, nickel compound or cobalt compound, more preferably a polyethyleneimine supported palladium or nickel (II) acetate tetrahydrate. is there.
  • Additives used when nickel compounds, cobalt compounds, etc. are used as catalysts are organic bases, preferably ethylenediamine.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, reagent and the like, but is usually -78 ° C-80 ° C, preferably 0 ° C-room temperature.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if unnecessary substances are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as hexane, ethyl acetate, etc. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and then the solvent is distilled off. The obtained target compound is further purified as necessary by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step B-5 is a step of producing carbonates (B5) from alcohols (B4).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent, but is not limited to aromatic, ether, ester, amide, nitrile, sulfoxide. , Halogenated carbon-based and amine-based solvents, preferably aromatic and halogenated carbon-based low polarity solvents, more preferably toluene and dichloromethane.
  • auxiliary materials used include alcohols and active carbonates such as p-nitrophenyl-substituted carbonates.
  • the reagent used when alcohol is used as an auxiliary material is a phosgene equivalent, preferably diphosgene or triphosgene.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of starting material, solvent, reagent and the like, but is usually ⁇ 78 ° C.-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if unnecessary substances are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as hexane, ethyl acetate, etc. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and then the solvent is distilled off. The obtained target compound is further purified as necessary by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step B-6 is a step of producing carbonate ester (B5 ′) having a double bond in the molecule from carbonate ester (B5) having a triple bond in the molecule.
  • This step can be performed in the same manner as the step B-4.
  • Step B-7 is a step for producing aldehydes (B7) from alcohols (B6).
  • dimethyl sulfoxide is preferably used as a solvent.
  • reagents used include oxalyl chloride, trifluoroacetic acid, dicyclohexylcarbodiimide, and sulfur trioxide pyridine complex.
  • the reaction temperature varies depending on the types of starting materials, solvents, reagents, etc., but is usually ⁇ 78 ° C.-80 ° C., preferably 0 ° C.-60 ° C.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if unnecessary substances are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as hexane, ethyl acetate, etc. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and then the solvent is distilled off. The obtained target compound is further purified as necessary by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step B-8 is a step of producing alcohols (B4) from aldehydes (B7).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent, but is not limited to aromatic, ether, ester, amide, nitrile, sulfoxide
  • the solvent is preferably an ether solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran.
  • the reagent used is a Grignard reagent, an alkyl lithium reagent, an alkyl zinc reagent, or the like, preferably a Grignard reagent or an alkyl lithium reagent.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, reagent and the like, but is usually ⁇ 78 ° C.-100 ° C., preferably ⁇ 30 ° C.-room temperature.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if unnecessary substances are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as hexane, ethyl acetate, etc. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and then the solvent is distilled off. The obtained target compound is further purified as necessary by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step C-1 is a step of producing monosubstituted malonic acid esters (C2) from unsubstituted malonic acid esters (C1).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent, but is not limited to aromatic, ether, ester, amide, nitrile, sulfoxide. , Alcohol-based solvents, preferably aromatic solvents such as toluene and xylene.
  • auxiliary materials used include alkyl halides and alkyl sulfonates.
  • reagent used examples include inorganic bases, alkali metal alkoxides, alkaline earth metal alkoxides, organic bases, etc., preferably sodium hydride and sodium methoxide.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of starting material, solvent, reagent and the like, but is usually 0 ° C.-200 ° C., preferably 50 ° C.-150 ° C.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if unnecessary substances are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as hexane, ethyl acetate, etc. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and then the solvent is distilled off. The obtained target compound is further purified as necessary by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step C-2 is a step for producing esters (C3) from monosubstituted malonic acid esters (C2).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent, but is not limited to aromatic, steal, amide, nitrile, sulfoxide, aqueous, etc.
  • the solvent is preferably an aprotic polar solvent such as an amide or sulfoxide, and more preferably dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • reagents used include inorganic salts and inorganic bases, preferably lithium chloride and sodium cyanide.
  • the additive used is water.
  • the reaction temperature varies depending on the types of starting materials, solvents, reagents, etc., but is usually 80 ° C.-200 ° C., preferably 120 ° C.-180 ° C.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if unnecessary substances are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as hexane, ethyl acetate, etc. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and then the solvent is distilled off. The obtained target compound is further purified as necessary by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step C-3 is a step of producing ketoesters (C4) from esters (C3).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent, but is not limited to aromatic, ether, ester, amide, nitrile, sulfoxide. Etc., preferably aromatic solvents, and more preferably xylenes.
  • auxiliary materials used include various organic acid esters having a structure in which the same alcohol as the raw material is condensed.
  • Examples of the reagent used include inorganic bases, alkali metal alkoxides, alkaline earth metal alkoxides, organic bases, and preferably sodium hydride.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of starting material, solvent, reagent and the like, but is usually 50 ° C.-200 ° C., preferably 120 ° C.-180 ° C.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if unnecessary substances are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as hexane, ethyl acetate, etc. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and then the solvent is distilled off. The obtained target compound is further purified as necessary by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step C-4 is a step for producing ketones (compounds corresponding to C5: B3) from ketoesters (C4).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent, but is ether type, ester type, amide type, nitrile type, sulfoxide type, alcohol type,
  • a solvent such as an aqueous solvent, preferably an alcoholic solvent, an aqueous solvent such as an aqueous solvent, and more preferably an aqueous solution of methanol or ethanol.
  • reagent used examples include inorganic bases, alkali metal alkoxides, alkaline earth metal alkoxides and the like, preferably sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of starting material, solvent, reagent and the like, but is usually 0 ° C.-120 ° C., preferably 50 ° C.-100 ° C.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if unnecessary substances are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as hexane, ethyl acetate, etc. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and then the solvent is distilled off. The obtained target compound is further purified as necessary by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step C-5 is a step of producing disubstituted malonic acid esters (C6) from monosubstituted malonic acid esters (C2).
  • This step can be performed in the same manner as in step C-1.
  • Step C-6 is a step for producing esters (C7) from disubstituted malonic esters (C6).
  • This step can be performed in the same manner as in step C-2.
  • Step C-7 is a step for producing 2-substituted alcohols (C8) from esters (C7).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent, but there are aromatic and ether solvents, preferably tetrahydrofuran.
  • the reagent used is a general reducing agent: lithium aluminum hydride or the like.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, reagent and the like, but is usually -78 ° C-80 ° C, preferably 0 ° C-room temperature.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if unnecessary substances are present, remove them by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as hexane, ethyl acetate, etc. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate and the like, and then the solvent is distilled off. The obtained target compound is further purified as necessary by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Step C-8 is a step of producing carbonates (C9) from 2-substituted alcohols (C8).
  • This step can be performed in the same manner as the step B-5.
  • Lipid particle The lipid particle in the present specification includes a composition having any structure selected from liposomes, lipid aggregates in which lipids are aggregated, and micelles, as long as it is a composition containing lipids.
  • the structure of the lipid particles is not limited to these.
  • Liposomes have a lipid bilayer structure and an aqueous phase inside. Liposomes include multilamellar liposomes in which a number of lipid bilayers are laminated in layers, and monolayer liposomes with one membrane.
  • the liposome of the present invention includes both liposomes.
  • the “lipid particle” of the present invention includes any composition selected from the following (a) to (c).
  • the cationic lipid is one or more of various cationic lipids described in the section “1. Cationic lipid”. Specific examples include one or more compounds described in Table 1 or Table 2.
  • amphipathic lipid examples include one or more kinds described in the section “2-1. Amphiphilic lipid” below.
  • sterols examples include one or more kinds described in the section “2-2. Sterols” below.
  • Examples of the lipid that reduces aggregation during the formation of lipid particles include one or more types described in the following section “2-3. Lipid that reduces aggregation during formation of lipid particles”.
  • amphiphilic lipid refers to a lipid having affinity for both polar and nonpolar solvents.
  • amphipathic lipids include Chapter 1. “Liposomes: from physics to applications”. Examples include lipids described in Chemistry of lipids and liposomes (Publisher: Elsevier, Sakai Publication Year: 1993, Author: DD Classic). Examples include, but are not limited to, phospholipids, glycolipids, amino lipids, sphingolipids, glycols, saturated or unsaturated fatty acids. Specific examples are described in 2-1-1 to 2-1-3.
  • Phospholipids are roughly classified into glycerophospholipids and sphingophospholipids.
  • Representative examples of glycerophospholipids include phosphatidylcholine (PC), phosphatidylserine (PS), phosphatidylinositol (PI), phosphatidylglycerol (PG), phosphatidylethanolamine (PE), and phosphatidic acid (PA).
  • sphingomyelin (SM) is mentioned as a typical sphingophospholipid.
  • the lipids described in the following (a) to (g) can be mentioned.
  • phosphatidylcholines include dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), distearoylphosphatidylcholine (DSPC), dimyristolphosphatidylcholine (DMPC), dioleoylphosphatidylcholine (DOPC), dilauroylphosphatidylcholine (DLPC), Didecanoylphosphatidylcholine (DDPC), dioctanoylphosphatidylcholine (DOPC), dihexanoylphosphatidylcholine (DHPC), dibutyrylphosphatidylcholine (DBPC), dielide phosphatidylcholine, dilinoleoylphosphatidylcholine, diarachidonoylphosphatidylcholine, diicosidylcholine (DEPC), diheptanoylphos Fatidylcholine, dicaproyl
  • Phosphatidylserines As specific examples of phosphatidylserines, distearoylphosphatidylserine (DSPS), dimyristoylphosphatidylserine (DMPS), dilauroylphosphatidylserine (DLPS), dipalmitoylphosphatidylserine (DPPS), dioleoyl Examples include phosphatidylserine (DOPS), lysophosphatidylserine, eleostaroylphosphatidylserine, 1,2-di- (9-cis-octadecenoyl) -3-sn-phosphatidylserine, and the like.
  • DOPS phosphatidylserine
  • DOPS lysophosphatidylserine
  • eleostaroylphosphatidylserine 1,2-di- (9-cis-octadecenoyl) -3-s
  • Phosphatidylinositols Specific examples of the phosphatidylinositol include dipalmitoylphosphatidylinositol (DPPI), distearoylphosphatidylinositol (DSPI), dilauroylphosphatidylinositol (DLPI), and the like.
  • DPPI dipalmitoylphosphatidylinositol
  • DSPI distearoylphosphatidylinositol
  • DLPI dilauroylphosphatidylinositol
  • Phosphatidylglycerols include dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG), distearoylphosphatidylglycerol (DSPG), dioleoylphosphatidylglycerol (DOPG), dilauroylphosphatidylglycerol (DLPG), dimyristoyl.
  • DPPG dipalmitoylphosphatidylglycerol
  • DSPG distearoylphosphatidylglycerol
  • DOPG dioleoylphosphatidylglycerol
  • DLPG dimyristoyl
  • DMPG phosphatidylglycerol
  • HSPG hydrogenated soybean phosphatidylglycerol
  • HEPG hydrogenated egg phosphatidylglycerol
  • cardiolipin diphosphatidylglycerol
  • phosphatidylethanolamines include dipalmitoyl phosphatidylethanolamine (DPPE), distearoylphosphatidylethanolamine (DSPE), dioleoylphosphatidylethanolamine (DOPE), dilauroyl phosphatidylethanolamine (DLPE), dimyristoylphosphatidylethanolamine (DMPE), didecanoylphosphatidylethanolamine (DDPE), N-glutarylphosphatidylethanolamine (NGPE), lysophosphatidylethanolamine, N- (7-nitro-2,1, 3-Benzoxydiazol-4-yl) -1,2-dioleoyl-sn-phosphatidylethanolamine, eleostearoyl Examples thereof include phosphatidylethanolamine, N-succinyldioleoylphosphatidylethanolamine, 1-hexadecyl-2-palmitoy
  • phosphatidic acids include dipalmitoyl phosphatidic acid (DPPA), distearoyl phosphatidic acid (DSPA), dimyristoyl phosphatidic acid (DMPA), and dioleyl phosphatidic acid (DOPA).
  • DPPA dipalmitoyl phosphatidic acid
  • DSPA distearoyl phosphatidic acid
  • DMPA dimyristoyl phosphatidic acid
  • DOPA dioleyl phosphatidic acid
  • Sphingophospholipids include sphingomyelin (SM), dipalmitoyl sphingomyelin, distearoyl sphingomyelin, ceramide serialine, ceramide phosphorylethanolamine, ceramide phosphoryl glycerol, preferably , SM.
  • SM sphingomyelin
  • dipalmitoyl sphingomyelin distearoyl sphingomyelin
  • ceramide serialine ceramide phosphorylethanolamine
  • ceramide phosphoryl glycerol preferably , SM.
  • Glycolipids are roughly classified into glyceroglycolipids and sphingoglycolipids.
  • the lipid as described in the following (a) or (b) can be mentioned.
  • (A) Glyceroglycolipid examples include diglycosyl diglyceride, glycosyl diglyceride, digalactosyl diglyceride, galactosyl diglyceride, sulfoxyribosyl diglyceride, (1,3) -D-mannosyl (1,3) diglyceride, Digalactosyl glyceride, digalactosyl dilauroyl glyceride, digalactosyl dimyristoyl glyceride, digalactosyl dipalmitoyl glyceride, digalactosyl distearoyl glyceride, galactosyl glyceride, galactosyl dilauroyl glyceride, galactosyl dimyristoyl glyceride, galactosyl dipalmitoyl glyceride, galactosyl dipalmitoyl gly
  • glycosphingolipid examples include ceramide (cerebrosid), galactosylceramide, lactosylceramide, digalactosylceramide, ganglioside GM1, ganglioside GM2, ganglioside GM3, sulfatide, ceramide oligohexoside, globoside and the like. Can be mentioned.
  • Saturated or unsaturated fatty acids Specific examples of saturated and unsaturated fatty acids include caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylenic acid, lauric acid, tridecylenic acid, myristic acid, pentadecylenic acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, Saturated or unsaturated fatty acids having 5 to 30 carbon atoms such as nonadecylenic acid, arachidic acid, dodecenoic acid, tetradecenoic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, eicosenoic acid, erucic acid and docosapentaenoic acid are used.
  • sterols include cholesterol, cholesterol succinic acid, dihydrocholesterol, lanosterol, dihydrolanosterol, desmosterol, stigmasterol, sitosterol, campesterol, brassicasterol, timosterol, ergosterol, campesterol, fucosterol 22,2-ketosterol, 20-hydroxysterol, 7-hydroxycholesterol, 19-hydroxycholesterol, 22-hydroxycholesterol, 25-hydroxycholesterol, 7-dehydrocholesterol, 5 ⁇ -cholest-7-en-3 ⁇ -ol, epicholesterol , Dehydroergosterol, cholesterol sulfate, cholesterol hemisuccinate, cholesterol phthalate Cholesterol phosphate, cholesterol valerate, cholesterol hemisuccinate, 3 ⁇ N- (N ′, N′-dimethylaminoethane) -carbamoyl cholesterol, cholesterol acetate, cholesteryl oleate, cholesteryl linoleate
  • lipids that reduce aggregation during lipid particle formation As lipids that reduce aggregation during lipid particle formation, lipids bound with nonionic water-soluble polymers can be used.
  • the nonionic water-soluble polymer is a polymer that does not have a dissociating group except for a terminal in an aqueous medium such as water or a buffer, or a polymer in which the terminal of the polymer is alkoxy.
  • nonionic water-soluble polymers include (1) Vinyl alcohol, methyl vinyl ether, vinyl pyrrolidone, vinyl oxazolidone, vinyl methyl oxazolidone, 2-vinyl pyridine, 4-vinyl pyridine, N-vinyl succinimide, N-vinyl formamide, N-vinyl-N-methyl formamide, N -Vinylacetamide, N-vinyl-N-methylacetamide, 2-hydroxyethyl methacrylate, acrylamide, methacrylamide, N, N-dimethylacrylamide, N-iso-propylacrylamide, diacetone acrylamide, methylolacrylamide, acryloylmorpholine, acryloylpyrrolidine , Acryl
  • nonionic water-soluble polymers preferably nonionic polyethers, nonionic polyesters, nonionic polyamino acids or nonionic synthetic polypeptides, or the ends of these polymers are alkoxylated
  • a polymer more preferably a nonionic polyether or nonionic polyester, or a polymer in which the ends of these polymers are alkoxylated, and even more preferably a nonionic polyether or a nonionic Monoalkoxy polyethers, particularly preferably polyethylene glycol or monomethoxy polyethylene glycol, and most preferably monomethoxy polyethylene glycol.
  • the average molecular weight of these nonionic water-soluble polymers is not particularly limited, but is preferably 1000 to 12000, more preferably 1000 to 5000, and even more preferably 1800 to 2200.
  • lipids listed in “Amphiphilic lipid” described in “2-1”, “Sterols” described in “2-2”, and the like can be used.
  • lipids to which a nonionic water-soluble polymer is bound include, for example, diacylglycerol-bound monomethoxypolyethylene glycol, phosphatidylethanolamine-bound monomethoxypolyethylene glycol, and ceramide-bound monomethoxypolyethylene glycol (US Pat. No. 5,885,613). No.) and the like, but are not limited thereto.
  • 1,2-dilauroyl-sn-glycerol methoxypolyethylene glycol represented by: The following formula
  • 1,2-dimyristoyl-sn-glycerol methoxypolyethylene glycol represented by: The following formula
  • 1,2-dipalmitoyl-sn-glycerol methoxypolyethylene glycol represented by: The following formula
  • 1,2-distearoyl-sn-glycerol methoxypolyethylene glycol represented by: The following formula
  • PEG-DSG described in WO2009 / 132131 Example 21
  • PEG-C-DMA 1,2-dimyristoy
  • n ′ CH 2 CH 2 O— in the above structural formula represents a nonionic water-soluble polymer, and its average molecular weight is not particularly limited. 1000 to 12000, more preferably 1000 to 5000, and even more preferably 1800 to 2200.
  • n ′ is a numerical value considered from the average molecular weight of the nonionic water-soluble polymer, and the number is not particularly limited, but is preferably 20 to 280, more preferably 20 to 120. Even more preferably, it is 35 to 50.
  • normal PEG can be used instead of or simultaneously with the PEG-lipid.
  • PEG can also be removed by dialysis prior to administration if it is stable after production of the lipid particles.
  • lipid particles of the present invention can contain other substances as long as the structure of the lipid particles is maintained.
  • examples of such lipid particles include polyamide oligomers (US Pat. No. 6,632,0017). No.), lipid particles containing one or more selected from peptides, proteins, and surfactants.
  • ligands include: (1) hormones, growth factors, suitable oligopeptide fragments or low molecular weight compounds bound to specific cell receptors that are predominantly expressed by the cells for which delivery is desired, or (2) may include polyclonal or monoclonal antibodies, or appropriate fragments thereof (eg, Fab; F (ab ′) 2) that specifically bind to antigenic epitopes found predominantly on target cells. .
  • the cationic lipid in the lipid particles of the present invention is about 20% to about 80%, preferably about 20% to about 70%, in molar amount, of the total lipid present in the lipid particles. %, More preferably about 45% to about 65%.
  • the molar amount of the cationic lipid used in the present invention is preferably 20%, more preferably 45%, and the upper limit is preferably 80%, of the total lipid present in the lipid particles. Yes, more preferably 70%, and even more preferably 65%.
  • the amphipathic lipid is about 0% to about 35%, preferably about 0% to about 20%, more preferably about 5% to about 15% by mole of the total lipid present in the lipid particles.
  • the lower limit is preferably 5%, and the upper limit is preferably 35%, more preferably 20%, of all lipids present in the lipid particles. And even more preferably 15%.
  • the sterols are included in the total amount of lipids present in the lipid particles in a molar amount of about 0% to about 70%, preferably about 15% to about 70%, more preferably about 15% to about 35%. It is.
  • the lower limit is preferably 15% and the upper limit is preferably 70%, more preferably 35%, among the cocoon lipids present in the lipid particles. .
  • the lipid that reduces aggregation during lipid particle formation is from about 0.5% to about 10%, preferably from about 1% to about 10%, more preferably from about 0.5% to about 10% of the total lipid present in the lipid particle. Preferably, it is contained at about 1.5% to about 10%, particularly preferably about 1.5% to about 3%.
  • the lower limit of the molar amount of the lipid that reduces aggregation during the formation of the lipid particles of the present invention is preferably 0.5%, more preferably 1% of the total lipid present in the lipid particles. Even more preferred is 1.1%, even more preferred is 1.2%, even more preferred is 1.3%, particularly preferred is 1.4%, and most preferred is 1.5%.
  • the upper limit is preferably 10%, more preferably 5%, and even more preferably 3%.
  • the lipid composition is in the molar amount of the amphiphilic lipids. Is preferably 20% or less, sterols are 15% to 70%, cationic lipids are 20% to 70%, and lipids that reduce aggregation during lipid particle formation are preferably 1% to 10%. 5% to 15% or less of lipids, 15% to 40% or more of sterols, 45% to 65% of cationic lipids, and 1.5% to 3% of lipids that reduce aggregation during lipid particle formation More preferably.
  • the lipid that reduces aggregation during the formation of amphiphilic lipid: sterols: cationic lipid: lipid particles in a molar ratio is 10: 48: 40: 2, 10 : 38: 50: 2, 10: 33: 55: 2, 10: 28: 60: 2, 15: 33: 50: 2, 10: 48.5: 40: 1.5, 10: 47.5: 40 : Any ratio selected from 2.5.
  • lipids that reduce aggregation during the formation of amphiphilic lipids sterols: cationic lipids: lipid particles at a molar ratio of 10: 38: 50: 2, 10: 33: 55: 2, Any ratio selected from 10: 28: 60: 2 and 15: 33: 50: 2 can be mentioned.
  • nucleic Acid Lipid Particles The present invention provides nucleic acid lipid particles, wherein the lipid particles described in the above section “2. Lipid particles” further contain a nucleic acid.
  • nucleic acid lipid particle means a complex of a lipid particle and a nucleic acid.
  • An example of a nucleic acid lipid particle in which the lipid particle forms a complex with a nucleic acid is a nucleic acid lipid particle having a structure in which the nucleic acid is buried in a lipid bilayer.
  • nucleic acid lipid particle of the present invention a composition containing a nucleic acid, a cationic lipid, an amphipathic lipid, a sterol, and a lipid that reduces aggregation during the formation of the lipid particle can be mentioned.
  • the ratio (N / P) of the number of cationic lipid molecules (N) in the nucleic acid lipid particles of the present invention to the number of phosphorus atoms derived from nucleic acids (P) is preferably about 2.0 to 15.0, more preferably About 2.0 to 12.0. Even more preferably, it is 2.0 to 9.0, and even more preferably 3.0 to 9.0.
  • the lower limit of the N / P ratio is preferably 2.0, more preferably 2.5, even more preferably 3.0, and the upper limit is preferably 15.0, more preferably 12.0, Even more preferably, it is 9.0.
  • the nucleic acid lipid particles of the present invention preferably have an average particle size of about 30 nm to about 300 nm, more preferably about 30 nm to about 200 nm, and even more preferably about 30 nm to about 100 nm.
  • An average particle diameter means the volume average particle diameter measured based on principles, such as a dynamic light-scattering method, using apparatuses, such as Zeta Potential / Particle Size NICOMTM ( TM ) 380ZLS (PARTICLE SIZING SYSTEMS).
  • nucleic acid that is degraded by nuclease under normal conditions is resistant to degradation by nuclease in an aqueous solution when present in the nucleic acid lipid particle of the present invention.
  • Nucleic acid lipid particles and methods for their preparation are described in US Pat. Nos. 5,753,613; 5,785,992; 5,705,385; 5,976,567; No. 6,110,745; No. 6,320,017; International Publication No. 96/40964 and International Publication No. 07/012191.
  • nucleic acid contains at least two deoxyribonucleotides or ribonucleotides in either a single-stranded, double-stranded or triple-stranded form. Refers to a polymer.
  • nucleic acid sequences are implicitly conservatively modified variants thereof (eg, degenerate codon substitutions), alleles, orthologs, SNPs and complementary sequences, and explicitly indicated Sequences also included.
  • DNA includes antisense, plasmid DNA, part of plasmid DNA, pre-concentrated DNA, polymerase chain reaction (PCR) product, vector (P1, PAC, BAC, YAC, artificial chromosome), expression cassette, chimeric sequence, It may be in the form of chromosomal DNA or derivatives of these groups.
  • nucleic acid is used for all of genes, plasmids, cDNA, messenger RNA (mRNA), and interfering RNA molecules (eg, synthetic siRNA or siRNA expressed from a plasmid).
  • nucleic acids forming nucleic acid lipid particles can include any form known to those of skill in the art. Specific examples of the form of such nucleic acid include single-stranded DNA, single-stranded RNA, and single-stranded polynucleotide in which DNA and RNA are mixed. Specific examples of other forms of nucleic acid include double-stranded polynucleotides comprising double-stranded DNA, double-stranded RNA, DNA-RNA hybrid polynucleotides, and two types of polynucleotides in which DNA and RNA are mixed. be able to.
  • nucleoside or nucleotide constituting the nucleic acid contained in the nucleic acid lipid particle of the present invention includes a chemically modified nucleoside or modified nucleotide in addition to a natural type.
  • Modified nucleosides / nucleotides include, for example, sugar-modified nucleosides / nucleotides, nucleobase-modified nucleosides / nucleotides, backbone-modified nucleosides / nucleotides, or combinations thereof (see, eg, Nucleic Acid Research, 1997, Vol. 25, No. 22, 4429-4443).
  • “natural nucleoside” means 2′-deoxyadenosine, 2′-deoxyguanosine, 2′-deoxycytidine, 2′-deoxy-5-methylcytidine, thymidine and other 2′-deoxynucleosides. Ribonucleosides such as adenosine, guanosine, cytidine, 5-methylcytidine, uridine and the like. “Oligonucleotide” refers to an oligonucleotide composed of a compound in which the sugar moiety of a nucleoside forms an ester with phosphoric acid. In the present specification, oligonucleotide and polynucleotide are used in the same meaning.
  • 2'-deoxy adenosine herein A t, 2'-deoxyguanosine and G t, 2'-deoxycytidine and C t, 2'-deoxy-5-methylcytidine 5meC t, thymidine T t, 2'-deoxyuridine may be represented as U t , adenosine as A rt , guanosine as G rt , cytidine as C rt , 5-methylcytidine as 5 meC rt , and uridine as U rt .
  • 2′-deoxyadenosine nucleotide is represented by A p , 2′-deoxyguanosine nucleotide by G p , 2′-deoxycytidine nucleotide by C p , and 2′-deoxy-5-methylcytidine nucleotide by 5 meC p , thymidine nucleotides T p , 2′-deoxyuridine nucleotides U p , adenosine nucleotides A rp , guanosine nucleotides G rp , cytidine nucleotides C rp , 5-methylcytidine nucleotides 5 meC rp , uracil nucleotides U It may be expressed as rp .
  • sugar-modified nucleoside refers to a nucleoside in which the sugar moiety of the nucleoside is modified.
  • examples of the sugar-modified nucleoside include 2′-O-methyl nucleoside, 2′-O, 4′-C-ethylene nucleoside (ENA), and 2′-O, 4′-C-methylene nucleotide (BNA / LNA). Can be mentioned.
  • examples of 2′-O-methyl modification include 2′-O-methyl nucleoside and 2′-O-methyl nucleotide, and those corresponding to A rt are those corresponding to A m1t and G rt.
  • cm represents 2′-O-methylcytidine ( ⁇ 2> -O-methylcytidine) and “um” represents 2′-O in the ⁇ 223> item of each sequence.
  • -Methyluridine (2'-O-Methyluridine)
  • gm indicates 2'-O-methylguanosine (2'-O-Methylguanosine).
  • 4'-C-is ethylene nucleotide unit and the "ENA unit” refers to those having ENA at each nucleoside, each nucleotide of the, A 2t as corresponding to A t, A a e2p as corresponding to p, with respect to the a s a e2s, G 2t as corresponding to G t, G e2p as corresponding to G p, G E2S for G s, the 5meC t Corresponding to C 2t , 5 meC p Corresponding to C e2p , 5 meC s C e2s , T t corresponding to T t , T p corresponding to T p , T e2p , T s
  • nucleosides and nucleotides having an ENA unit such as T e2s are also represented.
  • the 2′-O, 4′-C-methylene nucleotide unit and the “2 ′, 4′-BNA / LNA unit” mean the above nucleosides and the 2 ′, 4′-BNA / LNA in each nucleotide.
  • Target gene is not particularly limited as long as it is RNA in a cell, tissue, or individual into which the gene is to be introduced (hereinafter sometimes referred to as “subject”), It may be mRNA that is translated into protein or non-coding RNA that is not translated into protein.
  • Non-coding RNA includes functional RNA, for example, untranslated region of mRNA, tRNA, rRNA, mRNA type ncRNA (mRNA-likenon-coding RNA), long ncRNA (longnon-coding RNA), snRNA (small nuclear RNA), Examples include snoRNA (small nuclear RNA) and miRNA (microRNA).
  • it may be endogenous to the recipient to be introduced or exogenous introduced by a technique such as gene introduction. Further, it may be a gene present on the chromosome or an extrachromosomal one. Examples of exogenous genes include, but are not limited to, those derived from viruses, bacteria, fungi, or protozoa that can infect the recipient. The function of the gene may be known or unknown.
  • target genes include genes that are specifically increased in expression and / or specifically mutated in patients with specific diseases.
  • Diseases include, for example, central diseases (eg, Alzheimer's disease, dementia, eating disorders, etc.), inflammatory diseases (eg, allergies, rheumatism, osteoarthritis, lupus erythematosus, etc.), cardiovascular diseases (eg, hypertension, Cardiac hypertrophy, angina pectoris, arteriosclerosis, hypercholesterolemia, etc.), cancer (eg, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, prostate cancer, stomach cancer, bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, colon cancer, rectal cancer, Liver cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, malignant melanoma, etc.), respiratory diseases (eg, pneumonia, bronchitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary fibrosis, etc.), diabetes, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy , Anemia (eg, anemia associated with chronic disease, iron
  • the causative genes of these diseases include, for example, kinesin spindle protein (KSP), basal endothelial growth factor (VEGF), transthyretin (TTR), proteinconvertase sub-injection 9 1), ApoB-100, Ribonucleotide reductase M2 subunit (RRM2), clusterin, heat shock protein 27 (Hsp27), survivin, eukaryoticinitiationEffectE-4 lllar adhesion molecule 1 (ICAM-1), alpha subunit of the interleukin 4 receptor (IL-4R-alpha), Factor XI, Factor VII, N-ras, H-ras, K-ras, bx , Her-1, Her-2, Her-3, Her-4, MDR-1, human ⁇ -catenin gene, DDX3 (DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box polypeptide 3, X-linked), Myloid Cell Leukemia Sequence 1 (MCL1) gene,
  • the nucleic acid contained in the nucleic acid lipid particle of the present invention is a nucleic acid having an RNA interference effect on a target gene
  • its structure and chemistry are limited as long as the nucleic acid has an RNA interference effect.
  • modification for example, siRNA (see, for example, WO2002 / 044321, Current Opinion in Chemical Biology 570-579), AtuRNAi consisting of a polynucleotide in which RNA and 2′-OMeRNA are alternately bound (for example, WO2004 / 015107).
  • nucleic acids with different sense strands and antisense strands are present in Watson-Crick base pairs in a polynucleotide in which DNA and 2′-OMeRNA are alternately bound.
  • Double-stranded polynes forming a chain Reotide for example, see WO2010 / 001909
  • a nucleic acid whose end of the polynucleotide is modified as described in the following section 3-4-2 for example, see WO2010 / 052715
  • 3-4-3 Each of the 5 ′ end of the antisense strand polynucleotide and the 3 ′ end of the sense strand polynucleotide described in the above section is linked via a linker to form a single strand, and further, a Watson-Crick base pair is formed in the molecule.
  • a single-stranded polynucleotide having a double-stranded structure for example, see WO2012 / 074038).
  • “consisting of the same nucleotide sequence as the target gene” refers to consisting of the same sequence as at least a part of the nucleotide sequence of the target gene, but in addition to the completely identical sequence, the target gene As long as it has an RNA interference effect and / or a gene expression inhibitory action, the sequence includes substantially the same sequence. “Comprising a nucleotide sequence complementary to a target gene” means a sequence complementary to at least a part of the nucleotide sequence of the target gene, but in addition to a completely complementary sequence, RNA interference to the target gene. The sequence includes substantially the same sequence as long as it has an action and / or a gene expression suppressing action.
  • a polynucleotide comprising a nucleotide sequence complementary to a target gene and having an RNA interference effect and / or gene expression suppression effect on the target gene is referred to as a polynucleotide for the target gene.
  • the nucleotide sequence of the nucleic acid contained in the nucleic acid particle of the present invention is not particularly limited as long as it has an RNA interference action and / or a gene expression suppression action on the target gene.
  • computer software for example, GENETYX (registered trademark):
  • the gene can be determined by determining the sequence of the sense strand and the antisense strand based on the sequence expected to have an RNA interference action on the target gene using GENETYX COORPORATION, etc. It can also be determined by confirming the RNA interference effect and / or gene expression suppression effect of the polynucleotide prepared based on the above.
  • the length of the sense strand and the antisense strand of the double-stranded polynucleotide having RNA interference action is from 10 nucleotides to the full length of the open reading frame (ORF) of the target gene as long as it has RNA interference action and / or gene expression suppression action. Any length from 18 nucleotides up to the full length of the open reading frame (ORF) of the target gene, more preferably 10 to 100 nucleotides, more preferably 15 to 30 nucleotides.
  • a double-stranded polynucleotide having an RNA interference action a double-stranded polynucleotide in which a sense strand and an antisense strand are different from each other in a polynucleotide in which DNA and 2′-OMeRNA are alternately bound, and Watson-Crick binding is performed.
  • the sense strand preferably has a chain length of 18 to 21 and more preferably has a chain length of 18 to 19.
  • the antisense strand preferably has a chain length of 19 to 21, more preferably 21 chains.
  • the entire structure does not need to be a double-stranded structure, and includes a portion in which the 5 ′ and / or 3 ′ end partially protrudes. It is a nucleotide.
  • the most preferred example is a polynucleotide having a structure in which the 3 'end of the polynucleotide of the antisense strand has 2 nucleotides protruding (overhang structure) and forms 18 base pairs.
  • polynucleotide in which DNA and 2′-OMeRNA are alternately bound As an example of the nucleic acid contained in the nucleic acid lipid particle of the present invention, the sense strand and the antisense strand are different in the polynucleotide in which DNA and 2′-OMeRNA are alternately bound. Mention may be made, for example, of double-stranded polynucleotides which are Watson-Crick bonds with different types of nucleic acids.
  • Such a double-stranded polynucleotide include, for example, sense strand CT-169 described in Example 51 of WO2010 / 001909: HO-G p -C m1p -A p -C m1p -A p -A m1p -G p -A m1p -A p -U m1p -G p -G m1p -A p -U m1p -C p -A m1p- C p -A m1t -H (SEQ ID NO: 1 in the sequence listing)
  • nucleic acid having RNA interference action When a nucleic acid having RNA interference action is used as the nucleic acid contained in the nucleic acid lipid particle, a nucleic acid in which the end of the polynucleotide is modified may be mentioned as an example as long as it has RNA interference action. it can.
  • a double-stranded polynucleotide in which the sense strand and the antisense strand are Watson-Crick bonds with different types of nucleic acids for example, WO2010 / In a double-stranded polynucleotide having RNA interference action such as 001909
  • a double-stranded polynucleotide wherein the phosphate group at the 5 ′ end of the antisense strand is modified with 5 ′ aryl phosphate see, for example, WO2010 / 052715
  • Such a modified double-stranded polynucleotide include, for example, sense strand CT-169 described in Example 1 of WO2010 / 052715: HO-G p -C m1p -A p -C m1p -A p -A m1p -G p -A m1p -A p -U m1p -G p -G m1p -A p -U m1p -C p -A m1p- C p -A m1t -H (SEQ ID NO: 1 in the sequence listing)
  • an antisense strand having any one sequence selected from the following (1) to (3):
  • Antisense strand CT-292 described in Example 17: XP ( O) (OH) -OT p -G m1p -T p -G m1p -A p -U m1p -C p -C
  • a sequence represented by The modified double-stranded polynucleotide comprised by these is mentioned.
  • the nucleic acid contained in the nucleic acid lipid particle includes a sense strand polynucleotide for a target gene and an antisense strand poly having a base sequence complementary to the sense strand polynucleotide as long as it has an RNA interference effect.
  • a polynucleotide having nucleotides, wherein each of the 5 ′ end of the antisense strand polynucleotide and the 3 ′ end of the sense strand polynucleotide has a single-stranded structure joined by a linker that forms a phosphodiester structure. Polynucleotides having the same are also included (see, for example, WO2012 / 074038).
  • a sequence represented by The methylene group at the end of X binds to the 3 ′ end of the sense strand polynucleotide to form a phosphodiester bond, and the oxygen atom bound to the phenyl group binds to the 5 ′ end of the antisense strand polynucleotide. Form phosphodiester bonds.
  • the nucleic acid contained in the nucleic acid lipid particle is not particularly limited as long as it is a single-stranded RNA, and includes mRNA that is translated into protein.
  • a cap structure such as m7GppppG at the 5 ′ end, an internal ribosome entry site (IRES), and / or a poly A tail at the 3 ′ end can also be included.
  • sequences that contribute to protein stabilization and sequences that promote translation can be included in the 3 ′ and / or 5 ′ untranslated region.
  • Single-stranded RNA can be produced from DNA having a desired base sequence by in vitro transcription reaction.
  • Enzymes, buffers, and nucleoside-5′-triphosphate mixtures (adenosine-5′-triphosphate (ATP), guanosine-5′-triphosphate (GTP), cytidine-5′-trilin) required for in vitro transcription Acid (CTP) and uridine-5′-triphosphoric acid (UTP) are commercially available (AmplScribeT7 High Yield Transscription Kit (Epicentre), mMESSAGE mMACHINE T7 Ultra Kits (Lifecycle), etc.
  • the DNA used for producing the single-stranded RNA is a cloned DNA, such as a plasmid DNA or a DNA fragment.
  • Modified nucleotides can also be introduced into mRNA (Kormann, M. (2011) Nature Biotechnology 29, 154-157.).
  • modified uridine-5′-triphosphate 2-thiouridine-5′-triphosphate, 4-thiouridine-5′-triphosphate, 4′-thiouridine-5′-triphosphate, or pseudouridine-5 ′ Mention may be made of triphosphoric acid.
  • modified cytidine-5'-triphosphate examples include 5-methylcytidine-5'-triphosphate or 4-thiocytidine-5'-triphosphate.
  • modified nucleoside-5'-triphosphate modified uridine-5'-triphosphate and modified cytidine-5'-triphosphate can be used simultaneously.
  • the ratio of unmodified uridine-5'-triphosphate to modified uridine-5'-triphosphate is 50-95% unmodified uridine-5'-triphosphate, 5-50% modified uridine-5'-triphosphate Is preferred. Furthermore, 70 to 95% unmodified uridine-5'-triphosphate and 5 to 30% modified uridine-5'-triphosphate are preferred.
  • the ratio of unmodified cytidine-5'-triphosphate to modified cytidine-5'-triphosphate is 50-95% unmodified cytidine-5'-triphosphate, 5-50% modified cytidine-5'-triphosphate Is preferred. Furthermore, 70 to 95% unmodified cytidine-5'-triphosphate and 5 to 30% modified cytidine-5'-triphosphate are preferred.
  • RNA containing modified nucleotides (or modified nucleosides) obtained by in vitro transcription reaction using modified nucleoside-5′-triphosphate is completely hydrolyzed by nuclease (if necessary, dephosphorylated with phosphatase) Acid), modified nucleotides and unmodified nucleotides (or modified nucleosides and unmodified nucleosides) by analysis using thin layer chromatography (TLC) or high performance liquid chromatography (HPLC) The percentage can be determined.
  • TLC thin layer chromatography
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the ratio of unmodified uridine to modified uridine is preferably 50 to 95% unmodified uridine and 5 to 50% modified uridine. Furthermore, 70 to 95% unmodified uridine and 5 to 30% modified uridine are preferred.
  • the ratio of unmodified cytidine to modified cytidine is preferably 50 to 95% unmodified cytidine and 5 to 50% modified cytidine. Furthermore, 70 to 95% unmodified cytidine and 5 to 30% modified cytidine are preferable.
  • Single-stranded RNA is used for the treatment of diseases or for the supply of beneficial proteins.
  • Single-stranded RNA is carried to a disease-causing organ by the nucleic acid lipid particle of the present invention, and further, single-stranded RNA is carried into the cytoplasm.
  • single-stranded RNA encodes a protein, it is translated into a protein in the cytoplasm, which results in disease healing.
  • RNA encoding the protein can be used to bring about the cure of the disease.
  • diseases that can be cured using single-stranded RNA include diseases caused by gene defects (genetic diseases), and diseases caused by the absence of protein in the body due to organ failure.
  • glycogenosis Ia glycogenosis Ia
  • glycogenosis Ib glycogenosis Ib
  • sugar Primary disease III (amylo-1,6-glucosidase)
  • glycogenosis IV (amylo1,4 ⁇ 1,6 transglucosylase)
  • glycogenosis VI liver phosphorylase
  • glycogenosis IX glycogenosis VIII
  • ⁇ 1-antitrypsin deficiency ⁇ 1-antitrypsin
  • congenital hemochromatosis hepcidin deficiency (hepcidin), hemophilia A and B (coagulation factor VIII, coagulation factor IX), Congenital anticoagulant factor deficiency (Protein C, inactivator of coagulation factors Va and VIIIa), thrombotic thrombocytopenic
  • the method for producing nucleic acid lipid particles of the present invention is not particularly limited as long as nucleic acid lipid particles can be produced.
  • thin film method, reverse phase evaporation method, ethanol injection method, ether injection method, dehydration- It can be produced by a method such as a rehydration method, a surfactant dialysis method, a hydration method, or a freeze-thaw method. More specifically, it can be produced by the following ethanol injection method.
  • Hydrophobic substances such as cationic lipids, amphiphilic lipids and lipids that reduce aggregation during lipid particle formation are dissolved in 50-90% ethanol.
  • a hydrophilic substance such as the nucleic acid is dissolved in a pH 3-6 buffer.
  • nucleic acid lipid particles are formed by mechanical interaction, and a crude dispersion of nucleic acid lipid particles is obtained.
  • the lipid ethanol solution is mixed with a buffer solution not containing nucleic acid to form lipid particles. Thereafter, nucleic acid lipid particles can be formed by mixing an aqueous nucleic acid solution.
  • ethanol and free nucleic acid contained in the obtained crude dispersion of nucleic acid lipid particles are removed by a method such as ultrafiltration or dialysis to obtain stable nucleic acid lipid particles.
  • nucleic acid lipid particles examples include nucleic acid lipid particles containing a constituent component having any molar ratio selected from the group consisting of the following (a) to (g).
  • (A) Amphiphilic lipids: sterols: cationic lipids: lipids that reduce aggregation during lipid particle formation 10: 48: 40: 2
  • (B) Amphiphilic lipids: sterols: cationic lipids: lipids that reduce aggregation during lipid particle formation 10: 38: 50: 2
  • (D) Amphiphilic lipids: sterols: cationic lipids: lipids that reduce aggregation during lipid particle formation 10: 28: 60: 2
  • the ratio (N / P) of the number of cationic lipid molecules (N) to the number of phosphorus atoms derived from nucleic acid (P) is preferably about 2.0 to 15.0, more preferably about 2. 0 to 12.0. Even more preferably, it is 2.0 to 9.0, and even more preferably 3.0 to 9.0.
  • the lower limit of the N / P ratio is preferably 2.0, more preferably 2.5, even more preferably 3.0, and the upper limit is preferably 15.0, more preferably 12.0, Even more preferably, it is 9.0.
  • nucleic acid lipid particle of the present invention can be a pharmaceutical as long as it has an RNA interference action and / or gene suppression action on a target gene.
  • the drug is not particularly limited as long as it is a drug for treating or preventing a disease derived from target gene expression, but is preferably a central disease (eg, Alzheimer's disease, dementia, eating disorder, etc.), inflammatory disease (Eg, allergies, rheumatism, osteoarthritis, lupus erythematosus, etc.), cardiovascular diseases (eg, hypertension, cardiac hypertrophy, angina, arteriosclerosis, hypercholesterolemia, etc.), cancer (eg, non-small cells) Lung cancer, ovarian cancer, prostate cancer, stomach cancer, bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, malignant melanoma, etc.), respiratory disease (eg pneumonia, bronchitis) , Asthma, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary fibrosis, etc.), diabetes, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, anemia (eg, anemia associated with chronic disease, iron
  • cancer eg, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, prostate cancer, stomach cancer, bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, malignant melanoma, etc.
  • Respiratory diseases eg, pneumonia, bronchitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary fibrosis, etc.
  • liver / gallbladder diseases eg, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, hepatitis, liver failure, cholestasis
  • cancer colon cancer, rectal cancer, liver cancer
  • anemia anemia associated with chronic disease, iron refractory iron deficiency anemia, cancer anemia
  • liver disease nonalcoholic steatohepatitis, cirrhosis
  • Hepatitis gallbladder disease
  • fibrosis pulmonary fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis.
  • the nucleic acid lipid particle of the present invention can be a pharmaceutical as long as it is used for supplying a protein useful for treatment of a disease using single-stranded RNA. 3-4-3. An example is shown in
  • nucleic acid lipid particles of the present invention can be administered either alone or in a mixture with a physiologically acceptable carrier selected according to the route of administration and standard pharmaceutical practice.
  • standard saline is used as a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Suitable carriers include, for example, water, buffered water, 0.4% saline, 0.3% glycine, and the like, and glycoproteins such as albumin, lipoprotein, and globulin to enhance stability. Including.
  • Pharmaceutical carriers are generally added after particle formation.
  • the particles can be diluted in a pharmaceutically acceptable carrier, such as standard physiological saline.
  • the concentration of the particles in the pharmaceutical formulation is very broad, i.e. less than about 0.05% by weight, usually about 2-5% or at least 2-5% up to as much as 10-30% and selected According to the specific mode of administration, it is selected mainly from the volume, viscosity, etc. of the liquid. For example, the concentration may be increased to reduce the liquid load associated with the treatment. This is particularly desirable for patients with atherosclerosis-related congestive heart failure or severe hypertension. Alternatively, particles composed of stimulating lipids can be diluted to a low concentration to reduce inflammation at the site of administration.
  • the concentration of nucleic acid in the nucleic acid lipid particle is about 1-20%, more preferably about 3-10%.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be sterilized by ordinary and well-known sterilization techniques.
  • Aqueous solutions can be packaged for use or filtered under aseptic conditions and lyophilized, the lyophilized preparation being combined with a sterile aqueous solution prior to administration.
  • the composition is pharmaceutically acceptable, such as sodium acetate, sodium lactate, sodium chloride, potassium chloride and calcium chloride, and the pharmaceutically acceptable necessary to approximate physiological conditions, such as pH adjusting and buffering agents, and osmotic pressure adjusting agents.
  • Auxiliary substances can be contained.
  • the particle suspension may contain lipid protecting agents that protect the lipids from free radicals during storage and lipid peroxidation damage.
  • lipid protecting agents that protect the lipids from free radicals during storage and lipid peroxidation damage.
  • Lipophilic free radical quenchers such as alpha tocopherol and water soluble ion specific chelating agents such as ferrioxyamine are preferred.
  • nucleic acid lipid particles can be incorporated into a wide range of topical dosage forms, including but not limited to gels, oils, emulsions, and the like.
  • suspensions containing nucleic acid lipid particles can be formulated and administered as topical creams, pastes, ointments, gels, lotions, and the like.
  • the nucleic acid lipid particle of the present invention also provides a method for introducing a nucleic acid (for example, a plasmid or siRNA) into a cell.
  • a nucleic acid for example, a plasmid or siRNA
  • the method is performed in vitro or in vivo by first forming the particle as described above, and then contacting the particle with the cell for a time sufficient for delivery of the nucleic acid into the cell.
  • the nucleic acid lipid particles of the present invention can be adsorbed to almost any type of cell with which they are mixed or contacted. Once adsorbed, the particles can either be endocytosed by cell parts, exchange lipids and cell membranes, or fuse with cells.
  • ⁇ Transportation or uptake of the nucleic acid portion of the particle occurs by any one of these pathways.
  • the particle membrane is incorporated into the cell membrane and the contents of the particle are combined with the intracellular fluid.
  • the nucleic acid lipid particles of the present invention are useful for treating or preventing any characteristic, disease or symptom involved or responsive to the level of target gene expression in cells or tissues.
  • the disease to be treated or prevented is not particularly limited as long as it is a disease derived from target gene expression, but is preferably cancer, anemia, liver disease, gallbladder disease, fibrosis, or genetic disease.
  • the nucleic acid lipid particles of the present invention can be administered to a mammal (preferably human) in need thereof.
  • the present invention provides a method for inhibiting or down-regulating target gene expression in a cell or tissue.
  • the target gene is a non-coding RNA that is not translated into a protein
  • the expression of the non-coding RNA is inhibited or down-regulated, and further, the expression of a gene involved in the non-coding RNA is up-regulated, or In some cases, a method of down-regulation is provided.
  • Example 1 3- (Dimethylamino) propyl carbonate (6Z, 9Z, 28Z, 31Z) -heptatriconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl (Exemplary Compound 1-467) 4-Nitrophenyl carbonate (6Z, 9Z, 28Z, 31Z) -heptatriacont-6,9,28,31-tetraen-19-yl (0.20 g, 0.29 mmol) obtained in Reference Example 1 -Dimethylamino-1-propanol (0.30 g, 2.9 mmol) and diisopropylethylamine (0.15 g, 1.2 mmol) in dichloromethane (10 mL) were added to 4-dimethylaminopyridine (0.14 g, 1.2 mmol).
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance.
  • Tetrahydrofuran (413 mL) and 5N aqueous sodium hydroxide solution (102 mL) were added to the oily substance and reacted at 100 ° C. for 5.5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was treated with water and extracted with a hexane-ethyl acetate mixed solution.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and then silica gel column chromatography was performed to obtain the desired product as a colorless liquid (23.0 g, 91%).
  • 3-Dimethylamino-1-propanol (0.1 g, 1 mmol) was added, and the mixture was further reacted for 2 days. After water treatment, extraction was performed with dichloromethane, and the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, silica gel column chromatography was performed to obtain the desired product as a colorless liquid (10 mg, 31%).
  • Example 3 4- (dimethylamino) butyl carbonate (6Z, 9Z, 26Z, 29Z) -pentatriaconta-6,9,26,29-tetraen-18-yl (Exemplary Compound 1-129) 4-Nitrophenyl carbonate (6Z, 9Z, 26Z, 29Z) -pentatriacont-6,9,26,29-tetraen-18-yl (0.12 g, 0.18 mmol) obtained in Reference Example 5 To a solution of dimethylamino-1-butanol (0.22 g, 1.8 mmol) and diisopropylethylamine (0.10 g, 0.72 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added 4-dimethylaminopyridine (0.09 g, 0.72 mmol).
  • Tetrahydrofuran (135 mL) and 5N aqueous sodium hydroxide solution (33 mL) were added to this oily substance and reacted at 100 ° C. for 5.5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was treated with water and extracted with a hexane-ethyl acetate mixed solution. The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and a solid was generated with an acetone-hexane solvent. The solvent was removed from the solution except the solid by filtration under reduced pressure, followed by silica gel column chromatography to obtain the desired product as a colorless liquid (7.50 g, 89%).
  • Example 4 3-Dimethylaminopropyl carbonate (9Z, 26Z) -pentatriaconta-9,26-dien-18-yl (Exemplary Compound 1-50) Toluene (5Z, 26Z) -pentatriaconta-9,26-dien-18-ol (0.25 g, 0.50 mmol) and pyridine (0.25 g, 3.1 mmol) obtained in Reference Example 7 To a solution of triphosgene (0.10 g, 0.34 mmol) in toluene (0.74 mL) was added over 2 minutes.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance.
  • Tetrahydrofuran (135 mL) and 5N aqueous sodium hydroxide solution (33 mL) were added to this oily substance and reacted at 100 ° C. for 5.5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was treated with water and extracted with a hexane-ethyl acetate mixed solution.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and a solid was generated with an acetone-hexane solvent.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance.
  • Tetrahydrofuran (69 mL) and 5N aqueous sodium hydroxide solution (17 mL) were added to this oily substance and reacted at 100 ° C. for 5.5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was treated with water and extracted with a hexane-ethyl acetate mixed solution.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and a solid was generated with an acetone-hexane solvent.
  • Example 6 3-dimethylaminopropyl carbonate (6Z, 9Z, 12Z, 23Z, 26Z, 29Z) -pentatriacont-6,9,12,23,26,29-hexaen-18-yl (Exemplary Compound 1-152) (6Z, 9Z, 12Z, 23Z, 26Z, 29Z) -pentatriater-6,9,12,23,26,29-hexaen-18-ol (0.25 g, 0.50 mmol) obtained in Reference Example 11 ) And pyridine (0.25 g, 3.1 mmol) in toluene (5.0 mL) were added a solution of triphosgene (0.10 g, 0.34 mmol) in toluene (0.75 mL) over 2 minutes.
  • triphosgene 0.10 g, 0.34 mmol
  • methanesulfonic acid (9Z, 12Z) -octadeca-9,12-dien-1-yl (Example 1 compound described in WO2009 / 132131, 23.4 g, 67.9 mmol) was added, The mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours and stirred at 120 ° C. for 2 hours. Extraction was performed after treatment with 1N aqueous hydrochloric acid, and the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, silica gel column chromatography was performed to obtain the desired product as a colorless liquid (9.71 g).
  • Example 7 3- (dimethylamino) propyl carbonate (11Z, 14Z) -2-[(9Z, 12Z) -octadeca-9,12-dien-1-yl] icosa-11,14-dien-1-yl (Exemplary Compound 1 -477) (11Z, 14Z) -2-[(9Z, 12Z) -octadeca-9,12-dien-1-yl] icosa-11,14-dien-1-ol obtained in Reference Example 14 (0.15 g, 0.28 mmol) and pyridine (0.14 g, 1.8 mmol) in toluene (0.6 mL) were cooled to 0 ° C.
  • Example 9 (1-Methylpiperidin-3-yl) methyl (9Z, 12Z) -octacosa-19,22-dien-11-yl carbonate (Exemplary Compound 2-72) Toluene (7.4 mL) of (19Z, 22Z) -octacosa-19,22-dien-11-ol (0.26 g, 0.64 mmol) and pyridine (0.32 g, 4.0 mmol) obtained in Reference Example 17 ) The solution was cooled to 0 ° C. in an ice bath and a solution of triphosgene (0.13 g, 0.44 mmol) in toluene (0.9 mL) was added over 2 minutes.
  • Example 12 1-methylpyrrolidin-3-yl carbonate (9Z, 12Z) -octacosa-19,22-dien-11-yl (Exemplary Compound 2-64) Toluene (3.7 mL) of (19Z, 22Z) -octacosa-19,22-dien-11-ol (0.150 g, 0.369 mmol) and pyridine (0.184 g, 2.32 mmol) obtained in Reference Example 17 ) The solution was cooled to 0 ° C. in an ice bath and a solution of triphosgene (0.0755 g, 0.254 mmol) in toluene (0.55 mL) was added over 2 minutes. After stirring at 0 ° C.
  • Example 18 4- (dimethylamino) butyl carbonate (11Z, 14Z) -2-[(9Z, 12Z) -octadeca-9,12-dien-1-yl] icosa-11,14-dien-1-yl (Exemplary Compound 1) -478) (11Z, 14Z) -2-[(9Z, 12Z) -octadeca-9,12-dien-1-yl] icosa-11,14-dien-1-ol obtained in Reference Example 14 (0.15 g, 0.28 mmol) and pyridine (0.14 g, 1.8 mmol) in toluene (0.6 mL) were cooled to 0 ° C.
  • 3-Dimethylamino-1-propanol (0.29 g, 2.8 mmol) was added and allowed to react overnight at room temperature. After treatment with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extraction was performed with hexane, and the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, silica gel column chromatography was performed to obtain the desired product as a colorless liquid (114 mg, 79%).
  • the brown liquid obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in tert-butyl alcohol (130 mL) and 2-methyl-2-butene (18 mL), and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (11.2 g). , 71.5 mmol) and a solution of sodium chlorite (6.47 g, 71.5 mmol) in water (130 mL) was added dropwise over 5 minutes, followed by reaction at room temperature for 50 minutes. The mixture was diluted with water, extracted with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate, and the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • 3-Dimethylamino-1-propanol (0.68 g, 6.6 mmol) was added and reacted at room temperature for 2.5 hours. After treatment with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extraction was performed with hexane, and the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, silica gel column chromatography was performed to obtain the target product as a colorless liquid (0.22 g, 66%).
  • Triethylamine (2.95 g, 28.9 mmol) and 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (5.53 g, 28.9 mmol) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. After water treatment, extraction was performed with dichloromethane, and the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, silica gel column chromatography was performed to obtain the desired product as a colorless liquid (5.00 g, 99%).
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, followed by silica gel column chromatography.
  • the obtained oily substance was added to a solution of methanol (5.4 mL) and tetrahydrofuran (5.4 mL) in sodium borohydride (0.05 g, 1. 3 mmol) was added, followed by reaction at room temperature for 30 minutes. After treatment with a saturated aqueous ammonium chloride solution, extraction was performed with ethyl acetate, and the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a mixture containing the target product.
  • Example 28 Acetic acid (7R, 9Z) -18-( ⁇ [3- (dimethylamino) propyloxy] carbonyl ⁇ oxy) octacosa-9-en-7-yl (Exemplary Compound 1-212) 3- (Dimethylamino) propyl (19Z, 22R) -22-hydroxyoctacosa-19-en-11-yl (0.20 g, 0.36 mmol) and pyridine (0.57 g, obtained in Example 27) To a solution of 7.2 mmol) in dichloromethane (7.2 mL), acetic acid chloride (0.28 g, 3.6 mmol) was added and allowed to react at room temperature for 3 hours.
  • NM_001904.3 was synthesized using a DNA synthesizer, placed in one tube at 300 pmol, dried under reduced pressure, added 30 ⁇ L of siRNA suspension buffer (QIAGEN), heated at 65 ° C. for 1 minute, and then allowed to stand at room temperature for 5 minutes. And then annealed to obtain a 10 ⁇ M double-stranded polynucleotide solution, and then adjusted to 1 mg / mL with a citrate buffer (20 mM Citrate Buffer, pH 4.0) to obtain a double-stranded polynucleotide solution.
  • siRNA suspension buffer QIAGEN
  • the lipid solution and the double-stranded polynucleotide solution are heated to 37 ° C., 100 ⁇ L of each is mixed, and then 200 ⁇ L of citrate buffer (20 mM Citrate Buffer, 300 mM NaCl, pH 6.0) is added. By incubating at 30 ° C. for 30 minutes, a dispersion of nucleic acid lipid particles was obtained. By dialysis (Float-A-Lyser G2, MWCO: 100 kD, Spectra / Por) for 12-18 hours with about 100 mL of phosphate buffer (pH 7.4), the dispersion of nucleic acid lipid particles removes ethanol.
  • citrate buffer 20 mM Citrate Buffer, 300 mM NaCl, pH 6.0
  • the unencapsulated double-stranded polynucleotide was removed by summation to obtain a purified dispersion of nucleic acid lipid particles containing the compound described in Example 1, 2, 3, or 8 in which siRNA was encapsulated.
  • the compound described in Reference Example 2 and the compound 1 (Compound 1) described in WO2012 / 054365 were used.
  • Example 32 Characteristic Evaluation of Double-Stranded Polynucleotide Encapsulated Nucleic Acid Lipid Particles
  • a dispersion containing the nucleic acid lipid particles prepared in Example 31 was evaluated. Each characteristic evaluation method will be described.
  • the particle diameter of the liposome was measured with Zeta Potential / Particle Sizer NICOM TM 380ZLS (PARTICLE SIZING SYSTEMS).
  • the average particle diameter in the table represents the volume average particle diameter, and ⁇ or less represents deviation.
  • the amount of double-stranded polynucleotide in the sample was measured by ion exchange chromatography (System: Agilent 1100 series, Column: TSKgel DEAE-2SW (2.6 ⁇ 150 mm) (Tosoh Corporation), Buffer A: 20% acetonitrile, Buffer B: 20% acetonitrile, 1.6M ammonium formate, Gradient (B%): 30-55% (0-20 min), Flow Rate: 1 mL / min, Temperature: 40 ° C., Detection: 260 nm).
  • the amount of phospholipid in the dispersion of nucleic acid lipid particles was measured using Phospholipid C-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) according to the package insert. That is, phospholipids in the sample were quantified in the presence of 1% Triton X-100 surfactant.
  • the amount of cholesterol and LP in the dispersion of nucleic acid lipid particles was measured by reverse-phase chromatography (System: Agilent 1100 series, Column: Chromolis Performance® RP-18 endcapped® 100-3 ⁇ monolytic® HPLC-column (Merck): Buffer A: % Trifluoroacetic acid, Buffer B: 0.01% trifluoroacetic acid, methanol, Gradient (B%): 87-92% (0-10 min), Flow Rate: 2 mL / min, Temperature: 50 ° C., Detection: 205 nm) .
  • the total lipid amount was calculated from the phospholipid amount and the composition ratio of the lipid components constituting the liposome, and the polynucleotide to lipid ratio was calculated from the above-described polynucleotide amount and total lipid amount according to the following equation.
  • [Double-stranded polynucleotide concentration] / [Total lipid concentration] (wt / wt) The results are shown in Table 3.
  • Test Example 1 The strength of the human ⁇ -catenin gene expression inhibitory activity of nucleic acid lipid particles prepared using novel lipids was compared as follows.
  • RQ 2- ⁇ Ct
  • the nucleic acid lipid particles containing the compounds of Examples 1, 2, and 3 showed stronger ⁇ -catenin gene expression compared to the nucleic acid lipid particles containing the lipid of Reference Example 2 as a control. Showed inhibitory activity.
  • the compounds of Examples 1, 2 and 3 are useful novel lipids for preparing nucleic acid lipid particles exhibiting strong activity.
  • Test Example 2 The strength of the human ⁇ -catenin gene expression inhibitory activity of nucleic acid lipid particles prepared using novel lipids was compared as follows.
  • a human liver cancer HepG2 cell line (derived from human liver cancer) was prepared at a concentration of 50000 cells / mL in DMEM medium (manufactured by Invitrogen) (culture medium) containing 10% Fetal bovine serum. And it seed
  • RQ 2- ⁇ Ct
  • RQ 1 as the inhibition rate of 0%
  • RQ 0 as the theoretical inhibition rate of 100%.
  • Table 6 the nucleic acid lipid particles containing the compounds of Examples 1, 2, and 3 showed stronger ⁇ -catenin gene expression compared to the nucleic acid lipid particles containing the lipid of Reference Example 2 as a control. Showed inhibitory activity.
  • the compounds of Examples 1, 2 and 3 are useful novel lipids for preparing nucleic acid lipid particles exhibiting strong activity.
  • RQ 2- ⁇ Ct
  • the nucleic acid lipid particles containing the compound of Example 8 showed stronger inhibitory activity on ⁇ -catenin gene expression than the nucleic acid lipid particles containing Compound 1 as a control lipid. Indicated. Therefore, it was revealed that the compound of Example 8 is a useful novel lipid for preparing nucleic acid lipid particles exhibiting strong activity.
  • RQ 2- ⁇ Ct
  • the nucleic acid lipid particle containing the compound of Example 8 has a stronger ⁇ -catenin gene expression inhibitory activity than the nucleic acid lipid particle containing Compound 1 as a control lipid. Indicated. Therefore, it was revealed that the compound of Example 8 is a useful novel lipid for preparing nucleic acid lipid particles exhibiting strong activity.
  • Example 5 Measurement of Cell Growth Inhibitory Activity of Example Compounds in Hep3B Cells (Human Liver Cancer Cells)
  • MEM manufactured by Invitrogen
  • Human liver cancer cell line Hep3B cells were used to place human liver cancer cell line Hep3B cells at a constant density in a 96-well plate (150 ⁇ L / well), then at 37 ° C., 5 Incubate with% CO 2 for 24 hours.
  • a dispersion containing the nucleic acid lipid particles prepared in Example 31 to a final concentration of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 and 3 ⁇ M was added to each well, followed by 72 hours. Incubate (3 days). After culturing for 72 hours (3 days), the cell growth inhibitory activity of the example compounds is measured using an MTT assay. That is, 20 ⁇ L of MTT solution (5 mg / mL with phosphate buffered saline (PBS)) is added to each well and incubated at 37 ° C., 5% CO 2 for 4 hours. After removing the culture supernatant, DMSO (150 ⁇ L) is added to each well and shaken for 5 minutes.
  • MTT solution 5 mg / mL with phosphate buffered saline (PBS)
  • PBS phosphate buffered saline
  • the absorbance (540 nm) of the plate is measured with a plate reader (SpectraMaxPlus 384 , manufactured by Molecular Devices Corporation).
  • the relative ratio between the number of viable cells in the compound-administered group and the number of viable cells in the untreated cell group is determined, followed by calculation of the IC 50 concentration that inhibits cell growth by 50%.
  • Example 6 In Vivo Antitumor Test of Example Compound After 1 week of acclimatization and breeding, 1 ⁇ 10 7 cultured human Hep3B cells are transplanted subcutaneously into the flank of nude mice. About 2 weeks after tumor transplantation, the tumor volume was divided into indicators, and a dispersion containing nucleic acid lipid particles prepared in Example 31 (administered to 1 or 3 mg / kg, etc.) was administered 2 to 3 times a week. It is administered via the tail vein. PBS is administered to the control group. The tumor diameter is measured and the transition of the tumor volume is observed.
  • the tumor mass is collected from the tumor-bearing mouse the day after administration, and nucleic acid is extracted using QIAzol Lysis Reagent (manufactured by QIAGEN) and chloroform, and then RNeasy mini kit ( Total RNA is purified according to the protocol attached to QIAGEN. Using this, mRNA of the target molecule is quantified by Taqman PCR.
  • Example 33 Preparation of Nucleic Acid Lipid Particle Encapsulating Double-Stranded Polynucleotide Distearoyl-phosphatidylcholine (1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: hereinafter referred to as DSPC, NOF CORPORATION), cholesterol (Cholesterol: hereinafter) Chol, Sigma-Aldrich, Inc.), the compound described in Example 8 (referred to as LP), and N- [methoxy poly (ethylene glycol) 2000] carbamoyl] -1,2-dimyristyloxypropyl-3
  • PEG-C-DMA lipid solution of amine
  • a double-stranded polynucleotide (siFVII: siRNA against mouse Factor VII) described in Nature Biotechnology (2008) 26, 561-569 is used in a citrate buffer solution (10 mM Citrate Buffer, pH 4.0) containing 30% ethanol. To 1 mg / mL to obtain a double-stranded polynucleotide solution.
  • the above lipid solution, double-stranded polynucleotide solution, and citrate buffer (20 mM Citrate Buffer, pH 4.0) were heated to 37 ° C.
  • the lipid solution and the citrate buffer (20 mM Citrate Buffer, pH 4.0) were mixed by dropping the lipid solution into the citrate buffer so that the volume ratio was 3: 7, thereby obtaining a liposome coarse dispersion.
  • the above-mentioned liposome coarse dispersion is treated with a double-stranded polynucleotide solution so that the ratio (N / P) of nitrogen atoms (N) derived from LP and phosphorus atoms (P) derived from double-stranded polynucleotides is 3.
  • nucleic acid lipid particles were added dropwise and incubated at 37 ° C. for 30 minutes to obtain a dispersion of nucleic acid lipid particles.
  • dialysis Float-A-Lyser G2, MWCO: 100 kD, Spectra / Por
  • phosphate buffer pH 7.4
  • the nucleic acid lipid particle dispersion is removed from ethanol
  • the unencapsulated double-stranded polynucleotide was removed by summation to obtain a purified dispersion of nucleic acid lipid particles comprising the double-stranded polynucleotide and the lipids listed in Table 9.
  • Example 34 Characteristic Evaluation of Double-Stranded Polynucleotide Encapsulated Nucleic Acid Lipid Particles
  • Characteristic evaluation was performed by the method described in Example 32, and the polynucleotide encapsulation rate, the weight ratio of the polynucleotide to the lipid, and the average particle size of the nucleic acid lipid particles described in Example 33 are shown in Tables 10, 11, and Tables. This is shown in FIG.
  • a plasma sample of each individual in the PBS administration group was collected in equal amounts, and the FVII amount was taken as 100%, and the relative ratio (%) of the FVII amount of each individual's plasma sample was taken as the measured value (A).
  • the average value (B) was calculated from the measured values of each individual in the PBS administration group.
  • the relative ratio of the measured value (A) of each individual was determined from the formula A / Bx100 (%), and the average value of the relative ratio of each nucleic acid lipid particle administration group is shown in Table 13, Table 14, and Table 15.
  • Table 13 Table 14, and Table 15
  • the nucleic acid lipid particles that are particles 1 to 8, particles 12 to 17, particles 20 to 24, particles 26, and particles 27 prepared in Example 33 Showed strong FVII inhibitory activity. Therefore, nucleic acid lipid particles having lipid compositions such as particles 1 to 8, particles 12 to 17, particles 20 to 24, particles 26, and particles 27 are useful as nucleic acid lipid particles capable of suppressing gene expression. It became clear.
  • Example 36 (1-Methylpiperidin-3-yl) methyl carbonate (6Z, 9Z, 26Z, 29Z) -pentatriaconta-6,9,26,29-tetraen-18-yl (Exemplary Compound 2-102) (6Z, 9Z, 26Z, 29Z) -pentatria contour-6,9,26,29-tetraen-18-ol (0.22 g, 0.44 mmol) obtained in Reference Example 4 and pyridine (0.22 g, A solution of 2.8 mmol) in toluene (4.4 mL) was cooled to 0 ° C.
  • Example 37 3- (dimethylamino) propyl carbonate (19Z, 22R) -22- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) octacosa-19-en-11-yl
  • Example 37 3- (Dimethylamino) propyl (19Z, 22R) -22-hydroxyoctacosa-19-en-11-yl (0.21 g, 0.38 mmol) and p-toluenesulfonic acid obtained in Example 27
  • 3,4-Dihydro-2H-pyran (0.16 g, 1.9 mmol) was added to a solution of hydrate (0.079 g, 0.42 mmol) in dichloromethane (3.8 mL) and reacted at room temperature for 3 hours.
  • Example 40 3- (dimethylamino) propyl carbonate (19Z, 22R) -22- (tetrahydrofuran-2-yloxy) octacosa-19-en-11-yl
  • Example 40 3- (dimethylamino) propyl (19Z, 22R) -22-hydroxyoctacosa-19-en-11-yl (0.055 g, 0.099 mmol) and aqueous p-toluenesulfonic acid obtained in Example 27 2,3-Dihydrofuran (0.044 g, 0.63 mmol) was added to a solution of the Japanese product (0.026 g, 0.14 mmol) in dichloromethane (1.3 mL) and reacted at room temperature overnight.
  • Example 41 Dipropionic acid (7R, 9Z, 26Z, 29R) -18-( ⁇ [3- (dimethylamino) propoxy] carbonyl ⁇ oxy) pentatriaconta-9,26-diene-7,29-diyl obtained in Example 22 3- (dimethylamino) propyl carbonate (7R, 9Z, 26Z, 29R) -7,29-dihydroxypentatriconta-9,26-dien-18-yl (0.35 g, 0.53 mmol) and pyridine ( To a solution of 0.83 g, 10.5 mmol) in dichloromethane (5.3 mL) was added propionic acid chloride (0.49 g, 5.3 mmol) and allowed to react overnight at room temperature.
  • Example 50 3- (dimethylaminopropyl) carbonate (11Z, 14Z) -1- (octadecyloxy) icosa-11,14-dien-2-yl (11Z, 14Z) -1- (octadecyloxy) obtained in Reference Example 70
  • a solution of icosa-11,14-dien-2-ol (0.17 g, 0.30 mmol) and pyridine (0.15 g, 1.9 mmol) in toluene (3.0 mL) was cooled to 0 ° C.
  • Example 55 Characterization of double-stranded polynucleotide-encapsulated nucleic acid lipid particles
  • the compound described in Reference Example 2, Example 41, Example 42, or Example 43 is included.
  • a dispersion of nucleic acid lipid particles was obtained.
  • characteristic evaluation was implemented with the following method.
  • the particle diameter of the liposome was measured with Zeta Potential / Particle Sizer NICOMTM 380ZLS (PARTICLE SIZING SYSTEMS).
  • the average particle diameter in the table represents the volume average particle diameter, and ⁇ or less represents deviation.
  • the amount of phospholipid in the dispersion of nucleic acid lipid particles was measured using Phospholipid C-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) according to the package insert. That is, phospholipids in the sample were quantified in the presence of 1% Triton X-100 surfactant.
  • the amount of cholesterol and LP in the dispersion of nucleic acid lipid particles was measured by reverse-phase chromatography (System: Agilent 1100 series, Column: Chromolis Performance® RP-18 endcapped® 100-3 ⁇ monolytic® HPLC-column (Merck): Buffer A: % Trifluoroacetic acid, Buffer B: 0.01% trifluoroacetic acid, methanol, Gradient (B%): 82-92% (0-10 min), Flow Rate: 2 mL / min, Temperature: 50 ° C., Detection: 205 nm) .
  • Test Example 8 In the same manner as in Test Example 3, the nucleic acid lipid particles prepared using the novel lipid were treated with SW480 cells at 50 nM, 5 nM, 0.5 nM and 0.05 nM to increase the human ⁇ -catenin gene expression inhibitory activity. Compared.
  • nucleic acid lipid particles containing the compounds of Examples 41, 42, and 43 were stronger ⁇ - than the nucleic acid lipid particles containing Reference Example 2 as a control lipid. Suppressive activity of catenin gene expression was demonstrated. Therefore, it was revealed that the compound of Example 8 is a useful novel lipid for preparing nucleic acid lipid particles exhibiting strong activity.
  • DSPC Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
  • Chol Chol
  • a double-stranded polynucleotide (siFVII: siRNA against mouse Factor VII) described in Nature Biotechnology (2008) 26, 561-569 is used in a citrate buffer solution (10 mM Citrate Buffer, pH 4.0) containing 30% ethanol. To 1 mg / mL to obtain a double-stranded polynucleotide solution.
  • the above lipid solution, double-stranded polynucleotide solution, and citrate buffer (20 mM Citrate Buffer, pH 4.0) were heated to 37 ° C.
  • the lipid solution and the citrate buffer (20 mM Citrate Buffer, pH 4.0) were mixed by dropping the lipid solution into the citrate buffer so that the volume ratio was 3: 7, thereby obtaining a liposome coarse dispersion.
  • the above-mentioned liposome coarse dispersion is treated with a double-stranded polynucleotide solution so that the ratio (N / P) of nitrogen atoms (N) derived from LP and phosphorus atoms (P) derived from double-stranded polynucleotides is 3.
  • nucleic acid lipid particles were added dropwise and incubated at 37 ° C. for 30 minutes to obtain a dispersion of nucleic acid lipid particles.
  • dialysis Float-A-Lyser G2, MWCO: 100 kD, Spectra / Por
  • phosphate buffer pH 7.4
  • the nucleic acid lipid particle dispersion is removed from ethanol
  • the unencapsulated double-stranded polynucleotide was removed by summation to obtain a purified dispersion of nucleic acid lipid particles containing the double-stranded polynucleotide and the compound described in Example 23 or 28.
  • nucleic acid lipid particles containing the compounds of Examples 23 and 24 showed strong FVII inhibitory activity. Therefore, it became clear that the nucleic acid lipid particles containing the compounds of Examples 23 and 28 are useful as nucleic acid lipid particles capable of suppressing gene expression.
  • Example 57 Characterization of Double-stranded Polynucleotide Encapsulated Nucleic Acid Lipid Particles Dipalmitoylphosphatidylcholine (1,2-Dipalmityl-sn-glycero-3-phosphocholine: hereinafter referred to as DPPC, NOF CORPORATION), cholesterol (Cholesterol: hereinafter referred to as “Chol”) Sigma-Aldrich, Inc.), the compound described in Example 19, 45 or 54 (referred to as LP), and N- [methoxy poly (ethylene glycol) 2000] carbamoyl] -1,2-distearoyloxy Propyl-3-amine (hereinafter referred to as PEG-C-DSA) was mixed with total lipids in ethanol at a molar ratio of DPPC: Chol: LP: PEG-C-DSA 7: 33.5: 57: 2.5. Concentration 6.5 mM A lipid solution was prepared so that
  • double-stranded polynucleotide (PLK1424-2 / A: siRNA against mouse PLK1), citrate buffer solution containing 30% ethanol (10 mM Citrate Buffer, pH4. 0) was used to prepare a double-stranded polynucleotide solution.
  • the above lipid solution, double-stranded polynucleotide solution, and citrate buffer (20 mM Citrate Buffer, pH 4.0) were heated to 37 ° C.
  • the lipid solution and the citrate buffer (20 mM Citrate Buffer, pH 4.0) were mixed by dropping the lipid solution into the citrate buffer so that the volume ratio was 3: 7, thereby obtaining a liposome coarse dispersion.
  • the above-mentioned liposome coarse dispersion is treated with a double-stranded polynucleotide solution so that the ratio (N / P) of nitrogen atoms (N) derived from LP and phosphorus atoms (P) derived from double-stranded polynucleotides is 3.
  • nucleic acid lipid particles were added dropwise and incubated at 37 ° C. for 30 minutes to obtain a dispersion of nucleic acid lipid particles.
  • dialysis Float-A-Lyser G2, MWCO: 100 kD, Spectra / Por
  • phosphate buffer pH 7.4
  • the nucleic acid lipid particle dispersion is removed from ethanol
  • the unencapsulated double-stranded polynucleotide was removed by summation to obtain a purified dispersion of nucleic acid lipid particles containing the double-stranded polynucleotide and the compound described in Example 19, 45 or 54.
  • RT reaction 25 °C 10min 42 ° C 60min 85 °C 5min
  • the human PLK-1 gene probe is TaqMan (registered trademark) Gene Expression Assays (PLK-1, FAM probe, Hs00153444_m1, Applied Biosystems)
  • the human-GAPDH gene probe is TaqMan (internal standard). (Registered Trademark) Gene Expression Assays (VIC probe, Hs99999999_m1, Applied Biosystems) was used.
  • Quantitative analysis was performed by the ⁇ Ct method.
  • a value ( ⁇ Ct) obtained by subtracting ⁇ Ct of the PBS-administered group from the difference ( ⁇ Ct) between the human PLK-1 and human GAPDH of each nucleic acid lipid particle-administered group was obtained, and the relative value (RQ), RQmax and RQmin was calculated by the following formula.
  • RQ 2- ⁇ Ct
  • RQmax 2 ⁇ 95 % CI of ⁇ Ct (95% CI of ⁇ Ct: maximum value of 95% confidence interval of ⁇ Ct)
  • RQmin 2 ⁇ 95 % CI of ⁇ Ct (95% CI of ⁇ Ct: minimum value of 95% confidence interval of ⁇ Ct) (CI: confidence interval): confidence interval)
  • the nucleic acid lipid particles having the compounds of Examples 19, 45, and 54 showed strong PLK-1 expression inhibitory activity in tumors. Therefore, it was revealed that the nucleic acid lipid particles having the compounds of Examples 19, 45, and 54 are useful as nucleic acid lipid particles capable of suppressing gene expression.
  • Example 58 Preparation of Nucleic Acid Lipid Particles Encapsulating mRNA Distearoylphosphatidylcholine (1,2-Disteayl-sn-glycero-3-phosphocholine: hereinafter referred to as DSPC, NOF CORPORATION), cholesterol (Cholesterol: hereinafter referred to as Chol), Sigma-Aldrich, Inc.), the compound described in Example 8 (referred to as LP), and N- [methoxy poly (ethylene glycol) 2000] carbamoyl] -1,2-dimyristyloxypropyl-3-amine (hereinafter referred to as “LP”).
  • LP N- [methoxy poly (ethylene glycol) 2000] carbamoyl] -1,2-dimyristyloxypropyl-3-amine
  • PEG-C-DMA PEG-C-DMA
  • a total lipid concentration of 10 mM at a molar ratio of DSPC: Chol: LP: PEG-C-DMA 10: 48: 40: 2.
  • mCherry mRNA (5meC, ⁇ ) (hereinafter referred to as mCherry mRNA, catalog number: L-6113, TriLink BioTechnologies, Inc.) or Firefly Luciferase mRNA (5meC, ⁇ ) (hereinafter referred to as FLuc mRNA, catalog number).
  • L-6107, TriLink BioTechnologies, Inc. was prepared to 0.1 mg / mL with a citrate buffer solution (20 mM Citrate Buffer, pH 4.0) containing 30% ethanol.
  • N / P the ratio of the number of molecules of LP (N) and the number of phosphorus atoms (P) derived from mRNA.
  • N / P 9.0.
  • a dispersion of nucleic acid lipid particles was obtained by mixing 790 ⁇ L of the solution and 350 ⁇ L of the mRNA solution and incubating at 37 ° C. for 30 minutes. Ethanol removal is performed by dialysis (Float-A-Lyzer G2, MWCO: 100 kD, Spectra / Por) for 12-18 hours with about 100 mL of phosphate buffer (pH 7.4).
  • a purified dispersion of nucleic acid lipid particles containing the compound described in Example 8 in which mRNA was encapsulated was obtained.
  • Example 59 Characteristic Evaluation of mRNA Encapsulated Nucleic Acid Lipid Particles The characteristics of the dispersion liquid containing nucleic acid lipid particles prepared in Example 58 were evaluated. Each characteristic evaluation method will be described.
  • the particle diameter of the liposome was measured with Zeta Potential / Particle Size NICOMTM 380ZLS (PARTICLE SIZING SYSTEMS).
  • the average particle diameter in the table represents the volume average particle diameter, and ⁇ or less represents deviation.
  • mRNA in the dispersion of nucleic acid lipid particles was quantified in the presence and absence of 0.015% Triton X-100 surfactant, and the encapsulation rate was calculated according to the following formula. ⁇ [MRNA amount in the presence of surfactant]-[mRNA amount in the absence of surfactant] ⁇ / [mRNA amount in the presence of surfactant] ⁇ ⁇ 100 (%) (3) Ratio of mRNA and lipid The amount of phospholipid in the dispersion of nucleic acid lipid particles was measured using Phospholipid C-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) according to the package insert. That is, phospholipids in the sample were quantified in the presence of 1% Triton X-100 surfactant.
  • the amount of cholesterol and LP in the dispersion of nucleic acid lipid particles was measured by reverse phase chromatography (System: Agilent 1100 series, Column: Chromolis Performance RP-18 endcaped 100-3 monolithic HPLC-column (Merck), Buffer 0). .01% trifluoroacetic acid, Buffer B: 0.01% trifluoroacetic acid, methanol, Gradient (B%): 82-92% (0-10 min), Flow Rate: 2 mL / min, Temperature: 50 ° C., Detection: 205 nm).
  • the total lipid amount is calculated from the composition ratio of the phospholipid amount, the cholesterol amount, the LP amount and the lipid component constituting the liposome. From the “amount of mRNA in the presence of the surfactant” in (2) above, The lipid ratio was calculated. [MRNA concentration in the presence of surfactant] / [total lipid concentration] (wt / wt) The results are shown in Table 21.
  • mRNA was encapsulated in lipid particles, and that the nucleic acid lipid particles had an average particle diameter of about 100 nm to about 200 nm.
  • a human hepatocellular carcinoma HuH-7 cell line was prepared at a concentration of 10,000 cells / mL in DMEM medium (manufactured by Invitrogen) (culture medium) containing 10% Fetal bovine serum. And it seed
  • cultivated for 1 day under 37 degreeC and 5.0% carbon dioxide gas. After preparing a dilution column in the culture medium so that the final mRNA concentration in the medium of the dispersion of nucleic acid lipid particles prepared in Example 58 is 2, 0.4, and 0.08 ⁇ g / mL, the culture is performed. The supernatant was added to the removed cells, and the culture was further continued. N 3 for each concentration. The control group was cultured only in the culture medium.
  • excitation wavelength 405 nm
  • detection wavelength 455 nm / 50 nm (filter center wavelength / bandwidth)
  • mCherry excitation wavelength: 561 nm
  • detection wavelength 605 nm / 52 nm (filter center wavelength / bandwidth).
  • FIG. The result is shown in FIG.
  • the upper part of the figure shows an image of nuclei stained with Hoechst, and the lower part shows an image of mCherry.
  • the nucleic acid lipid particles having Example 8 were found to promote the expression of mCherry. Therefore, it was revealed that the nucleic acid lipid particles containing the compound of Example 8 are useful as nucleic acid lipid particles that can promote the expression of mRNA.
  • nucleic acid lipid particles having Example 8 promote the expression of FLuc. Therefore, it was revealed that the nucleic acid lipid particles containing the compound of Example 8 are useful as nucleic acid lipid particles that can promote the expression of mRNA.
  • DSPC Double-Stranded Polynucleotide Di
  • a double-stranded polynucleotide (siFVII: siRNA against mouse Factor VII) described in Nature Biotechnology (2008) 26, 561-569 is used in a citrate buffer solution (10 mM Citrate Buffer, pH 4.0) containing 30% ethanol. To 1 mg / mL to obtain a double-stranded polynucleotide solution.
  • the above lipid solution, double-stranded polynucleotide solution, and citrate buffer (20 mM Citrate Buffer, pH 4.0) were heated to 37 ° C.
  • the lipid solution and the citrate buffer (20 mM Citrate Buffer, pH 4.0) were mixed by dropping the lipid solution into the citrate buffer so that the volume ratio was 3: 7, thereby obtaining a liposome coarse dispersion.
  • the above liposome crude dispersion was prepared so that the ratio (N / P) of the number of molecules of LP (N) and the number of phosphorus atoms derived from double-stranded polynucleotide (P) was the molar ratio shown in Table 23.
  • the mixture was added dropwise to the double-stranded polynucleotide solution and incubated at 37 ° C. for 30 minutes to obtain a dispersion of nucleic acid lipid particles.
  • MWCO 100 kD, Spectra / Por
  • the nucleic acid lipid particle dispersion is removed from ethanol
  • the unencapsulated double-stranded polynucleotide was removed by summation to obtain a purified dispersion of nucleic acid lipid particles comprising the double-stranded polynucleotide, lipid described in Example 8.
  • Example 61 Characteristic Evaluation of Double-Stranded Polynucleotide Encapsulated Nucleic Acid Lipid Particles
  • the characteristics of nucleic acid lipid particle dispersions prepared in Example 60 were evaluated. The characteristics were evaluated by the method described in Example 32, and the polynucleotide encapsulation rate, the weight ratio of the polynucleotide to the lipid, and the average particle diameter of the nucleic acid lipid particles described in Example 60 are shown in Table 24.
  • a plasma sample of each individual in the PBS administration group was collected in equal amounts, and the FVII amount was taken as 100%, and the relative ratio (%) of the FVII amount of each individual's plasma sample was taken as the measured value (A).
  • the average value (B) was calculated from the measured values of each individual in the PBS administration group.
  • the relative ratio of the measured value (A) of each individual was determined from the formula A / Bx100 (%), and the average value of the relative ratio of each nucleic acid lipid particle administration group is shown in Table 25.
  • Table 25 the nucleic acid lipid particles 28 to 35 prepared in Example 60 showed strong FVII inhibitory activity. Therefore, it became clear that nucleic acid lipid particles having a lipid composition such as particles 28 to 35 are useful as nucleic acid lipid particles capable of suppressing gene expression.
  • lipid particles containing the cationic lipid could be provided.
  • nucleic acid lipid particle in which the lipid particle further contains a nucleic acid could be provided.
  • the nucleic acid lipid particles of the present invention can be a pharmaceutical composition.
  • SEQ ID NO: 1 CT-169 SEQ ID NO: 2: CT-157 SEQ ID NO: 3 CT-103 SEQ ID NO: CT-292 SEQ ID NO: 5: CT-315 SEQ ID NO: 6: CT-387 SEQ ID NO: 7: sense strand region of CT-454 SEQ ID NO: 8: antisense strand region of CT-454 SEQ ID NO: 9: sense strand region of HS-005 SEQ ID NO: 10: antisense strand region of HS-005 SEQ ID NO: 11 HS-006 sense strand region SEQ ID NO: 12: HS-006 antisense strand region SEQ ID NO: 13: HS-005s sense strand region SEQ ID NO: 14: HS-005s antisense strand region SEQ ID NO: 15: HS-006s Sense strand region SEQ ID NO: 16: antisense strand region of HS-006s

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Abstract

　脂質粒子を形成する、新規カチオン性脂質として、式（Ｉａ）に記載される化合物の提供、該化合物を含む脂質粒子の提供、該脂質粒子を含む核酸脂質粒子、該核酸脂質粒子を有効成分として含有する医薬。

Description

新規脂質
　本発明は、新規カチオン性脂質、脂質粒子を形成する新規カチオン性脂質、該カチオン性脂質を含む脂質粒子、該脂質粒子に更に核酸が含まれる核酸脂質粒子、該核酸脂質粒子を有効成分として含有する医薬組成物、該医薬組成物を用いた治療方法に関する。
　細胞、組織、あるいは個体内の標的遺伝子の発現を阻害する方法として、当該細胞、組織、あるいは個体内に２本鎖ＲＮＡを導入する手法がある。２本鎖ＲＮＡの導入によって、その配列に相同性を持つｍＲＮＡが分解され、標的遺伝子の発現が阻害される。この効果は「ＲＮＡ干渉」又は「ＲＮＡｉ」と呼ばれている。ＲＮＡ干渉は最初に線虫で報告され（例えば、非特許文献１参照）、その後に植物でも報告されている（例えば、非特許文献２参照）。
　３’末端に２ヌクレオチドのオーバーハングを有する、センス鎖、アンチセンス鎖それぞれ２１ヌクレオチドからなる２本鎖ＲＮＡ（ｓｍａｌｌ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ　ＲＮＡ：ｓｉＲＮＡ）は、脊椎動物の培養細胞において、ＲＮＡ干渉作用を有することが報告されている（例えば、非特許文献３参照）。ｓｉＲＮＡは遺伝子機能の同定、有用物質生産に適した細胞株のスクリーニング、疾患に関与する遺伝子の制御等に有用であるとされているが、ＲＮＡ分解酵素によって容易に分解されるという性質を有する（例えば、非特許文献４参照）。
　ｓｉＲＮＡ、あるいは、修飾ｓｉＲＮＡのような２本鎖ポリヌクレオチドは、１３,０００程度の分子量を持ち、水溶性を有し、かつ電荷を持つ分子であるので、細胞膜を透過させるために、トランスフェクション試薬のような送達技術を用いるのが一般的である（例えば、非特許文献５参照）。特にリポソームは、プラスミドＤＮＡ等の核酸分子を封入し、核酸脂質粒子を形成し、核酸分子の送達に広く使われている（例えば、非特許文献６参照）。また、カチオン性脂質を含むリポソームは、ｓｉＲＮＡと混合することで核酸脂質粒子を形成し、細胞内への送達ができることが報告されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、カチオン性脂質は非生体成分であるため、低濃度で使用できるカチオン性脂質が求められている。カチオン性脂質としては、ジメチルアミノ吉草酸誘導体（特許文献１）、ジメチルアミノ酪酸誘導体（特許文献２）、ジメチルアミノエチルカーボネート誘導体（特許文献３）等が知られている。
　本発明者らは、ｓｉＲＮＡのような２本鎖ポリヌクレオチド、ＤＮＡ，アンチセンスオリゴヌクレオチド等の核酸を封入でき、低濃度で使用できるカチオン性脂質からなる脂質粒子を取得すべく、鋭意研究を行ったところ、新規なカチオン性脂質を見出し、そして、核酸分子を封入でき、低濃度で使用可能であり、高い細胞内送達を可能にする当該新規なカチオン性脂質からなる核酸脂質粒子を見出し、本発明を完成させた。
国際公開第２０１２／１０８３９７号パンフレット 国際公開第２０１２／０５４３６５号パンフレット 国際公開第２０１０／０５４４０５号パンフレット
Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、第３９１巻、ｐ．８０６－８１１ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、第２８６巻、ｐ．９５０－９５２ Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、第４１１巻、ｐ．４９４－４９８ Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、第４８巻、ｐ．１６４７－１６５３ Ｊｏｎｕｒａｌｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ２０１０年、第５７巻、ｐ．７８８７－７９０１ ＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ １９９９年、第6巻、ｐ．２７１－２８１
　本発明の一つの課題は、脂質粒子を形成する、新規カチオン性脂質を提供することである。
　本発明の他の一つの課題は、両親媒性脂質、ステロール類、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質と組み合わせることで脂質粒子を形成する新規カチオン性脂質を提供することである。
　本発明の他の一つの課題は該カチオン性脂質を含む脂質粒子を提供することである。
　本発明の他の一つの課題は、該脂質粒子に更に核酸が含まれる核酸脂質粒子を提供することである。
　本発明の他の一つの課題は該核酸脂質粒子を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
　本発明の他の一つの課題は当該医薬組成物用いた治療方法を提供することである。
　すなわち、本発明は、
　（１）　一般式（Ｉａ）で表されるカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、又は置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を示し、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらの結合する窒素原子と一緒になって３員－１０員の複素環を形成し、当該複素環は、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよく、当該複素環の構成原子として、Ｒ１及びＲ２が結合する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１若しくは複数個含んでいてもよく；
Ｒ８は、水素原子、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
或いは、Ｒ１とＲ８は、一緒になって基－（ＣＨ２）ｑ－を示してもよく；
置換基群αは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、及びＣ１－Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し；
Ｌ１は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ２４アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ２４アルケニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３－Ｃ２４アルキニル基、又は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）基を示し；
Ｌ２は、Ｌ１と独立して、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ２４アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ２４アルケニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３－Ｃ２４アルキニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０－Ｃ２４アルコキシ）メチル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０－Ｃ２４アルケニル）オキシメチル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ３－Ｃ２４アルキニル）オキシメチル基、又は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ）メチル基を示し；
置換基群β１は、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１－Ｃ７アルカノイル基、及びＣ１－Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ３－Ｃ７アルコキシオキシ基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボキシル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルバモイル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）カルボキシル基からなる群を示し；
Ｑは、下記の式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で表される基を示し；
Ｌ１及びＬ２が置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有し、置換基群β１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１－Ｃ７アルカノイル基、又はＣ１－Ｃ７アルカノイルオキシ基である場合、Ｌ１が有する置換基群β１から選ばれる置換基と、Ｌ２が有する置換基群β１から選ばれる置換基は、互いに結合して環状構造を形成していてもよく；
ｋは、１、２、３、４、５、６又は７を示し；
ｍは、０又は１を示し；
ｐは、０、１又は２を示し；
ｑは、１、２、３又は４を示し；
ｒは、０、１、２又は３を示し；
但し、ｐ＋ｒが２以上、又は、ｑ＋ｒが２以上である、
　（２）　Ｒ１及びＲ２が、独立して、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（３）　Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル基である、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（４）　Ｒ１及びＲ２が、共にメチル基である、請求項２（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（５）　Ｒ１及びＲ２が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、ジヒドロオキサゾール、又はジヒドロチアゾールを形成する、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（６）　Ｒ１及びＲ２が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成する、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（７）　Ｒ１及びＲ２が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、又はモルホリンを形成する、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（８）　Ｒ１とＲ８が、一緒になって基－（ＣＨ２）ｑ－であり；ｐ＋ｑが２、３又は４であり；Ｒ２が、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１－Ｃ３アルキル基である、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（９）　Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ３アルキル基である、（８）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（１０）　Ｒ２が、メチル基である、（８）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（１１）　Ｌ１が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１７－Ｃ１９アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１７－Ｃ１９アルケニル基、又は置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ４－Ｃ９アルキル）基であり；ｋが、１、２又は３である、（１）～（１０）から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（１２）　Ｌ１が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、ヘプタデカトリエニル基、オクタデカトリエニル基、又はノナデカトリエニル基である、（１）～（１０）から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（１３）　Ｌ１が、（Ｒ）－１１－アセチルオキシ－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基、（Ｒ）－１１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基、ｃｉｓ－９－オクタデセニル基（オレイル基）、ｃｉｓ－８，１１－ヘプタデカジエニル基、ｃｉｓ－９，１２－オクタデカジエニル基（リノレイル基）、ｃｉｓ－１０，１３－ノナデカジエニル基、又はｃｉｓ－６，９，１２－オクタデカトリエニル基（リノレニル基）である、（１）～（１０）から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（１４）　Ｌ２が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ１９アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ１９アルケニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ４－Ｃ９アルキル）基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルコキシ）メチル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基、又は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ）メチル基であり；ｋが、１、２又は３である、（１）～（１３）から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（１５）　Ｌ２が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、デシル基、デセニル基、ウンデシル基、ウンデセニル基、ドデシル基、ドデセニル基、デカジエニル基、ウンデカジエニル基、ドデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、ヘプタデカトリエニル基、オクタデカトリエニル基、ノナデカトリエニル基、デシルオキシメチル基、デセニルオキシメチル基、ウンデシルオキシメチル基、ウンデセニルオキシメチル基、ドデシルオキシメチル基、ドデセニルオキシメチル基、デカジエニルオキシメチル基、ウンデカジエニルオキシメチル基、ドデカジエニルオキシメチル基、ヘプタデカジエニルオキシメチル基、オクタデカジエニルオキシメチル基、ノナデカジエニルオキシメチル基、ヘプタデカトリエニルオキシメチル基、オクタデカトリエニルオキシメチル基、又はノナデカトリエニルオキシメチル基である、（１）～（１３）から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（１６）　Ｌ２が、デシル基、ｃｉｓ－７－デセニル基、（Ｒ）－１１－アセチルオキシ－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基、（Ｒ）－１１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基、ｃｉｓ－９－オクタデセニル基（オレイル基）、ｃｉｓ－８，１１－ヘプタデカジエニル基、ｃｉｓ－９，１２－オクタデカジエニル基（リノレイル基）、ｃｉｓ－１０，１３－ノナデカジエニル基、ｃｉｓ－６，９，１２－オクタデカトリエニル基（リノレニル基）、デシルオキシメチル基、ｃｉｓ－７－デセニルオキシメチル基、（Ｒ）－１１－アセチルオキシ－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニルオキシメチル基、（Ｒ）－１１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニルオキシメチル基、ｃｉｓ－９－オクタデセニルオキシメチル基（オレイルオキシメチル基）、ｃｉｓ－８，１１－ヘプタデカジエニルオキシメチル基、ｃｉｓ－９，１２－オクタデカジエニルオキシメチル基（リノレイルオキシメチル基）、ｃｉｓ－１０，１３－ノナデカジエニルオキシメチル基、又はｃｉｓ－６，９，１２－オクタデカトリエニルオキシメチル基（リノレニルオキシメチル基）である、（１）～（１３）から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（１７）　ｍが、０である、（１）～（１６）から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（１８）　Ｒ１及びＲ２が共にメチル基であり；Ｒ８が水素原子であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐ＋ｒが２であり；ｍが０である、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（１９）　Ｒ２がメチル基であり；Ｒ１及びＲ８が一緒になって基－（ＣＨ２）ｑ－であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐが２であり；ｑが２であり；ｒが０であり；ｍが０である、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（２０）　Ｒ２がメチル基であり；Ｒ１及びＲ８が一緒になって基－（ＣＨ２）ｑ－であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐが１であり；ｑが２又は３であり；ｒが１であり；ｍが０である、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（２１）　Ｒ２がメチル基であり；Ｒ１及びＲ８が一緒になって基－（ＣＨ２）ｑ－であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐが０であり；ｑが３又は４であり；ｒが２であり；ｍが０である、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（２２）　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（２３）　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（２４）　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（２５）　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（２６）　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（２７）　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（２８）　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（２９）　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（３０）　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（３１）　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（３２）　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
　（３３）　（１）～（３２）から選択される少なくともいずれか１項に記載のカチオン性脂質を含有する脂質粒子、
　（３４）　脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質を含有することを特徴とする、（３３）に記載の脂質粒子、
　（３５）　脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質がPＥG-脂質である、（３４）に記載の脂質粒子、
　（３６）　ＰＥＧ－脂質が、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡ）、又は１、２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロール　メトキシポリエチレングリコールである、（３５）に記載の脂質粒子、
　（３７）　ＰＥＧ－脂質が、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡ）である、（３５）に記載の脂質粒子、
　（３８）　ＰＥＧ－脂質が、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジパルミチルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＰＡ）、又は１、２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロール　メトキシポリエチレン　グリコールである、（３５）に記載の脂質粒子、
　（３９）　ＰＥＧ－脂質が、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジパルミチルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＰＡ）である、（３５）に記載の脂質粒子、
　（４０）　ＰＥＧ－脂質が、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジステアリルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＳＡ）、又は１、２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロール　メトキシポリエチレン　グリコールである、（３５）に記載の脂質粒子、
　（４１）　ＰＥＧ－脂質が、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジステアリルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＳＡ）である、（３５）に記載の脂質粒子、
　（４２）　ＰＥＧの分子量が１，０００乃至５，０００である、（３５）～（４１）から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子、
　（４３）　ＰＥＧの分子量が１，８００乃至２，２００である、（３５）～（４１）から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子、
　（４４）　ステロール類を含有することを特徴とする、（３３）～（４３）から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子、
　（４５）　ステロール類がコレステロールである、（４４）に記載の脂質粒子、
　（４６）　両親媒性脂質を含有することを特徴とする、（３３）～（４５）から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子、
　（４７）　両親媒性脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストリルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、及びスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される少なくともいずれか一つである、（４６）に記載の脂質粒子、
　（４８）　両親媒性脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）又はジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）である、（４６）に記載の脂質粒子、
　（４９）　両親媒性脂質、ステロール類、カチオン性脂質、及び脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質の脂質組成が、モル量にて、両親媒性脂質が２５％以下、ステロール類が１５％以上、カチオン性脂質が２０％～７０％、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が１％～１０％である、（４６）～（４８）から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子、
　（５０）　両親媒性脂質、ステロール類、カチオン性脂質、及び脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質の脂質組成が、モル量にて、両親媒性脂質が１５％以下、ステロール類が３２％以上、カチオン性脂質が４５％～６５％、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が１．５％～３％である、（４６）～（４８）から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子、
　（５１）　（３３）～（５０）から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子と核酸を含むことからなる核酸脂質粒子、
　（５２）　核酸が１本鎖ＤＮＡ、１本鎖ＲＮＡ、ＤＮＡとＲＮＡが混合した１本鎖ポリヌクレオチド、２本鎖ＤＮＡ、２本鎖ＲＮＡ、ＤＮＡ－ＲＮＡのハイブリッドポリヌクレオチド及びＤＮＡとＲＮＡが混合した２種のポリヌクレオチドからなる群から選択されるいずれか一つである、（５１）に記載の核酸脂質粒子、
　（５３）　核酸がＲＮＡ干渉作用を有する1本鎖又は２本鎖ポリヌクレオチドである、（５１）に記載の核酸脂質粒子、
　（５４）　核酸が１本鎖ＲＮＡである、（５１）に記載の核酸脂質粒子、
　（５５）　カチオン性脂質の分子数（Ｎ）と核酸由来のリン原子数（Ｐ）の比率が、２．０～９．０である、（５１）～（５４）のいずれか１項に記載の核酸脂質粒子、
　（５６）　カチオン性脂質の分子数（Ｎ）と核酸由来のリン原子数（Ｐ）の比率が、３．０～９．０である、（５１）～（５４）のいずれか１項に記載の核酸脂質粒子、
　（５７）　平均粒子径が約３０ｎｍ－約３００ｎｍである、（５１）～（５６）から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子、
　（５８）　平均粒子径が約３０ｎｍ－約２００ｎｍである、（５１）～（５６）から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子、
　（５９）　平均粒子径が約３０ｎｍ－約１００ｎｍである、（５１）～（５６）から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子、
　（６０）　（５１）～（５９）から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子を有効成分として含有する医薬、
　（６１）　標的遺伝子発現に由来する疾患を治療又は予防するための、（６０）に記載の医薬、
　（６２）　標的遺伝子発現に由来する疾患が、癌、肝臓疾患、胆のう疾患、線維症、貧血、又は遺伝子疾患である、（６０）に記載の医薬、
　（６３）　（５１）～（５９）から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子を哺乳動物に投与することによる、標的遺伝子の発現抑制方法、
　（６４）　（５１）～（５９）から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子を哺乳動物に投与することによる、標的遺伝子発現に由来する疾患の治療又は予防のための方法、
　（６５）　標的遺伝子発現に由来する疾患が癌である、（６４）に記載の方法、及び、
　（６６）一般式（Ｉ）で表されるカチオン性脂質
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、又は置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を示し、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらの結合する窒素原子と一緒になって３員－１０員の複素環を形成し、当該複素環は、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよく、当該複素環の構成原子として、Ｒ１及びＲ２が結合する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１若しくは複数個含んでいてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、又はＲ３及びＲ４は、それらの結合する炭素原子と一緒になって３員－１０員の炭化水素環を形成し；
或いは、Ｒ１は、Ｒ１の結合する窒素原子、Ｒ３、及びＲ３の結合する炭素原子と一緒になって３員－１０員の複素環を形成し、当該複素環は、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよく、当該複素環の構成原子として、Ｒ１が結合する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１若しくは複数個含んでいてもよく；
Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素原子、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、又は置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基を示し；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素原子、又はＣ１－Ｃ３アルキル基を示し；
Ｒ７は、水素原子、又は置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
置換基群αは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、及びＣ１－Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し；
Ｌ１及びＬ２は、独立して、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ２４アルキル基、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ２４アルケニル基、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３－Ｃ２４アルキニル基、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）基を示し；
置換基群βは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１－Ｃ７アルカノイル基、及びＣ１－Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ３－Ｃ７アルコキシオキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルバモイル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノカルボキシル基からなる群を示し；
Ｑは、下記の式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
で表される基を示し；
Ｌ１及びＬ２が置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有し、置換基群βがスルファニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１－Ｃ７アルカノイル基、又はＣ１－Ｃ７アルカノイルオキシ基である場合、Ｌ１が有する置換基群βから選ばれる置換基と、Ｌ２が有する置換基群βから選ばれる置換基は、互いに結合して環状構造を形成していてもよく；
ｋは、１乃至７の整数を示し；
ｍは、０乃至１の整数を示し；
ｎは、３乃至６の整数を示す、
からなる。
　本発明により、脂質粒子を形成する、新規カチオン性脂質を提供することができた。
　また、本発明により、両親媒性脂質、ステロール類、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質と組み合わせることで脂質粒子を形成する新規カチオン性脂質を提供することができた。
　また、本発明により、該カチオン性脂質を含む脂質粒子を提供することができた。
　また、本発明により、該脂質粒子に更に核酸が含まれる核酸脂質粒子を提供することができた。
　また、本発明により、該核酸脂質粒子を有効成分として含有する医薬組成物を提供することができた。
　また、本発明により、該医薬組成物を用いた、疾患の治療方法を提供することができた。
式（Ｉ）で表されるカチオン性脂質の合成に用いられる中間体（A５）の製法の概要を示す図。 式（Ｉ）で表されるカチオン性脂質の合成に用いられるＢ法の概要を示す図。 式（Ｉ）で表されるカチオン性脂質の合成に用いられるC法の概要を示す図。 核酸脂質粒子を構成する核酸のうち、２本鎖構造を有する核酸の構造を示す図。図中、上がセンス鎖、下がアンチセンス鎖を示す。シンボルのうち、白四角（□）はＲＮＡ，黒丸（●）はＤＮＡ、白丸（○）は２’－Ｏ－メチルＲＮＡを示す。各シンボル間の線は、ヌクレオシド間のリン酸ジエステル結合を示す。図中のｐは－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－を示し、ｐが結合している場合、ポリヌクレオチドの末端の水酸基の水素原子は除かれる。ポリヌクレオチドの末端に何も結合していない場合、ＲＮＡ、ＤＮＡ、或いは、２’－Ｏ－メチルＲＮＡの３’末端或いは５’末端はＯＨ基である。Ｘは明細書中で「３－４－２．修飾２本鎖ポリヌクレオチド」の項で記載しているアンチセンス鎖の５’末端を修飾する化合物である。ｌｉｎｋｅｒは、明細書中で「３－４－３．修飾１本鎖ポリヌクレオチド」の項で記載しているポリヌクレオチドのリンカーである。 試験例１０における、実施例１９、４５、及び、５４の化合物を有する核酸脂質粒子が腫瘍中で示すＰＬＫ－１発現抑制活性の図。 試験例１１における、実施例８の化合物を含む核酸脂質粒子が、ｍＲＮＡの発現を促進することを示す図。図の上段はＨｏｅｃｈｓｔにより染色された核の画像を、下段はｍＣｈｅｒｒｙの画像を示している。
　以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
　１．カチオン性脂質
　本明細書において開示するカチオン性脂質は、それ自体単独で用いることもできるし、他の物質と組み合わせて用いることもできる、例えば、脂質粒子を構成する成分として用いることもできるし、核酸脂質粒子を構成する成分として用いることもできる。
　１－１．基の定義
　本発明において、「カチオン性脂質」とは、生理学的ｐＨなどの選択したｐＨにおいて、その脂質の有するｐＫａに応じて一部の分子が正味の正電荷を有する脂質である。本発明のカチオン性脂質は、イオン化することができる脂質（ｉｏｎｉｚａｂｌｅ　ｌｉｐｉｄ）であり、いかなるｐＨにおいても全部の分子が正味の正電荷を有する脂質である４級アミンを有するカチオン性脂質（例えば、Ｎ，Ｎ－ジオレイル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＤＡＣ））とは異なる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、置換基群α、及び置換基群βの定義における「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖、又は分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基等を挙げることができる。Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、好適には、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、より好適には、Ｃ１－Ｃ３アルキル基である。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の定義における「Ｃ１－Ｃ３アルキル基」とは、炭素数１乃至３個の直鎖、又は分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を挙げることができ、好適には、メチル基である。
　Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４の定義における「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖、又は分枝鎖のアルケニル基を示す。例えば、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、イソプロペニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－メチル－１－プロペニル基、１－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－メチル－４－ペンテニル基、５－ヘキセニル基を挙げることができる。
　Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４の定義における「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖、又は分枝鎖のアルキニル基を示す。例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－メチル－２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－ペンチニル基、４－ペンチニル基、１－メチル－４－ペンチニル基、５－ヘキシニル基を挙げることができる。
　Ｒ１、及びＲ２の定義における「Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７個のシクロアルキル基を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を挙げることができる。
　Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の定義における「３員－１０員の複素環」とは、窒素原子を少なくとも１個含み、更に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１若しくは複数個含んでいてもよい、飽和、若しくは部分不飽和の３乃至１０員の単環、又は２環の複素環基を示す。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、ジヒドロオキサゾール、又はジヒドロチアゾールを挙げることができる。Ｒ１及びＲ２が、それらの結合する窒素原子と一緒になって形成する複素環は、好適には、アゼチジン、ピロリジン、又はモルホリンである。Ｒ１が、Ｒ１の結合する窒素原子、Ｒ３、及びＲ３の結合する炭素原子と一緒になって形成する複素環は、好適には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンである。
　Ｒ３及びＲ４の定義における「３員－１０員の炭化水素環」とは、炭素数３乃至１０個の飽和炭化水素環基を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデカニル基を挙げることができる。
　置換基群α、及び置換基群βの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子である。
　置換基群α、及び置換基群βの定義における「ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」の１個又は２個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、１－フルオロエチル基、１－クロロエチル基、２－フルオロエチル基、１，２－ジフルオロプロピル基を挙げることができる。ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、好適には、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、より好適には、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル基である。
　置換基群α、及び置換基群βの定義における「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基を挙げることができる。Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基は、好適には、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基であり、より好適には、Ｃ１－Ｃ２アルコキシ基である。
　置換基群α、及び置換基群βの定義における「Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル基」とは、上記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示す。例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、ｎ－プロピルスルファニル基、ｎ－ブチルスルファニル基、ｓ－ブチルスルファニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル基、ｎ－ペンチルスルファニル基を挙げることができる。Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル基は、好適には、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルファニル基であり、より好適には、Ｃ１－Ｃ２アルキルスルファニル基である。
　置換基群αの定義における「Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基」とは、上記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が窒素原子に結合した基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、ｓ－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、ｎ－ヘキシルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジｎ－プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジｎ－ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジイソブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジｓ－ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジｔｅｒｔ－ブチルアミノ基を挙げることができる。Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基は、好適には、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ基であり、より好適には、Ｃ１－Ｃ２アルキルアミノ基である。
　置換基群α、及び置換基群βの定義における「Ｃ１－Ｃ７アルカノイル基」とは、炭素数１乃至７個のアルカノイル基を示す。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基を挙げることができる。
　置換基群βの定義における「Ｃ１－Ｃ７アルカノイルオキシ基」とは、上記「Ｃ１－Ｃ７アルカノイル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基を挙げることができる。
　置換基群βの定義における「Ｃ３－Ｃ７アルコキシオキシ基」とは、炭素数３乃至７の直鎖、分枝鎖、又は環状アルカンの１個又は２個の炭素原子が酸素原子で置換され、さらに酸素原子に結合した基（但し、過酸化物を除く。）を示す。例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、２－テトラヒドロフラニルオキシ基、２－テトラヒドロピラニルオキシ基を挙げることができる。
　置換基群βの定義における「（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基」とは、上記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
　置換基群βの定義における「（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボキシル基」とは、上記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」がカルボキシル基に結合した基を示す。例えば、メトキシカルボキシル基、エトキシカルボキシル基、プロポキシカルボキシル基、イソプロポキシカルボキシル基、ブトキシカルボキシル基、イソブトキシカルボキシル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボキシル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボキシル基、ペンチルオキシカルボキシニル基、ヘキシルオキシカルボキシル基等を挙げることができる。
　置換基群βの定義における「（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルバモイル基」とは、上記「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」がカルバモイル基に結合した基を示す。例えば、メトキシカルバモイル基、エトキシカルバモイル基、プロポキシカルバモイル基、イソプロポキシカルバモイル基、ブトキシカルバモイル基、イソブトキシカルバモイル基、ｓｅｃ－ブトキシカルバモイル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルバモイル基、ペンチルオキシカルバモイル基、ヘキシルオキシカルバモイル基等を挙げることができる。
　置換基群βの定義における「（Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）カルボキシル基」とは、上記「Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基」がカルボキシル基に結合した基を示す。例えば、メチルアミノカルボキシル基、エチルアミノカルボキシル基、ｎ－プロピルアミノカルボキシル基、ｎ－ブチルアミノカルボキシル基、ｓ－ブチルアミノカルボキシル基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノカルボキシル基、ｎ－ペンチルアミノカルボキシル基、ｎ－ヘキシルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ－ジｎ－プロピルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ－ジｎ－ブチルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ－ジイソブチルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ－ジｓ－ブチルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ－ジｔｅｒｔ－ブチルアミノカルボキシル基等を挙げることができる。
　Ｌ１、及びＬ２の定義における「Ｃ１０－Ｃ２４アルキル基」とは、炭素数１０乃至２４個の直鎖アルキル基を示す。例えば、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基を挙げることができる。Ｌ１における「Ｃ１０－Ｃ２４アルキル基」は、好適には、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基である。Ｌ２における「Ｃ１０－Ｃ２４アルキル基」は、好適には、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基である。
　Ｌ１、及びＬ２の定義における「Ｃ１０－Ｃ２４アルケニル基」とは、炭素数１０乃至２４個の直鎖アルケニル基を示す。本願における「Ｃ１０－Ｃ２４アルケニル基」は、Ｃ１０－Ｃ２４アルカジエニル基、Ｃ１０－Ｃ２４アルカトリエニル基、及びＣ１０－Ｃ２４アルカテトラエニル基のいずれをも含む。例えば、デセニル基、ウンセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、ヘンイコセニル基、ドコセニル基、トリコセニル基、テトラコセニル基、デカジエニル基、ウンデカジエニル基、ドデカジエニル基、トリデカジエニル基、テトラデカジエニル基、ペンタデカジエニル基、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、イコサジエニル基、ヘンイコサジエニル基、ドコサジエニル基、トリコサジエニル基、テトラコサジエニル基、デカトリエニル基、ウンデカトリエニル基、ドデカトリエニル基、トリデカトリエニル基、テトラデカトリエニル基、ペンタデカトリエニル基、ヘキサデカトリエニル基、ヘプタデカトリエニル基、オクタデカトリエニル基、ノナデカトリエニル基、イコサトリエニル基、ヘンイコサトリエニル基、ドコサトリエニル基、トリコサトリエニル基、又はテトラコサトリエニル基、を挙げることができる。Ｌ１における「Ｃ１０－Ｃ２４アルケニル基」は、好適には、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、ヘプタデカトリエニル基、オクタデカトリエニル基、又はノナデカトリエニル基である。Ｌ１は、好適には、（Ｒ）－１１－アセチルオキシ－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基、（Ｒ）－１１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基、ｃｉｓ－９－オクタデセニル基（オレイル基）、ｃｉｓ－８，１１－ヘプタデカジエニル基、ｃｉｓ－９，１２－オクタデカジエニル基（リノレイル基）、ｃｉｓ－１０，１３－ノナデカジエニル基、又はｃｉｓ－６，９，１２－オクタデカトリエニル基（リノレニル基）である。Ｌ２における「Ｃ１０－Ｃ２４アルケニル基」は、好適には、デセニル基、ウンセニル基、ドデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、デカジエニル基、ウンデカジエニル基、ドデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、ヘプタデカトリエニル基、オクタデカトリエニル基、又はノナデカトリエニル基である。Ｌ２は、好適には、ｃｉｓ－７－デセニル基、（Ｒ）－１１－アセチルオキシ－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基、（Ｒ）－１１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基、ｃｉｓ－９－オクタデセニル基（オレイル基）、ｃｉｓ－８，１１－ヘプタデカジエニル基、ｃｉｓ－９，１２－オクタデカジエニル基（リノレイル基）、ｃｉｓ－１０，１３－ノナデカジエニル基、又はｃｉｓ－６，９，１２－オクタデカトリエニル基（リノレニル基）である。
　Ｌ１、及びＬ２の定義における「Ｃ３－Ｃ２４アルキニル基」とは、炭素数３乃至２４個の直鎖アルキニル基を示す。本願における「Ｃ３－Ｃ２４アルキニル基」は、Ｃ３－Ｃ２４アルカジイニル基、Ｃ３－Ｃ２４アルカトリイニル基、及びＣ３－Ｃ２４アルカテトライニル基のいずれをも含む。例えば、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基、トリデシニル基、テトラデシニル基、ペンタデシニル基、ヘキサデシニル基、ヘプタデシニル基、オクタデシニル基、ノナデシニル基、イコシニル基、ヘンイコシニル基、ドコシニル基、トリコシニル基、又はテトラコシニル基あり、好適にはデシニル基である。
　Ｌ１、及びＬ２の定義における「（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）基」とは、例えば、以下の構造式で示される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　Ｌ２の定義における「（Ｃ１０－Ｃ２４アルコキシ）メチル基」とは、前記「Ｃ１０－Ｃ２４アルキル基」が酸素原子に結合し、当該酸素原子結合したメチル基を示す。例えば、デシルオキシメチル基、ウンデシルオキシメチル基、ドデシルオキシメチル基、トリデシルオキシメチル基、テトラデシルオキシメチル基、ペンタデシルオキシメチル基、ヘキサデシルオキシメチル基、ヘプタデシルオキシメチル基、オクタデシルオキシメチル基、ノナデシルオキシメチル基、イコシルオキシメチル基、ヘンイコシルオキシメチル基、ドコシルオキシメチル基、トリコシルオキシメチル基、テトラコシルオキシメチル基を挙げることができる。好適には、デシルオキシメチル基、ウンデシルオキシメチル基、ドデシルオキシメチル基である。
　Ｌ２の定義における「（Ｃ１０－Ｃ２４アルケニル）オキシメチル基」とは、前記「Ｃ１０－Ｃ２４アルケニル基」が酸素原子に結合し、当該酸素原子が結合したメチル基を示す。本願における「（Ｃ１０－Ｃ２４アルケニル）オキシメチル基」は、（Ｃ１０－Ｃ２４アルカジエニル）オキシメチル基、（Ｃ１０－Ｃ２４アルカトリエニル）オキシメチル基、及び（Ｃ１０－Ｃ２４アルカテトラエニル）オキシメチル基のいずれをも含む。例えば、デセニルオキシメチル基、ウンセニルオキシメチル基、ドデセニルオキシメチル基、トリデセニルオキシメチル基、テトラデセニルオキシメチル基、ペンタデセニルオキシメチル基、ヘキサデセニルオキシメチル基、ヘプタデセニルオキシメチル基、オクタデセニルオキシメチル基、ノナデセニルオキシメチル基、イコセニルオキシメチル基、ヘンイコセニルオキシメチル基、ドコセニルオキシメチル基、トリコセニルオキシメチル基、テトラコセニルオキシメチル基、デカジエニルオキシメチル基、ウンデカジエニルオキシメチル基、ドデカジエニルオキシメチル基、トリデカジエニルオキシメチル基、テトラデカジエニルオキシメチル基、ペンタデカジエニルオキシメチル基、ヘキサデカジエニルオキシメチル基、ヘプタデカジエニルオキシメチル基、オクタデカジエニルオキシメチル基、ノナデカジエニルオキシメチル基、イコサジエニルオキシメチル基、ヘンイコサジエニルオキシメチル基、ドコサジエニルオキシメチル基、トリコサジエニルオキシメチル基、テトラコサジエニルオキシメチル基、デカトリエニルオキシメチル基、ウンデカトリエニルオキシメチル基、ドデカトリエニルオキシメチル基、トリデカトリエニルオキシメチル基、テトラデカトリエニルオキシメチル基、ペンタデカトリエニルオキシメチル基、ヘキサデカトリエニルオキシメチル基、ヘプタデカトリエニルオキシメチル基、オクタデカトリエニルオキシメチル基、ノナデカトリエニルオキシメチル基、イコサトリエニルオキシメチル基、ヘンイコサトリエニルオキシメチル基、ドコサトリエニルオキシメチル基、トリコサトリエニルオキシメチル基、又はテトラコサトリエニルオキシメチル基、を挙げることができる。好適には、デセニルオキシメチル基、ウンセニルオキシメチル基、ドデセニルオキシメチル基、ヘプタデセニルオキシメチル基、オクタデセニルオキシメチル基、デカジエニルオキシメチル基、ウンデカジエニルオキシメチル基、ドデカジエニルオキシメチル基、ヘプタデカジエニルオキシメチル基、オクタデカジエニルオキシメチル基、ノナデカジエニルオキシメチル基、ヘプタデカトリエニルオキシメチル基、オクタデカトリエニルオキシメチル基、又はノナデカトリエニルオキシメチル基であり、より好適には、ｃｉｓ－７－デセニルオキシメチル基、（Ｒ）－１１－アセチルオキシ－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニルオキシメチル基、（Ｒ）－１１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニルオキシメチル基、ｃｉｓ－９－オクタデセニルオキシメチル基（オレイルオキシメチル基）、ｃｉｓ－８，１１－ヘプタデカジエニルオキシメチル基、ｃｉｓ－９，１２－オクタデカジエニルオキシメチル基（リノレイルオキシメチル基）、ｃｉｓ－１０，１３－ノナデカジエニルオキシメチル基、又はｃｉｓ－６，９，１２－オクタデカトリエニルオキシメチル基（リノレニルオキシメチル基）である。
　Ｌ２の定義における「（Ｃ３－Ｃ２４アルキニル）オキシメチル基」とは、前記「Ｃ３－Ｃ２４アルキニル基」が酸素原子に結合し、当該酸素原子が結合したメチル基を示す。本願における「（Ｃ３－Ｃ２４アルキニル）オキシメチル基」は、（Ｃ３－Ｃ２４アルカジイニル）オキシメチル基、（Ｃ３－Ｃ２４アルカトリイニル）オキシメチル基、及び（Ｃ３－Ｃ２４アルカテトライニル）オキシメチル基のいずれをも含む。例えば、プロピニルオキシメチル基、ブチニルオキシメチル基、ペンチニルオキシメチル基、ヘキシニルオキシメチル基、ヘプチニルオキシメチル基、オクチニルオキシメチル基、ノニニルオキシメチル基、デシニルオキシメチル基、ウンデシニルオキシメチル基、ドデシニルオキシメチル基、トリデシニルオキシメチル基、テトラデシニルオキシメチル基、ペンタデシニルオキシメチル基、ヘキサデシニルオキシメチル基、ヘプタデシニルオキシメチル基、オクタデシニルオキシメチル基、ノナデシニルオキシメチル基、イコシニルオキシメチル基、ヘンイコシニルオキシメチル基、ドコシニルオキシメチル基、トリコシニルオキシメチル基、又はテトラコシニルオキシメチル基あり、好適にはデシニルオキシメチル基である。
　Ｌ２の定義における「（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）オキシメチル基」とは、前記「（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）基」が酸素原子に結合し、当該酸素原子が結合したメチル基である。
　Ｌ１及びＬ２が置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有し、Ｌ１が有する置換基群βから選ばれる置換基と、Ｌ２が有する置換基群βから選ばれる置換基が、互いに結合して環状構造を形成している場合における置換基群βは、好適には、Ｃ２－Ｃ６アルカノイルオキシ基であり、より好適には、プロピオニルオキシ基である。より具体的には、Ｌ１が有する置換基群βから選ばれる置換基と、Ｌ２が有する置換基群βから選ばれる置換基は、互いに結合して、基－ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－を形成する。
　本願における置換基群βは、好適には、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１－Ｃ７アルカノイル基、及びＣ１－Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ３－Ｃ７アルコキシオキシ基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボキシル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルバモイル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）カルボキシル基からなる群（置換基群β１）であり、より好適には、Ｃ２－Ｃ５アルカノイルオキシ基であり、更により好適には、アセチルオキシ基又はプロピオニルオキシ基であり、特に好適にはアセチルオキシ基である。
　本発明のカチオン性脂質は、常法により「薬理上許容される塩」にすることができ、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ－オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
　本発明のカチオン性脂質は、水和物又は溶媒和物としても存在することができ、本発明は、それらの水和物又は溶媒和物をも包含する。
　本発明のカチオン性脂質には、立体異性体、幾何異性体、アトロープ異性体が存在する場合があり、特に明示しない限り、本発明はそれらの異性体及び任意の異性体の任意の割合の混合物をも包含する。
　１－２．カチオン性脂質の具体例
　本発明のカチオン性脂質の具体例としては、例えば、以下の表１に記載の化合物１－１乃至１－４８１、表２に記載の化合物２－１乃至２－５７０を挙げることができる。表１及び表２中における「Ｃ１７－１」は、ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基を表し、「Ｃ１８－１」は、ｃｉｓ－９－オクタデセニル基（オレイル基）を表し、「Ｃ１７－２」は、ｃｉｓ，ｃｉｓ－８，１１－ヘプタデカジエニル基を表し、「Ｌｉｎ」は、ｃｉｓ，ｃｉｓ－９，１２－オクタデカジエニル基（リノレイル基）を表し、「Ｃ１９－２」は、ｃｉｓ，ｃｉｓ－１０，１３－ノナデカジエニル基を表し、「Ｃ１７－３１」は、ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－５，８，１１－ヘプタデカトリエニル基を表し、「Ｃ１７－３２」は、ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－８，１１，１４－ヘプタデカトリエニル基を表し、「Ｃ１７－３３」は、７－［２－（｛２－［（２－エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］ヘプチル基を表し、「Ｃ１７－Ａ」は、（Ｒ）－１１－アセチルオキシ－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基を表し、「Ｃ１７－Ｈ」は、（Ｒ）－１１－ヘキセニルオキシ－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基を表し、「Ｃ１７－ＯＨ」は、（Ｒ）－１１－ヒドロキシ－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基を表し、「Ｃ１７－Ｔ」は、（Ｒ）－１１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基を表し、「Ｃ１７－Ｔ２」は、（Ｒ）－１１－（テトラヒドロ－２Ｈ－フラン－２－イルオキシ）－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基を表し、「Ｍｅ」は、メチル基を表し、「Ｅｔ」は、エチル基を表し、「Ｐｒ」は、プロピル基を表し、「Ｃ１０」は、デシル基を表し、「Ｃ１１」は、ウンデシル基を表し、「Ｃ１２」は、ドデシル基を表し、「Ｃ１３」は、トリデシル基を表し、「Ｃ１４」は、テトラデシル基を表し、「Ｃ１５」は、ペンタデシル基を表し、「Ｃ１６」は、ヘキサデシル基を表し、「Ｃ１７」は、ヘプタデシル基を表し、「Ｃ１８」は、オクタデシル基を表し、「Ｃ１９」は、ノナデシル基を表し、「Ｃ２０」は、イコシル基を表し、「Ｃ２１」は、ヘンイコシル基を表し、「Ｃ２２」は、ドコシル基を表し、「Ｃ２３」は、トリコシル基を表し、「Ｃ２４」は、テトラコシル基を表し、「Ｃ１０－１」は、ｃｉｓ－７－デセニル基を表し、「Ｃ１０－２」は、７－デシニル基を表し、「Ｃ１７－Ｏ－Ｓｕ－Ｏ－Ｃ１７」は、（Ｒ）－１１－ヒドロキシ－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基同士がコハク酸により架橋している基を表し、「―」は、単結合を表す。
　（表１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
――――――――――――――――――――――――――――――――――
化合物　R1　　　　R2　　　m 　　Z 　　　　　　　L1　　　　L2　　　　R3
――――――――――――――――――――――――――――――――――
1-1 　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C16 　　　C10 　　　H
1-2 　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C16 　　　C11 　　　H
1-3 　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C16 　　　C12 　　　H
1-4 　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C16 　　　C13 　　　H
1-5 　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C16 　　　C14 　　　H
1-6 　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C16 　　　C15 　　　H
1-7 　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C16 　　　C16 　　　H
1-8 　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17 　　　C10 　　　H
1-9 　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17 　　　C11 　　　H
1-10　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17 　　　C12 　　　H
1-11　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17 　　　C13 　　　H
1-12　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17 　　　C14 　　　H
1-13　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17 　　　C15 　　　H
1-14　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17 　　　C16 　　　H
1-15　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17 　　　C17 　　　H
1-16　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10 　　　H
1-17　　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10 　　　H
1-18　　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10 　　　H
1-19　　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10 　　　H
1-20　　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10 　　　H
1-21　　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10 　　　H
1-22　　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10 　　　H
1-23　　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-1 　　C10 　　　H
1-24　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-1 　　C10 　　　H
1-25　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-1 　　C10 　　　H
1-26　　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10 　　　H
1-27　　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-1 　　C10 　　　H
1-28　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10 　　　Me
1-29　　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10 　　　Me
1-30　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10 　　　Et
1-31　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10-1 　　H
1-32　　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10-1 　　H
1-33　　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10-1 　　H
1-34　　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10-1 　　H
1-35　　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10-1 　　H
1-36　　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10-1 　　H
1-37　　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10-1 　　H
1-38　　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-1 　　C10-1 　　H
1-39　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-1 　　C10-1 　　H
1-40　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-1 　　C10-1 　　H
1-41　　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C10-1 　　H
1-42　　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-1 　　C10-1 　　H
1-43　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C11 　　　H
1-44　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C12 　　　H
1-45　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C13 　　　H
1-46　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C14 　　　H
1-47　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C15 　　　H
1-48　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C16 　　　H
1-49　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C17 　　　H
1-50　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
1-51　　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
1-52　　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
1-53　　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
1-54　　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
1-55　　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
1-56　　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
1-57　　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-1 　　C17-1 　　H
1-58　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
1-59　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
1-60　　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
1-61　　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
1-62　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C17-1 　　Me
1-63　　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C17-1 　　Me
1-64　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C17-1 　　Et
1-65　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C18 　　　H
1-66　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C19 　　　H
1-67　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C20 　　　H
1-68　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C21 　　　H
1-69　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C22 　　　H
1-70　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C23 　　　H
1-71　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-1 　　C24 　　　H
1-72　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10 　　　H
1-73　　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10 　　　H
1-74　　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10 　　　H
1-75　　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10 　　　H
1-76　　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10 　　　H
1-77　　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10 　　　H
1-78　　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10 　　　H
1-79　　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-2 　　C10 　　　H
1-80　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-2 　　C10 　　　H
1-81　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-2 　　C10 　　　H
1-82　　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10 　　　H
1-83　　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-2 　　C10 　　　H
1-84　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10 　　　Me
1-85　　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10 　　　Me
1-86　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10 　　　Et
1-87　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-1 　　H
1-88　　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-1 　　H
1-89　　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-1 　　H
1-90　　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-1 　　H
1-91　　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-1 　　H
1-92　　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-1 　　H
1-93　　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-1 　　H
1-94　　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-2 　　C10-1 　　H
1-95　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-2 　　C10-1 　　H
1-96　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-2 　　C10-1 　　H
1-97　　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-1 　　H
1-98　　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-2 　　C10-1 　　H
1-99　　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-2 　　H
1-100 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-2 　　H
1-101 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-2 　　H
1-102 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-2 　　H
1-103 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-2 　　H
1-104 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-2 　　H
1-105 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-2 　　H
1-106 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-2 　　C10-2 　　H
1-107 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-2 　　C10-2 　　H
1-108 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-2 　　C10-2 　　H
1-109 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C10-2 　　H
1-110 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-2 　　C10-2 　　H
1-111 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C11 　　　H
1-112 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C12 　　　H
1-113 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C13 　　　H
1-114 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C14 　　　H
1-115 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C15 　　　H
1-116 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C16 　　　H
1-117 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C17 　　　H
1-118 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
1-119 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
1-120 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
1-121 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
1-122 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
1-123 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
1-124 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
1-125 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
1-126 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
1-127 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
1-128 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-2 　　C17-2 　　H
1-129 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
1-130 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
1-131 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
1-132 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
1-133 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C18 　　　H
1-134 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C19 　　　H
1-135 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C20 　　　H
1-136 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C21 　　　H
1-137 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C22 　　　H
1-138 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C23 　　　H
1-139 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-2 　　C24 　　　H
1-140 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C10 　　　H
1-141 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C10 　　　H
1-142 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C10 　　　H
1-143 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C10 　　　H
1-144 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C10 　　　H
1-145 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C10 　　　H
1-146 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C10 　　　H
1-147 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-31　　C10 　　　H
1-148 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-31　　C10 　　　H
1-149 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-31　　C10 　　　H
1-150 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C10 　　　H
1-151 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-31　　C10 　　　H
1-152 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C17-31　　H
1-153 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C17-31　　H
1-154 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C17-31　　H
1-155 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C17-31　　H
1-156 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C17-31　　H
1-157 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C17-31　　H
1-158 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C17-31　　H
1-159 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-31　　C17-31　　H
1-160 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-31　　C17-31　　H
1-161 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-31　　C17-31　　H
1-162 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-31　　C17-31　　H
1-163 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-31　　C17-31　　H
1-164 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C10 　　　H
1-165 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C10 　　　H
1-166 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C10 　　　H
1-167 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C10 　　　H
1-168 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C10 　　　H
1-169 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C10 　　　H
1-170 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C10 　　　H
1-171 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-32　　C10 　　　H
1-172 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-32　　C10 　　　H
1-173 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-32　　C10 　　　H
1-174 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C10 　　　H
1-175 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-32　　C10 　　　H
1-176 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C17-32　　H
1-177 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C17-32　　H
1-178 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C17-32　　H
1-179 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C17-32　　H
1-180 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C17-32　　H
1-181 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C17-32　　H
1-182 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C17-32　　H
1-183 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-32　　C17-32　　H
1-184 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-32　　C17-32　　H
1-185 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-32　　C17-32　　H
1-186 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-32　　C17-32　　H
1-187 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-32　　C17-32　　H
1-188 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C10 　　　H
1-189 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C10 　　　H
1-190 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C10 　　　H
1-191 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C10 　　　H
1-192 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C10 　　　H
1-193 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C10 　　　H
1-194 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C10 　　　H
1-195 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-33　　C10 　　　H
1-196 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-33　　C10 　　　H
1-197 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-33　　C10 　　　H
1-198 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C10 　　　H
1-199 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-33　　C10 　　　H
1-200 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C17-33　　H
1-201 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C17-33　　H
1-202 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C17-33　　H
1-203 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C17-33　　H
1-204 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C17-33　　H
1-205 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C17-33　　H
1-206 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C17-33　　H
1-207 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-33　　C17-33　　H
1-208 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-33　　C17-33　　H
1-209 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-33　　C17-33　　H
1-210 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-33　　C17-33　　H
1-211 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-33　　C17-33　　H
1-212 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C10 　　　H
1-213 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C10 　　　H
1-214 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C10 　　　H
1-215 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C10 　　　H
1-216 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C10 　　　H
1-217 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C10 　　　H
1-218 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C10 　　　H
1-219 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-A 　　C10 　　　H
1-220 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-A 　　C10 　　　H
1-221 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-A 　　C10 　　　H
1-222 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C10 　　　H
1-223 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-A 　　C10 　　　H
1-224 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C11 　　　H
1-225 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C12 　　　H
1-226 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C13 　　　H
1-227 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C14 　　　H
1-228 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C15 　　　H
1-229 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C16 　　　H
1-230 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C17 　　　H
1-231 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C17-1 　　H
1-232 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C17-2 　　H
1-233 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
1-234 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
1-235 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
1-236 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
1-237 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
1-238 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
1-239 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
1-240 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-A 　　C17-A 　　H
1-241 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
1-242 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
1-243 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
1-244 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
1-245 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C18 　　　H
1-246 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C18-1 　　H
1-247 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C19 　　　H
1-248 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C19-2 　　H
1-249 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C20 　　　H
1-250 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C21 　　　H
1-251 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C22 　　　H
1-252 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C23 　　　H
1-253 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　C24 　　　H
1-254 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-A 　　Lin 　　　H
1-255 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C10 　　　H
1-256 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C10 　　　H
1-257 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C10 　　　H
1-258 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C10 　　　H
1-259 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C10 　　　H
1-260 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C10 　　　H
1-261 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C10 　　　H
1-262 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-H 　　C10 　　　H
1-263 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-H 　　C10 　　　H
1-264 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-H 　　C10 　　　H
1-265 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C10 　　　H
1-266 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-H 　　C10 　　　H
1-267 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C11 　　　H
1-268 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C12 　　　H
1-269 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C13 　　　H
1-270 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C14 　　　H
1-271 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C15 　　　H
1-272 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C16 　　　H
1-273 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C17 　　　H
1-274 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C17-1 　　H
1-275 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C17-2 　　H
1-276 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
1-277 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
1-278 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
1-279 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
1-280 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
1-281 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
1-282 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
1-283 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-H 　　C17-H 　　H
1-284 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
1-285 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
1-286 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
1-287 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
1-288 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C18 　　　H
1-289 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C18-1 　　H
1-290 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C19 　　　H
1-291 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C19-2 　　H
1-292 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C20 　　　H
1-293 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C21 　　　H
1-294 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C22 　　　H
1-295 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C23 　　　H
1-296 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　C24 　　　H
1-297 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-H 　　Lin 　　　H
1-298 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C10 　　　H
1-299 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C11 　　　H
1-300 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C12 　　　H
1-301 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C13 　　　H
1-302 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C14 　　　H
1-303 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C15 　　　H
1-304 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C16 　　　H
1-305 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C17 　　　H
1-306 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C17-1 　　H
1-307 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C17-2 　　H
1-308 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C17-OH　　H
1-309 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C18 　　　H
1-310 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C18-1 　　H
1-311 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C19 　　　H
1-312 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C19-2 　　H
1-313 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C20 　　　H
1-314 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C21 　　　H
1-315 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C22 　　　H
1-316 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C23 　　　H
1-317 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　C24 　　　H
1-318 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-OH　　Lin 　　　H
1-319 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-O-Su-O-C17　　　H
1-320 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-O-Su-O-C17　　　H
1-321 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-O-Su-O-C17　　　H
1-322 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-O-Su-O-C17　　　H
1-323 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-O-Su-O-C17　　　H
1-324 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-O-Su-O-C17　　　H
1-325 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-O-Su-O-C17　　　H
1-326 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-O-Su-O-C17　　　H
1-327 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-O-Su-O-C17　　　H
1-328 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-O-Su-O-C17　　　H
1-329 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-O-Su-O-C17　　　H
1-330 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-O-Su-O-C17　　　H
1-331 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-O-Su-O-C17　　　H
1-332 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-O-Su-O-C17　　　H
1-333 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-O-Su-O-C17　　　H
1-334 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C10 　　　H
1-335 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C10 　　　H
1-336 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C10 　　　H
1-337 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C10 　　　H
1-338 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C10 　　　H
1-339 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C10 　　　H
1-340 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C10 　　　H
1-341 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-T 　　C10 　　　H
1-342 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-T 　　C10 　　　H
1-343 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-T 　　C10 　　　H
1-344 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C10 　　　H
1-345 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-T 　　C10 　　　H
1-346 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C11 　　　H
1-347 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C12 　　　H
1-348 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C13 　　　H
1-349 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C14 　　　H
1-350 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C15 　　　H
1-351 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C16 　　　H
1-352 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C17 　　　H
1-353 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C17-1 　　H
1-354 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C17-2 　　H
1-355 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
1-356 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
1-357 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
1-358 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
1-359 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
1-360 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
1-361 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
1-362 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-T 　　C17-T 　　H
1-363 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
1-364 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
1-365 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
1-366 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
1-367 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C18 　　　H
1-368 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C18-1 　　H
1-369 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C19 　　　H
1-370 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C19-2 　　H
1-371 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C20 　　　H
1-372 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C21 　　　H
1-373 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C22 　　　H
1-374 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C23 　　　H
1-375 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　C24 　　　H
1-376 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T 　　Lin 　　　H
1-377 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C10 　　　H
1-378 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C10 　　　H
1-379 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C10 　　　H
1-380 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C10 　　　H
1-381 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C10 　　　H
1-382 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C10 　　　H
1-383 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C10 　　　H
1-384 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-T2　　C10 　　　H
1-385 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-T2　　C10 　　　H
1-386 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-T2　　C10 　　　H
1-387 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C10 　　　H
1-388 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-T2　　C10 　　　H
1-389 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C11 　　　H
1-390 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C12 　　　H
1-391 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C13 　　　H
1-392 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C14 　　　H
1-393 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C15 　　　H
1-394 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C16 　　　H
1-395 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C17 　　　H
1-396 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C17-1 　　H
1-397 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C17-2 　　H
1-398 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C17-T2　　H
1-399 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C17-T2　　H
1-400 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C17-T2　　H
1-401 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C17-T2　　H
1-402 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C17-T2　　H
1-403 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C17-T2　　H
1-404 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C17-T2　　H
1-405 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C17-T2　　C17-T2　　H
1-406 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C17-T2　　C17-T2　　H
1-407 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C17-T2　　C17-T2　　H
1-408 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C17-T2　　H
1-409 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C17-T2　　C17-T2　　H
1-410 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C18 　　　H
1-411 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C18-1 　　H
1-412 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C19 　　　H
1-413 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C19-2 　　H
1-414 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C20 　　　H
1-415 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C21 　　　H
1-416 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C22 　　　H
1-417 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C23 　　　H
1-418 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　C24 　　　H
1-419 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C17-T2　　Lin 　　　H
1-420 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18 　　　C10 　　　H
1-421 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18 　　　C11 　　　H
1-422 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18 　　　C12 　　　H
1-423 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18 　　　C13 　　　H
1-424 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18 　　　C14 　　　H
1-425 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18 　　　C15 　　　H
1-426 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18 　　　C16 　　　H
1-427 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18 　　　C17 　　　H
1-428 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18 　　　C18 　　　H
1-429 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18-1 　　C18-1 　　H
1-430 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18-1 　　C18-1 　　H
1-431 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18-1 　　C18-1 　　H
1-432 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18-1 　　C18-1 　　H
1-433 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18-1 　　C18-1 　　H
1-434 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18-1 　　C18-1 　　H
1-435 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C18-1 　　C18-1 　　H
1-436 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C18-1 　　C18-1 　　H
1-437 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C18-1 　　C18-1 　　H
1-438 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C18-1 　　C18-1 　　H
1-439 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C18-1 　　C18-1 　　H
1-440 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C18-1 　　C18-1 　　H
1-441 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18-1 　　C18-1 　　Me
1-442 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18-1 　　C18-1 　　Me
1-443 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C18-1 　　C18-1 　　Et
1-444 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C19-2 　　C10 　　　H
1-445 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C19-2 　　C10 　　　H
1-446 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C19-2 　　C10 　　　H
1-447 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C19-2 　　C10 　　　H
1-448 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C19-2 　　C10 　　　H
1-449 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C19-2 　　C10 　　　H
1-450 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　C19-2 　　C10 　　　H
1-451 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　C19-2 　　C10 　　　H
1-452 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　C19-2 　　C10 　　　H
1-453 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　C19-2 　　C10 　　　H
1-454 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　C19-2 　　C10 　　　H
1-455 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　C19-2 　　C10 　　　H
1-456 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C19-2 　　C10 　　　Me
1-457 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C19-2 　　C10 　　　Me
1-458 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　C19-2 　　C10 　　　Et
1-459 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　C10 　　　H
1-460 　Me　　　　Et　　　1 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　C10 　　　H
1-461 　Me　　　　Pr　　　1 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　C10 　　　H
1-462 　Et　　　　Et　　　1 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　C10 　　　H
1-463 　-(CH2)3-　　　　　1 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　C10 　　　H
1-464 　-(CH2)4-　　　　　1 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　C10 　　　H
1-465 　-(CH2)2O(CH2)2- 　1 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　C10 　　　H
1-466 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　Lin 　　　C10 　　　H
1-467 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　Lin 　　　H
1-468 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　Lin 　　　H
1-469 　Me　　　　Pr　　　0 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　Lin 　　　H
1-470 　Et　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　Lin 　　　H
1-471 　-(CH2)3-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　Lin 　　　H
1-472 　-(CH2)4-　　　　　0 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　Lin 　　　H
1-473 　-(CH2)2O(CH2)2- 　0 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　Lin 　　　H
1-474 　Me　　　　Me　　　0 　-CH2CH(CH3)CH2- 　Lin 　　　Lin 　　　H
1-475 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)4-　　　　　Lin 　　　Lin 　　　H
1-476 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)5-　　　　　Lin 　　　Lin 　　　H
1-477 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　Lin 　　　H
1-478 　Me　　　　Me　　　1 　-(CH2)4-　　　　　Lin 　　　Lin 　　　H
1-479 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　Lin 　　　Me
1-480 　Me　　　　Et　　　0 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　Lin 　　　Me
1-481 　Me　　　　Me　　　0 　-(CH2)3-　　　　　Lin 　　　Lin 　　　Et
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　（表２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
――――――――――――――――――――――――――――――――――
化合物　　R2　　p 　　q 　　m 　　Z 　　　　L1　　　　L2　　　　R3
――――――――――――――――――――――――――――――――――
2-1 　　　Me　　0 　　2 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C10 　　　H
2-2 　　　Me　　0 　　3 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C10 　　　H
2-3 　　　Me　　0 　　4 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C10 　　　H
2-4 　　　Me　　1 　　2 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C10 　　　H
2-5 　　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C10 　　　H
2-6 　　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C10 　　　H
2-7 　　　Me　　0 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C10 　　　H
2-8 　　　Me　　0 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C10 　　　H
2-9 　　　Me　　0 　　4 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C10 　　　H
2-10　　　Me　　1 　　1 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C10 　　　H
2-11　　　Me　　1 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C10 　　　H
2-12　　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C10 　　　H
2-13　　　Me　　2 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C10 　　　H
2-14　　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-1 　　C10 　　　H
2-15　　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-1 　　C10 　　　H
2-16　　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)2-　C17-1 　　C10 　　　H
2-17　　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)2-　C17-1 　　C10 　　　H
2-18　　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-1 　　C10 　　　H
2-19　　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-1 　　C10 　　　H
2-20　　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-1 　　C10 　　　H
2-21　　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-1 　　C10 　　　H
2-22　　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-1 　　C10 　　　H
2-23　　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)3-　C17-1 　　C10 　　　H
2-24　　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)3-　C17-1 　　C10 　　　H
2-25　　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-1 　　C10 　　　H
2-26　　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-1 　　C10 　　　H
2-27　　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-1 　　C10 　　　H
2-28　　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C10 　　　Me
2-29　　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C10 　　　Me
2-30　　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C10 　　　Me
2-31　　　Me　　0 　　2 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
2-32　　　Me　　0 　　3 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
2-33　　　Me　　0 　　4 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
2-34　　　Me　　1 　　2 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
2-35　　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
2-36　　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C17-1 　　H
2-37　　　Me　　0 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C17-1 　　H
2-38　　　Me　　0 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C17-1 　　H
2-39　　　Me　　0 　　4 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C17-1 　　H
2-40　　　Me　　1 　　1 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C17-1 　　H
2-41　　　Me　　1 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C17-1 　　H
2-42　　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C17-1 　　H
2-43　　　Me　　2 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C17-1 　　H
2-44　　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-1 　　C17-1 　　H
2-45　　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-1 　　C17-1 　　H
2-46　　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)2-　C17-1 　　C17-1 　　H
2-47　　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)2-　C17-1 　　C17-1 　　H
2-48　　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-1 　　C17-1 　　H
2-49　　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-1 　　C17-1 　　H
2-50　　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-1 　　C17-1 　　H
2-51　　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-1 　　C17-1 　　H
2-52　　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-1 　　C17-1 　　H
2-53　　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)3-　C17-1 　　C17-1 　　H
2-54　　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)3-　17-1 　　C17-1 　　H
2-55　　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-1 　　C17-1 　　H
2-56　　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-1 　　C17-1 　　H
2-57　　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-1 　　C17-1 　　H
2-58　　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C17-1 　　Me
2-59　　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-1 　　C17-1 　　Me
2-60　　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-1 　　C17-1 　　Me
2-61　　　Me　　0 　　2 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C10 　　　H
2-62　　　Me　　0 　　3 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C10 　　　H
2-63　　　Me　　0 　　4 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C10 　　　H
2-64　　　Me　　1 　　2 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C10 　　　H
2-65　　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C10 　　　H
2-66　　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C10 　　　H
2-67　　　Me　　0 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C10 　　　H
2-68　　　Me　　0 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C10 　　　H
2-69　　　Me　　0 　　4 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C10 　　　H
2-70　　　Me　　1 　　1 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C10 　　　H
2-71　　　Me　　1 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C10 　　　H
2-72　　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C10 　　　H
2-73　　　Me　　2 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C10 　　　H
2-74　　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-2 　　C10 　　　H
2-75　　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-2 　　C10 　　　H
2-76　　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)2-　C17-2 　　C10 　　　H
2-77　　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)2-　C17-2 　　C10 　　　H
2-78　　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-2 　　C10 　　　H
2-79　　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-2 　　C10 　　　H
2-80　　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-2 　　C10 　　　H
2-81　　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-2 　　C10 　　　H
2-82　　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-2 　　C10 　　　H
2-83　　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)3-　C17-2 　　C10 　　　H
2-84　　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)3-　C17-2 　　C10 　　　H
2-85　　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-2 　　C10 　　　H
2-86　　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-2 　　C10 　　　H
2-87　　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-2 　　C10 　　　H
2-88　　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C10 　　　Me
2-89　　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C10 　　　Me
2-90　　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C10 　　　Me
2-91　　　Me　　0 　　2 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
2-92　　　Me　　0 　　3 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
2-93　　　Me　　0 　　4 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
2-94　　　Me　　1 　　2 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
2-95　　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
2-96　　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C17-2 　　H
2-97　　　Me　　0 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C17-2 　　H
2-98　　　Me　　0 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C17-2 　　H
2-99　　　Me　　0 　　4 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C17-2 　　H
2-100 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C17-2 　　H
2-101 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C17-2 　　H
2-102 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C17-2 　　H
2-103 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C17-2 　　H
2-104 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-2 　　C17-2 　　H
2-105 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-2 　　C17-2 　　H
2-106 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)2-　C17-2 　　C17-2 　　H
2-107 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)2-　C17-2 　　C17-2 　　H
2-108 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-2 　　C17-2 　　H
2-109 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-2 　　C17-2 　　H
2-110 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-2 　　C17-2 　　H
2-111 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-2 　　C17-2 　　H
2-112 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-2 　　C17-2 　　H
2-113 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)3-　C17-2 　　C17-2 　　H
2-114 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)3-　C17-2 　　C17-2 　　H
2-115 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-2 　　C17-2 　　H
2-116 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-2 　　C17-2 　　H
2-117 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-2 　　C17-2 　　H
2-118 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C17-2 　　Me
2-119 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-2 　　C17-2 　　Me
2-120 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-2 　　C17-2 　　Me
2-121 　　Me　　0 　　2 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C10 　　　H
2-122 　　Me　　0 　　3 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C10 　　　H
2-123 　　Me　　0 　　4 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C10 　　　H
2-124 　　Me　　1 　　2 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C10 　　　H
2-125 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C10 　　　H
2-126 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C10 　　　H
2-127 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C10 　　　H
2-128 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C10 　　　H
2-129 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C10 　　　H
2-130 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C10 　　　H
2-131 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C10 　　　H
2-132 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C10 　　　H
2-133 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C10 　　　H
2-134 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-A 　　C10 　　　H
2-135 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-A 　　C10 　　　H
2-136 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)2-　C17-A 　　C10 　　　H
2-137 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)2-　C17-A 　　C10 　　　H
2-138 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-A 　　C10 　　　H
2-139 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-A 　　C10 　　　H
2-140 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-A 　　C10 　　　H
2-141 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-A 　　C10 　　　H
2-142 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-A 　　C10 　　　H
2-143 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)3-　C17-A 　　C10 　　　H
2-144 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)3-　C17-A 　　C10 　　　H
2-145 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-A 　　C10 　　　H
2-146 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-A 　　C10 　　　H
2-147 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-A 　　C10 　　　H
2-148 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C10 　　　Me
2-149 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C10 　　　Me
2-150 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C10 　　　Me
2-151 　　Me　　0 　　2 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
2-152 　　Me　　0 　　3 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
2-153 　　Me　　0 　　4 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
2-154 　　Me　　1 　　2 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
2-155 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
2-156 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C17-A 　　H
2-157 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C17-A 　　H
2-158 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C17-A 　　H
2-159 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C17-A 　　H
2-160 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C17-A 　　H
2-161 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C17-A 　　H
2-162 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C17-A 　　H
2-163 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C17-A 　　H
2-164 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-A 　　C17-A 　　H
2-165 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-A 　　C17-A 　　H
2-166 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)2-　C17-A 　　C17-A 　　H
2-167 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)2-　C17-A 　　C17-A 　　H
2-168 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-A 　　C17-A 　　H
2-169 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-A 　　C17-A 　　H
2-170 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-A 　　C17-A 　　H
2-171 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-A 　　C17-A 　　H
2-172 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-A 　　C17-A 　　H
2-173 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)3-　C17-A 　　C17-A 　　H
2-174 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)3-　C17-A 　　C17-A 　　H
2-175 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-A 　　C17-A 　　H
2-176 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-A 　　C17-A 　　H
2-177 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-A 　　C17-A 　　H
2-178 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C17-A 　　Me
2-179 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-A 　　C17-A 　　Me
2-180 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-A 　　C17-A 　　Me
2-181 　　Me　　0 　　2 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C10 　　　H
2-182 　　Me　　0 　　3 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C10 　　　H
2-183 　　Me　　0 　　4 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C10 　　　H
2-184 　　Me　　1 　　2 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C10 　　　H
2-185 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C10 　　　H
2-186 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C10 　　　H
2-187 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C10 　　　H
2-188 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C10 　　　H
2-189 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C10 　　　H
2-190 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C10 　　　H
2-191 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C10 　　　H
2-192 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C10 　　　H
2-193 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C10 　　　H
2-194 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-H 　　C10 　　　H
2-195 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-H 　　C10 　　　H
2-196 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)2-　C17-H 　　C10 　　　H
2-197 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)2-　C17-H 　　C10 　　　H
2-198 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-H 　　C10 　　　H
2-199 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-H 　　C10 　　　H
2-200 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-H 　　C10 　　　H
2-201 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-H 　　C10 　　　H
2-202 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-H 　　C10 　　　H
2-203 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)3-　C17-H 　　C10 　　　H
2-204 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)3-　C17-H 　　C10 　　　H
2-205 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-H 　　C10 　　　H
2-206 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-H 　　C10 　　　H
2-207 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-H 　　C10 　　　H
2-208 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C10 　　　Me
2-209 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C10 　　　Me
2-210 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C10 　　　Me
2-211 　　Me　　0 　　2 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
2-212 　　Me　　0 　　3 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
2-213 　　Me　　0 　　4 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
2-214 　　Me　　1 　　2 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
2-215 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
2-216 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C17-H 　　H
2-217 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C17-H 　　H
2-218 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C17-H 　　H
2-219 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C17-H 　　H
2-220 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C17-H 　　H
2-221 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C17-H 　　H
2-222 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C17-H 　　H
2-223 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C17-H 　　H
2-224 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-H 　　C17-H 　　H
2-225 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-H 　　C17-H 　　H
2-226 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)2-　C17-H 　　C17-H 　　H
2-227 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)2-　C17-H 　　C17-H 　　H
2-228 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-H 　　C17-H 　　H
2-229 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-H 　　C17-H 　　H
2-230 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-H 　　C17-H 　　H
2-231 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-H 　　C17-H 　　H
2-232 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-H 　　C17-H 　　H
2-233 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)3-　C17-H 　　C17-H 　　H
2-234 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)3-　C17-H 　　C17-H 　　H
2-235 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-H 　　C17-H 　　H
2-236 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-H 　　C17-H 　　H
2-237 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-H 　　C17-H 　　H
2-238 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C17-H 　　Me
2-239 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-H 　　C17-H 　　Me
2-240 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-H 　　C17-H 　　Me
2-241 　　Me　　0 　　2 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C10 　　　H
2-242 　　Me　　0 　　3 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C10 　　　H
2-243 　　Me　　0 　　4 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C10 　　　H
2-244 　　Me　　1 　　2 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C10 　　　H
2-245 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C10 　　　H
2-246 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C10 　　　H
2-247 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C10 　　　H
2-248 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C10 　　　H
2-249 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C10 　　　H
2-250 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C10 　　　H
2-251 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C10 　　　H
2-252 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C10 　　　H
2-253 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C10 　　　H
2-254 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T 　　C10 　　　H
2-255 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T 　　C10 　　　H
2-256 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T 　　C10 　　　H
2-257 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T 　　C10 　　　H
2-258 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T 　　C10 　　　H
2-259 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T 　　C10 　　　H
2-260 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T 　　C10 　　　H
2-261 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T 　　C10 　　　H
2-262 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T 　　C10 　　　H
2-263 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T 　　C10 　　　H
2-264 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T 　　C10 　　　H
2-265 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T 　　C10 　　　H
2-266 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T 　　C10 　　　H
2-267 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T 　　C10 　　　H
2-268 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C10 　　　Me
2-269 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C10 　　　Me
2-270 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C10 　　　Me
2-271 　　Me　　0 　　2 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
2-272 　　Me　　0 　　3 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
2-273 　　Me　　0 　　4 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
2-274 　　Me　　1 　　2 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
2-275 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
2-276 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C17-T 　　H
2-277 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C17-T 　　H
2-278 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C17-T 　　H
2-279 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C17-T 　　H
2-280 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C17-T 　　H
2-281 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C17-T 　　H
2-282 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C17-T 　　H
2-283 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C17-T 　　H
2-284 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T 　　C17-T 　　H
2-285 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T 　　C17-T 　　H
2-286 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T 　　C17-T 　　H
2-287 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T 　　C17-T 　　H
2-288 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T 　　C17-T 　　H
2-289 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T 　　C17-T 　　H
2-290 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T 　　C17-T 　　H
2-291 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T 　　C17-T 　　H
2-292 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T 　　C17-T 　　H
2-293 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T 　　C17-T 　　H
2-294 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T 　　C17-T 　　H
2-295 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T 　　C17-T 　　H
2-296 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T 　　C17-T 　　H
2-297 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T 　　C17-T 　　H
2-298 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C17-T 　　Me
2-299 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-T 　　C17-T 　　Me
2-300 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-T 　　C17-T 　　Me
2-301 　　Me　　0 　　2 　　0 　　―　　　　C17-T2　　C10 　　　H
2-302 　　Me　　0 　　3 　　0 　　―　　　　C17-T2　　C10 　　　H
2-303 　　Me　　0 　　4 　　0 　　―　　　　C17-T2　　C10 　　　H
2-304 　　Me　　1 　　2 　　0 　　―　　　　C17-T2　　C10 　　　H
2-305 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-T2　　C10 　　　H
2-306 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-T2　　C10 　　　H
2-307 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-T2　　C10 　　　H
2-308 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-T2　　C10 　　　H
2-309 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-CH2- 　　C17-T2　　C10 　　　H
2-310 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-CH2- 　　C17-T2　　C10 　　　H
2-311 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-T2　　C10 　　　H
2-312 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-T2　　C10 　　　H
2-313 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17-T2　　C10 　　　H
2-314 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T2　　C10 　　　H
2-315 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T2　　C10 　　　H
2-316 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T2　　C10 　　　H
2-317 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T2　　C10 　　　H
2-318 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T2　　C10 　　　H
2-319 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T2　　C10 　　　H
2-320 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T2　　C10 　　　H
2-321 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T2　　C10 　　　H
2-322 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T2　　C10 　　　H
2-323 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T2　　C10 　　　H
2-324 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T2　　C10 　　　H
2-325 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T2　　C10 　　　H
2-326 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T2　　C10 　　　H
2-327 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T2　　C10 　　　H
2-328 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17-T2　　C10 　　　Me
2-329 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17-T2　　C10 　　　Me
2-330 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-T2　　C10 　　　Me
2-331 　　Me　　0 　　2 　　0 　　―　　　　C17-T2　　C17-T2　　H
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2-349 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T2　　C17-T2　　H
2-350 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17-T2　　C17-T2　　H
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2-356 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17-T2　　C17-T2　　H
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2-360 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17-T2　　C17-T2　　Me
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2-369 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-CH2- 　　Lin 　　　Lin 　　　H
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2-371 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-CH2- 　　Lin 　　　Lin 　　　H
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2-378 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　Lin 　　　Lin 　　　H
2-379 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　Lin 　　　Lin 　　　H
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2-389 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　Lin 　　　Lin 　　　Me
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2-400 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-CH2- 　　C16 　　　C10 　　　H
2-401 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C16 　　　C10 　　　H
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2-405 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C16 　　　C10 　　　H
2-406 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)2-　C16 　　　C10 　　　H
2-407 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)2-　C16 　　　C10 　　　H
2-408 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C16 　　　C10 　　　H
2-409 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C16 　　　C10 　　　H
2-410 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C16 　　　C10 　　　H
2-411 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C16 　　　C10 　　　H
2-412 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C16 　　　C10 　　　H
2-413 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)3-　C16 　　　C10 　　　H
2-414 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)3-　C16 　　　C10 　　　H
2-415 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C16 　　　C10 　　　H
2-416 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C16 　　　C10 　　　H
2-417 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C16 　　　C10 　　　H
2-418 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C16 　　　C10 　　　Me
2-419 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C16 　　　C10 　　　Me
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2-437 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)2-　C16 　　　C16 　　　H
2-438 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C16 　　　C16 　　　H
2-439 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C16 　　　C16 　　　H
2-440 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C16 　　　C16 　　　H
2-441 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C16 　　　C16 　　　H
2-442 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C16 　　　C16 　　　H
2-443 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)3-　C16 　　　C16 　　　H
2-444 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)3-　C16 　　　C16 　　　H
2-445 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C16 　　　C16 　　　H
2-446 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C16 　　　C16 　　　H
2-447 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C16 　　　C16 　　　H
2-448 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C16 　　　C16 　　　Me
2-449 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C16 　　　C16 　　　Me
2-450 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C16 　　　C16 　　　Me
2-451 　　Me　　0 　　2 　　0 　　―　　　　C17 　　　C10 　　　H
2-452 　　Me　　0 　　3 　　0 　　―　　　　C17 　　　C10 　　　H
2-453 　　Me　　0 　　4 　　0 　　―　　　　C17 　　　C10 　　　H
2-454 　　Me　　1 　　2 　　0 　　―　　　　C17 　　　C10 　　　H
2-455 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17 　　　C10 　　　H
2-456 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C17 　　　C10 　　　H
2-457 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17 　　　C10 　　　H
2-458 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17 　　　C10 　　　H
2-459 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-CH2- 　　C17 　　　C10 　　　H
2-460 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-CH2- 　　C17 　　　C10 　　　H
2-461 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17 　　　C10 　　　H
2-462 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17 　　　C10 　　　H
2-463 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C17 　　　C10 　　　H
2-464 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17 　　　C10 　　　H
2-465 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17 　　　C10 　　　H
2-466 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)2-　C17 　　　C10 　　　H
2-467 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)2-　C17 　　　C10 　　　H
2-468 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17 　　　C10 　　　H
2-469 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C17 　　　C10 　　　H
2-470 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C17 　　　C10 　　　H
2-471 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17 　　　C10 　　　H
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2-505 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17 　　　C17 　　　H
2-506 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C17 　　　C17 　　　H
2-507 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C17 　　　C17 　　　H
2-508 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C17 　　　C17 　　　Me
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2-510 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C17 　　　C17 　　　Me
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2-520 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-CH2- 　　C18 　　　C10 　　　H
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2-529 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C18 　　　C10 　　　H
2-530 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C18 　　　C10 　　　H
2-531 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C18 　　　C10 　　　H
2-532 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C18 　　　C10 　　　H
2-533 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)3-　C18 　　　C10 　　　H
2-534 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)3-　C18 　　　C10 　　　H
2-535 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C18 　　　C10 　　　H
2-536 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C18 　　　C10 　　　H
2-537 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C18 　　　C10 　　　H
2-538 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C18 　　　C10 　　　Me
2-539 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C18 　　　C10 　　　Me
2-540 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C18 　　　C10 　　　Me
2-541 　　Me　　0 　　2 　　0 　　―　　　　C18 　　　C18 　　　H
2-542 　　Me　　0 　　3 　　0 　　―　　　　C18 　　　C18 　　　H
2-543 　　Me　　0 　　4 　　0 　　―　　　　C18 　　　C18 　　　H
2-544 　　Me　　1 　　2 　　0 　　―　　　　C18 　　　C18 　　　H
2-545 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C18 　　　C18 　　　H
2-546 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C18 　　　C18 　　　H
2-547 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C18 　　　C18 　　　H
2-548 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C18 　　　C18 　　　H
2-549 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-CH2- 　　C18 　　　C18 　　　H
2-550 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-CH2- 　　C18 　　　C18 　　　H
2-551 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C18 　　　C18 　　　H
2-552 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C18 　　　C18 　　　H
2-553 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-CH2- 　　C18 　　　C18 　　　H
2-554 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C18 　　　C18 　　　H
2-555 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C18 　　　C18 　　　H
2-556 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)2-　C18 　　　C18 　　　H
2-557 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)2-　C18 　　　C18 　　　H
2-558 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C18 　　　C18 　　　H
2-559 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)2-　C18 　　　C18 　　　H
2-560 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)2-　C18 　　　C18 　　　H
2-561 　　Me　　0 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C18 　　　C18 　　　H
2-562 　　Me　　0 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C18 　　　C18 　　　H
2-563 　　Me　　0 　　4 　　0 　　-(CH2)3-　C18 　　　C18 　　　H
2-564 　　Me　　1 　　1 　　0 　　-(CH2)3-　C18 　　　C18 　　　H
2-565 　　Me　　1 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C18 　　　C18 　　　H
2-566 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-(CH2)3-　C18 　　　C18 　　　H
2-567 　　Me　　2 　　2 　　0 　　-(CH2)3-　C18 　　　C18 　　　H
2-568 　　Me　　1 　　3 　　0 　　―　　　　C18 　　　C18 　　　Me
2-569 　　Me　　2 　　2 　　0 　　―　　　　C18 　　　C18 　　　Me
2-570 　　Me　　1 　　3 　　0 　　-CH2- 　　C18 　　　C18 　　　Me
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　１－３．カチオン性脂質の製造方法
　本発明のカチオン性脂質は、各種の公知の合成法を適応することにより、製造することができる。公知の合成法としては、「Comprehensive Organic Transformations（第２版）」、Wiley-VCH、1999年、「Comprehensive Organic Synthesis」、Pergamon、1991年等に記載されたものなどがある。用いた官能基の種類によっては、原料または中間体の段階において、適切な保護基による保護を行う、あるいは当該官能基に容易に変換可能な官能基に置き換えて反応を行うことが、製造上効果的である場合がある。これらの官能基としては、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、多重結合などがあり、それらの官能基の保護および脱保護、又はそれらの官能基への誘導化については、公知の方法により行うことができる。公知の方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis（第4版）」、Wiley-Interscience、2006年などがある。
　図１～図３に概要を示している、本発明のカチオン性脂質（I）の製造方法について以下に示す。ただし、製造方法は下記の方法に限定されるものではない。
　式中において、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は、独立して、水素原子、置換基群βから選ばれる置換基、又は置換基群βに誘導するための合成化学的に許容される保護体若しくは前駆体となりうる置換基を示す。
　ｐ１、ｐ２は、独立して、０乃至２１の整数を示す。
　Ｇ６、Ｇ７、Ｇ１０、Ｇ１１、およびＧ１２は、独立して、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ２４アルキル基、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ２４アルケニル基、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３－Ｃ２４アルキニル基、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）基、又はそれらの置換基に誘導するための合成化学的に許容される保護体若しくは前駆体となりうる置換基を示す。
　Ｇ８は、以下の構造式に示される置換基、又はそれらの置換基に誘導するための合成化学的に許容される保護体若しくは前駆体となりうる置換基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　Ｇ９は、一般的にカルボキシル基の保護基として用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基などが挙げられる。
　１－３－１．Ａ法
　Ａ法の概要を図１に示す。
　１－３－１－１．Ａ－１工程
　Ａ－１工程は、水酸基を有する末端アルキン化合物（Ａ１）および脱離性置換基を有するアルキル化合物（Ａ２）から水酸基を有する内部アルキン化合物（Ａ３）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系、ハロゲン化炭素系などの溶媒があり、好ましくはアミド系およびスルホキシド系等の非プロトン性極性溶媒であり、より好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
　使用される試薬としては、遷移金属化合物などであり、好ましくは銅化合物であり、より好ましくはヨウ化銅（Ｉ）である。
　使用される添加剤としては、無機塩類、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ土類金属アルコキシド類、有機塩基類などのうち、複数用いたものであり、好ましくは無機塩類と無機塩基類であり、より好ましくはヨウ化ナトリウムと炭酸カリウムである。
　反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常０℃―１００℃であり、好ましくは０℃―室温である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
　１－３－１－２．Ａ－２工程
　Ａ－２工程は、水酸基を有する内部アルキン化合物（Ａ３）からホルミル基を有する内部アルキン化合物（Ａ４）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、スルホキシド系などの溶媒があり、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
　使用される試薬としては、例えば、三酸化硫黄―ピリジン錯体、シュウ酸クロライドなどである。
　使用される添加剤としては、無機塩基類、有機塩基類であり、好ましくは有機塩基類であり、より好ましくはトリエチルアミンである。
　反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常０℃―１００℃であり、好ましくは０℃―室温である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
　１－３－１－３．Ａ－３工程
　Ａ－３工程は、ホルミル基を有する内部アルキン化合物（Ａ４）からカルボキシル基を有する内部アルキン化合物（Ａ５）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、アルコール系、アミン系、水系などの溶媒があり、好ましくはアルコール系溶媒であり、より好ましくはｔｅｒｔ－ブチルアルコールである。
　使用される試薬としては、例えば、無機酸化剤：亜塩素酸ナトリウムなどである。
　使用される添加剤としては、無機塩類、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ土類金属アルコキシド類であり、好ましくはリン酸塩類であり、より好ましくはリン酸二水素ナトリウム類である。
　さらに使用される添加剤としては、例えば、２－メチルー２－ブテンである。
　反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常０℃―１００℃であり、好ましくは０℃―室温である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
　１－３－２．Ｂ法
　Ｂ法の概要を図２に示す。
　１－３－２－１．Ｂ－１工程
　Ｂ－１工程は、カルボン酸類（Ｂ１）からＮ－メトキシカルボン酸アミド類（Ｂ２）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系、ハロゲン化炭素系などの溶媒があり、好ましくはハロゲン化炭素系溶媒であり、より好ましくはジクロロメタンである。
　使用される副原料としては、例えば、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩などである。
　使用される試薬としては、脱水縮合剤：カルボジイミド類などであり、好ましくは１－エチルー３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。
　使用される添加剤としては、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ土類金属アルコキシド類、有機塩基類であり、好ましくは有機塩基類であり、より好ましくはトリエチルアミンである。さらに使用される添加剤としては、脱水縮合活性化剤：Ｎ－ヒドロキシへテロ環状化合物類であり、好ましくは１－ヒドロキシベンズイミダゾール水和物である。
　反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常－７８℃―１００℃であり、好ましくは０℃―室温である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
　１－３－２－２．Ｂ－２工程
　Ｂ－２工程は、Ｎ－メトキシカルボン酸アミド類（Ｂ２）からケトン類（Ｂ３）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系などの溶媒があり、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒である。
　使用される試薬としては、グリニャール試薬、アルキルリチウム試薬、アルキル亜鉛試薬などであり、好ましくはグリニャール試薬、アルキルリチウム試薬である。
　反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常－７８℃―１００℃であり、好ましくは－３０℃―室温である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
　１－３－２－３．Ｂ－３工程
　Ｂ－３工程は、ケトン類（Ｂ３）からアルコール類（Ｂ４）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系、アルコール系、アミン系、水系などの溶媒があり、好ましくはアルコール系、水系などのプロトン性溶媒であり、より好ましくはメタノール又はエタノールの水溶液である。
　使用される試薬としては、一般的に還元剤として用いられるホウ素試薬、アルミニウム試薬などであり、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
　反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常０℃―１００℃であり、好ましくは０℃―室温である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
　１－３－２－４．Ｂ－４工程
　Ｂ－４工程は、分子内に三重結合を有するアルコール類（Ｂ４）から分子内に二重結合を有するアルコール類（Ｂ４’）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、アルコール系、アミン系、水系などの溶媒があり、好ましくはアルコール系、水系などのプロトン性溶媒であり、より好ましくはメタノール又はエタノールである。
　使用される副原料としては、例えば、水素ガス又は水素供与体としての還元剤などであり、好ましくは、水素、水素化ホウ素ナトリウムなどであり、これらを単独または複数組み合わせて用いる。
　使用される触媒としては、遷移金属化合物類などであり、好ましくは担持パラジウム金属類、ニッケル化合物類、コバルト化合物類であり、より好ましくはポリエチレンイミン担持パラジウム、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物である。
　触媒としてニッケル化合物類、コバルト化合物類などを用いた場合に使用される添加剤としては、有機塩基類であり、好ましくはエチレンジアミンである。
　反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常－７８℃―８０℃であり、好ましくは０℃―室温である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
　１－３－２－５．Ｂ－５工程
　Ｂ－５工程は、アルコール類（Ｂ４）から炭酸エステル類（Ｂ５）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系、ハロゲン化炭素系、アミン系などの溶媒があり、好ましくは芳香族系、ハロゲン化炭素系などの低極性溶媒であり、より好ましくはトルエン、ジクロロメタンである。
　使用される副原料としては、例えば、アルコール類およびｐ－ニトロフェニル置換炭酸エステルなどの活性炭酸エステル類などである。
　副原料としてアルコールを用いた場合に使用される試薬としては、ホスゲン等価体などであり、好ましくはジホスゲン、トリホスゲンである。
　反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常－７８℃―１００℃であり、好ましくは０℃―室温である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
　１－３－２－６．Ｂ－６工程
　Ｂ－６工程は、分子内に三重結合を有する炭酸エステル類（Ｂ５）から分子内に二重結合を有する炭酸エステル類（Ｂ５’）を製造する工程である。
　本工程は、Ｂ－４工程と同様の方法で行うことができる。
　１－３－２－７．Ｂ－７工程
　Ｂ－７工程は、アルコール類（Ｂ６）からアルデヒド類（Ｂ７）を製造する工程である。
　各種の一般的な酸化反応を用いることが可能であるが、スルホキシドを酸化剤として用いる場合には、使用される溶媒としては、好ましくはジメチルスルホキシドである。
　使用される試薬としては、塩化オキサリル、トリフルオロ酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド、三酸化硫黄ピリジン錯体などである。
　反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常－７８℃―８０℃であり、好ましくは０℃―６０℃である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
　１－３－２－８．Ｂ－８工程
　Ｂ－８工程は、アルデヒド類（Ｂ７）からアルコール類（Ｂ４）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系などの溶媒があり、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒である。
　使用される試薬としては、グリニャール試薬、アルキルリチウム試薬、アルキル亜鉛試薬などであり、好ましくはグリニャール試薬、アルキルリチウム試薬である。
　反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常－７８℃―１００℃であり、好ましくは－３０℃―室温である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
　１－３－３．Ｃ法
　Ｃ法の概要を図３に示す。
　１－３－３－１．Ｃ－１工程
　Ｃ－１工程は、無置換マロン酸エステル類（Ｃ１）から一置換マロン酸エステル類（Ｃ２）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系、アルコール系などの溶媒があり、好ましくはトルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒である。
　使用される副原料としては、例えば、アルキルハライド類、アルキルスルホネート類などである。
　使用される試薬としては、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ土類金属アルコキシド類、有機塩基類などであり、好ましくは水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドである。
　反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常０℃―２００℃であり、好ましくは５０℃―１５０℃である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
　１－３－３－２．Ｃ－２工程
　Ｃ－２工程は、一置換マロン酸エステル類（Ｃ２）からエステル類（Ｃ３）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、ステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系、水系などの溶媒があり、好ましくはアミド系およびスルホキシド系等の非プロトン性極性溶媒であり、より好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
　使用される試薬としては、無機塩類、無機塩基類などであり、好ましくは塩化リチウム、青酸ナトリウムである。
　使用される添加剤としては、水などである。
　反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常８０℃―２００℃であり、好ましくは１２０℃―１８０℃である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
　１－３－３－３．Ｃ－３工程
　Ｃ－３工程は、エステル類（Ｃ３）からケトエステル類（Ｃ４）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系などの溶媒があり、好ましくは芳香族系溶媒であり、より好ましくはキシレン類である。
　使用される副原料としては、例えば、原料と同じアルコールが縮合した構造の各種有機酸エステルなどである。
　使用される試薬としては、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ土類金属アルコキシド類、有機塩基類などであり、好ましくは水素化ナトリウムである。
　反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常５０℃―２００℃であり、好ましくは１２０℃―１８０℃である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
　１－３－３－４．Ｃ－４工程
　Ｃ－４工程は、ケトエステル類（Ｃ４）からケトン類（Ｃ５：Ｂ３に相当する化合物）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系、アルコール系、水系などの溶媒があり、好ましくはアルコール系、水系などのプロトン性溶媒であり、より好ましくはメタノール又はエタノールの水溶液である。
　使用される試薬としては、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ土類金属アルコキシド類などであり、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化リチウムである。
　反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常０℃―１２０℃であり、好ましくは５０℃―１００℃である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
　１－３－３－５．Ｃ－５工程
　Ｃ－５工程は、一置換マロン酸エステル類（Ｃ２）から二置換マロン酸エステル類（Ｃ６）を製造する工程である。
　本工程は、Ｃ－１工程と同様の方法で行うことができる。
　１－３－３－６．Ｃ－６工程
　Ｃ－６工程は、二置換マロン酸エステル類（Ｃ６）からエステル類（Ｃ７）を製造する工程である。
　本工程は、Ｃ－２工程と同様の方法で行うことができる。
　１－３－３－７．Ｃ－７工程
　Ｃ－７工程は、エステル類（Ｃ７）から２－置換アルコール類（Ｃ８）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系などの溶媒があり、好ましくはテトラヒドロフランである。
　使用される試薬としては、一般的な還元剤：リチウムアルミニウムヒドリドなどである。
　反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常－７８℃―８０℃であり、好ましくは０℃―室温である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
　１－３－３－８．Ｃ－８工程
　Ｃ－８工程は、２－置換アルコール類（Ｃ８）から炭酸エステル類（Ｃ９）を製造する工程である。
　本工程は、Ｂ－５工程と同様の方法で行うことができる。
　２．脂質粒子
　本明細書における脂質粒子には、リポソーム、脂質が凝集している脂質凝集体、及びミセルから選択されるいずれかの構造を有する組成物が含まれるが、脂質を含む組成物である限り脂質粒子の構造はこれらに限定されない。リポソームは脂質二重層構造を有し、内部に水相を持つ。リポソームには脂質の二分子膜が多数層状に重なった多重層リポソーム、膜が１枚の単層リポソームがあり、本発明のリポソームには両方のリポソームが含まれる。
　本発明の「脂質粒子」には、以下の（ａ）乃至（ｃ）から選択されるいずれかの組成物が含まれる。
（ａ）カチオン性脂質、及び脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質を含む組成物、
（ｂ）カチオン性脂質、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質、及びステロール類を含む組成物、
（ｃ）カチオン性脂質、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質、ステロール類、及び両親媒性脂質を含む組成物。
　ここで、カチオン性脂質は上記「１．カチオン性脂質」の項に記載されている各種カチオン性脂質の１又は２種以上である。具体例としては、表１又は表２に記載の１又は２種以上の化合物を挙げることができる。
　両親媒性脂質としては、下記の「２－１．両親媒性脂質」の項に記載の１又は２種以上を挙げることができる。
　ステロール類としては、下記の、「２－２．ステロール類」の項に記載の１又は２種以上を挙げることができる。
　脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質としては、下記の「２－３．脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質」の項に記載の１又は２種以上を挙げることができる。
　２－１．両親媒性脂質
　本明細書において、「両親媒性脂質」とは、極性、非極性の溶媒に対してともに親和性を持つ脂質をいう。
　両親媒性脂質の例としては、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ：　ｆｒｏｍ　ｐｈｙｓｉｃｓ　ｔｏ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」のＣｈａｐｔｅｒ　１．　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｌｉｐｉｄｓ　ａｎｄ　ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ（出版社：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ, 出版年：１９９３年, 著者：Ｄ.Ｄ.Ｌａｓｉｃ）等に記載の脂質を挙げることができる。例えば、リン脂質、糖脂質、アミノ脂質、スフィンゴ脂質、グリコール類、飽和又は不飽和の脂肪酸を含むが、これらに限定されない。具体例を、２－１－１乃至２－１－３に記載する。
　２－１－１．リン脂質
　リン脂質は、グリセロリン脂質とスフィンゴリン脂質に大別される。グリセロリン脂質の代表的なものには、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）が挙げられる。一方、スフィンゴリン脂質の代表的なものにはスフィンゴミエリン（ＳＭ）が挙げられる。例えば、以下の（ａ）乃至（ｇ）に記載の脂質を挙げることができる。
　（ａ）ホスファチジルコリン類
　ホスファチジルコリン類の具体例としては、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジミリストリルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジデカノイルホスファチジルコリン（ＤＤＰＣ）、ジオクタノイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジヘキサノイルホスファチジルコリン（ＤＨＰＣ）、ジブチリルホスファチジルコリン（ＤＢＰＣ）、ジエライドイルホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン、ジアラキドノイルホスファチジルコリン、ジイコセノイルホスファチジルコリン（ＤＥＰＣ）、ジヘプタノイルホスファチジルコリン、ジカプロイルホスファチジルコリン、ジヘプタデカノイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、エレオステアロイルホスファチジルコリン、水素化卵ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、１－パルミトイル－２－アラキドノイルホスファチジルコリン、１－パルミトイル－２－オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、１－パルミトイル－２－リノレオイルホスファチジルコリン、１－パルミトイル－２－ミリストイルホスファチジルコリン、１－パルミトイル－２－ステアロイルホスファチジルコリン、１－ステアロイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン、１，２－ジミリストイルアミド－１，２－デオキシホスファチジルコリン、１－ミリストイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン、１－ミリストイル－２－ステアロイルホスファチジルコリン、ジ－０－ヘキサデシルホスファチジルコリン、トランスジエライドイルホスファチジルコリン、ジパルミテライドイル－ホスファチジルコリン、ｎ－オクタデシル－２－メチルホスファチジルコリン、ｎ－オクタデシルホスファチジルコリン、１－ラウリルプロパンジオール－３－ホスホコリン、エリスロ－Ｎ－リグノセロイルスフィンゴホスファチジルコリン及びパルミトイル－（９－ｃｉｓ－オクタデセノイル）－３－ｓｎ－ホスファチジルコリン等を挙げることができ、好ましくは、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ及びＤＭＰＣを挙げることができる。
　（ｂ）ホスファチジルセリン類
　ホスファチジルセリン類の具定例としては、ジステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジラウロイルホスファチジルセリン（ＤＬＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、ジオレオイルホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、リゾホスファチジルセリン、エレオステアロイルホスファチジルセリン、１，２－ジ－（９－ｃｉｓ－オクタデセノイル）－３－ｓｎ－ホスファチジルセリン等が挙げられる。
　（ｃ）ホスファチジルイノシトール類
　ホスファチジルイノシトール類の具体例としては、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰＰＩ）、ジステアロイルホスファチジルイノシトール（ＤＳＰＩ）、ジラウロイルホスファチジルイノシトール（ＤＬＰＩ）等が挙げられる。
　（ｄ）ホスファチジルグリセロール類
　ホスファチジルグリセロール類の具体例としては、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジラウロイルホスファチジルグリセロール（ＤＬＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、リゾホスファチジルグリセロール、水素化大豆ホスファチジルグリセロール（ＨＳＰＧ）、水素化卵ホスファチジルグリセロール（ＨＥＰＧ）、カルジオリピン（ジホスファチジルグリセロール）等が挙げられる。
　（ｅ）ホスファチジルエタノールアミン類
　ホスファチジルエタノールアミン類の具体例としては、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＬＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジデカノイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＤＰＥ）、Ｎ－グルタリルホスファチジルエタノールアミン（ＮＧＰＥ）、リゾホスファチジルエタノールアミン、Ｎ－（７－ニトロ－２，１，３－ベンゾキシジアゾール－４－イル）－１，２－ジオレオイル－ｓｎ－ホスファチジルエタノールアミン、エレオステアロイルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ－スクシニルジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、１－ヘキサデシル－２－パルミトイルグリセロホスファチジルエタノールアミン等が挙げられ、好ましくは、ＤＯＰＥを挙げることができる。
　（ｆ）ホスファチジン酸類
　ホスファチジン酸類の具体例としては、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、ジステアロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジオレイルホスファチジン酸（ＤＯＰＡ）等が挙げられる。
　（ｇ）スフィンゴリン脂質
　スフィンゴリン脂質の具体例としては、スフィンゴミエリン（ＳＭ）、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン、セラミドシリアチン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルグリセロール等が挙げられ、好ましくは、ＳＭを挙げることができる。
　２－１－２．糖脂質
　糖脂質は、グリセロ糖脂質とスフィンゴ糖脂質に大別される。例えば、以下の（ａ）又は（ｂ）に記載の脂質を挙げることができる。
　（ａ）グリセロ糖脂質
　グリセロ糖脂質の具体例としては、ジグリコシルジグリセリド、グリコシルジグリセリド、ジガラクトシルジグリセリド、ガラクトシルジグリセリド、スルホキシリボシルジグリセリド、（１，３）－Ｄ－マンノシル（１，３）ジグリセリド、ジガラクトシルグリセリド、ジガラクトシルジラウロイルグリセリド、ジガラクトシルジミリストイルグリセリド、ジガラクトシルジパルミトイルグリセリド、ジガラクトシルジステアロイルグリセリド、ガラクトシルグリセリド、ガラクトシルジラウロイルグリセリド、ガラクトシルジミリストイルグリセリド、ガラクトシルジパルミトイルグリセリド、ガラクトシルジステアロイルグリセリド、ジガラクトシルジアシルグリセロール等が挙げられる。
　（ｂ）スフィンゴ糖脂質
　スフィンゴ糖脂質の具体例としては、セラミド（セレブロシド）、ガラクトシルセラミド、ラクトシルセラミド、ジガラクトシルセラミド、ガングリオシドＧＭ１、ガングリオシドＧＭ２、ガングリオシドＧＭ３、スルファチド、セラミドオリゴヘキソシド及びグロボシド等を挙げることができる。
　２－１－３．飽和又は不飽和脂肪酸
　飽和脂肪酸及び不飽和脂肪酸の具体例としては、カプリル酸、ペラルガン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、トリデシレン酸、ミリスチン酸、ペンタデシレン酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、ノナデシレン酸、アラキジン酸、ドデセン酸、テトラデセン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、アイコセン酸、エルシン酸及びドコサペンタエン酸等の炭素数５～３０の飽和もしくは不飽和の脂肪酸が用いられる。
　２－２．ステロール類
　ステロール類の具体例としては、コレステロール、コレステロールコハク酸、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、デスモステロール、スチグマステロール、シトステロール、カンペステロール、ブラシカステロール、チモステロール、エルゴステロール、キャンペステロール、フコステロール、２２－ケトステロール、２０－ヒドロキシステロール、７－ヒドロキシコレステロール、１９－ヒドロキシコレステロール、２２－ヒドロキシコレステロール、２５－ヒドロキシコレステロール、７－デヒドロコレステロール、５α－コレスト－７－エン－３β－オール、エピコレステロール、デヒドロエルゴステロール、硫酸コレステロール、ヘミコハク酸コレステロール、フタル酸コレステロール、リン酸コレステロール、吉草酸コレステロール、コレステロールヘミサクシネート、３βＮ－（Ｎ´，Ｎ´－ジメチルアミノエタン）－カルバモイルコレステロール、コレステロールアセテート、コレステリルオレート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステリルパルミテート、コレステリルアラキデート、コプロスタノール、コレステロールエステル、コレステリルフォスフォリルコリン、及び３，６，９－トリオキサオクタン－１－オール－コレステリル－３ｅ－オールを挙げることができ、好ましくは、コレステロール及びコレステロールヘミサクシネート、更に好ましくは、コレステロールを挙げることができる。
　２－３．脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質
　脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質として、非イオン性水溶性高分子が結合した脂質を用いることができる。
　非イオン性水溶性高分子とは、水や緩衝液等の水性媒体中において末端を除いて解離基を有しない高分子または該高分子の末端をアルコキシとした高分子である。このような非イオン性水溶性高分子の例としては、
（１）ビニルアルコール、メチルビニルエーテル、ビニルピロリドン、ビニルオキサゾリドン、ビニルメチルオキサゾリドン、２－ビニルピリジン、４－ビニルピリジン、Ｎ－ビニルサクシンイミド、Ｎ－ビニルホルムアミド、Ｎ－ビニル－Ｎ－メチルホルムアミド、Ｎ－ビニルアセトアミド、Ｎ－ビニル－Ｎ－メチルアセトアミド、２－ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、Ｎ－ｉｓｏ－プロピルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、メチロールアクリルアミド、アクリロイルモルホリン、アクリロイルピロリジン、アクリロイルピペリジン、スチレン、クロロメチルスチレン、ブロモメチルスチレン、酢酸ビニル、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、メチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ｎ－プロピルシアノアクリレート、ｉｓｏ－プロピルシアノアクリレート、ｎ－ブチルシアノアクリレート、ｉｓｏ－ブチルシアノアクリレート、ｔｅｒｔ－ブチルシアノアクリレート、グリシジルメタクリレート、エチルビニルエーテル、ｎ－プロピルビニルエーテル、ｉｓｏ－プロピルビニルエーテル、ｎ－ブチルビニルエーテル、ｉｓｏ－ブチルビニルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルビニルエーテル、などのモノマー単位を構成成分とする非イオン性のビニル系高分子または該高分子の末端がアルコキシ化された高分子；
（２）グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミンのようなアミノ酸から選択されるいずれかひとつのモノマー単位を構成成分とする非イオン性ポリアミノ酸または該高分子の末端がアルコキシ化された高分子；
（３）グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミンのようなアミノ酸から選択される２種以上のモノマー単位を構成成分とする非イオン性合成ポリペプチドまたは該高分子の末端がアルコキシ化された高分子；
（４）グリコール酸および乳酸から選択されるモノマー単位を構成成分とする非イオン性ポリエステルまたは該高分子の末端がアルコキシ化された高分子；
（５）メチレングリコール、エチレングリコール、ｎ－プロピレングリコール、ｉｓｏ－プロピレングリコール、ヒドロキシプロピレングリコールのようなグリコール類から選択されるモノマー単位を構成成分とする非イオン性ポリエーテルまたは該高分子の末端がアルコキシ化された高分子；
（６）デキストラン、ペクチン、プルランのような糖類などの、非イオン性天然高分子または該高分子の末端がアルコキシ化された高分子；
（７）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース類などの非イオン性改変天然高分子または該高分子の末端がアルコキシ化された高分子；及び、
（８）上記（１）及至（７）の異なる２種以上の高分子を構成単位とするブロック重合体またはグラフト共重合体または該共重合体の末端がアルコキシ化された共重合体
を挙げることができる。
　これらの非イオン性水溶性高分子のうち、好適には非イオン性ポリエーテル、非イオン性ポリエステル、非イオン性ポリアミノ酸もしくは非イオン性合成ポリペプチドまたはこれらの高分子の末端がアルコキシ化された高分子であり、更に好適には非イオン性ポリエーテルもしくは非イオン性ポリエステルまたはこれらの高分子の末端がアルコキシ化された高分子であり、更により好適には非イオン性ポリエーテルまたは非イオン性モノアルコキシポリエーテルであり、特に好適にはポリエチレングリコールまたはモノメトキシポリエチレングリコールであり、最適にはモノメトキシポリエチレングリコールである。
　また、これらの非イオン性水溶性高分子の平均分子量は、特に限定はないが、好適には１０００及至１２０００であり、より好適には、１０００及至５０００であり、更により好適には、１８００乃至２２００である。
　脂質部分には、「２－１」記載の「両親媒性脂質」、「２－２」記載の「ステロール類」で挙げた脂質等を用いることができる。
　非イオン性水溶性高分子が結合した脂質の具体例としては、例えば、ジアシルグリセロール結合モノメトキシポリエチレングリコール、ホスファチジルエタノールアミン結合モノメトキシポリエチレングリコール、セラミド結合モノメトキシポリエチレングリコール（米国特許５，８８５，６１３号）等を挙げることができるが、これらに限定されない。
　より具体的には、いずれも、分子量約２０００のＰＥＧをもつ式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
で表される、１，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロール　メトキシポリエチレン　グリコール、
以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
で表される、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロール　メトキシポリエチレン　グリコール、
以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
で表される、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロール　メトキシポリエチレン　グリコール、
以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
で表される、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロール　メトキシポリエチレン　グリコール、
以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
で表される、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡ：Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ（２００６）１１２、ｐ．２８０－２９０）、
以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
で表される、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジパルミチルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＰＡ：Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ（２００６）１１２、ｐ．２８０－２９０）、
以下の式、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
で表される、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジステアリルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＳＡ：Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ（２００６）１１２、ｐ．２８０－２９０）、
以下の式、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
で表される、ｍＰＥＧ２０００－１，２－ジ－Ｏ－ミリスチル－ｓｎ３－カルボモイルグリセリド（ＰＥＧ－ＤＭＧ：ＷＯ２００９／１３２１３１実施例２１に記載）、
以下の式、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
で表される、ｍＰＥＧ２０００－１，２－ジ－Ｏ－パルミチル－ｓｎ３－カルボモイルグリセリド（ＰＥＧ－ＤＰＧ：ＷＯ２００９／１３２１３１実施例２１に記載）、及び、
以下の式、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
で表される、ｍＰＥＧ２０００－１，２－ジ－Ｏ－ステアリル－ｓｎ３－カルボモイルグリセリド（ＰＥＧ－ＤＳＧ：ＷＯ２００９／１３２１３１実施例２１に記載）、
を挙げることができ、好ましくは、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡ）、及び１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロール　メトキシポリエチレン　グリコールを挙げることができ、更に好ましくは、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡ）を挙げることができる。
　上記の構造式中のＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－は、非イオン性水溶性高分子を示し、その平均分子量は、特に限定はないが、好適には１０００及至１２０００であり、より好適には、１０００及至５０００であり、更により好適には、１８００乃至２２００である。ｎ’は、非イオン性水溶性高分子の平均分子量から考えられる数値であり、その数は、特に限定はないが、好適には２０及至２８０であり、より好適には、２０及至１２０であり、更により好適には、３５乃至５０である。
　また、脂質粒子の凝集を防ぐことができる限りにおいて、上記ＰＥＧ－脂質の代わりに又は同時に通常のＰＥＧを用いることもできる。脂質粒子の製造後に安定であれば、投与前に透析によってＰＥＧを除去することもできる。
　２－４．その他の脂質粒子の構成成分
　本発明の脂質粒子には、脂質粒子の構造を維持する限りにおいて他の物質を含むことができ、そのような脂質粒子の一例としては、ポリアミド・オリゴマー（米国特許ＵＳ６３２００１７号参照。）、ペプチド、タンパク質、界面活性剤から選択される１又は２種以上を含む脂質粒子を挙げることができる。
　本発明の脂質粒子の構成成分に標的分子に対する指向性を有するリガンドを結合させることも可能である。
　リガンドとしては、例えば、（１）デリバリーが所望される細胞によって支配的に発現される特定の細胞受容体と結合している、ホルモン、成長因子、その適切なオリゴペプチドフラグメント又は低分子化合物、又は（２）標的細胞上で支配的に見出される抗原性エピトープと特異的に結合する、ポリクローナル又はモノクローナル抗体、又はその適切なフラグメント（例えば、Ｆａｂ；Ｆ（ａｂ’）２）、を挙げることができる。
　２－５．脂質粒子の組成比率
　本発明における脂質粒子中におけるカチオン性脂質は、脂質粒子中に存在する全脂質のうち、モル量にて、約２０％～約８０％、好ましくは、約２０％～約７０％、更に好ましくは約４５％～約６５％含まれる。本発明に用いられるカチオン性脂質のモル量は、脂質粒子中に存在する全脂質のうち、下限は、好ましくは２０％であり、より好ましくは４５％であり、上限は、好ましくは８０％であり、より好ましくは７０％であり、更により好ましくは６５％である。両親媒性脂質は、脂質粒子中に存在する全脂質のうち、モル量にて、約０％～約３５％、好ましくは、約０％～約２０％、更に好ましくは約５％～約１５％含まれる。本発明に用いられる両親媒性脂質のモル量は、脂質粒子中に存在する全脂質のうち、下限は、好ましくは５％であり、上限は、好ましくは３５％であり、より好ましくは２０％であり、更により好ましくは１５％である。ステロール類は、脂質粒子中に存在する全脂質のうち、モル量にて、約０％～約７０％、好ましくは、約１５％～約７０％、更に好ましくは約１５％～約３５％含まれる。本発明に用いられるステロール類のモル量は、脂質粒子中に存在する膳脂質のうち、下限は、好ましくは１５％であり、上限は、好ましくは７０％であり、より好ましくは３５％である。脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質は、脂質粒子中に存在する全脂質のうち、モル量にて、約０．５％～約１０％、好ましくは約１％～約１０％、更に好ましくは約１．５％～約１０％、特に好ましくは約１．５％～約３％含まれる。本発明の脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質のモル量は、脂質粒子中に存在する全脂質のうち、下限は、好ましくは０．５％であり、より好ましくは１％であり、更により好ましくは１．１％であり、更により好ましくは１．２％であり、更により好ましくは１．３％であり、特に好ましくは１．４％であり、最も好ましくは１．５％であり、上限は、好ましくは１０％であり、より好ましくは５％であり、更により好ましくは３％である。
　本発明の脂質粒子が、両親媒性脂質、ステロール類、カチオン性脂質、及び脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質を用いる場合には、脂質組成は、モル量にて、両親媒性脂質が２０％以下、ステロール類が１５％～７０％、カチオン性脂質が２０％～７０％、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が１％～１０％であることが好ましく、両親媒性脂質が５％～１５％以下、ステロール類が１５％～４０％以上、カチオン性脂質が４５％～６５％、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が１．５％～３％であることがさらに好ましい。
　本発明の脂質粒子の好適な例としては、モル比で、両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が、１０：４８：４０：２、　１０：３８：５０：２、　１０：３３：５５：２、　１０：２８：６０：２、　１５：３３：５０：２、　１０：４８．５：４０：１．５、　１０：４７．５：４０：２．５から選択されるいずれかの割合のものを挙げることができる。更に好適には、モル比で、両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が、１０：３８：５０：２、　１０：３３：５５：２、　１０：２８：６０：２、　１５：３３：５０：２から選択されるいずれかの割合のものを挙げることができる。
　３．核酸脂質粒子
　本発明は、上記「２．脂質粒子」の項に記載の脂質粒子に更に核酸が含まれる、核酸脂質粒子を提供する。「核酸脂質粒子」という用語は、脂質粒子と核酸との複合体を意味する。脂質粒子が核酸と複合体を形成している核酸脂質粒子の一例としては、核酸が脂質の二重膜の中に埋もれている構造を有する核酸脂質粒子を挙げることができる。本発明の核酸脂質粒子の一例としては、核酸、カチオン性脂質、両親媒性脂質、ステロール類及び脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質を含む組成物を挙げることができる。
　本発明の核酸脂質粒子内のカチオン性脂質の分子数（Ｎ）と核酸由来のリン原子数（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）は、好ましくは約２．０～１５．０、より好ましくは約２．０～１２．０であり、。更により好ましくは、２．０～９．０であり、更により好ましくは３．０～９．０である。Ｎ／Ｐ比率の下限は、好ましくは２．０であり、より好ましくは２．５であり、更により好ましくは３．０であり、上限は好ましくは１５．０、より好ましくは１２．０、更により好ましくは９．０である。
　本発明の核酸脂質粒子は、好ましくは約３０ｎｍ～約３００ｎｍ、より好ましくは約３０ｎｍ～約２００ｎｍの、更に好ましくは約３０ｎｍ～約１００ｎｍの平均粒子径を有する。平均粒子径とは、Ｚｅｔａ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ／Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｓｉｚｅｒ　ＮＩＣＯＭＰＴＭ　３８０ＺＬＳ　（ＰＡＲＴＩＣＬＥ　ＳＩＺＩＮＧ　ＳＹＳＴＥＭＳ）等の機器を用い、動的光散乱法等の原理に基づいて測定した体積平均粒子径をいう。
　通常の条件ではヌクレアーゼによって分解される核酸は、本発明の核酸脂質粒子内に存在する場合には、水溶液中でのヌクレアーゼによる分解に対し耐性である。
　核酸脂質粒子及びそれらの調製方法は、米国特許第５，７５３，６１３号；第５，７８５，９９２号；第５，７０５，３８５号；第５，９７６，５６７号；第５，９８１，５０１号；第６，１１０，７４５号；第６，３２０，０１７号；国際公開公報第９６／４０９６４号及び国際公開公報第０７／０１２１９１号に開示されている。
　本明細書において、「核酸」、「オリゴヌクレオチド」又は「ポリヌクレオチド」という用語は、少なくとも二個のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを、単鎖、二本鎖又は３重鎖いずれかの形で含有するポリマーを指す。
　特に指示がない限り、具体的核酸配列は、暗黙のうちにその保存的に修飾された変異物（例えば縮重コドン置換物）、対立遺伝子、オルトログ、ＳＮＰ及び相補的配列、ならびに明示的に指示された配列も包含する。
　ＤＮＡは、アンチセンス、プラスミドＤＮＡ、プラスミドＤＮＡの一部、事前濃縮されたＤＮＡ、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）の産物、ベクター（Ｐ１、ＰＡＣ、ＢＡＣ、ＹＡＣ、人工染色体）、発現カセット、キメラ配列、染色体ＤＮＡ又はそれらの群の誘導体の形でもよい。
　本明細書においては、核酸という用語は、遺伝子、プラスミド、ｃＤＮＡ、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、及び干渉ＲＮＡ分子（例えば、合成ｓｉＲＮＡ又はプラスミドから発現したｓｉＲＮＡ）の全てに対して用いられる。
　３－１．核酸脂質粒子を形成する核酸
　本発明の核酸脂質粒子を形成する核酸には当業者に知られているいかなる形態をも含み得る。そのような核酸の形態の具体例としては１本鎖ＤＮＡ、１本鎖ＲＮＡ、ＤＮＡとＲＮＡが混合した１本鎖ポリヌクレオチドを挙げることができる。他の形態の核酸の具体例としては、２本鎖ＤＮＡ、２本鎖ＲＮＡ、ＤＮＡ－ＲＮＡのハイブリッドポリヌクレオチド、ＤＮＡとＲＮＡが混合した２種のポリヌクレオチドからなる、２本鎖ポリヌクレオチドを挙げることができる。
　３－２．ヌクレオシド又はヌクレオチド
　本発明の核酸脂質粒子に含まれる核酸を構成するヌクレオシド又はヌクレオチドは天然型ものに加え化学修飾された修飾ヌクレオシド又は修飾ヌクレオチドも含まれる。修飾ヌクレオシド／ヌクレオチドとしては、例えば、糖修飾ヌクレオシド／ヌクレオチド、核酸塩基修飾ヌクレオシド／ヌクレオチド、骨格修飾ヌクレオシド／ヌクレオチド、又はそれらの組み合わせが挙げられる（例えば、Nucleic Acid Research, 1997, Vol.25, No.22, 4429-4443参照）。
　本明細書において、「天然型のヌクレオシド」とは、２’－デオキシアデノシン、２’－デオキシグアノシン、２’－デオキシシチジン、２’－デオキシ－５－メチルシチジン、チミジン等の２’－デオキシヌクレオシド、アデノシン、グアノシン、シチジン、５－メチルシチジン、ウリジン等のリボヌクレオシドをいう。また、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシドの糖部分がリン酸とエステルを形成している化合物から構成されるオリゴヌクレオチドのことをいう。本明細書においては、オリゴヌクレオチドとポリヌクレオチドとは同一の意味で用いている。
　本明細書においては２’－デオキシアデノシンをＡｔ、２’－デオキシグアノシンをＧｔ、２’－デオキシシチジンをＣｔ、２’－デオキシ－５－メチルシチジンを５ｍｅＣｔ、チミジンをＴｔ、２’－デオキシウリジンをＵｔ、アデノシンをＡｒｔ、グアノシンをＧｒｔ、シチジンをＣｒｔ、５－メチルシチジンを５ｍｅＣｒｔ、ウリジンをＵｒｔと表すこともある。また、本明細書中においては、２’－デオキシアデノシンヌクレオチドをＡｐ、２’－デオキシグアノシンヌクレオチドをＧｐ、２’－デオキシシチジンヌクレオチドをＣｐ、２’－デオキシ－５－メチルシチジンヌクレオチドを５ｍｅＣｐ、チミジンヌクレオチドをＴｐ、２’－デオキシウリジンヌクレオチドをＵｐ、アデノシンヌクレオチドをＡｒｐ、グアノシンヌクレオチドをＧｒｐ、シチジンヌクレオチドをＣｒｐ、５－メチルシチジンヌクレオチドを５ｍｅＣｒｐ、ウラシルヌクレオチドをＵｒｐと表すこともある。
　本明細書においてはヌクレオチドのリン酸エステルの代わりにホスホロチオエートエステルとなっているホスホロチオエートエステルについて、Ａｐに対応するものとしてＡｓ、Ｇｐに対応するものとしてＧｓ、Ｃｐに対応するものとしてＣｓ、５ｍｅＣｐに対応するものとして５ｍｅＣｓ、Ｔｐに対応するものとしてＴｓ、Ｕｐに対応するものとしてＵｓ、Ａｒｐに対応するものとしてＡｒｓ、Ｇｒｐに対応するものとしてＧｒｓ、Ｃｒｐに対応するものとしてＣｒｓ、５ｍｅＣｒｐに対応するものとして５ｍｅＣｒｓ、Ｕｒｐに対応するものとしてＵｒｓと表すこともある。
　本明細書における、「糖修飾ヌクレオシド」とは、ヌクレオシドの糖部分が修飾されているヌクレオシドをいう。糖修飾ヌクレオシドとしては、例えば、２’－Ｏ－メチルヌクレオシド、２’－Ｏ，４’－Ｃ－エチレンヌクレオシド（ＥＮＡ）、２’－Ｏ，４’－Ｃ－メチレンヌクレオチド（ＢＮＡ／ＬＮＡ）が挙げられる。
　このうち、２’－Ｏ－メチル修飾の例としては、２’－Ｏ－メチルヌクレオシド及び２’－Ｏ－メチルヌクレオチドがあり、Ａｒｔに対応するものとしてＡｍ１ｔ、Ｇｒｔに対応するものとしてＧｍ１ｔ、Ｃｒｔに対応するものとしてＣｍ１ｔ、５ｍｅＣｒｔに対応するものとして５ｍｅＣｍ１ｔ、Ｕｒｔに対応するものとしてＵｍ１ｔ、Ａｒｐに対応するものとしてＡｍ１ｐ、Ｇｒｐに対応するものとしてＧｍ１ｐ、Ｃｒｐに対応するものとしてＣｍ１ｐ、５ｍｅＣｒｐに対応するものとして５ｍｅＣｍ１ｐ、Ｕｒｐに対応するものとしてＵｍ１ｐ、Ａｒｓに対応するものとしてＡｍ１ｓ、Ｇｒｓに対応するものとしてＧｍ１ｓ、Ｃｒｓに対応するものとしてＣｍ１ｓ、５ｍｅＣｓに対応するものとして５ｍｅＣｍ１ｓ、Ｕｒｓに対応するものとしてＵｍ１ｓと表すこともある。
　本明細書に添付する配列表において、各配列の＜２２３＞の項目中で“ｃｍ”は２’－Ｏ－メチルシチジン（２’－Ｏ－Ｍｅｔｈｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）を示し、“ｕｍ”は２’－Ｏ－メチルウリジン（２’－Ｏ－Ｍｅｔｈｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）を示し、“ｇｍ”は２’－Ｏ－メチルグアノシン（２’－Ｏ－Ｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｏｓｉｎｅ）を示す。
　本明細書において２’－Ｏ，４’－Ｃ－エチレンヌクレオチド　ユニット及び「ＥＮＡユニット」とは上記の各ヌクレオシド、各ヌクレオチドにおいてＥＮＡを有するものをいい、Ａｔに対応するものとしてＡ２ｔ、Ａｐに対応するものとしてＡｅ２ｐ、Ａｓに対してはＡｅ２ｓ、Ｇｔに対応するものとしてＧ２ｔ、Ｇｐに対応するものとしてＧｅ２ｐ、Ｇｓに対してはＧｅ２ｓ、５ｍｅＣｔに対応するものとしてＣ２ｔ、５ｍｅＣｐに対応するものとしてＣｅ２ｐ、５ｍｅＣｓに対してはＣｅ２ｓ、Ｔｔに対応するものとしてＴ２ｔ、Ｔｐに対応するものとしてＴｅ２ｐ、Ｔｓに対してはＴｅ２ｓというようにＥＮＡユニットを有するヌクレオシド及びヌクレオチドを表わすこともある。
　本明細書において２’－Ｏ，４’－Ｃ－メチレンヌクレオチド　ユニット及び「２’、４’－ＢＮＡ／ＬＮＡユニット」とは上記の各ヌクレオシド、各ヌクレオチドにおいて２’、４’－ＢＮＡ／ＬＮＡを有するものをいい、Ａｔに対応するものとしてＡ１ｔ、Ａｐに対応するものとしてＡｅ１ｐ、Ａｓに対してはＡｅ１ｓ、Ｇｔに対応するものとしてＧ１ｔ、Ｇｐに対応するものとしてＧｅ１ｐ、Ｇｓに対してはＧｅ１ｓ、５ｍｅＣｔに対応するものとしてＣ１ｔ、５ｍｅＣｐに対応するものとしてＣｅ１ｐ、５ｍｅＣｓに対してはＣｅ１ｓ、Ｔｔに対応するものとしてＴ１ｔ、Ｔｐに対応するものとしてＴｅ１ｐ、Ｔｓに対してはＴｅ１ｓというように２’、４’－ＢＮＡ／ＬＮＡユニットを有するヌクレオシド及びヌクレオチドを表わすこともある。
　以下に各ヌクレオチドの構造式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　３－３．標的遺伝子
　本明細書において、「標的遺伝子」とは、これを導入する細胞、組織、あるいは個体（以下これを「被導入体」と称することがある。）においてＲＮＡであれば特に制限されず、タンパク質に翻訳されるｍＲＮＡであってもタンパク質に翻訳されないノンコーディングＲＮＡであってもよい。ノンコーディングＲＮＡとしては、機能性ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡの非翻訳領域、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｍＲＮＡ型ｎｃＲＮＡ（ｍＲＮＡ－ｌｉｋｅｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ）、長鎖ｎｃＲＮＡ（ｌｏｎｇｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ）、ｓｎＲＮＡ（ｓｍａｌｌｎｕｃｌｅａｒ ＲＮＡ）、ｓｎｏＲＮＡ（ｓｍａｌｌｎｕｃｌｅｏｌａｒ ＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ）等が挙げられる。具体的には、導入する被導入体に内在性のものでも、遺伝子導入等の手法によって導入される外来性のものでもよい。また、染色体上に存在する遺伝子でも、染色体外のものでもよい。外来性の遺伝子としては、例えば、被導入体に感染可能なウイルス、バクテリア、真菌又は原生動物由来のものが挙げられるがこれらに制限されない。遺伝子の機能については既知のものでも未知のものでもよい。
　そのような標的遺伝子の例としては、特定の疾患を有する患者において特異的に発現が上昇している及び／又は特異的に変異している遺伝子を挙げることができる。疾患としては、例えば、中枢疾患（例えば、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害など）、炎症性疾患（例えば、アレルギー、リュウマチ、変形性関節症、エリテマトーデスなど）、循環器疾患（例えば、高血圧症、心肥大、狭心症、動脈硬化症、高コレステロール血症等）、癌（例えば、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚部癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、悪性黒色腫等）、呼吸器疾患（例えば、肺炎、気管支炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症等）、糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性腎症、貧血（例えば、慢性疾患に伴う貧血、鉄不応性鉄欠乏性貧血等）、加齢性黄斑変性症、免疫系疾患（例えば、クローン病、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、免疫不全、白血病等）、肝臓・胆のう疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞症、結石等）、消化管疾患（例えば、潰瘍、腸炎、吸収不良等）、感染症、肥満、線維症（例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、骨髄線維症等）を挙げることができる。これらの疾患の原因遺伝子としては、例えば、ｋｉｎｅｓｉｎ　ｓｐｉｎｄｌｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ（ＫＳＰ）、ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）、ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ（ＴＴＲ）、ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ　ｓｕｂｔｉｌｉｓｎ／ｋｅｘｉｎ　ｔｙｐｅ　９（ＰＣＳＫ９）、ｐｏｌｏ－ｌｉｋｅ　ｋｉｎａｓｅ　１（ＰＬＫ－１）、ＡｐｏＢ－１００、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　Ｍ２　ｓｕｂｕｎｉｔ（ＲＲＭ２）、ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ、ｈｅａｔ　ｓｈｏｃｋ　ｐｒｏｔｅｉｎ　２７（Ｈｓｐ２７）、ｓｕｒｖｉｖｉｎ、ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ　ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ－４Ｅ（ｅＩＦ－４Ｅ）、ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　１（ＩＣＡＭ－１）、ａｌｐｈａ　ｓｕｂｕｎｉｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　４　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＩＬ－４Ｒ－ａｌｐｈａ）、Ｆａｃｔｏｒ　ＸＩ、Ｆａｃｔｏｒ　ＶＩＩ、Ｎ－ｒａｓ、Ｈ－ｒａｓ、Ｋ－ｒａｓ、ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－ｘＬ、Ｈｅｒ－１、Ｈｅｒ－２、Ｈｅｒ－３、Ｈｅｒ－４、ＭＤＲ－１、ヒトβ－カテニン遺伝子、ＤＤＸ３（ＤＥＡＤ（Ａｓｐ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ａｓｐ）　ｂｏｘ　ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ　３，Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ）、Ｍｙｅｌｏｉｄ　Ｃｅｌｌ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ　１（ＭＣＬ１）遺伝子、ＰＫＲ（Ｅｉｆ２ａｋ２）、Ｈｓｐ４７（Ｓｅｒｐｉｎｈ１）、Ｈｅｐｃｉｄｉｎ、活性化プロテインＣ（ＡＰＣ）、ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｄｕｃｅｒ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ(ＳＴＡＴ３)、Ｃｏｌｌａｇｅｎ，ｔｙｐｅ Ｉ，ａｌｐｈａ １（Ｃｏｌ１Ａ１）を挙げることが出来るがこれらに限定されない。
　３－４．２本鎖ポリヌクレオチド
　本発明の核酸脂質粒子に含まれる核酸が標的遺伝子に対してＲＮＡ干渉作用を有する核酸である場合には、核酸のＲＮＡ干渉作用を有する限りにおいてその構造及び化学修飾に制限は無いが、例えば、ｓｉＲＮＡ（例えば、ＷＯ２００２/０４４３２１、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　５７０－５７９，参照）、ＲＮＡと２’－ＯＭｅＲＮＡを交互に結合したポリヌクレオチドからなるＡｔｕＲＮＡｉ（例えばＷＯ２００４／０１５１０７参照）、以下の３－４－１の項で説明する、ＤＮＡと２’－ＯＭｅＲＮＡが交互に結合したポリヌクレオチドにおいてセンス鎖とアンチセンス鎖が異なる種類の核酸がワトソンークリック塩基対で２本鎖を形成している２本鎖ポリヌクレオチド（例えば、ＷＯ２０１０／００１９０９参照）、以下の３－４－２の項で説明する、ポリヌクレオチドの末端が修飾された核酸（例えば、ＷＯ２０１０／０５２７１５参照）、及び、以下の３－４－３の項で説明する、アンチセンス鎖ポリヌクレオチドの５’末端とセンス鎖ポリヌクレオチドの３’末端の各々がリンカーを介して結合し１本鎖となり、さらに分子内でワトソンークリック塩基対を形成して２本鎖構造を有する１本鎖ポリヌクレオチド（例えば、ＷＯ２０１２／０７４０３８参照）等を挙げることができる。
　これらのポリヌクレオチドの構造を図４に示す。
　本明細書中において、「標的遺伝子と同一のヌクレオチド配列からなる」とは、標的遺伝子の少なくとも一部のヌクレオチド配列と同一の配列からなることをいうが、完全に同一の配列に加え、標的遺伝子に対するＲＮＡ干渉作用及び／又は遺伝子発現抑制作用を有する限りにおいて、実質的に同一な配列も含む。「標的遺伝子と相補的なヌクレオチド配列からなる」とは、標的遺伝子の少なくとも一部のヌクレオチド配列と相補的な配列からなることをいうが、完全に相補的な配列に加え、標的遺伝子に対するＲＮＡ干渉作用及び／又は遺伝子発現抑制作用を有する限りにおいて、実質的に同一な配列も含む。また、標的遺伝子にＳＮＰｓ等が知られている場合、それらの変異を有する配列も同一のヌクレオチド配列に含まれる。本明細書中において、標的遺伝子と相補的なヌクレオチド配列を含み標的遺伝子に対してＲＮＡ干渉作用及び／又は遺伝子発現抑制作用を有するポリヌクレオチドを標的遺伝子に対するポリヌクレオチドという。
　本発明の核酸粒子に含まれる核酸のヌクレオチド配列は、標的遺伝子に対するＲＮＡ干渉作用及び／又は遺伝子発現抑制作用を有する限りにおいて特に制限されないが、例えば、コンピュータソフトウエア（例えば、ＧＥＮＥＴＹＸ（登録商標）：ＧＥＮＥＴＹＸ　ＣＯＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ製等。）を用いて標的遺伝子に対するＲＮＡ干渉作用を有すると予想された配列に基づいてセンス鎖及びアンチセンス鎖の配列を決定することによって決定することもできるし、更に選択された配列に基づいて作製したポリヌクレオチドのＲＮＡ干渉作用及び／又は遺伝子発現抑制作用を確認することによって決定することもできる。
　ＲＮＡ干渉作用を有する２本鎖ポリヌクレオチドのセンス鎖及びアンチセンス鎖の鎖長は、ＲＮＡ干渉作用及び／又は遺伝子発現抑制作用を有する限り、１０ヌクレオチドから標的遺伝子のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）の全長までのいかなる長さ、好ましくは、１８ヌクレオチドから、標的遺伝子のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）の全長までのいかなる長さ、更に好ましくは１０から１００ヌクレオチドであり、更に好ましくは１５～３０ヌクレオチドである。
　ＲＮＡ干渉作用を有する２本鎖ポリヌクレオチドとして、ＤＮＡと２’－ＯＭｅＲＮＡが交互に結合したポリヌクレオチドにおいてセンス鎖とアンチセンス鎖が異なる種類の核酸でワトソンークリック結合をしている２本鎖ポリヌクレオチド（ＷＯ２０１０／００１９０９）を用いる場合には、センス鎖としては、１８～２１の鎖長のものが好ましく、１８～１９の鎖長のものが更に好ましい。アンチセンス鎖としては、１９～２１の鎖長のものが好ましく、２１鎖長のものが更に好ましい。またその全体が２本鎖構造である必要はなく５’及び／又は３’末端が一部突出したものも含み、その突出末端は１～５ヌクレオチド、好ましくは１～３ヌクレオチド、さらに好ましくは２ヌクレオチドである。また、最も好ましい例としては、アンチセンス鎖のポリヌクレオチドの３’末端が２ヌクレオチド突出している（オーバーハング構造）構造を有し、１８塩基対を形成しているポリヌクレオチドが挙げられる。
　３－４－１．ＤＮＡと２’－ＯＭｅＲＮＡが交互に結合したポリヌクレオチド
　本発明の核酸脂質粒子に含まれる核酸の一例としては、ＤＮＡと２’－ＯＭｅＲＮＡが交互に結合したポリヌクレオチドにおいてセンス鎖とアンチセンス鎖が異なる種類の核酸でワトソンークリック結合をしている２本鎖ポリヌクレオチドを挙げることができる。
　そのような２本鎖ポリヌクレオチドの具体例としては、例えば、ＷＯ２０１０／００１９０９の実施例５１に記載のセンス鎖ＣＴ－１６９：
HO-Gp-Cm1p-Ap-Cm1p-Ap-Am1p-Gp-Am1p-Ap-Um1p-Gp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Am1p-Cp-Am1t-H（配列表の配列番号１）
と実施例４５に記載のアンチセンス鎖ＣＴ－１５７：
HO-P(=O)(OH)-O-Um1p-Tp-Gm1p-Tp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Cm1p-Ap-Um1p-Tp-Cm1p-Tp-Um1p-Gp-Um1p-Gp-Cm1p-Tp-Um1t-H（配列表の配列番号２）
で構成される２本鎖ポリヌクレオチド；
ＷＯ２０１０／００１９０９の実施例２０に記載のセンス鎖がＣＴ－１０３：
HO-Gp-Cm1p-Ap-Cm1p-Ap-Am1p-Gp-Am1p-Ap-Um1p-Gp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Am1p-Cp-Am1p-At-H（配列表の配列番号３）
と実施例４５に記載のアンチセンス鎖ＣＴ－１５７：
HO-P(=O)(OH)-O-Um1p-Tp-Gm1p-Tp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Cm1p-Ap-Um1p-Tp-Cm1p-Tp-Um1p-Gp-Um1p-Gp-Cm1p-Tp-Um1t-H（配列表の配列番号２）
で構成される２本鎖ポリヌクレオチドが挙げられる。
　３－４－２．修飾２本鎖ポリヌクレオチド
　核酸脂質粒子に含まれる核酸としてＲＮＡ干渉作用を有する核酸を用いる場合には、ＲＮＡ干渉作用を有する限りにおいて、ポリヌクレオチドの末端が修飾された核酸もその一例として挙げることができる。例えば、ｓｉＲＮＡ、ＡｔｕＲＮＡｉ、ＤＮＡと２’－ＯＭｅＲＮＡが交互に結合したポリヌクレオチドにおいてセンス鎖とアンチセンス鎖が異なる種類の核酸でワトソンークリック結合をしている２本鎖ポリヌクレオチド（例えば、ＷＯ２０１０／００１９０９参照）等のＲＮＡ干渉作用を有する２本鎖ポリヌクレオチドにおいて、アンチセンス鎖の５’末端のリン酸基が５’アリールリン酸修飾されている２本鎖ポリヌクレオチド（例えば、ＷＯ２０１０／０５２７１５参照）を挙げることができる。
　そのような修飾２本鎖ポリヌクレオチドの具体例としては、例えば、ＷＯ２０１０／０５２７１５の実施例１に記載のセンス鎖ＣＴ－１６９：
HO-Gp-Cm1p-Ap-Cm1p-Ap-Am1p-Gp-Am1p-Ap-Um1p-Gp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Am1p-Cp-Am1t-H（配列表の配列番号１）
と以下の（１）乃至（３）から選択されるいずれか１つの配列を有するアンチセンス鎖：
（１）実施例１７に記載のアンチセンス鎖ＣＴ－２９２：
X-P(=O)(OH)-O-Tp-Gm1p-Tp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Cm1p-Ap-Um1p-Tp-Cm1p-Tp-Um1p-Gp-Um1p-Gp-Cm1p-Tp-Um1t-H（配列表の配列番号４）
であって、Xが次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
で表される配列；
（２）実施例２６に記載のアンチセンス鎖ＣＴ－３１５：
X-P(=O)(OH)-O-Um1p-Tp-Gm1p-Tp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Cm1p-Ap-Um1p-Tp-Cm1p-Tp-Um1p-Gp-Um1p-Gp-Cm1p-Tp-Um1t-H（配列表の配列番号５）
であって、Xが次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
で表される配列；
（３）実施例８３に記載のアンチセンス鎖ＣＴ－３８７：
X-P(=O)(OH)-O-Um1p-Tp-Gm1p-Tp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Cm1p-Ap-Um1p-Tp-Cm1p-Tp-Um1p-Gp-Um1p-Gp-Cm1p-Tp-Um1t-H（配列表の配列番号６）
であって、Xが次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
で表される配列；
で構成される修飾２本鎖ポリヌクレオチドが挙げられる。
　３－４－３．修飾１本鎖ポリヌクレオチド
　核酸脂質粒子に含まれる核酸としては、RNA干渉作用を有する限りにおいて、標的遺伝子に対するセンス鎖ポリヌクレオチド、及び該センス鎖ポリヌクレオチドに相補的な塩基配列を有するアンチセンス鎖ポリヌクレオチドを有するポリヌクレオチドであって、該アンチセンス鎖ポリヌクレオチドの５’末端と該センス鎖ポリヌクレオチドの３’末端の各々において、リン酸ジエステル構造を形成したリンカーによって結合された１本鎖構造を有するポリヌクレオチドも含まれる（例えば、ＷＯ２０１２／０７４０３８参照）。
　そのような化合物の具体例としては、例えば、ＷＯ２０１２／０７４０３８の実施例１２に記載のポリヌクレオチドＣＴ－４５４：
ＨＯ－Ｇｐ－Ｃｍ１ｐ－Ａｐ－Ｃｍ１ｐ－Ａｐ－Ａｍ１ｐ－Ｇｐ－Ａｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｇｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｃｐ－Ａｍ１ｐ－Ｃｐ－Ａｍ１ｐ－Ｘ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｕｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｇｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｃｐ－Ｃｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｃｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｃｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｕｍ１ｔ－Ｈ（配列表の配列番号７（センス鎖領域）及び配列番号８（アンチセンス鎖領域））；
実施例２８に記載のポリヌクレオチドＨＳ－００５：
ＨＯ－Ｃｐ－Ｇｍ１ｐ－Ａｐ－Ｇｍ１ｐ－Ａｐ－Ｃｍ１ｐ－Ａｐ－Ｃｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｃｍ１ｐ－Ｔｐ－Ａｍ１ｐ－Ｘ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｕｍ１ｐ－Ｔｐ－Ａｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｃｍ１ｐ－Ａｐ－Ｃｍ１ｐ－Ｃｐ－Ｃｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｃｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｃｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｕｍ１ｔ－Ｈ（配列表の配列番号９（センス鎖領域）及び配列番号１０（アンチセンス鎖領域））；
実施例２９に記載ポリヌクレオチドＨＳ－００６：
ＨＯ－Ｃｐ－Ａｍ１ｐ－Ｇｐ－Ａｍ１ｐ－Ｃｐ－Ａｍ１ｐ－Ｃｐ－Ａｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｃｐ－Ｕｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｘ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｕｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ａｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｃｐ－Ａｍ１ｐ－Ｃｐ－Ｃｍ１ｐ－Ｃｐ－Ａｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｃｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｕｍ１ｔ－Ｈ（配列表の配列番号１１（センス鎖領域）及び配列番号１２（アンチセンス鎖領域））；
実施例３０に記載ポリヌクレオチドポリヌクレオチドＨＳ－００５ｓ：
ＨＯ－Ｃｐ－Ｇｍ１ｐ－Ａｐ－Ｇｍ１ｐ－Ａｐ－Ｃｍ１ｐ－Ａｐ－Ｃｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｃｍ１ｐ－Ｔｐ－Ａｍ１ｐ－Ｘ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｕｍ１ｐ－Ｔｐ－Ａｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｃｍ１ｐ－Ａｐ－Ｃｍ１ｐ－Ｃｐ－Ｃｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｃｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｃｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｔｐｓ－Ｕｍ１ｔ－Ｈ（配列表の配列番号１３（センス鎖領域）及び配列番号１４（アンチセンス鎖領域））；
実施例３１に記載ポリヌクレオチドポリヌクレオチドＨＳ－００６ｓ：
ＨＯ－Ｃｐ－Ａｍ１ｐ－Ｇｐ－Ａｍ１ｐ－Ｃｐ－Ａｍ１ｐ－Ｃｐ－Ａｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｃｐ－Ｕｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｘ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｕｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ａｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｃｐ－Ａｍ１ｐ－Ｃｐ－Ｃｍ１ｐ－Ｃｐ－Ａｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｃｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｔｐｓ－Ｕｍ１ｔ－Ｈ
（配列表の配列番号１５（センス鎖領域）及び配列番号１６（アンチセンス鎖領域））；
であって、
Xが次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
で表される配列を挙げることができる。Xの末端のメチレン基はセンス鎖ポリヌクレオチドの３’末端に結合してリン酸ジエステル結合を形成し、フェニル基に結合している酸素原子はアンチセンス鎖ポリヌクレオチドの５’末端に結合してリン酸ジエステル結合を形成する。
　３－４－３．１本鎖ＲＮＡ
　核酸脂質粒子に含まれる核酸として、１本鎖ＲＮＡであれば特に制限されず、タンパク質に翻訳されるｍＲＮＡも含まれる。翻訳効率を向上させるために、５’末端にｍ７ＧｐｐｐＧのようなキャップ構造、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、および／または、３’末端にポリＡ尾部も含むことができる。さらに３’および／または、５’非翻訳領域にタンパク質を安定化に貢献する配列、翻訳を促進する配列を含めることができる。
　１本鎖ＲＮＡは、所望の塩基配列を有するＤＮＡからｉｎ ｖｉｔｒｏ転写反応により製造することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ転写に必要な酵素、緩衝液、及び、ヌクレオシド－５’－トリリン酸混合物（アデノシン－５’－トリリン酸（ＡＴＰ）、グアノシン－５’－トリリン酸（ＧＴＰ）、シチジン－５’－トリリン酸（ＣＴＰ）及びウリジン－５’－トリリン酸（ＵＴＰ））は、市販されている（ＡｍｐｌｉＳｃｒｉｂｅＴ７ Ｈｉｇｈ Ｙｉｅｌｄ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ）、ｍＭＥＳＳＡＧＥ　ｍＭＡＣＨＩＮＥ　Ｔ７　Ｕｌｔｒａ　Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ　ｔｈｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）等）。１本鎖ＲＮＡを製造するために使用されるＤＮＡは、クローン化されたＤＮＡ、例えば、プラスミドＤＮＡまたはＤＮＡ断片が用いられる。
　また、安定性を向上させ、さらに、免疫原生を低下させたｍＲＮＡを得るために、ｉｎｖｉｔｒｏ転写反応において、修飾ヌクレオシド－５’－トリリン酸を未修飾ヌクレオシド－５’－トリリン酸と共に用いることで、ｍＲＮＡの中に修飾ヌクレオチドを導入することもできる（Ｋｏｒｍａｎｎ, Ｍ．（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　２９，１５４－１５７．）。用いる修飾ウリジン－５’－トリリン酸として、２－チオウリジン－５’－トリリン酸、４－チオウリジン－５’－トリリン酸、４’－チオウリジン－５’－トリリン酸、または、シュウドウリジン－５’－トリリン酸を挙げることができる。用いる修飾シチジン－５’－トリリン酸として、５－メチルシチジン－５’－トリリン酸、または、４－チオシチジン－５’－トリリン酸、を挙げることができる。修飾ヌクレオシド－５’－トリリン酸として、修飾ウリジン－５’－トリリン酸及び修飾シチジン－５’－トリリン酸を同時に用いることもできる。
　未修飾ウリジン－５’－トリリン酸と修飾ウリジン－５’－トリリン酸との割合は、５０～９５％の未修飾ウリジン－５’－トリリン酸、５～５０％修飾ウリジン－５’－トリリン酸が好ましい。さらには、７０～９５％の未修飾ウリジン－５’－トリリン酸、５～３０％修飾ウリジン－５’－トリリン酸が好ましい。未修飾シチジン－５’－トリリン酸と修飾シチジン－５’－トリリン酸との割合は、５０～９５％の未修飾シチジン－５’－トリリン酸、５～５０％修飾シチジン－５’－トリリン酸が好ましい。さらには、７０～９５％の未修飾シチジン－５’－トリリン酸、５～３０％修飾シチジン－５’－トリリン酸が好ましい。
　修飾ヌクレオシド－５’－トリリン酸を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ転写反応により得られた修飾ヌクレオチド（或いは修飾ヌクレオシド）を含有した１本鎖ＲＮＡは、ヌクレアーゼにより完全水解し（必要に応じて、ホスファターゼで脱リン酸を行うこともできる）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等を用いて分析することで、修飾ヌクレオチドと未修飾ヌクレオチド（或いは修飾ヌクレオシドと未修飾ヌクレオシド）の含有する割合を求めることができる。
　未修飾のウリジンと修飾ウリジンとの割合は、５０～９５％の未修飾ウリジン、５～５０％修飾ウリジンが好ましい。さらには、７０～９５％の未修飾ウリジン、５～３０％修飾ウリジンが好ましい。未修飾のシチジンと修飾シチジンとの割合は、５０～９５％の未修飾シチジン、５～５０％修飾シチジンが好ましい。さらには、７０～９５％の未修飾シチジン、５～３０％修飾シチジンが好ましい。
　１本鎖ＲＮＡは、疾患の治療のため、または、有益なタンパク質の供給のために用いられる。１本鎖ＲＮＡは、本発明の核酸脂質粒子によって、疾患をもたらす臓器に運ばれ、さらに、細胞質内に１本鎖ＲＮＡは運搬される。１本鎖ＲＮＡがタンパク質をコードする場合、細胞質内でタンパク質に翻訳され、そのタンパク質が疾患の治癒をもたらす。
　疾患の治療の対象として、遺伝子の変異によってタンパク質が存在しないか、或いは、供給量が減っている場合がある。また、タンパク質が存在していても、その遺伝子の変異によってタンパク質の変異が生じ、その変異タンパク質の機能が天然型タンパク質に比べ弱い事例もある。これらのようなタンパク質の欠失や欠損に対して、タンパク質をコードする１本鎖ＲＮＡを使用し、疾患の治癒をもたらすことができる。１本鎖ＲＮＡを使用して治癒できる疾患として、遺伝子の欠陥により生じる疾患（遺伝子疾患）、及び、臓器不全のために体内にたんぱく質が存在しないことによる疾患を挙げることができる。
　遺伝子の欠陥により生じる疾患（遺伝子疾患）として（括弧内は遺伝子名を表す）、糖原病Ｉａ（グルコース－６－フォスファターゼ）、糖原病Ｉｂ（グルコース－６－リン酸トランスロカーゼ）、糖原病ＩＩＩ（アミロ－１，６－グルコシダーゼ）、糖原病ＩＶ（アミロ１，４→１，６トランスグルコシラーゼ）、糖原病ＶＩ（肝ホスホリラーゼ）、糖原病ＩＸ、糖原病ＶＩＩＩ（肝ホスホリラーゼキナーゼ）、α１－アンチトリプシン欠損症（α１－アンチトリプシン）、先天性ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠損症（ヘプシジン）、血友病ＡおよびＢ（凝固第ＶＩＩＩ因子、凝固第ＩＸ因子）、先天性凝固阻止因子欠損症（プロテインＣ、ｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｏｆ　ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒｓ　Ｖａ　ａｎｄ　ＶＩＩＩａ）、血栓性血小板減少紫斑病（ＡＤＡＭＴＳ１３）、先天性無巨核球性血小板減少症、トロンボポエチン欠損症（トロンボポエチン）などを挙げることができる。臓器不全のために体内にたんぱく質が存在しないことによる疾患として、エリスロポエチン（ＥＰＯ）成長ホルモン（ソマトトロピン、ｈＧＨ）を挙げることができる。
　３－５．核酸脂質粒子の製造方法
　本発明の核酸脂質粒子の製造方法は、核酸脂質粒子を製造できる限りにおいて特に制限されないが、例えば、薄膜法、逆相蒸発法、エタノール注入法、エーテル注入法、脱水－再水和法、界面活性剤透析法、水和法、凍結融解法等の方法によって製造することが出来る。より具体的には、下記のエタノール注入法にて製造することができる。
　カチオン性脂質、両親媒性脂質、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質等の疎水性物質を５０～９０％エタノールに溶解させる。一方、上記核酸等の親水性物質を、ｐＨ３～６の緩衝液に溶解させる。
　上記、脂質エタノール溶液と核酸水溶液を１：２０～１：１の体積比にて混合することにより、脂質粒子の形成、及び、負に荷電した核酸と正に荷電したカチオン性脂質との静電的相互作用による核酸脂質粒子の形成が行われ、核酸脂質粒子の粗分散液が得られる。
　また、別の態様において、脂質エタノール溶液は核酸を含まない緩衝液と混合されることにより、脂質粒子を形成する。その後、核酸水溶液を混合することによって、核酸脂質粒子形成させることも可能である。
　続いて、限外濾過や透析等の方法によって、得られた核酸脂質粒子の粗分散液に含まれるエタノール及び遊離の核酸の除去が行われ、安定な核酸脂質粒子が得られる。
　そのような核酸脂質粒子の例としては例えば以下の（ａ）乃至（ｇ）からなる群から選択されるいずれかのモル比からなる構成成分を含む核酸脂質粒子を挙げることができる。
（ａ）両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質＝１０：４８：４０：２、
（ｂ）両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質＝１０：３８：５０：２、
（ｃ）両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質＝１０：３３：５５：２、
（ｄ）両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質＝１０：２８：６０：２、
（ｅ）両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質＝１５：３３：５０：２、
（ｆ）両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質＝１０：４８．５：４０：１．５、
（ｇ）両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質＝１０：４７．５：４０：２．５。
　核酸脂質粒子における、カチオン性脂質の分子数（Ｎ）と核酸由来のリン原子数（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）は、好ましくは約２．０～１５．０、より好ましくは約２．０～１２．０であり、。更により好ましくは、２．０～９．０であり、更により好ましくは３．０～９．０である。Ｎ／Ｐ比率の下限は、好ましくは２．０であり、より好ましくは２．５であり、更により好ましくは３．０であり、上限は好ましくは１５．０、より好ましくは１２．０、更により好ましくは９．０である。
　４．核酸脂質粒子を含有する医薬
　本発明の核酸脂質粒子は、標的遺伝子に対するＲＮＡ干渉作用及び又は遺伝子抑制作用を有する限りにおいて医薬品となり得る。
　医薬品としては、標的遺伝子発現に由来する疾患を治療又は予防するための医薬品であれば特に限定されないが、好適には、中枢疾患（例えば、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害など）、炎症性疾患（例えば、アレルギー、リュウマチ、変形性関節症、エリテマトーデスなど）、循環器疾患（例えば、高血圧症、心肥大、狭心症、動脈硬化症、高コレステロール血症等）、癌（例えば、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚部癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、悪性黒色腫等）、呼吸器疾患（例えば、肺炎、気管支炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症等）、糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性腎症、貧血（例えば、慢性疾患に伴う貧血、鉄不応性鉄欠乏性貧血、癌性貧血等）、加齢性黄斑変性症、免疫系疾患（例えば、クローン病、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、免疫不全、白血病等）、肝臓・胆のう疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞症、結石等）、消化管疾患（例えば、潰瘍、腸炎、吸収不良等）、感染症、肥満、線維症（例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、骨髄線維症等）を治療又は予防するための医薬品が挙げられる。より好適には、癌（例えば、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚部癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、悪性黒色腫等）、呼吸器疾患（例えば、肺炎、気管支炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症など）、肝臓・胆のう疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞症、結石等）を治療又は予防するための医薬品である。更により好適には、癌（結腸癌、直腸癌、肝臓癌）、貧血（慢性疾患に伴う貧血、鉄不応性鉄欠乏性貧血、癌性貧血）、肝臓疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝炎）、胆のう疾患（胆汁うっ滞症）、線維症（肺線維症、肝線維症、腎線維症）を治療又は予防するための医薬品である。
　本発明の核酸脂質粒子は、１本鎖ＲＮＡを用いて、疾患の治療のために有益なタンパク質の供給のために用いられる限りにおいて医薬品となり得る。３－４－３．に例を示した。
　本発明の核酸脂質粒子は、単独で、又は投与経路及び標準的な医薬的慣行に従って選択された、生理学的に許容される担体との混合物中のいずれかで投与できる。
　一般的には、標準の生理食塩水が薬学的に許容される担体として用いられる。
　その他の好適な担体としては、例えば水、緩衝化水、０．４％食塩水、０．３％グリシン等を含み、かつ安定性を高めるために、アルブミン、リポタンパク質、グロブリンなどの糖タンパク質を含む。
　薬学的担体は、一般的には、粒子形成後に加えられる。従って、粒子が形成された後に、粒子は、標準の生理学的食塩水のような薬学的に許容される担体の中で希釈することができる。
　医薬調合物中の粒子の濃度は極めて広く、即ち重量の約０．０５％未満、通常は約２～５％か又は少なくとも２～５％から、１０～３０％程度までであり、選択された具体的な投与様式に従って、主に液体の容積、粘度等から選択される。例えば、濃度を高くして、治療に伴う液体の負荷を小さくしてもよい。これは、アテローム性動脈硬化症関連鬱血性心不全又は重症高血圧の患者に特に望ましい。又は、刺激性脂質から構成された粒子は、低濃度に希釈し、投与部位の炎症を軽減できる。
　典型的には、核酸脂質粒子内の核酸の濃度は、約１～２０％、より好ましくは約３～１０％である。
　本発明の薬学的組成物は、通常の、周知の滅菌技術により滅菌してもよい。水溶液は、使用のために包装するか、又は無菌的条件で濾過して凍結乾燥でき、凍結乾燥製剤は、投与前に無菌水溶液と合わせられる。組成物は、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム及び塩化カルシウムなどのｐＨ調節及び緩衝化剤、ならびに浸透圧調節剤等、生理学的状態に近づけるのに必要な、薬学的に許容される補助物質を含有できる。
　これに加えて、粒子懸濁液は、貯蔵中のフリーラジカル及び脂質の過酸化損傷から脂質を保護する脂質保護剤を含んでよい。アルファトコフェロールなどの脂肪親和性フリーラジカルクエンチャー、及びフェリオキシアミンのような水溶性イオン特異的キレート化剤が好適である。
　それらの使用の別の例では、核酸脂質粒子は、ゲル、オイル、乳剤等を含むが、それらに限定されない、広範囲の局所投与形態に組み入れることができる。例えば、核酸脂質粒子を含有する懸濁液は、局所用クリーム、ペースト、軟膏、ゲル、ローション等として調合及び投与できる。
　本発明の核酸脂質粒子は、核酸（例えばプラスミドもしくはｓｉＲＮＡ）の細胞内への導入方法も提供する。方法は、まず上記のように粒子を形成すること、次に粒子を細胞と、核酸の細胞内への送達が起こるのに十分な時間接触させることによって、インビトロ又はインビボで実施される。
　本発明の核酸脂質粒子は、それらが混合又は接触させられるほとんどいかなるタイプの細胞にも吸着させることができる。ひとたび吸着すると、粒子は細胞部分によりエンドサイトーシスされるか、脂質と細胞膜を交換するか、又は細胞と融合するかのいずれかを成し得る。
　粒子の核酸部分の移送又は取り込みは、これら経路の任意の一つによって起こる。特に、融合が起こる場合は、粒子膜は細胞膜内に組み入れられ、粒子の内容物は細胞内液と合わさる。
　本発明の核酸脂質粒子は、細胞又は組織における標的遺伝子発現のレベルに関与又は応答する、あらゆる特徴、疾患又は症状を治療又は予防に有用である。治療又は予防の対象となる疾患としては、標的遺伝子発現に由来する疾患であれば特に限定されないが、好適には癌、貧血、肝臓疾患、胆のう疾患、線維症、又は、遺伝子疾患である。本発明の核酸脂質粒子は、その必要のある哺乳動物（好ましくはヒト）に投与することができる。
　本発明は、細胞又は組織における標的遺伝子発現を阻害又はダウンレギュレーションする方法を提供する。また、本発明は、標的遺伝子がタンパク質に翻訳されないノンコーディングＲＮＡである場合は、ノンコーディングＲＮＡの発現を阻害又はダウンレギュレーションし、さらに当該ノンコーディングＲＮＡに関与する遺伝子の発現をアップレギュレーション、或いは、場合によってはダウンレギュレーションする方法を提供する。
　以下、実施例、参考例及び試験例にて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、下記実施例において、遺伝子操作に関する各操作は特に明示がない限り、「モレキュラークローニング（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃｌｏｎｉｎｇ）」［Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｅ．Ｆ．およびＭａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．著、Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｐｒｅｓｓより１９８９年に発刊］に記載の方法により行うか、または、市販の試薬やキットを用いる場合には市販品の指示書に従って使用した。
　（参考例１）
炭酸４－ニトロフェニル（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル
　ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６１ｍＬ）溶液に、ＷＯ２０１００４２８７７　Ｅｘａｍｐｌｅ１およびＥｘａｍｐｌｅ７記載の（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－オール（０．５０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４－ニトロフェニル（０．３８ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間反応させた。減圧下で揮発分を除去し、酢酸エチルを添加することにより発生した固体をろ過により除去し、得られた溶液の、溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を得た（０．６１ｇ，９３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１－１．４４（３６Ｈ，ｍ），１．５９－１．７３（４Ｈ，ｍ），２．００－２．０９（８Ｈ，ｍ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７７－４．８５（１Ｈ，ｍ），５．２８－５．４２（８Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）。
　（参考例２）
　炭酸２－（ジメチルアミノ）エチル（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル
　参考例１で得られた炭酸４－ニトロフェニル（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル（０．２０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２－ジメチルアミノエタノール（０．２６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（０．１４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１００ｍｇ，５４％）。本化合物は、ＷＯ２０１０／０５４４０５のＴａｂｌｅに記載されている化合物である。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０－１．４０（３６Ｈ，ｍ），１．４５－１．６５（４Ｈ，ｍ），１．９６－２．０８（８Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６４－４．７１，１Ｈ，ｍ），５．２７－５．４２（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６４４．６０１２（３．０ｍＤａ）。
　（実施例１）
　炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル（例示化合物１－４６７）
　参考例１で得られた炭酸４－ニトロフェニル（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル（０．２０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．３０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（０．１４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１００ｍｇ，５３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０－１．４０（３６Ｈ，ｍ），１．４５－１．６５（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．３，７．３Ｈｚ），１．９５－２．１０（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６３－４．７３，１Ｈ，ｍ），５．２７－５．４３（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６５８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６５８．６１６４（２．６ｍＤａ）。
　（参考例３)
（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，２６，２９－テトラエン－１８－オン
　リノール酸メチル（３０．０ｇ，１０１ｍｍｏｌ）のキシレン（５５ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（５．０５ｇ，６３％，１３２ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）懸濁液を１０分間かけて添加した後、１５０℃で５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン－酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン（４１３ｍＬ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（１０２ｍＬ）を加え、１００℃で５．５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン－酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２３．０ｇ，９１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４－１．４０（２８Ｈ，ｍ），１．５１－１．６０（４Ｈ，ｍ），２．０１－２．０９（８Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２９－５．４３（８Ｈ，ｍ）。
　（参考例４）
（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，２６，２９－テトラエン－１８－オール
　参考例３で得られた（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，２６，２９－テトラエン－１８－オン（２３．０ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１８７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１８７ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．７４ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で８０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサン－酢酸エチル混合溶液により抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２２．２ｇ，９６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４－１．４８（３６Ｈ，ｍ），２．０１－２．０９（８Ｈ，ｍ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５５－３．６２（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４３（８Ｈ，ｍ）。
　（参考例５）
炭酸４－ニトロフェニル（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，２６，２９－テトラエン－１８－イル
　ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、参考例４で得られた（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，２６，２９－テトラエン－１８－オール（０．１９ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４－ニトロフェニル（０．１５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。減圧下で揮発分を除去し、ヘキサンを添加することにより発生した固体をろ過により除去し、得られた溶液の、溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を得た（０．１２ｇ，４７％）。
　（実施例２）
　炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，２６，２９－テトラエン－１８－イル（例示化合物１－１１８）
　参考例５で得られた炭酸４－ニトロフェニル（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，２６，２９－テトラエン－１８－イル（０．０３ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．０５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日反応させた。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．１ｇ，１ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２日反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１０ｍｇ，３１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２－１．４２（３４Ｈ，ｍ），１．４８－１．６５（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９８－２．１０（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，６．６Ｈｚ），４．６４－４．７３（１Ｈ，ｍ），５．３７－５．４３（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６３０．５８３９（１．４ｍＤａ）。
　（実施例３）
　炭酸４－（ジメチルアミノ）ブチル（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，２６，２９－テトラエン－１８－イル（例示化合物１－１２９）
　参考例５で得られた炭酸４－ニトロフェニル（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，２６，２９－テトラエン－１８－イル（０．１２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノ－１－ブタノール（０．２２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（０．０９ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（３０ｍｇ，２６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１－１．４２（３４Ｈ，ｍ），１．４７－１．６４（６Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９９－２．０９（８Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６３－４．７２（１Ｈ，ｍ），５．２８－５．４３（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６４４．６００８（２．６ｍＤａ）。
　（参考例６）
（９Ｚ，２６Ｚ）－ペンタトリアコンタ－９，２６－ジエン－１８－オン
　オレイン酸メチル（１０．０ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）のキシレン（１８ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（１．６５ｇ，６３％，４３．４ｍｍｏｌ）のキシレン（３ｍＬ）懸濁液を５分間かけて添加した後、１５０℃で５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン－酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（３３ｍＬ）を加え、１００℃で５．５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン－酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した後、アセトン－ヘキサン溶媒で固体を発生させた。ろ過により固体をのぞいた溶液から溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（７．５０ｇ，８９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１－１．３６（４０Ｈ，ｍ），１．５２－１．６０（４Ｈ，ｍ），１．９７－２．０４（８Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ），５．３０－５．３９（４Ｈ，ｍ）。
　（参考例７）
（９Ｚ，２６Ｚ）－ペンタトリアコンタ－９，２６－ジエン－１８－オール
　参考例６で得られた（９Ｚ，２６Ｚ）－ペンタトリアコンタ－９，２６－ジエン－１８－オン（５．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ，９．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で８０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（４．５ｇ，９０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１－１．３７（４８Ｈ，ｍ），１．３７－１．４９（４Ｈ，ｍ），１．９７－２．０６（８Ｈ，ｍ），３．５５－３．６２（１Ｈ，ｍ），５．３１－５．４０（４Ｈ，ｍ）。
　（実施例４）
　炭酸３－ジメチルアミノプロピル（９Ｚ，２６Ｚ）－ペンタトリアコンタ－９，２６－ジエン－１８－イル（例示化合物１－５０）
　参考例７で得られた（９Ｚ，２６Ｚ）－ペンタトリアコンタ－９，２６－ジエン－１８－オール（０．２５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．１０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。室温で１００分間撹拌した後、３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．５４ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２９６ｍｇ，９４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８６－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２－１．３６（４４Ｈ，ｍ），１．５０－１．５９（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．８，７．３Ｈｚ），１．９７－２．０４（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６５－４．７２（１Ｈ，ｍ），５．３３－５．３７（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６３４．６１６９（３．１ｍＤａ）。
　（参考例８）
（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ，３２Ｚ）－ペンタトリアコンタ－３，６，９，２６，２９，３２－ヘキサエン－１８－オン
　α－リノレン酸メチル（１０．０ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）のキシレン（１８ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（１．６５ｇ，６３％，４３．４ｍｍｏｌ）のキシレン（３ｍＬ）懸濁液を５分間かけて添加した後、１５０℃で５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン－酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（３３ｍＬ）を加え、１００℃で５．５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン－酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した後、アセトン－ヘキサン溶媒で固体を発生させた。ろ過により固体をのぞいた溶液から溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（６．１０ｇ，７４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２２－１．４０（１６Ｈ，ｍ），１．５２－１．６０（４Ｈ，ｍ），２．００－２．１９（８Ｈ，ｍ），２．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７４－２．８３（８Ｈ，ｍ），５．２８－５．４３（１２Ｈ，ｍ）。
　（参考例９）
（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ，３２Ｚ）－ペンタトリアコンタ－３，６，９，２６，２９，３２－ヘキサエン－１８－オール
　参考例８で得られた（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ，３２Ｚ）－ペンタトリアコンタ－３，６，９，２６，２９，３２－ヘキサエン－１８－オン（５．０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（４１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４１ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で８０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（４．０ｇ，７９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２４－１．４８（２４Ｈ，ｍ），２．００－２．２０（８Ｈ，ｍ），２．７５－２．８４（８Ｈ，ｍ），３．５５－３．６１（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４３（１２Ｈ，ｍ）。
　（実施例５）
炭酸３－ジメチルアミノプロピル（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ，３２Ｚ）－ペンタトリアコンタ－３，６，９，２６，２９，３２－ヘキサエン－１８－イル（例示化合物１－１７６）
　参考例９で得られた（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ，３２Ｚ）－ペンタトリアコンタ－３，６，９，２６，２９，３２－ヘキサエン－１８－オール（０．２５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．１０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７５ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。室温で１００分間撹拌した後、３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．５５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２７４ｍｇ，８７％，異性体混合物）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２４－１．３９（２０Ｈ，ｍ），１．４９－１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ），２．００－２．１９（８Ｈ，ｍ），２．２２，（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７４－２．８４（８Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５－４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２８－５．４４（１２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６２６．５５１２（－０．５ｍＤａ）。
　（参考例１０）
（６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，２３Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，１２，２３，２６，２９－ヘキサエン－１８－オン
　γ－リノレン酸メチル（５．００ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のキシレン（９ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（０．８５ｇ，６３％，２２．２ｍｍｏｌ）のキシレン（１．５ｍＬ）懸濁液を５分間かけて添加した後、１５０℃で５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン－酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン（６９ｍＬ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（１７ｍＬ）を加え、１００℃で５．５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン－酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した後、アセトン－ヘキサン溶媒で固体を発生させた。ろ過により固体をのぞいた溶液から溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（３．８０ｇ，９０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８６－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２３－１．４２（１６Ｈ，ｍ），１．５５－１．６３（４Ｈ，ｍ），１．９８－２．２０（８Ｈ，ｍ），２．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７８－２．８３（８Ｈ，ｍ），５．２５－５．４４（１２Ｈ，ｍ）。
　（参考例１１）
　（６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，２３Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，１２，２３，２６，２９－ヘキサエン－１８－オール
　参考例１０で得られた（６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，２３Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，１２，２３，２６，２９－ヘキサエン－１８－オン（３．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で８０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２．１ｇ，７０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８６－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２４－１．５０（２４Ｈ，ｍ），１．９９－２．２１（８Ｈ，ｍ），２．７８－２．８４（８Ｈ，ｍ），３．５５－３．６２（１Ｈ，ｍ），５．２８－５．４４（１２Ｈ，ｍ）。
　（実施例６）
　炭酸３－ジメチルアミノプロピル（６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，２３Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，１２，２３，２６，２９－ヘキサエン－１８－イル（例示化合物１－１５２）
　参考例１１で得られた（６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，２３Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，１２，２３，２６，２９－ヘキサエン－１８－オール（０．２５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．１０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７５ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。室温で１００分間撹拌した後、３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．５５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２４０ｍｇ，７６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８６－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２－１．４２（２０Ｈ，ｍ），１．５１－１．６３（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），１．９９－２．１９（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７８－２．８３（８Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５－４．７２（１Ｈ，ｍ），５．３０－５．４５（１２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６２６．５５１５（０．３ｍＤａ）。
　（参考例１２）
ジ－（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルプロパン二酸ジメチル
　マロン酸ジメチル（１３．５ｇ，１０２ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（５．１７ｇ，６３％，１３６ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）懸濁液を５分間かけて添加した。８０℃で３０分間撹拌した後、メタンスルホン酸（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イル（ＷＯ２００９／１３２１３１記載Ｅｘａｍｐｌｅ１の化合物，２３．４ｇ，６７．９ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４時間撹拌し、１２０℃で２時間撹拌した。１規定塩酸水溶液処理後、抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（９．７１ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０７－１．１６（４Ｈ，ｍ），１．２１－１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．８２－１．８９（４Ｈ，ｍ），２．０１－２．０８（８Ｈ，ｍ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７１（６Ｈ，ｓ），５．２９－５．４３（８Ｈ，ｍ）。
　また、副生物として（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルプロパン二酸ジメチルを無色液体として得た（８．５０ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１－１．３７（１８Ｈ，ｍ），１．８１－１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９６－２．０５（４Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７０（６Ｈ，ｓ），５．２５－５．３９（４Ｈ，ｍ）。
　（参考例１３）
（１１Ｚ，１４Ｚ）－２－[（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イル]イコサ－１１－ジエン酸メチル
　参考例１２で得られたジ－（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルプロパン二酸ジメチル（５．００ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）および水（２．１５ｇ，１１９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３９．５ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（１．０１ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。１５０℃で５時間撹拌した後、水（２．１５ｇ，１１９ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１．０１ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。１６０℃で５時間反応させ、室温まで冷却し、水処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（３．００ｇ，６６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０－１．４７（３８Ｈ，ｍ），１．５５－１．６４（２Ｈ，ｍ），２．０１－２．０９（８Ｈ，ｍ），２．２８－２．３７（１Ｈ，ｍ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），５．２９－５．４６（８Ｈ，ｍ）。
　（参考例１４）
（１１Ｚ，１４Ｚ）－２－[（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イル]イコサ－１１，１４－ジエン－１－オール
　参考例１３で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）－２－[（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イル]イコサ－１１－ジエン酸メチル（３．００ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．４００ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水（０．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）、水（１．２ｍＬ）で処理し、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１．００ｇ，３５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４－１．４４（３８Ｈ，ｍ），１．９７－２．０９（９Ｈ，ｍ），２．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２９－５．４３（８Ｈ，ｍ）。
　（実施例７）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（１１Ｚ，１４Ｚ）－２－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イル］イコサ－１１，１４－ジエン－１－イル　（例示化合物１－４７７）
　参考例１４で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）－２－[（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イル]イコサ－１１，１４－ジエン－１－オール（０．１５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で２時間撹拌した後、１０℃に昇温し３０分間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ１－プロパノール（０．３０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１３０ｍｇ，７０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２１－１．４０（４０Ｈ，ｍ），１．６２－１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０１－２．０９（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２９－５．４３（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６７２．６３０９（１．４ｍＤａ）。
　（参考例１５）
（９Ｚ，１２Ｚ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルオクタデカ－９，１２－ジエンアミド
　リノール酸（１０．０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）および、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．５６ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、１－ヒドロキシベンズイミダゾール水和物（１０．９ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．２２ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３．７ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１１．４ｇ，９９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４－１．４０（１４Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．００－２．０９（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．２９－５．４３（４Ｈ，ｍ）。
　（参考例１６）
（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－オン
　参考例１５で得られた（９Ｚ，１２Ｚ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルオクタデカ－９，１２－ジエンアミド（１１．４ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５７ｍＬ）溶液を、水浴にて１５℃に冷却し、１規定臭化ｎ－デシルマグネシウム　テトラヒドロフラン溶液（５２．９ｍＬ，５２．９ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下添加した後、室温にて終夜反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１４．３ｇ，９９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０－１．４０（２８Ｈ，ｍ），１．５０－１．６０（４Ｈ，ｍ），２．００－２．０９（４Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２８－５．４２（４Ｈ，ｍ）。
　（参考例１７）
（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－オール
　参考例１６で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－オン（１４．３ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０６ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３３ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で７０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１３．５ｇ，９５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３－１．４７（４０Ｈ，ｍ），２．０１－２．０９（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５４－３．６２（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４２（４Ｈ，ｍ）。
　（実施例８）
　炭酸３－ジメチルアミノプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－イル（例示化合物１－７２）
　参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－オール（０．１５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０７ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３１ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１時間撹拌した後、１０℃に昇温し２０分間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ１－プロパノール（０．４０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１００ｍｇ，５１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２２－１．３９（３２Ｈ，ｍ），１．４９－１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ），２．０１－２．０８（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５－４．７２（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５３６．５０３８（－０．５ｍＤａ）。
　（実施例９）
炭酸（１－メチルピペリジン－３－イル）メチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－イル（例示化合物２－７２）
　参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－オール（０．２６ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（７．４ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１３ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．９ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で２０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。（１－メチル－３－ピペリジル）メタノール（０．８７ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（３６０ｍｇ，５５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２１－１．３９（３２Ｈ，ｍ），１．４９－１．７６（９Ｈ，ｍ），１．８６－１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９６－２．０７（５Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，７．３Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，５．９，１０．７Ｈｚ），４．６５－４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５６２．５１９６（－０．３ｍＤａ）。
　（実施例１０）
炭酸１－メチルピペリジン－４－イル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－イル（例示化合物２－６６）
　参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－オール（０．３００ｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３６８ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（７．４ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１５１ｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．１ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で２０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。４－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン（０．８９２ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２４９ｍｇ，６２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２０－１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．４９－１．６２（４Ｈ，ｍ），１．７３－１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９２－２．０１（２Ｈ，　ｍ），２．０１－２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１６－２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６５－２．７３（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５７－４．６６（１Ｈ，ｍ），４．６４－４．７３（１Ｈ，ｍ），５．２８－５．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５４８．５０４２（－０．１ｍＤａ）。
　（実施例１１）
炭酸（１－メチルピロリジン－３－イル）メチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－イル（例示化合物２－７１）
　参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－オール（０．３００ｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３６８ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（７．４ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１５１ｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．１ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で２０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。（１－メチルピロリジン－３－イル）メタノール（０．８９２ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２３４ｍｇ，５８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２０－１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．４５－１．６４（５Ｈ，ｍ），１．９５－２．０７（５Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．４Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２３－２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．０Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．８，９．８Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０，１０．６Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，７．０Ｈｚ），５．２９－５．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５４８．５０５０（０．７ｍＤａ）。
　（実施例１２）
炭酸１－メチルピロリジン－３－イル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－イル（例示化合物２－６４）
　参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－オール（０．１５０ｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１８４ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．７ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０７５５ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５５ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で２０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。１－メチル－３－ピロリジノール（０．３９２ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（９９．９ｍｇ，５０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２－１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．４７－１．６０（４Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．７，６．３，７．４，１３．７Ｈｚ），２．０１－２．０９（４Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．３，７．４，７．８，１３．７Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，７．８，９．０Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．９Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，７．４，９．０Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．９Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，７．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．９，７．８，２．７Ｈｚ），５．２８－５．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５３４．４８９１（０．５ｍＤａ）。
　（実施例１３）
炭酸２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－イル（例示化合物２－７５）
　参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－オール（０．２００ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４５ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１０１ｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。１－メチル－２－ピロリジンメタノール（０．６６７ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（９８．５ｍｇ，３６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２－１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．４４－１．８５（８Ｈ，ｍ），１．９２－２．１８（８Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２，８．６Ｈｚ），４．１１－４．２６（２Ｈ，ｍ），４．６５－４．７２（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５６２．５２０３（０．４ｍＤａ）。
　（実施例１４）
炭酸（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－イル（例示化合物２－７３）
　参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－オール（０．２００ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４５ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１０１ｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。４－ヒドロキシメチル－１－メチルピペリジン（０．６６７ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２１．７ｍｇ，８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３－１．３９（２８Ｈ，ｍ），１．４９－１．６１（６Ｈ，ｍ），１．６３－１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．００－２．０３（４Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４－４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５６２．５２０４（０．５ｍＤａ）。
　（参考例１８）
（２１Ｚ，２４Ｚ）－トリアコンタ－２１，２４－ジエン－１３－オール
　参考例１５で得られた（９Ｚ，１２Ｚ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルオクタコサ－９，１２－ジエンアミド（０．５０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．９ｍＬ）溶液に、１規定臭化ｎ－ドデシルマグネシウム　ジエチルエーテル溶液（４．６ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下添加した後、室温にて６時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、想定中間体であるケトン体を含む混合物として得た（０．９３ｇ）。このケトン体混合物のメタノール（４．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４．６ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去することにより、目的物を無色液体として得た（０．５９ｇ，８９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２－１．４８（４４Ｈ，ｍ），２．０２－２．０８（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５－３．６２（１Ｈ，ｍ），５．３０－５．４２（４Ｈ，ｍ）。
　（実施例１５）
　炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（２１Ｚ，２４Ｚ）－トリアコンタ－２１，２４－ジエン－１３－イル（例示化合物１－１１２）
　参考例１８で得られた（２１Ｚ，２４Ｚ）－トリアコンタ－２１，２４－ジエン－１３－オール（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．４ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０７ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で２時間撹拌した後、３－ジメチルアミノ１－プロパノール（０．３７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１７７ｍｇ，９１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２１－１．４０（３６Ｈ，ｍ），１．４９－１．６３（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ），２．０１－２．０８（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５－４．７２（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５６４．５３５９（０．３ｍＤａ）。
　（参考例１９）
（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－３－イン－１１－オン
　参考例１５で得られた（９Ｚ，１２Ｚ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－オクタコサ－９，１２－ジエンアミド（１．００ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．２ｍＬ）溶液に、０．５規定塩化（デシン－７－イニル）マグネシウム　テトラヒドロフラン溶液（１２．４ｍＬ，６．２０ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下添加した後、室温にて６時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１．０３ｇ，８３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３－１．６１（２４Ｈ，ｍ），２．０１－２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１１－２．１９（４Ｈ，ｍ），２．３６－２．４１（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２９－５．４２（４Ｈ，ｍ）。
　（参考例２０）
（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－３－イン－１１－オール
　参考例１９で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－３－イン－１１－オン（１．０ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（７．７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７．７ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０９７ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．７８ｇ，７５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４－１．５２（２８Ｈ，ｍ），２．０２－２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１１－２．１９（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５－３．６２（１Ｈ，ｍ），５．３０－５．４２（４Ｈ，ｍ）。
　（実施例１６）
　炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－３－イン－１１－イル（例示化合物１－９９）
　参考例２０で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－３－イン－１１－オール（０．１５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．７ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０７６ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で２時間撹拌した後、３－ジメチルアミノ１－プロパノール（０．４０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１８３ｍｇ，９３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３－１．６４（２８Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），２．０１－２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１０－２．１９（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４－４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５３２．４７３９（０．９ｍＤａ）。
　（参考例２１）
（３Ｚ，１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－３，１９，２２－トリエン－１１－オール
　水素ガス雰囲気下、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（０．２４ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）にエタノール（１２ｍＬ）を加え、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３７ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液を添加した。室温で１５分間撹拌した後エチレンジアミン（０．２３ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１５分間撹拌した。次いで参考例２０で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－３－イン－１１－オール（０．３９ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液を１分間かけて添加し、室温水素雰囲気下で５．５時間撹拌した。２０％酢酸エチルーヘキサン溶液で希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．３７ｇ，９５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３－１．４８（２８Ｈ，ｍ），１．９９－２．０８（８Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５－３．６１（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４２（６Ｈ，ｍ）。
　（実施例１７）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（３Ｚ，１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－３，１９，２２－トリエン－１１－イル（例示化合物１－８７）
　参考例２１で得られた（３Ｚ，１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－３，１９，２２－トリエン－１１－オール（０．１５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．７ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０７５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で２時間撹拌した後、３－ジメチルアミノ１－プロパノール（０．４０ｇ，　３．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１３６ｍｇ，６９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２２－１．４０（２４Ｈ，ｍ），１．４９－１．６４（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），１．９７－２．０８（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５－４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２７－５．４３（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５３４．４８９１（０．５ｍＤａ）。
　（実施例１８）
炭酸４－（ジメチルアミノ）ブチル（１１Ｚ，１４Ｚ）－２－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イル］イコサ－１１，１４－ジエン－１－イル（例示化合物１－４７８）
　参考例１４で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）－２－[（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イル]イコサ－１１，１４－ジエン－１－オール（０．１５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で２時間撹拌した後、１０℃に昇温し３０分間撹拌し、再度０℃に冷却した。４－ジメチルアミノ１－ブタノール（０．３５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（８０ｍｇ，４２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８６－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２０－１．４０（４０Ｈ，ｍ），１．５０－１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６３－１．７４（３Ｈ，ｍ），２．０１－２．０９（８Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２９－５．４３（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６８６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６８６．６４６１（１．０ｍＤａ）。
　（参考例２２）
オクタコサン－１１－オール
　オクタデカナール（０．６２ｇ）のテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）溶液に、１規定臭化ｎ－デシルマグネシウム　ジエチルエーテル溶液（４．６ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を白色ろう状固体として得た（０．３４ｇ，３６％）。
　（実施例１９）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピルオクタコサン－１１－イル（例示化合物１－８）
　参考例２２得られたオクタコサン－１１－オール（０．１１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０５５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４０ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．２９ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１１４ｍｇ，７９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２－１．３５（４６Ｈ，ｍ），１．４８－１．６４（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４－４．７２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４０．５３４４（－１．２ｍＤａ）。
　（参考例２３）
（Ｚ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルオクタデカ－９－エンアミド
　オレイン酸（１０．３ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）および、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０８ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、１－ヒドロキシベンズイミダゾール水和物（１１．１ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３４ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３．９ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１２．１ｇ，９９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２－１．３７（２０Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７－２．０４（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．３１－５．３８（２Ｈ，ｍ）。
　（参考例２４）
（Ｚ）－オクタコサ－１９－エン－１１－オン
　参考例２３で得られた（Ｚ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルオクタデカ－９－エンアミド（０．５０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．７ｍＬ）溶液に、１規定臭化ｎ－デシルマグネシウム　テトラヒドロフラン溶液（３．１ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を添加した後、室温にて１時間、次いで６０℃で３０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、減圧下で揮発分を除去し、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．５９ｇ，９３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９０（６Ｈ，ｍ），１．２０－１．３６（３４Ｈ，ｍ），１．５２－１．６０（４Ｈ，ｍ），１．９８－２．０４（４Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３２－５．３８（２Ｈ，ｍ）。
　（参考例２５）
（Ｚ）－オクタコサ－１９－エン－１１－オール
　参考例２４で得られた（Ｚ）－オクタコサ－１９－エン－１１－オン（０．５９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４．３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で６０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．４５ｇ，７７％）。
　（実施例２０）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ）－オクタコサ－１９－エン－１１－イル　（例示化合物１－１６）
　参考例２５で得られた（Ｚ）－オクタコサ－１９－エン－１１－オール（０．４５ｇ，　１．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１１ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．２３ｇ，６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．７ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（１．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（５３０ｍｇ，８９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１－１．３７（３８Ｈ，ｍ），１．４９－１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ），１．９７－２．０４（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５－４．７１（１Ｈ，ｍ），５．３２－５．３７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５３８．５１９３（－０．６ｍＤａ）。
　（参考例２６)
オクタデカ－９，１２，１５－トリイン－１－オール
　９－デシン－１－オール（５．１５ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）および１－ブロモオクタ－２，５－ジイン（既知化合物，６．１８ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６６ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（５．５６ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．２ｇ，７４．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．０６ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）を順に添加し、室温で終夜反応させた。セライトにより不溶物を除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサン－酢酸エチル混合溶媒により抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（８．４０，９７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：．１２　（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２４－１．４２（１０Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．６Ｈｚ），１．５７（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．１Ｈｚ），２．１２－２．２１（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
　（参考例２７）
オクタデカ－９，１２，１５－トリイン酸
　参考例２６で得られたオクタデカ－９，１２，１５－トリイン－１－オール（８．４０ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．４ｇ，１６３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（９７ｍＬ）溶液に三酸化硫黄－ピリジン（１２．９ｇ，８１．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。水処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し得られた褐色の液体をｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１３０ｍＬ）および２－メチル－２－ブテン（１８ｍＬ）に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム二水和物（１１．２ｇ，７１．５ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（６．４７ｇ，７１．５ｍｍｏｌ）の水（１３０ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下添加した後、室温で５０分間反応させた。水で希釈し、ヘキサン－酢酸エチル混合溶媒により抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色固体として得た（６．１３ｇ，６９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７－１．４１（６Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．３Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．６Ｈｚ），２．１２－２．２０（４Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１４（４Ｈ，ｓ）。
　（参考例２８）
Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルオクタデカ－９，１２，１５－トリインアミド
　参考例２７で得られたオクタデカ－９，１２，１５－トリイン酸（５．１３ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）および、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６７ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３２ｍＬ）溶液に、１－ヒドロキシベンズイミダゾール水和物（５．７７ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．８１ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．２２ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（４．００ｇ，６７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９－１．４１（６Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．３Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１１－２．２０（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１４（４Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ）。
　（参考例２９）
オクタコサ－１９，２２，２５－トリイン－１１－オン
　参考例２８で得られたＮ－メトキシ－Ｎ－メチルオクタデカ－９，１２，１５－トリインアミド（１．００ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、１規定臭化ｎ－デシルマグネシウム　テトラヒドロフラン溶液（６．３４ｍＬ，６．３４ｍｍｏｌ）を添加した後、室温にて１時間、次いで６０℃で３０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、減圧下で揮発分を除去し、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．４０ｇ，３２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２０－１．３９（２０Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．３Ｈｚ），１．５１－１．５９（４Ｈ，ｍ），２．１２－２．２０（４Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１４（４Ｈ，ｓ）。
　（参考例３０）
オクタコサ－１９，２２，２５－トリイン－１１－オール
　参考例２９で得られたオクタコサ－１９，２２，２５－トリイン－１１－オン（０．４０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で６０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２５ｇ，６２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝７．１Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２１－１．５２（３０Ｈ，ｍ），２．１２－２．２０（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．５５－３．６０（１Ｈ，ｍ）。
　（参考例３１）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピルオクタコサ－１９，２２，２５－トリイン－１１－イル
　参考例３０で得られたオクタコサ－１９，２２，２５－トリイン－１１－オール（０．２５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（６．２ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１３ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．９ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で２０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．６８ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２．５時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２２ｇ，６６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２０－１．６０（３０Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ），２．１１－２．２０（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１４（４Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５－４．７１（１Ｈ，ｍ）。
　（実施例２１）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｚ，２５Ｚ）－オクタコサ－１９，２２，２５－トリエン－１１－イル（例示化合物１－１６４）
　水素ガス雰囲気下、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（０．１０４ｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１５ｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液を添加した。室温で１５分間撹拌した後エチレンジアミン（０．１００ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１５分間撹拌した。次いで参考例３１で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピルオクタコサ－１９，２２，２５－トリイン－１１－イル（０．２２０ｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液を１分間かけて添加し、室温水素雰囲気下で終夜反応した。ヘキサン溶液で希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２０－１．３９（２６Ｈ，ｍ），１．４９－１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），１．９９－２．１１（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７８－２．８３（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５－４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２８－５．４３（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５３４．４８８５（－０．１ｍＤａ）。
　（参考例３２）
（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝オクタデカ－９－エン酸メチル
　リシノール酸メチル（１６．７ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７．２８ｇ，１０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５３．４ｍＬ）溶液に、塩化ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シラン（１２．１ｇ，８０．２ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加した後、室温で終夜反応させた。水で処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２３．２ｇ，９９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．０３－０．０６（６Ｈ，ｍ），０．８６－０．９０（１２Ｈ，ｍ），１．２２－１．４５（１８Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．８，７．６Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），５．３３－５．４５（２Ｈ，ｍ）。
　(参考例３３)
（５Ｒ，７Ｚ，２４Ｚ，２７Ｒ）－５，２７－ジヘキシル－２，２，３，３，２９，２９，３０，３０－オクタメチル－４，２８－ジオキサ－３，２９－ジシラヘントリアコンタ－７，２４－ジエン－１６－オン
　参考例３２で得られた（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝オクタデカ－９－エン酸メチル（１２ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）のキシレン（１５ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（１．３７ｇ，６４％，３６．６ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）懸濁液を５分間かけて添加した後、１５０℃で５．５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサンにより抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（２８ｍＬ）を加え、９０℃で５．５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサンにより抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（７．２４ｇ，６７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．０３－０．０６（１２Ｈ，ｍ），０．８６－０．９０（２４Ｈ，ｍ），１．２１－１．４５（３６Ｈ，ｍ），１．５１－１．５９（４Ｈ，ｍ），２．０１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．３２－５．４６（４Ｈ，ｍ）。
　（参考例３４）
（５Ｒ，７Ｚ，２４Ｚ，２７Ｒ）－５，２７－ジヘキシル－２，２，３，３，２９，２９，３０，３０－オクタメチル－４，２８－ジオキサ－３，２９－ジシラヘントリアコンタ－７，２４－ジエン－１６－オール
　参考例３３で得られた（５Ｒ，７Ｚ，２４Ｚ，２７Ｒ）－５，２７－ジヘキシル－２，２，３，３，２９，２９，３０，３０－オクタメチル－４，２８－ジオキサ－３，２９－ジシラヘントリアコンタ－７，２４－ジエン－１６－オン（５．５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加した後、室温で３時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、減圧下で揮発分を除去し、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（５．０ｇ，９１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．０３－０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．８６－０．９０（２４Ｈ，ｍ），１．２２－１．４７（４４Ｈ，ｍ），２．０１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５５－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．３４－５．４６（４Ｈ，ｍ）。
　（参考例３５）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（５Ｒ，７Ｚ，２４Ｚ，２７Ｒ）－５，２７－ジヘキシル－２，２，３，３，２９，２９，３０，３０－オクタメチル－４，２８－ジオキサ－３，２９－ジシラヘントリアコンタ－７，２４－ジエン－１６－イル
　参考例３４で得られた（５Ｒ，７Ｚ，２４Ｚ，２７Ｒ）－５，２７－ジヘキシル－２，２，３，３，２９，２９，３０，３０－オクタメチル－４，２８－ジオキサ－３，２９－ジシラヘントリアコンタ－７，２４－ジエン－１６－オール（１．００ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６５１ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（１３．１ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．２６８ｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．９６ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。室温で２時間撹拌した後、３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（１．４２ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１．１５ｇ，９８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．０３－０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（１８Ｈ，ｓ），１．２１－１．４６（４０Ｈ，ｍ），１．４９－１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．８，７．３Ｈｚ），２．０１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６５－４．７１（１Ｈ，ｍ），５．３３－５．４６（４Ｈ，ｍ）。
　（実施例２２）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（７Ｒ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｒ）－７，２９－ジヒドロキシペンタトリアコンタ－９，２６－ジエン－１８－イル（例示化合物１－３０８）
　参考例３５で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（５Ｒ，７Ｚ，２４Ｚ，２７Ｒ）－５，２７－ジヘキシル－２，２，３，３，２９，２９，３０，３０－オクタメチル－４，２８－ジオキサ－３，２９－ジシラヘントリアコンタ－７，２４－ジエン－１６－イル（１．１５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）に、１規定フッ化テトラｎ－ブチルアンモニウム　テトラヒドロフラン溶液（１９．３ｍＬ，１９．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．５６ｇ，６５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３－１．３８（３６Ｈ，ｍ），１．４０－１．５０（４Ｈ，ｍ），１．５０－１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．８，７．３Ｈｚ），２．０４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５７－３．６４（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６５－４．７１（１Ｈ，ｍ），５．３７－５．４４（１Ｈ，ｍ），５．５４－５．５８（１Ｈ，ｍ）。
　（実施例２３）
二酢酸（７Ｒ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｒ）－１８－（｛［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］カルボニル｝オキシ）ペンタトリアコンタ－９，２６－ジエン－７，２９－ジイル（例示化合物１－２３３）
　実施例２２で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（７Ｒ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｒ）－７，２９－ジヒドロキシペンタトリアコンタ－９，２６－ジエン－１８－イル（０．１５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３６ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（０．１８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１５５ｍｇ，９２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２－１．３８（４０Ｈ，ｍ），１．４９－１．６３（８Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），１．９８－２．０５（１０Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２４－２．３３（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５－４．７１（１Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２９－５．３６（２Ｈ，ｍ），５．４４－５．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７５０．６２４７（－０．１ｍＤａ）。
　（実施例２４）
炭酸（７Ｒ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｒ）－７，２９－ジヘキシル－２，５－ジオキソ－１，６－ジオキサシクロノナコサ－９，２６－ジエン－１８－イル３－（ジメチルアミノ）プロピル（例示化合物１－３１９）
　実施例２２で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（７Ｒ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｒ）－７，２９－ジヒドロキシペンタトリアコンタ－９，２６－ジエン－１８－イル（１．１９ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１３ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、こはく酸クロリド（０．１８６ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液を１．５時間かけて滴下添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２０ｍｇ，１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１－１．３９（４０Ｈ，ｍ），１．５１－１．６３（８Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），１．９８－２．０７（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６０（４Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８６－４．９２（２Ｈ，ｍ），５．２９－５．３６（２Ｈ，ｍ），５．４３－５．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７４８．６０９１（０．０ｍＤａ）。
　（参考例３６）
（１１Ｚ，１４Ｚ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイコサ－１１，１４－ジエンアミド
　（１１Ｚ，１４Ｚ）－イコサ－１１，１４－ジエン酸（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，２，１７５記載、化合物３，４．４５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）および、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８７ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７１ｍＬ）溶液に、１－ヒドロキシベンズイミダゾール水和物（３．９０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９５ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．５３ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（５．００ｇ，９９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４－１．４０（１８Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０２－２．０７（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．２９－５．４３（４Ｈ，ｍ）。
　（参考例３７）
（２１Ｚ，２４Ｚ）－トリアコンタ－２１，２４－ジエン－１１－オール
　参考例３６で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイコサ－１１，１４－ジエンアミド（０．５０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．３ｍＬ）溶液に、１規定臭化ｎ－デシルマグネシウム　ジエチルエーテル溶液（４．３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下添加した後、室温にて１．５時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、得られた油状物質をメタノール（５．４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去することにより、目的物を含む混合物として得た。
　（実施例２５）
　炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（２１Ｚ，２４Ｚ）－トリアコンタ－２１，２４－ジエン－１１－イル（例示化合物１－４４４）
　参考例３７で得られた（２１Ｚ，２４Ｚ）－トリアコンタ－２１，２４－ジエン－１１－オール（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１７ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．０７ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２９ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。室温で２時間撹拌した後、３－ジメチルアミノ１－プロパノール（０．３７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１００ｍｇ，５１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２１－１．４０（３６Ｈ，ｍ），１．４９－１．６１（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ），２．０１－２．０８（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５－４．７２（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５６４．５３５２（－０．４ｍＤａ）。
　（実施例２６）
炭酸（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－イル　３－（ピロリジン－１－イル）プロピル（例示化合物１－７７）
　参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－オール（０．２００ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４５ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．９ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１０１ｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７４ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール（０．６６７ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１２７ｍｇ，４６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２０－１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．４８－１．６４（４Ｈ，ｍ），１．７４－１．８１（４Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７，７．４Ｈｚ），２．０１－２．０９（４Ｈ，ｍ），２．４５－２．５４（４Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，７．０Ｈｚ），５．２８－５．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５６２．５２０３（０．４ｍＤａ）。
　（参考例３８)
（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－｛[ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝オクタコサ－１９－エン－１１－オン
　参考例３２で得られた（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝オクタデカ－９－エン酸メチル（２．００ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびウンデカン酸メチル（２．８２ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）のキシレン（２０ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（０．８７９ｇ，６４％，２３．４ｍｍｏｌ）のキシレン（８ｍＬ）懸濁液を５分間かけて添加した後、１５０℃で６．５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン－酢酸エチルにより抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン（９４ｍＬ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（２３ｍＬ）を加え、９０℃で５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサンにより抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を含む液体を得た（３．４１ｇ，不純物含む）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．０３－０．０５（６Ｈ，ｍ），０．８５－０．９１（１５Ｈ，ｍ），１．２１－１．４４（３６Ｈ，ｍ），１．５０－１．６０（４Ｈ，ｍ），１．９７－２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６１－３．６８（１Ｈ，ｍ），５．３３－５．４６（２Ｈ，ｍ）。
　（参考例３９)
（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－｛[ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝オクタコサ－１９－エン－１１－オール
　参考例３８で得られた（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－｛[ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝オクタコサ－１９－エン－１１－オンを含む混合物（３．４１ｇ））のメタノール（２４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加した後、室温で１．５時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、減圧下で揮発分を除去し、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を含む液体を得た（３．５４ｇ，不純物含む）。
　（参考例４０）
炭酸（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－｛[ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝オクタコサ－１９－エン－１１イル　３－（ジメチルアミノ）プロピル
　参考例３９で得られた（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－｛[ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝オクタコサ－１９－エン－１１－オールを含む混合物（３．５４ｇ）およびピリジン（４．００ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（７８．８ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（１．６２ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（１１．８ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（８．８１ｇ，８５．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を含む液体を得た（２．５８ｇ，不純物含む）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．０３－０．０６（６Ｈ，ｍ），０．８５－０．９１（１５Ｈ，ｍ），１．２３－１．６４（４０Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７，７．４Ｈｚ），１．９７－２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１５－２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６１－３．６８（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，７．０Ｈｚ），５．３２－５．４６（２Ｈ，ｍ）。
　（実施例２７）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－ヒドロキシオクタコサ－１９－エン－１１－イル（例示化合物１－２９８）
　参考例４０で得られた炭酸（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－｛[ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝オクタコサ－１９－エン－１１イル　３－（ジメチルアミノ）プロピルを含む混合物（２．５８ｇ，）に、１規定フッ化テトラｎ－ブチルアンモニウム　テトラヒドロフラン溶液（２３．２ｍＬ，２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。水処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．５００ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２０－１．３８（２８Ｈ，ｍ），１．４０－１．６２（８Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７，７．４Ｈｚ），２．０１－２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１８－２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．３，５．９Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，６．３Ｈｚ），５．３６－５．４５（１Ｈ，ｍ），５．５２－５．６０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５５４．５１４６（－０．２ｍＤａ）。
　（実施例２８）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－（｛[３－（ジメチルアミノ）プロピルオキシ]カルボニル｝オキシ）オクタコサ－９－エン－７－イル　（例示化合物１－２１２）
　実施例２７で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－ヒドロキシオクタコサ－１９－エン－１１－イル（０．２０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５７ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．２ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（０．２８ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（４２ｍｇ，２０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２０－１．３７（３２Ｈ，ｍ），１．４８－１．６１（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７，７．４Ｈｚ），１．９７－２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，７．０Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，６．３Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ＝１１．０，１．６，７．０Ｈｚ），５．４７（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．０，１．６，７．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５９６．５２６９（１．５ｍＤａ）。
　（参考例４１）
１，１５－ビス[２－（｛２－[（２－エチルシクロプロピル）メチル]シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル]ペンタデカン－８－オン
　８－［２－（｛２－［（２－エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］オクタン酸メチル（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，１０３７記載、化合物６の中間体，１．５０ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）のキシレン（６．０ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（０．２１９ｇ，６４％，５．８３ｍｍｏｌ）のキシレン（０．７ｍＬ）懸濁液を２分間かけて添加した後、１５０℃で５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサンにより抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン（２２．４ｍＬ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍＬ）を加え、９０℃で５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン－酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２９４ｇ，２３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：（－０．３２）－（－０．１７）（６Ｈ，ｍ），０．５７－１．６１（６０Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
　（参考例４２）
　１，１５－ビス[２－（｛２－[（２－エチルシクロプロピル）メチル]シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル]ペンタデカン－８－オール
　参考例４１で得られた１，１５－ビス[２－（｛２－[（２－エチルシクロプロピル）メチル]シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル]ペンタデカン－８－オン（０．２９ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で９０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２３ｇ，７８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：（－０．３２）－（－０．１６）（６Ｈ，ｍ），０．５７－１．６０（６４Ｈ，ｍ），３．５４－３．６３（１Ｈ，ｍ）。
　（実施例２９）
炭酸１,１５－ビス［２－（｛２－［（２－エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］ペンタデカン－８－イル　３－ジメチルアミノプロピル（例示化合物１－２００）
　参考例４２で得られた１，１５－ビス[２－（｛２－[（２－エチルシクロプロピル）メチル]シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル]ペンタデカン－８－オール（０．１３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１１ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０４６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した溶液を、０℃で２０分間撹拌した後、室温に昇温し４０分間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．２４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１５０ｍｇ，９４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：（－０．３２）－（－０．１６）（６Ｈ，ｍ），０．５６－１．６６（６４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７，７．４Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，７．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７１０．６４６３（１．２ｍＤａ）。
　（参考例４３）
８－［２－（｛２－［（２－エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルオクタンアミド
　８－［２－（｛２－［（２－エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］オクタン酸メチル（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，１０３７記載、化合物６，３．００ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）および、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８３ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６５．５ｍＬ）溶液に、１－ヒドロキシベンズイミダゾール水和物（２．８７ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８９ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．５９ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（３．０８ｇ，９１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：（－０．３２）－（－０．１７）（３Ｈ，ｍ），０．５７－１．５６（２８Ｈ，ｍ），１．５７－１．６７（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ）。
　（参考例４４）
１－［２－（｛２－［（２－エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］オクタデカン－８－オン
　参考例４３で得られた８－［２－（｛２－［（２－エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルオクタンアミド（２．００ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４．５ｍＬ）溶液を、水浴にて１５℃に冷却し、１規定臭化ｎ－デシルマグネシウム　テトラヒドロフラン溶液（８．２５ｍＬ，８．２５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加した後、室温にて終夜反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１．５６ｇ，６４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：（－０．３２）－（－０．１７）（３Ｈ，ｍ），０．５７－１．６２（４９Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
　（参考例４５）
１－［２－（｛２－［（２－エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］オクタデカン－８－オール
　参考例４４で得られた１－［２－（｛２－［（２－エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］オクタデカン－８－オン（１．５６ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０．５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３３ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で９０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１．５０ｇ，９６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：（－０．３２）－（－０．１７）（３Ｈ，ｍ），０．５７－１．５６（５３Ｈ，ｍ），３．５４－３．６２（１Ｈ，ｍ）。
　（実施例３０）
炭酸３－ジメチルアミノプロピル１－［２－（｛２－［（２－エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］オクタデカン－８－イル（例示化合物１－１８８）
　参考例４５で得られた１－［２－（｛２－［（２－エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］オクタデカン－８－オール（０．２５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５．６ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した溶液を、０℃で２０分間撹拌した後、室温に昇温し４０分間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．６１ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１５５ｍｇ，４８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：（－０．３２）－（－０．１６）（３Ｈ，ｍ），０．５７－１．６５（５３Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７，７．４Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，７．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５７６．５３６７（１．１ｍＤａ）。
　（実施例３１）　２本鎖ポリヌクレオチドを封入した核酸脂質粒子の調製
　ジステアロイルホスファチジルコリン（１，２－Ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ－ｓｎ－ｇｌｙｃｅｒｏ－３－ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ：以下ＤＳＰＣと表記，ＮＯＦ　ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）、コレステロール（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：以下Ｃｈｏｌと表記，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）、実施例１、２、３、又は８に記載の化合物（ＬＰとする）、及びＮ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－アミン（以下ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡと表記）を、ＤＳＰＣ：Ｃｈｏｌ：ＬＰ：ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡ＝２０：４８：３０：２のモル比にて９０％エタノール中、総脂質濃度２５ｍＭになるように脂質溶液を調製した。
　国際公開第２０１０／００１９０９号パンフレット実施例４５及び実施例５１に記載の記載のポリヌクレオチドＣＴ－１５７：
ＨＯ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｕｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｇｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｇｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｃｐ－Ｃｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｃｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｃｍ１ｐ－Ｔｐ－Ｕｍ１ｔ－Ｈ（配列表の配列番号２）（ヒトβ－カテニン遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ　ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＭ＿００１９０４．３）のヌクレオチド番号３１３９－３１５７に相補的な配列を含むポリヌクレオチド）
及び、ポリヌクレオチドＣＴ－１６９：
ＨＯ－Ｇｐ－Ｃｍ１ｐ－Ａｐ－Ｃｍ１ｐ－Ａｐ－Ａｍ１ｐ－Ｇｐ－Ａｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｇｐ－Ｇｍ１ｐ－Ａｐ－Ｕｍ１ｐ－Ｃｐ－Ａｍ１ｐ－Ｃｐ－Ａｍ１ｔ－Ｈ（配列表の配列番号１）（ヒトβ－カテニン遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ　ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＭ＿００１９０４．３）のヌクレオチド番号３１３９－３１５６の配列を含む。）
をＤＮＡ合成機を用いて合成し、３００ｐｍｏｌずつ１つのチューブに入れて、減圧下乾燥し、３０μＬのｓｉＲＮＡ　ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ　ｂｕｆｆｅｒ（ＱＩＡＧＥＮ）を加え、６５℃、１分間加温した後、室温に５分間放置し、アニーリングさせ、１０μＭの２本鎖ポリヌクレオチド溶液を得、その後クエン酸緩衝液（２０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）にて、１ｍｇ／ｍＬに調製して２本鎖ポリヌクレオチド溶液を得た。上記の脂質溶液と２本鎖ポリヌクレオチド溶液を３７℃に加温し、各１００μＬを混合し、続いて、クエン酸緩衝液（２０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，３００ｍＭ　ＮａＣｌ，ｐＨ６．０）２００μＬを添加し、３７℃にて３０分間インキュベーションすることにより、核酸脂質粒子の分散液を得た。核酸脂質粒子の分散液を約１００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）にて１２－１８時間透析（Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ　Ｇ２，ＭＷＣＯ：１００ｋＤ，Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）することにより、エタノール除去及び中和による未封入の２本鎖ポリヌクレオチドの除去を行い、ｓｉＲＮＡが封入された実施例１、２、３、又は８に記載の化合物を含む核酸脂質粒子の精製された分散液を得た。対照検体として、参考例２に記載の化合物、及び、ＷＯ２０１２／０５４３６５に記載されている化合物１（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１）を用いた。
　（実施例３２）　２本鎖ポリヌクレオチド封入核酸脂質粒子の特性評価
　実施例３１で調製した核酸脂質粒子を含む分散液の特性評価を行った。それぞれの特性評価の方法について説明する。
　（１）平均粒子径
　リポソームの粒子径は、Ｚｅｔａ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ／Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｓｉｚｅｒ　ＮＩＣＯＭＰＴＭ　３８０ＺＬＳ　（ＰＡＲＴＩＣＬＥ　ＳＩＺＩＮＧ　ＳＹＳＴＥＭＳ）にて測定した。表中の平均粒子径は体積平均粒子径を表し、±以下は、偏差を表す。
　（２）２本鎖ポリヌクレオチドの封入率
　２本鎖ポリヌクレオチドの封入率は、Ｑｕａｎｔ－ｉＴ　ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ　ＲＮＡ　Ａｓｓａｙ　ｋｉｔ　（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用い、添付文書に準じて測定した。
すなわち、０．０１５％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００界面活性剤存在下及び非存在下において、核酸脂質粒子の分散液中の２本鎖ポリヌクレオチドを定量し、次式により封入率を算出した。
｛［界面活性剤存在下における２本鎖ポリヌクレオチド量］－［界面活性剤非存在下における２本鎖ポリヌクレオチド量］｝／［界面活性剤存在下における２本鎖ポリヌクレオチド量］｝ｘ１００（％）
　（３）２本鎖ポリヌクレオチドと脂質の比率
　核酸脂質粒子の分散液をアセトニトリル、クロロホルムと１：１：１の割合で混合し、１５，０００ｒｐｍにて２分間遠心した後、上層の水層を回収し、２本鎖ポリヌクレオチドを抽出した。試料中の２本鎖ポリヌクレオチド量をイオン交換クロマトグラフィーにて測定した（Ｓｙｓｔｅｍ：Ａｇｉｌｅｎｔ　１１００ｓｅｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｎ：ＴＳＫｇｅｌ　ＤＥＡＥ－２ＳＷ（２．６×１５０ｍｍ）（東ソー株式会社），Ｂｕｆｆｅｒ　Ａ：２０％アセトニトリル，Ｂｕｆｆｅｒ　Ｂ：２０％アセトニトリル，１．６Ｍギ酸アンモニウム，Ｇｒａｄｉｅｎｔ（Ｂ％）：３０－５５％（０－２０ｍｉｎ），Ｆｌｏｗ　Ｒａｔｅ：１ｍＬ／ｍｉｎ，Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：４０℃，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：２６０ｎｍ）。
　核酸脂質粒子の分散液中のリン脂質量をリン脂質Ｃ－テストワコー（和光純薬工業株式会社）を用い、添付文書に準じて測定した。すなわち、１％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００界面活性剤存在下において、試料中のリン脂質を定量した。
　核酸脂質粒子の分散液中のコレステロール及びＬＰ量を逆相クロマトグラフィーにて測定した（Ｓｙｓｔｅｍ：Ａｇｉｌｅｎｔ　１１００ｓｅｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｎ：ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ－１８ｅｎｄｃａｐｐｅｄ １００－３ ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ ＨＰＬＣ－ｃｏｌｕｍｎ（Ｍｅｒｃｋ），Ｂｕｆｆｅｒ　Ａ：０．０１％トリフルオロ酢酸，Ｂｕｆｆｅｒ　Ｂ：０．０１％トリフルオロ酢酸，メタノール，Ｇｒａｄｉｅｎｔ（Ｂ％）：８７－９２％（０－１０ｍｉｎ），Ｆｌｏｗ　Ｒａｔｅ：２ｍＬ／ｍｉｎ，Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：５０℃，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：２０５ｎｍ）。
　リン脂質量とリポソームを構成する脂質成分の組成比から、総脂質量を算出し、上述のポリヌクレオチド量及び総脂質量から、次式によりポリヌクレオチドと脂質の比率を算出した。
［２本鎖ポリヌクレオチド濃度］／［総脂質濃度］　　（ｗｔ／ｗｔ）
　結果を表３に示した。
　（表３）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
LP名　　ポリヌクレオチド　ポリヌクレオチドと脂質の比　平均粒子径(nm)
　　　　　　封入率(%)　　　siRNA/lipid(wt/wt)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
参考例２　　　89.0　　　　　　　0.104　　　　　　　　　　139±50
実施例１　　　94.3　　　　　　　0.109　　　　　　　　　　183±41
実施例２　　　96.3　　　　　　　0.099　　　　　　　　　　215±70
実施例３　　　98.6　　　　　　　0.099　　　　　　　　　　187±31 
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　リン脂質量、コレステロール量、及びＬＰ量とリポソームを構成する脂質成分の組成比から、総脂質量を算出し、上述のポリヌクレオチド量及び総脂質量から、次式によりポリヌクレオチドと脂質の比率を算出した。
［２本鎖ポリヌクレオチド濃度］／［総脂質濃度］　　（ｗｔ／ｗｔ）
　結果を表４に示した。
　（表４）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
LP名　　ポリヌクレオチド　ポリヌクレオチドと脂質の比　平均粒子径(nm)
　　　　　　封入率(%)　　　siRNA/lipid(wt/wt)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
Compound 1　　93.0　　　　　　　0.075　　　　　　　　　　138±24
実施例８　　　96.4　　　　　　　0.072　　　　　　　　　　157±46
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　以上の結果より、２本鎖ポリヌクレオチドが脂質粒子内に封入されており、それらの核酸脂質粒子は、約１００ｎｍから約３００ｎｍの平均粒子径を有していることが明らかとなった。
　（試験例１）
　以下のように新規脂質を用いて調製した核酸脂質粒子によるヒトβ－カテニン遺伝子発現抑制活性の強さを比較した。
　（１）トランスフェクション
　ヒト大腸癌ＳＷ４８０細胞株（ヒト大腸腺癌由来）を、１０％　Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）（培養培地）中に５０，０００　ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に調製した。そして、９６穴平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に１００μＬずつ播種し、３７℃、５．０％炭酸ガス下で１日間培養した。実施例３１で調製した核酸脂質粒子の分散液を培地中の最終的な２本鎖ポリヌクレオチド濃度が、３０、３．０、０．３、及び０．０３ｎＭとなるように培養培地にて希釈列を作製後、培養上清を除去した細胞に添加し、さらに３日間培養を継続した。各濃度に対してＮ＝３で行った。
　（２）リアルタイムＰＣＲ
　トランスフェクションした細胞からリアルタイムＰＣＲ測定用のライセートおよびｃＤＮＡは、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ－Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ　ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ社）を用いて、説明書の記載に従って調製した。ライセート調製時は、ＤＮａｓｅ　Ｉを添加したＬｙｓｉｓ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎを用いた。リアルタイムＰＣＲ用のプローブは、ヒトβ－カテニン遺伝子用はＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ａｓｓａｙｓ（ＣＴＮＮＢ１、ＦＡＭ　ｐｒｏｂｅ）（Ｈｓ００３５５０４５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）、内部標準としてヒト－ＧＡＰＤＨ遺伝子プローブを用いた（ＶＩＣ　ｐｒｏｂｅ、Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）。３８４穴ＰＣＲプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）１ウェルあたり、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘを５μＬ、ＲＮａｓｅ―Ｆｒｅｅ　Ｗａｔｅｒを２μＬ、各遺伝子プローブを０．５μＬ、調製したｃＤＮＡ溶液を２μＬ添加して総量を１０μＬとし、ＶｉｉＡＴＭ７　Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社製）にセットし、以下の条件でＰＣＲを実施した。リアルタイムＰＣＲは、ライセートから調製したｃＤＮＡに対してＮ＝４で実施した。
ＰＣＲ初期活性化　９５℃、２０秒
ＰＣＲ　９５℃、１秒
　　　　６２℃、２０秒
　このＰＣＲサイクルは４０回繰り返した。
　（３）リアルタイムＰＣＲ解析
　定量解析はΔΔＣｔ法で行った。各トランスフェクタントのヒトβ－カテニンとヒトＧＡＰＤＨのＣｔ値の差（ΔＣｔ）から未処理細胞（＝ＮＣ）のΔＣｔを差し引いた値（ΔΔＣｔ）を求め、ＮＣに対する相対値（ＲＱ）は以下の式で算出した。
　　　　ＲＱ＝２－ΔΔＣｔ
ＲＱ＝１を阻害率０％、ＲＱ＝０を理論上の阻害率１００％として、核酸脂質粒子のＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ　ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ　Ｉｎｃ．）を用いて算出した。その結果、表５に示すように、実施例１、２および３の化合物を含む核酸脂質粒子は、対照となる参考例２の脂質を含む核酸脂質粒子と比較して、強いβ－カテニン遺伝子発現の抑制活性を示した。よって、実施例１、２および３の化合物は、強い活性を示す核酸脂質粒子を調製するための有益な新規脂質であることが明らかとなった。
　（表５）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　　　β－カテニン遺伝子発現
　　　　　　　抑制活性　IC５０(nM)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
参考例２　　　　　　　>30
実施例１　　　　　　　3.5 
実施例２　　　　　　　6.8 
実施例３　　　　　　　0.44
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　（試験例２）
　以下のように新規脂質を用いて調製した核酸脂質粒子によるヒトβ－カテニン遺伝子発現抑制活性の強さを比較した。
　（１）トランスフェクション
　ヒト肝臓癌ＨｅｐＧ２細胞株（ヒト肝臓癌由来）を、１０％　Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍを含むＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）（培養培地）中に５００００　ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に調製した。そして、９６穴平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に１００μＬずつ播種し、３７℃、５．０％炭酸ガス下で１日間培養した。実施例３１で調製した核酸脂質粒子を含む分散液を培地中の最終的な２本鎖ポリヌクレオチド濃度が、３０、３、０．３、及び０．０３ｎＭとなるように培養培地にて希釈列を作製後、培養上清を除去した細胞に添加し、さらに３日間培養を継続した。各濃度に対してＮ＝３で行った。
　（２）リアルタイムＰＣＲ
　トランスフェクションした細胞からリアルタイムＰＣＲ測定用のライセートおよびｃＤＮＡは、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ－Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ　ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ社）を用いて、説明書の記載に従って調製した。ライセート調製時は、ＤＮａｓｅ　Ｉを添加したＬｙｓｉｓ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎを用いた。リアルタイムＰＣＲ用のプローブは、ヒトβ－カテニン遺伝子用はＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ａｓｓａｙｓ（ＣＴＮＮＢ１、ＦＡＭ　ｐｒｏｂｅ）（Ｈｓ００３５５０４５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）、内部標準としてヒト－ＧＡＰＤＨ遺伝子プローブを用いた（ＶＩＣ　ｐｒｏｂｅ、Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）。３８４穴ＰＣＲプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）１ウェルあたり、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘを５μＬ、ＲＮａｓｅ―Ｆｒｅｅ　Ｗａｔｅｒを２μＬ、各遺伝子プローブを０．５μＬ、調製したｃＤＮＡ溶液を２μＬ添加して総量を１０μＬとし、ＶｉｉＡＴＭ７　Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社製）にセットし、以下の条件でＰＣＲを実施した。リアルタイムＰＣＲは、ライセートから調製したｃＤＮＡに対してＮ＝４で実施した。
ＰＣＲ初期活性化　９５℃、２０秒
ＰＣＲ　９５℃、１秒
　　　　６２℃、２０秒
　このＰＣＲサイクルは４０回繰り返した。
　（３）リアルタイムＰＣＲ解析
　定量解析はΔΔＣｔ法で行った。各トランスフェクタントのヒトβ－カテニンとヒトＧＡＰＤＨのＣｔ値の差（ΔＣｔ）から未処理細胞（＝ＮＣ）のΔＣｔを差し引いた値（ΔΔＣｔ）を求め、ＮＣに対する相対値（ＲＱ）は以下の式で算出した。
　　　　ＲＱ＝２－ΔΔＣｔ
ＲＱ＝１を阻害率０％、ＲＱ＝０を理論上の阻害率１００％として、核酸脂質粒子のＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ　ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ　Ｉｎｃ．）を用いて算出した。その結果、表６に示すように、実施例１、２および３の化合物を含む核酸脂質粒子は、対照となる参考例２の脂質を含む核酸脂質粒子と比較して、強いβ－カテニン遺伝子発現の抑制活性を示した。よって、実施例１、２および３の化合物は、強い活性を示す核酸脂質粒子を調製するための有益な新規脂質であることが明らかとなった。
　（表６）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　　　β－カテニン遺伝子発現
　　　　　　　抑制活性　IC５０(nM)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
参考例２　　　　　　　>30
実施例１　　　　　　　0.38
実施例２　　　　　　　0.47
実施例３　　　　　　　0.35
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　（試験例３）
　以下のように新規脂質を用いて調製した核酸脂質粒子によるヒトβ－カテニン遺伝子発現抑制活性の強さを比較した。
　（１）トランスフェクション
　ヒト大腸癌ＳＷ４８０細胞株（ヒト大腸腺癌由来）を、１０％　Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）（培養培地）中に５０，０００　ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に調製した。そして、９６穴平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に１００μＬずつ播種し、３７℃、５．０％炭酸ガス下で１日間培養した。実施例３１で調製した核酸脂質粒子を含む分散液を培地中の最終的な２本鎖ポリヌクレオチド濃度が、３０、３、０．３、及び０．０３ｎＭとなるように培養培地にて希釈列を作製後、培養上清を除去した細胞に添加し、さらに４時間培養を継続した。各濃度に対してＮ＝３で行った。
　（２）リアルタイムＰＣＲ
　トランスフェクションした細胞からリアルタイムＰＣＲ測定用のライセートおよびｃＤＮＡは、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ－Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ　ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ社）を用いて、説明書の記載に従って調製した。ライセート調製時は、ＤＮａｓｅ　Ｉを添加したＬｙｓｉｓ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎを用いた。リアルタイムＰＣＲ用のプローブは、ヒトβ－カテニン遺伝子用はＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ａｓｓａｙｓ（ＣＴＮＮＢ１、ＦＡＭ　ｐｒｏｂｅ）（Ｈｓ００３５５０４５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）、内部標準としてヒト－ＧＡＰＤＨ遺伝子プローブを用いた（ＶＩＣ　ｐｒｏｂｅ、Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）。３８４穴ＰＣＲプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）１ウェルあたり、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘを５μＬ、ＲＮａｓｅ―Ｆｒｅｅ　Ｗａｔｅｒを２μＬ、各遺伝子プローブを０．５μＬ、調製したｃＤＮＡ溶液を２μＬ添加して総量を１０μＬとし、ＶｉｉＡＴＭ７　Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社製）にセットし、以下の条件でＰＣＲを実施した。リアルタイムＰＣＲは、ライセートから調製したｃＤＮＡに対してＮ＝４で実施した。
ＰＣＲ初期活性化　９５℃、２０秒
ＰＣＲ　９５℃、１秒
　　　　６２℃、２０秒
　このＰＣＲサイクルは４０回繰り返した。
　（３）リアルタイムＰＣＲ解析
　定量解析はΔΔＣｔ法で行った。各トランスフェクタントのヒトβ－カテニンとヒトＧＡＰＤＨのＣｔ値の差（ΔＣｔ）から未処理細胞（＝ＮＣ）のΔＣｔを差し引いた値（ΔΔＣｔ）を求め、ＮＣに対する相対値（ＲＱ）は以下の式で算出した。
　　　　ＲＱ＝２－ΔΔＣｔ
ＲＱ＝１を阻害率０％、ＲＱ＝０を理論上の阻害率１００％として、核酸脂質粒子のＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ　ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ　Ｉｎｃ．）を用いて算出した。その結果、表７に示すように、実施例８の化合物を含む核酸脂質粒子は、対照となる脂質であるＣｏｍｐｏｕｎｄ　１を含む核酸脂質粒子と比較して、強いβ－カテニン遺伝子発現の抑制活性を示した。よって、実施例８の化合物は、強い活性を示す核酸脂質粒子を調製するための有益な新規脂質であることが明らかとなった。
　（表７）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　　　β－カテニン遺伝子発現
　　　　　　　抑制活性　IC５０(nM)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
Compound 1　　　　　　>30
実施例８　　　　　　　8.3
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　（試験例４）
　以下のように新規脂質を用いて調製した核酸脂質粒子によるヒトβ－カテニン遺伝子発現抑制活性の強さを比較した。
　（１）トランスフェクション
　ヒト子宮頸部癌Ｈｅｌａ細胞株（ヒト子宮頸部癌由来）を、１０％　Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍを含むＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）（培養培地）中に５００００　ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に調製した。そして、９６穴平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に１００μＬずつ播種し、３７℃、５．０％炭酸ガス下で１日間培養した。実施例３１で調製した核酸脂質粒子を含む分散液を培地中の最終的な２本鎖ポリヌクレオチド濃度が、３０、３、０．３、及び０．０３ｎＭとなるように培養培地にて希釈列を作製後、培養上清を除去した細胞に添加し、さらに４時間培養を継続した。各濃度に対してＮ＝３で行った。
　（２）リアルタイムＰＣＲ
　トランスフェクションした細胞からリアルタイムＰＣＲ測定用のライセートおよびｃＤＮＡは、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ－Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ　ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ社）を用いて、説明書の記載に従って調製した。ライセート調製時は、ＤＮａｓｅ　Ｉを添加したＬｙｓｉｓ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎを用いた。リアルタイムＰＣＲ用のプローブは、ヒトβ－カテニン遺伝子用はＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ａｓｓａｙｓ（ＣＴＮＮＢ１、ＦＡＭ　ｐｒｏｂｅ）（Ｈｓ００３５５０４５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）、内部標準としてヒト－ＧＡＰＤＨ遺伝子プローブを用いた（ＶＩＣ　ｐｒｏｂｅ、Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）。３８４穴ＰＣＲプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）１ウェルあたり、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘを５μＬ、ＲＮａｓｅ―Ｆｒｅｅ　Ｗａｔｅｒを２μＬ、各遺伝子プローブを０．５μＬ、調製したｃＤＮＡ溶液を２μＬ添加して総量を１０μＬとし、ＶｉｉＡＴＭ７　Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社製）にセットし、以下の条件でＰＣＲを実施した。リアルタイムＰＣＲは、ライセートから調製したｃＤＮＡに対してＮ＝４で実施した。
ＰＣＲ初期活性化　９５℃、２０秒
ＰＣＲ　９５℃、１秒
　　　　６２℃、２０秒
　このＰＣＲサイクルは４０回繰り返した。
　（３）リアルタイムＰＣＲ解析
　定量解析はΔΔＣｔ法で行った。各トランスフェクタントのヒトβ－カテニンとヒトＧＡＰＤＨのＣｔ値の差（ΔＣｔ）から未処理細胞（＝ＮＣ）のΔＣｔを差し引いた値（ΔΔＣｔ）を求め、ＮＣに対する相対値（ＲＱ）は以下の式で算出した。
　　　　ＲＱ＝２－ΔΔＣｔ
ＲＱ＝１を阻害率０％、ＲＱ＝０を理論上の阻害率１００％として、核酸脂質粒子のＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ　ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ　Ｉｎｃ．）を用いて算出した。その結果、表８に示すように、実施例８の化合物を含む核酸脂質粒子は、対照となる脂質であるＣｏｍｐｏｕｎｄ　１を含む核酸脂質粒子と比較して、強いβ－カテニン遺伝子発現の抑制活性を示した。よって、実施例８の化合物は、強い活性を示す核酸脂質粒子を調製するための有益な新規脂質であることが明らかとなった。
　（表８）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　　　β－カテニン遺伝子発現
　　　　　　　抑制活性　IC５０(nM)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
Compound 1　　　　　　20
実施例８　　　　　　　2.2
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　（試験例５）Ｈｅｐ３Ｂ細胞（ヒト肝臓癌細胞）における実施例化合物の細胞増殖阻害活性の測定
　培地としてＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）（１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ社製）、１ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ　Ｐｙｒｕｖａｔｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）及び１ｘＮｏｎ－ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を含有）を用いて、一定の密度でヒト肝臓癌細胞株Ｈｅｐ３Ｂ細胞を９６ウェルプレートに配置（１５０μＬ／ウェル）し、次に３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養する。最終濃度が０．０１、０．０３、０．１、０．３、１および３μＭとなるように実施例３１で調製した核酸脂質粒子を含む分散液を各ウェルに追加し、次に７２時間（３日間）培養する。７２時間（３日間）培養した後、ＭＴＴアッセイを用いて、実施例化合物の細胞増殖阻害活性を測定する。つまり、２０μＬのＭＴＴ溶液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）により５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに追加し、３７℃、５％ＣＯ２で４時間培養する。培養上清を取り除いた後、ＤＭＳＯ（１５０μＬ）を各ウェルに追加し、５分間振動する。プレートの吸光度（５４０ｎｍ）を、プレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＰｌｕｓ３８４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）によって測定する。化合物投与群の生存細胞数と未処理細胞群の生存細胞数の相対比率を決定し、その後に細胞の増殖を５０％阻害するＩＣ５０濃度の計算を行う。
　（試験例６）実施例化合物のｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍試験
　１週間の馴化飼育した後、１×１０７個の培養したヒトＨｅｐ３Ｂ細胞をヌードマウスの側腹部皮下に移植する。腫瘍移植約２週間後に、腫瘍体積を指標に群分けし、実施例３１で調製した核酸脂質粒子を含む分散液（１又は３ｍｇ／ｋｇ等になるように投与）を週２回乃至３回マウス尾静脈内投与する。対照群にはＰＢＳを投与する。腫瘍径の測定を行い、腫瘍体積の推移を観察する。
　ｉｎ　ｖｉｖｏノックダウン作用を検証する場合には、投与の翌日、担癌マウスから腫瘍塊を採材し、ＱＩＡｚｏｌ　Ｌｙｓｉｓ　Ｒｅａｇｅｎｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）及びクロロホルムを用いて核酸を抽出した後、ＲＮｅａｓｙ　ｍｉｎｉ　ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）に添付されたプロトコールに従って全ＲＮＡを精製する。これを用いて標的分子のｍＲＮＡをＴａｑｍａｎＰＣＲにより定量する。
　（実施例３３）　２本鎖ポリヌクレオチドを封入した核酸脂質粒子の調製
　ジステアロイルホスファチジルコリン（１，２－Ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ－ｓｎ－ｇｌｙｃｅｒｏ－３－ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ：以下ＤＳＰＣと表記，ＮＯＦ　ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）、コレステロール（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：以下Ｃｈｏｌと表記，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）、実施例８に記載の化合物（ＬＰとする）、及びＮ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－アミン（以下ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡと表記）を、表９に記載のモル比にてエタノール中、総脂質濃度２６．８ｍＭになるように脂質溶液を調製した。
　Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００８）２６、５６１－５６９に記載された２本鎖ポリヌクレオチド（ｓｉＦＶＩＩ：マウス　Ｆａｃｔｏｒ　ＶＩＩに対するｓｉＲＮＡ）を、３０％エタノールを含むクエン酸緩衝液（１０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を用いて１ｍｇ／ｍＬに調製して、２本鎖ポリヌクレオチド溶液を得た。
　上記の脂質溶液、２本鎖ポリヌクレオチド溶液、及びクエン酸緩衝液（２０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を３７℃に加温した。脂質溶液とクエン酸緩衝液（２０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）の体積比が３：７となるように、クエン酸緩衝液に脂質溶液を滴下混合することで、リポソーム粗分散液を得た。続いて、ＬＰ由来の窒素原子（Ｎ）と２本鎖ポリヌクレオチド由来のリン原子（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）が３となるように、上記リポソーム粗分散液を２本鎖ポリヌクレオチド溶液に滴下混合し、３７℃にて３０分間インキュベーションすることにより、核酸脂質粒子の分散液を得た。核酸脂質粒子の分散液を約１００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）にて１２－１８時間透析（Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ　Ｇ２，ＭＷＣＯ：１００ｋＤ，Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）することにより、エタノール除去及び中和による未封入の２本鎖ポリヌクレオチドの除去を行い、２本鎖ポリヌクレオチド、表９に記載の脂質から成る核酸脂質粒子の精製された分散液を得た。
　（表９）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　　ＤＳＰＣ　　Ｃｈｏｌ　　　ＬＰ　　ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡ
――――――――――――――――――――――――――――――――――
粒子１　　　　１０　　　　６８　　　　２０　　　　　　２
粒子２　　　　１０　　　　５８　　　　３０　　　　　　２
粒子３　　　　１０　　　　４８　　　　４０　　　　　　２
粒子４　　　　１０　　　　４３　　　　４５　　　　　　２
粒子５　　　　１０　　　　３８　　　　５０　　　　　　２
粒子６　　　　１０　　　　３３　　　　５５　　　　　　２
粒子７　　　　１０　　　　２８　　　　６０　　　　　　２
粒子８　　　　１０　　　　１８　　　　７０　　　　　　２
粒子９　　　　５５　　　　３３　　　　１０　　　　　　２
粒子１０　　　４５　　　　３３　　　　２０　　　　　　２
粒子１１　　　３５　　　　３３　　　　３０　　　　　　２
粒子１２　　　２５　　　　３３　　　　４０　　　　　　２
粒子１３　　　２０　　　　３３　　　　４５　　　　　　２
粒子１４　　　１５　　　　３３　　　　５０　　　　　　２
粒子１５　　　１０　　　　３３　　　　５５　　　　　　２
粒子１６　　　　５　　　　３３　　　　６０　　　　　　２
粒子１７　　　　０　　　　３３　　　　６５　　　　　　２
粒子１８　　　１０　　　　４９．５　　４０　　　　　　０．５
粒子１９　　　１０　　　　４９　　　　４０　　　　　　１
粒子２０　　　１０　　　　４８．５　　４０　　　　　　１．５
粒子２１　　　１０　　　　４８　　　　４０　　　　　　２
粒子２２　　　１０　　　　４７．５　　４０　　　　　　２．５
粒子２３　　　１０　　　　４７　　　　４０　　　　　　３
粒子２４　　　１０　　　　４６．５　　４０　　　　　　３．５
粒子２５　　　１０　　　　４６　　　　４０　　　　　　４
粒子２６　　　１０　　　　４５　　　　４０　　　　　　５
粒子２７　　　１０　　　　４０　　　　４０　　　　　１０
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　（実施例３４）　２本鎖ポリヌクレオチド封入核酸脂質粒子の特性評価
　実施例３３で調製した核酸脂質粒子の分散液の特性評価を行った。実施例３２に記載の方法にて特性評価を行い、実施例３３に記載の核酸脂質粒子のポリヌクレオチド封入率、ポリヌクレオチドと脂質の重量比、及び平均粒子径を表１０、表１１、及び表１２に示した。
　（表１０）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　脂質組成 *　　　封入率　　siRNA/lipid 　 粒子径
　　　　　　　　　　　　　　(%) 　　　 (wt/wt) ** 　　(nm)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
粒子1 　　10/68/20/2　　　　96　　　　0.044 　　　 133±23
粒子2 　　10/58/30/2　　　　98　　　　0.061 　　　 153±46
粒子3 　　10/48/40/2　　　　98　　　　0.083 　　　 127±20
粒子4 　　10/43/45/2　　　　98　　　　0.084 　　　 143±41
粒子5 　　10/38/50/2　　　　98　　　　0.094 　　　 133±27
粒子6 　　10/33/55/2　　　　94　　　　0.115 　　　 137±10
粒子7 　　10/28/60/2　　　　81　　　　0.117 　　　 184±39
粒子8 　　10/18/70/2　　　　50　　　　0.127 　　　 162±31
―――――――――――――――――――――――――――――――――
* 　脂質組成：ＤＳＰＣ／Ｃｈｏｌ／ＬＰ／ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡ（モル比）
**　ｓｉＲＮＡ／ｌｉｐｉｄ（ｗｔ／ｗｔ）：ポリヌクレオチドと脂質の重量比。
　（表１１）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　脂質組成 *　　　封入率　　siRNA/lipid 　 粒子径
　　　　　　　　　　　　　　(%) 　　　 (wt/wt) ** 　　(nm)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
粒子9 　　55/33/10/2　　　　93　　　　0.014 　　　 193±42
粒子10　　45/33/20/2　　　　93　　　　0.022 　　　 206±77
粒子11　　35/33/30/2　　　　90　　　　0.055 　　　 203±73
粒子12　　25/33/40/2　　　　93　　　　0.084 　　　 177±59
粒子13　　20/33/45/2　　　　92　　　　0.093 　　　 109±22
粒子14　　15/33/50/2　　　　92　　　　0.073 　　　 111±20
粒子15　　10/33/55/2　　　　95　　　　0.111 　　　 119±13
粒子16　　 5/33/60/2　　　　95　　　　0.136 　　　 135±15
粒子17　　 0/33/65/2　　　　91　　　　0.160 　　　 124±25
――――――――――――――――――――――――――――――――――
* 　脂質組成：ＤＳＰＣ／Ｃｈｏｌ／ＬＰ／ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡ（モル比）
**　ｓｉＲＮＡ／ｌｉｐｉｄ（ｗｔ／ｗｔ）：ポリヌクレオチドと脂質の重量比。
　（表１２）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　脂質組成 *　　　封入率　　siRNA/lipid 　 粒子径
　　　　　　　　　　　　　　(%) 　　　 (wt/wt) ** 　　(nm)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
粒子18　　10/49.5/40/0.5　　97　　　　0.096 　　　 349±222
粒子19　　10/49/40/1　　　96　　　　0.091 　　　 206±54
粒子20　　10/48.5/40/1.5　　97　　　　0.098 　　　 140±54
粒子21　　10/48/40/2　　　　98　　　　0.091 　　　 109±36
粒子22　　10/47.5/40/2.5　　99　　　　0.090 　　　 140±19
粒子23　　10/47/40/3　　　　98　　　　0.089 　　　 152±27
粒子24　　10/46.5/40/3.5　　98　　　　0.084 　　　 131±52
粒子25　　10/46/40/4　　　　98　　　　0.086 　　　 156±66
粒子26　　10/45/40/5　　　　94　　　　0.083 　　　　79±27
粒子27　　10/40/40/10 　　　91　　　　0.055 　　　　83±47
――――――――――――――――――――――――――――――――――
* 　脂質組成：ＤＳＰＣ／Ｃｈｏｌ／ＬＰ／ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡ（モル比）
**　ｓｉＲＮＡ／ｌｉｐｉｄ（ｗｔ／ｗｔ）：ポリヌクレオチドと脂質の重量比。
　以上の結果より、２本鎖ポリヌクレオチドが脂質粒子内に封入されており、それらの核酸脂質粒子は、約８０ｎｍから約３００ｎｍの平均粒子径を有していることが明らかとなった。
　（試験例７）Ｆａｃｔｏｒ　ＶＩＩ　（ＦＶＩＩ）タンパク測定
　Ｆａｃｔｏｒ　ＶＩＩ　タンパク測定は、Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２０１０）２８，１７２－１７６に記載された方法に従った。Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス(雄・9週齢)をランダムに群分け(ｎ=４)した。実施例３３で調製した核酸脂質粒子の分散液を０．３ｍｇ/ｋｇになるように尾静脈注射した。投与１日後に尾静脈より約５０μLの採血を行い、血漿を得た。得られた血漿を用いて、Ｂｉｏｐｈｅｎ ＦＶＩＩ　ａｓｓａｙ　ｋｉｔ（Ａｎｉａｒａ製）を使用し、添付されたプロトールに従ってＦａｃｔｏｒ　ＶＩＩタンパク量を測定した。
　ＰＢＳ投与群の各個体の血漿サンプルを等量ずつ集めたもののＦＶＩＩ量を１００％として、各個体の血漿サンプルのＦＶＩＩ量の相対比率（％）を測定値（Ａ）とした。ＰＢＳ投与群の各個体の測定値からそれらの平均値（Ｂ）を求めた。各個体の測定値（Ａ）の相対比率を　式　Ａ/Ｂｘ１００（％）から求め、各核酸脂質粒子投与群の相対比率の平均値を表１３、表１４、及び、表１５に示した。その結果、表１３、表１４、及び、表１５に示すように、実施例３３で調製した粒子１乃至８、粒子１２乃至１７、粒子２０乃至２４、粒子２６、及び粒子２７である核酸脂質粒子は、強いＦＶＩＩ抑制活性を示した。よって、粒子１乃至８、粒子１２乃至１７、粒子２０乃至２４、粒子２６、及び粒子２７のような脂質組成を有する核酸脂質粒子は、遺伝子発現を抑制しうる核酸脂質粒子として有益であることが明らかとなった。
　（表１３）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　相対的 FVII量 (%)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＰＢＳ　　　　 100
粒子1　　　　　 36
粒子2　　　　　<10
粒子3　　　　　<10
粒子4　　　　　 20
粒子5　　　　　<10
粒子6　　　　　<10
粒子7　　　　　<10
粒子8　　　　　<10
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　（表１４）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　相対的 FVII量 (%)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＰＢＳ　　　　 100
粒子10　　　 活性なし
粒子11　　　 活性なし
粒子12　　　　　79
粒子13　　　　　22
粒子14　　　　 <10
粒子15　　　　　26
粒子16　　　　 <10
粒子17　　　　 <10
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　（表１５）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　相対的 FVII量 (%)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＰＢＳ　　　　 100
粒子18　　　 活性なし
粒子19　　　 活性なし
粒子20　　　　 <10
粒子21　　　　 <10
粒子22　　　　 <10
粒子23　　　　 <10
粒子24　　　　  27
粒子26　　　　  28
粒子27　　　　  49
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　（参考例４６）
炭酸３－ブロモプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－イル
　参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－オール（０．５５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６７ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．２８ｇ，　０．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ブロモ－１－プロパノール（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、酢酸エチル－ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．３２ｇ，４１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２１－１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．５２－１．６１（４Ｈ，ｍ），２．０１－２．０９（４Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６６－４．７３（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４４（４Ｈ，ｍ）。
　（実施例３５）
炭酸３－（アゼチジン－１－イル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－イル（例示化合物１－７６）
　参考例４６で得られた炭酸３－ブロモプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタコサ－１９，２２－ジエン－１１－イル（０．１６ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）溶液に、アゼチジン（０．４０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で５０分間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、酢酸エチル－ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１１９ｍｇ，７７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２１－１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．４７－１．６１（４Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０１－２．１０（ｍ，６Ｈ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４－４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２８－５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５４８．５０４４（０．１ｍＤａ）。
　（実施例３６）
炭酸（１－メチルピペリジン－３－イル）メチル（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，２６，２９－テトラエン－１８－イル（例示化合物２－１０２）
　参考例４で得られた（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）－ペンタトリアコンタ－６，９，２６，２９－テトラエン－１８－オール（０．２２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（４．４ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０９０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６６ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。（１－メチル－３－ピペリジル）メタノール（０．６０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、酢酸エチル－ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２０１ｍｇ，７０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｍ），０．９２－１．０４（１Ｈ，ｍ），１．２１－１．４０（３６Ｈ，ｍ），１．４８－１．７８（８Ｈ，ｍ），１．８５－１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９６－２．１０（９Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７２－２．９０（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１０．６Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．６Ｈｚ），４．６４－４．７２（１Ｈ，ｍ），５．２８－５．４２（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６５６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６５６．５９８１（－０．１ｍＤａ）。
　（実施例３７）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタコサ－１９－エン－１１－イル（例示化合物１－３３４）
　実施例２７で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－ヒドロキシオクタコサ－１９－エン－１１－イル（０．２１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．０７９ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．８ｍＬ）溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．１６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２１０ｍｇ，８７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２－１．８５（４８Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７，７．４Ｈｚ），１．９８－２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４４－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５７－３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８７－３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６４－４．７５（２Ｈ，ｍ），５．３２－５．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６３８．５７２３（１．６ｍＤａ）。
　（参考例４７）
（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－ヒドロキシオクタコサ－１９－エン－１１－オン
　参考例３８で得られた（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝オクタコサ－１９－エン－１１－オン（２．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）に１Ｍフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム　テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で５時間反応させた。水処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を含む液体を得た（０．６６ｇ）。生成物はこれ以上の精製を行わず、そのまま次反応に用いた。
　（参考例４８）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－ヒドロキシオクタコサ－９－エン－７－イル
　参考例４７で得られた（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－ヒドロキシオクタコサ－１９－エン－１１－オンを含む混合物（０．３３ｇ）およびピリジン（１．１ｇ，１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．１ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．５６ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下添加し、室温で１時間反応させた。水処理後抽出を行い、揮発分を減圧下除去することにより液体混合物を得た。この混合物を、テトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）およびメタノール（２．１ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を含む液体を得た（０．３３ｇ）。生成物はこれ以上の精製を行わず、そのまま次反応に用いた。
　（実施例３８）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－（｛［（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ］カルボニル｝オキシ）オクタコサ－９－エン－７－イル（例示化合物２－１３２）
　参考例４８で得られた酢酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－ヒドロキシオクタコサ－９－エン－７－イルを含む混合物（０．３３ｇ）およびピリジン（０．３５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（７．１ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１４ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．１ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で１０分間撹拌した後、室温に昇温し３０分間撹拌し、再度０℃に冷却した。（１－メチル－３－ピペリジル）メタノール（０．９６ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で９０分間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１１０ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８６－０．９１（６Ｈ，ｍ），０．９３－１．０５（１Ｈ，ｍ），１．１７－１．３８（３６Ｈ，ｍ），１．４８－１．７８（８Ｈ，ｍ），１．８５－１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９６－２．０７（６Ｈ，ｍ），２．２４－２．３４（５Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，７．４，１０．２Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．９，１０．２Ｈｚ），４．６４－４．７１（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２７－５．３７（１Ｈ，ｍ），５．４３－５．５１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６２２．５４３８（２．８ｍＤａ）。
　（参考例４９）
カプロン酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－ヒドロキシオクタコサ－９－エン－７－イル
　参考例４７で得られた（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－ヒドロキシオクタコサ－１９－エン－１１－オンを含む混合物（０．３０ｇ）およびピリジン（１．１ｇ，１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．１ｍＬ）溶液に、無水カプロン酸（０．７６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下添加し、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０１ｇ）を加え、室温で９０分間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後抽出を行い、揮発分を減圧下除去することにより液体混合物を得た。この混合物を、テトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）およびメタノール（２．１ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を含む液体を得た（０．１７ｇ）。生成物はこれ以上の精製を行わず、そのまま次反応に用いた。
　（実施例３９）
カプロン酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－（｛［３－（ジメチルアミノ）プロピルオキシ］カルボニル｝オキシ）オクタコサ－９－エン－７－イル（例示化合物１－２５５）
　参考例４９で得られたカプロン酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－ヒドロキシオクタコサ－９－エン－７－イルを含む混合物（０．１７ｇ）およびピリジン（０．１６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．３ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０６７ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４９ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し４５分間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．３５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１５０ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８４－０．９２（９Ｈ，ｍ），１．２０－１．３８（４０Ｈ，ｍ），１．４８－１．６６（８Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９７－２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４－４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２７－５．３７（１Ｈ，ｍ），５．４２－５．５１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６５２．５８９２（１．２ｍＤａ）。
　（実施例４０）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－（テトラヒドロフラン－２－イルオキシ）オクタコサ－１９－エン－１１－イル（例示化合物１－３７７）
　実施例２７で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－ヒドロキシオクタコサ－１９－エン－１１－イル（０．０５５ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸水和物（０．０２６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３ｍＬ）溶液に、２，３－ジヒドロフラン（０．０４４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（３３ｍｇ，５３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８２－０．８８（６Ｈ，ｍ），１．２０－１．６２（４８Ｈ，ｍ），１．７４－２．０５（８Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５１－４．０５（３Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６２－４．７０（１Ｈ，ｍ），５．２８－５．４６（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６２４．５５７４（０．７ｍＤａ）。
　（実施例４１）
二プロピオン酸　（７Ｒ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｒ）－１８－（｛［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］カルボニル｝オキシ）ペンタトリアコンタ－９，２６－ジエン－７，２９－ジイル
　実施例２２で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル（７Ｒ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｒ）－７，２９－ジヒドロキシペンタトリアコンタ－９，２６－ジエン－１８－イル（０．３５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．３ｍＬ）溶液に、プロピオン酸クロリド（０．４９ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２６０ｍｇ，６４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８４－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．１３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２２－１．３９（３６Ｈ，ｍ），１．４８－１．６１（８Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０１（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，７．０Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２８－２．３３（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４－４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．９，６．６Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｔｔｄ，Ｊ＝１．２，７．０，１０．９Ｈｚ），５．４６（２Ｈ，ｔｔｄ，Ｊ＝１．２，７．０，１０．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７７８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７７８．６５５５（－０．６ｍＤａ）。
　（参考例５０）
（９Ｚ，１２Ｒ）－オクタデカ－９－エン－１，１２－ジオール
　水素化リチウムアルミニウム（３．８７ｇ，１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２３５ｍＬ）溶液に、（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－ヒドロキシオクタデカ－９－エン酸メチル（３１．１ｇ，７８．４ｍｍｏｌ，文献既知化合物（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，２２，７４８７－７４９５））を５０分間かけて滴下添加し、室温で１．５時間反応させた。水（４ｍＬ）で処理後、酢酸エチルを加え、固体成分をろ過することにより除去した。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１７．９ｇ，６２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１－１．８７（２２Ｈ，ｍ），１．９８－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２０－２．４０（２Ｈ，ｍ），３．４４－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５８－３．７１（３Ｈ，ｍ），３．８７－３．９７（１Ｈ，ｍ），４．６４－４．７４（１Ｈ，ｍ），５．３３－５．４９（２Ｈ，ｍ）。
　（参考例５１）
メタンスルホン酸（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－ヒドロキシオクタデカ－９－エン－１－イル
　参考例５０で得られた（９Ｚ，１２Ｒ）－オクタデカ－９－エン－１，１２－ジオール（１７．９ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．９０ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（６．６８ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去することにより、目的物を含む黄色液体を得た。
　（参考例５２）
（７Ｒ，９Ｚ）－１８－ブロモオクタデカ－９－エン－７－オール
　参考例５１で得られたメタンスルホン酸（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－ヒドロキシオクタデカ－９－エン－１－イルを含む溶液（２１．６ｇ，４８．４ｍｍｏｌ，理論量）のジエチルエーテル（１４５ｍＬ）溶液に、臭化マグネシウム－ジエチルエーテル錯体（３１．２ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。氷水で処理後、ジエチルエーテルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、エタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、２規定塩酸水溶液（８０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下で留去し、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１４．１ｇ，８４％）。
　（参考例５３）
２－｛［（７Ｒ，９Ｚ）－１８－ブロモオクタデカ－９－エン－７－イル］オキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
　参考例５２で得られた（７Ｒ，９Ｚ）－１８－ブロモオクタデカ－９－エン－７－オール（１４．１ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸水和物（０．１５４ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８１．２ｍＬ）溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６．８３ｇ，８１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１５．１，８６％）。
　（参考例５４）
（７Ｒ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｒ）－７，３１－ビス（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ヘプタトリアコンタ－９，２８－ジエン－１９－オール
　乾燥させたマグネシウム（削り状，０．４２ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に浸し、１，２－ジブロモエタン（３滴）を加え、激しく撹拌した。
溶液が黒灰色に変化した後、参考例５３で得られた２－｛［（７Ｒ，９Ｚ）－１８－ブロモオクタデカ－９－エン－７－イル］オキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．００ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）溶液を１時間かけて添加し、室温で３時間撹拌した。この溶液に蟻酸エチル（０．４７ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。水処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、エタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、５規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。水により希釈した後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２．１０ｇ，５０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２３－１．６２（５２Ｈ，ｍ），１．６６－１．８９（４Ｈ，ｍ），１．９８－２．０７（４Ｈ，ｍ），２．２０－２．４１（４Ｈ，ｍ），３．４５－３．５２（２Ｈ，ｍ），３．５４－３．７１（３Ｈ，ｍ），３．８７－３．９８（２Ｈ，ｍ），４．６４－４．７５（２Ｈ，ｍ），５．３３－５．５０（４Ｈ，ｍ）。
　（参考例５５）
（７Ｒ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｒ）－７，３１－ビス（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ヘプタトリアコンタ－９，２８－ジエン－１９－イル　３－（ジメチルアミノ）プロピル
　参考例５４で得られた（７Ｒ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｒ）－７，３１－ビス（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ヘプタトリアコンタ－９，２８－ジエン－１９－オール（１．００ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６８ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１３．６ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．２７９ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０５ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１．５時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（１．４８ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１．００ｇ，８５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２－１．８５（５６Ｈ，ｍ），１．７９－１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９８－２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２０－２．３８（１２Ｈ，ｍ），３．４４－３．５２（２Ｈ，ｍ），３．５８－３．７１（２Ｈ，ｍ），３．８７－３．９７（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６４－４．７４（３Ｈ，ｍ），５．３２－５．４９（４Ｈ，ｍ）。
　（参考例５６）
炭酸（７Ｒ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｒ）－７，３１－ジヒドロキシヘプタトリアコンタ－９，２８－ジエン－１９－イル　３－（ジメチルアミノ）プロピル
　参考例５５で得られた（７Ｒ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｒ）－７，３１－ビス（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ヘプタトリアコンタ－９，２８－ジエン－１９－イル　３－（ジメチルアミノ）プロピル（１．００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１１．６ｍＬ）溶液に、２規定塩酸水溶液（５．７９ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２．５時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．６８ｇ，８４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２－１．６１（４８Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０１－２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１８－２．２４（１０Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４－４．７２（１Ｈ，ｍ），５．３６－５．４４（２Ｈ，ｍ），５．５２－５．６１（２Ｈ，ｍ）。
　（実施例４２）
二酢酸（７Ｒ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｒ）－１９－（｛［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］カルボニル｝オキシ）ヘプタトリアコンタ－９，２８－ジエン－７，３１－ジイル
　参考例５６で得られた炭酸（７Ｒ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｒ）－７，３１－ジヒドロキシヘプタトリアコンタ－９，２８－ジエン－１９－イル　３－（ジメチルアミノ）プロピル（０．６８ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３ｇ，２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．８ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（１．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（５２３ｍｇ，６９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２０－１．３８（４０Ｈ，ｍ），１．４８－１．６１（８Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９８－２．０８（１０Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２９（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３，６．６Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４－４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｔｔｄ，Ｊ＝１．２，６．６，１０．９Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｔｔｄ，Ｊ＝１．２，６．６，１０．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７７８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７７８．６５５７（－０．４ｍＤａ）。
　（参考例５７）
（２１Ｚ，２４Ｒ）－２４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝トリアコンタ－２１－エン－１３－オン
　参考例３２で得られた（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルオクタデカ－９－エンアミド（０．８０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８．８ｍＬ）溶液に、１規定臭化ｎ－ドデシルマグネシウム　ジエチルエーテル溶液（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下添加した後、室温にて終夜反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．５５ｇ，５５％）。
　（参考例５８）
（２１Ｚ，２４Ｒ）－２４－ヒドロキシトリアコンタ－２１－エン－１３－オン
　参考例５７で得られた（２１Ｚ，２４Ｒ）－２４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝トリアコンタ－２１－エン－１３－オン（０．５５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）に、１規定フッ化テトラｎ－ブチルアンモニウム　テトラヒドロフラン溶液（４．９ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。水で処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２３ｇ，５２％）。
　（参考例５９）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－オキソトリアコンタ－９－エン－７－イル
　参考例５８で得られた（２１Ｚ，２４Ｒ）－２４－ヒドロキシトリアコンタ－２１－エン－１３－オン（０．２３ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．１ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（０．４０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２１ｇ，８４％）。
　（参考例６０）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－ヒドロキシトリアコンタ－９－エン－７－イル
　参考例５９で得られた酢酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－オキソトリアコンタ－９－エン－７－イルを（０．２１ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）およびメタノール（１．３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去することにより、目的物を含む黄色液体を得た。
　（実施例４３）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－（｛［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］カルボニル｝オキシ）トリアコンタ－９－エン－７－イル
　参考例６０で得られた酢酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－ヒドロキシトリアコンタ－９－エン－７－イルを含む溶液（０．２１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，理論量）およびピリジン（０．２１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（４．２ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０８７ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１．５時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．４６ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１１１ｍｇ，４２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２３－１．３５（３６Ｈ，ｍ），１．４８－１．６６（６Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９７－２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２５－２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４－４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２８－５．５１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６２４．５５６６（－０．１ｍＤａ）。
　（参考例６１）
酪酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－オキソトリアコンタ－９－エン－７－イル
　参考例３９で得られた（１９Ｚ，２２Ｒ）－２２－ヒドロキシオクタコサ－１９－エン－１１－オン（０．３４ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）溶液に、酪酸クロリド（０．８６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．４０ｇ，１００％）。
　（参考例６２）
酪酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－ヒドロキシオクタコサ－９－エン－７－イル
　参考例６１で得られた酪酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－オキソトリアコンタ－９－エン－７－イルを（０．４０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）およびメタノール（２．４ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去することにより、目的物を含む黄色液体を得た。
　（実施例４４）
酪酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－（｛［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］カルボニル｝オキシ）オクタコサ－９－エン－７－イル
　参考例６２で得られた酪酸（７Ｒ，９Ｚ）－１８－ヒドロキシオクタコサ－９－エン－７－イルを含む溶液（０．４０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ，理論量）およびピリジン（０．４０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のトルエン（８．１ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１７ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．２ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１．５時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．８８ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（９９ｍｇ，２０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９０（６Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２１－１．３９（３２Ｈ，ｍ），１．４７－１．６２（６Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２３－２．３９（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４－４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２８－５．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６２４．５５９９（３．２ｍＤａ）。
　（参考例６３）
トリアコンタン－１１－オール
　イコサナール（０．６４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１１ｍＬ）溶液に、１規定臭化ｎ－デシルマグネシウムジエチルエーテル溶液（３．２ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下添加した後、室温にて終夜反応させた。１規定塩酸水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．３７ｇ，３９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．２０－１．３３（５０Ｈ，ｍ），１．３６－１．４８（４Ｈ，ｍ），３．５４－３．６２（１Ｈ，ｂｒ）。
　（実施例４５）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　トリアコンタン－１１－イル
　参考例６３で得られたトリアコンタン－１１－オール（０．１８ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．１ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．０８４ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６２ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。室温で１時間撹拌した後、３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．４４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１８５ｍｇ，７９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１６－１．３２（５０Ｈ，ｍ），１．４４－１．６０（４Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６１－４．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５６８．５６６３（－０．６ｍＤａ）。
　（実施例４６）
炭酸（１－メチルピペリジン－３－イル）メチル　トリアコンタン－１１－イル
　参考例６３で得られたトリアコンタン－１１－オール（０．１８ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．１ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．０８４ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６２ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。室温で１時間撹拌した後、１－メチル－３－ピペリジンメタノール（０．５６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１４５ｍｇ，６０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０－１．３６（５０Ｈ，ｍ），１．４８－１．７７（８Ｈ，ｍ），１．８５－１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９５－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１０．９Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．９Ｈｚ），４．６４－４．７１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　５９４．５８２７（０．２ｍＤａ）。
　（参考例６４）
（６Ｚ，９Ｚ）－１８－［２－（エテニルオキシ）エトキシ］オクタデカ－６，９－ジエン
　リノレイルアルコール（３．９０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ），トシルビニルエチレングリコール（４．７６ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）および硫酸テトラブチルアンモニウム（１．２４ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（２３．４ｍＬ）溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１１．５ｍＬ）を添加し、室温で終夜反応させた。トシルビニルエチレングリコール（２．００ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５昼夜反応させた。水により希釈後、ジエチルエーテルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（２．４４，５０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５－１．４０（１６Ｈ，ｍ），１．５４－１．６３（２Ｈ，ｍ），２．０１－２．０８（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６４－３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８１－３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４．１Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．１Ｈｚ）。
　（参考例６５）
２－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］エタノール
　参考例６４で得られた（６Ｚ，９Ｚ）－１８－［２－（エテニルオキシ）エトキシ］オクタデカ－６，９－ジエン（５．７０ｇ，１７ｍｍｏｌ）のエタノール（３４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３４ｍＬ）溶液に、１規定塩酸水溶液（１７ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間反応させた。水により希釈後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２．００ｇ，３８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３－１．４０（１６Ｈ，ｍ），１．５１－１．６３（２Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０１－２．０９（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３，４．３Ｈｚ），５．２９－５．４３（４Ｈ，ｍ）。
　（参考例６６）
［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］アセトアルデヒド
　参考例６５で得られた２－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］エタノール（１．００ｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６３ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６．４ｍＬ）溶液に、三酸化硫黄－ピリジン錯体（１．５４ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間反応させた。水により希釈後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（０．５７ｇ，５７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５－１．４１（１６Ｈ，ｍ），１．５９－１．６７（２Ｈ，ｍ），２．０２－２．０８（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ），５．３０－５．４２（４Ｈ，ｍ），９．７４－９．７５（１Ｈ，ｍ）。
　（参考例６７）
（１１Ｚ，１４Ｚ）－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］イコサ－１１，１４－ジエン－２－オール
　参考例６６で得られた［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］アセトアルデヒド（１．２７ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２．４ｍＬ）溶液に、０．５規定臭化リノレイルマグネシウム（１４ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間、次いで６０℃で３時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（０．４８ｇ，２１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３－１．４６（３４Ｈ，ｍ），１．５２－１．６１（４Ｈ，ｍ），２．０１－２．０８（８Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．４Ｈｚ），３．３９－３．５１（３Ｈ，ｍ），３．７２－３．８１（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４３（８Ｈ，ｍ）。
　（実施例４７）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　（１１Ｚ，１４Ｚ）－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］イコサ－１１，１４－ジエン－２－イル
　参考例６７で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］イコサ－１１，１４－ジエン－２－オール（０．２７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．８ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０９９ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７２ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温し１．５時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．５２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（３３０ｍｇ，２４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８－０．９４（６Ｈ，ｍ），１．２４－１．４３（３４Ｈ，ｍ），１．５２－１．６７（４Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９６－２．１１（８Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３８－３．５４（４Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８２－４．８９（１Ｈ，ｍ），５．３１－５．４５（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６８８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６８８．６２６９（２．５ｍＤａ）。
　（参考例６８）
１０－｛２－［（２－ペンチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝－１－［（８－｛２－［（２－ペンチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝オクチル）オキシ］デカン－２－オール
　０℃に冷却した１．１規定ジエチル亜鉛ヘキサン溶液（７．３ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、クロロヨードメタン（１．７ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した後、参考例Ｒ１８で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］イコサ－１１，１４－ジエン－２－オール（０．２７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ），クロロヨードメタン（１．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．０ｍＬ）溶液を４０分間かけて添加し、室温で終夜反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（０．２９ｇ，９８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：（－０．３２）－（－０．２４）（４Ｈ，ｍ），０．５７－０．８４（１２Ｈ，ｍ），０．８５－０．９２（６Ｈ，ｍ），０．９７－１．６２（５０Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．４Ｈｚ），３．３９－３．５２（３Ｈ，ｍ），３．７３－３．８０（１Ｈ，ｍ）。
　（実施例４８）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　１０－｛２－［（２－ペンチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝－１－［（８－｛２－［（２－ペンチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝オクチル）オキシ］デカン－２－イル
　参考例６８で得られた１０－｛２－［（２－ペンチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝－１－［（８－｛２－［（２－ペンチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝オクチル）オキシ］デカン－２－オール（０．１７ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０５６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４２ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１時間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．３０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１３５ｍｇ，６６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：（－０．３４）－（－０．２３）（４Ｈ，ｍ），０．５７－０．８４（１２Ｈ，ｍ），０．８６－０．９２（６Ｈ，ｍ），０．９７－１．６６（５０Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３５－３．５３（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０－４．８７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７４４．６８７６（０．６ｍＤａ）。
　（参考例６９）
１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］イコサン－２－オール
　参考例６６で得られた［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］アセトアルデヒド（０．２２ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）溶液に、０．５規定塩化オクタデシルマグネシウム（３．０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（０．１３ｇ，３１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２０－１．６２（５２Ｈ，ｍ），２．０１－２．０８（４Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．４Ｈｚ），３．３９－３．５５（３Ｈ，ｍ），３．７３－３．８０（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４２（４Ｈ，ｍ）。
　（実施例４９）
炭酸３－（ジメチルアミノプロピル）　１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］イコサン－２－イル
　参考例６９で得られた１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］イコサン－２－オール（０．１３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１１ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０４５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３３ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で４０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．２４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（８６ｍｇ，５６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２－１．４１（４８Ｈ，ｍ），１．５０－１．６６（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０１－２．０９（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３５－３．５３（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０－４．８６（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６９２．６５８８（３．１ｍＤａ）。
　（参考例７０）
（１１Ｚ，１４Ｚ）－１－（オクタデシルオキシ）イコサ－１１，１４－ジエン－２－オール
　オクタデカン－１－イルオキシアセトアルデヒド（０．２５ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）溶液に、０．５規定臭化リノレイルマグネシウム（２．４ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（０．１７ｇ，３８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８－０．９４（６Ｈ，ｍ），１．２２－１．７０（５２Ｈ，ｍ），２．０４－２．１１（４Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．４Ｈｚ），３．４２－３．５８（３Ｈ，ｍ），３．７５－３．８３（１Ｈ，ｍ），５．３２－５．４５（４Ｈ，ｍ）。
　（実施例５０）
炭酸３－（ジメチルアミノプロピル）　（１１Ｚ，１４Ｚ）－１－（オクタデシルオキシ）イコサ－１１，１４－ジエン－２－イル
　参考例７０で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）－１－（オクタデシルオキシ）イコサ－１１，１４－ジエン－２－オール（０．１７ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０６２ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４５ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．３３ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（５３ｍｇ，２５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２１－１．４０（４８Ｈ，ｍ），１．５０－１．６５（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０１－２．０９（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３５－３．５３（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０－４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　６９２．６５７８（２．１ｍＤａ）。
　（参考例７１）
（１１Ｚ，１４Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－１４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）イコサ－１１－エン－２－オール
　乾燥させたマグネシウム（削り状，０．４８ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に浸し、１，２－ジブロモエタン（３滴）を加え、激しく撹拌した。
溶液が黒灰色に変化した後、参考例５３で得られた２－｛［（７Ｒ，９Ｚ）－１８－ブロモオクタデカ－９－エン－７－イル］オキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．７０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８．５ｍＬ）溶液を４０分間かけて添加し、室温で３時間撹拌した。
　得られたＧｒｉｇｎａｒｄ試薬溶液のうち７．５ｍＬを、オクタデカン－１－イルオキシアセトアルデヒド（０．７８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液に添加し、室温で６時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．６１ｇ，３７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０－２．４０（６４Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．４Ｈｚ），３．３９－３．５６（５Ｈ，ｍ），３．５８－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７３－３．８１（１Ｈ，ｍ），３．８７－３．９８（１Ｈ，ｍ），４．６４－４．７４（１Ｈ，ｍ），５．３４－５．５０（２Ｈ，ｍ）。
　（参考例７２）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　（１１Ｚ，１４Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－１４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）イコサ－１１－エン－２－イル
　参考例７１で得られた（１１Ｚ，１４Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－１４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）イコサ－１１－エン－２－オール（０．６１ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４６ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（９．２ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１９ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（１．４ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．９９ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．４１ｇ，５６％）。
　（参考例７３）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　（１１Ｚ，１４Ｒ）－１４－ヒドロキシ－１－（オクタデシルオキシ）イコサ－１１－エン－２－イル
　参考例７２で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　（１１Ｚ，１４Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－１４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）イコサ－１１－エン－２－イル（０．４１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（５．２ｍＬ）溶液に、２規定塩酸水溶液（２．６ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．３４ｇ，９２％）。
　（実施例５１）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）－１９－（｛［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］カルボニル｝オキシ）－２０－（オクタデシルオキシ）イコサ－９－エン－７イル
　参考例７３で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　（１１Ｚ，１４Ｒ）－１４－ヒドロキシ－１－（オクタデシルオキシ）イコサ－１１－エン－２－イル（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（０．１２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（７５ｍｇ，６４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２１－１．３７（５０Ｈ，ｍ），１．５０－１．６６（６Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９７－２．０６（５Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２５－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３５－３．５１（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７９－４．９１（２Ｈ，ｍ），５．２８－５．３６（１Ｈ，ｍ），５．４３－５．５１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７５２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７５２．６７７５（３．４ｍＤａ）。
　（参考例７４）
（１１Ｚ，１４Ｒ）－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－１４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）イコサ－１１－エン－２－オール
　乾燥させたマグネシウム（削り状，０．２４ｇ，９．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に浸し、１，２－ジブロモエタン（４滴）を加え、激しく撹拌した。溶液が黒灰色に変化した後、参考例５３で得られた２－｛［（７Ｒ，９Ｚ）－１８－ブロモオクタデカ－９－エン－７－イル］オキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．８ｇ，６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８．５ｍＬ）溶液を４０分間かけて添加し、室温で終夜撹拌した。
　得られたＧｒｉｇｎａｒｄ試薬溶液に、参考例６６で得られた［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］アセトアルデヒド（２．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２７ｇ，６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２２－２．４０（５４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．４Ｈｚ），３．３９－３．５６（５Ｈ，ｍ），３．５８－３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７２－３．８１（１Ｈ，ｍ），３．８６－３．９８（１Ｈ，ｍ），４．６４－４．７４（１Ｈ，ｍ），５．２８－５．４９（６Ｈ，ｍ）。
　（参考例７５）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　（１１Ｚ，１４Ｒ）－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－１４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）イコサ－１１－エン－２－イル
　参考例７４で得られた（１１Ｚ，１４Ｒ）－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－１４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）イコサ－１１－エン－２－オール（０．２７ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．１ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０８４ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６１ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．４４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．１６ｇ，４８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２３－１．８８（５０Ｈ，ｍ），１．９８－２．０９（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３５－３．５２（５Ｈ，ｍ），３．５９－３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８７－３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６３－４．７３（１Ｈ，ｍ），４．８０－４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４９（６Ｈ，ｍ）。
　（参考例７６）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　（１１Ｚ，１４Ｒ）－１４－ヒドロキシ－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］イコサ－１１－エン－２－イル
　参考例７５で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　（１１Ｚ，１４Ｒ）－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－１４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）イコサ－１１－エン－２－イル（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（０．９８ｍＬ）溶液に、２規定塩酸水溶液（０．４９ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．０８ｇ，６０％）。
　（実施例５２）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）－１９－（｛［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］カルボニル｝オキシ）－２０－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］イコサ－９－エン－７－イル
　参考例７６で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　（１１Ｚ，１４Ｒ）－１４－ヒドロキシ－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］イコサ－１１－エン－２－イル（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．３ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（０．１８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（５３ｍｇ，６３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２３－１．４０（３６Ｈ，ｍ），１．５０－１．６４（６Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９７－２．０９（９Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２５－２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３５－３．５２（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０－４．９１（２Ｈ，ｍ），５．２８－５．５１（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７４８．６４８９（３．４ｍＤａ）。
　（参考例７７）
２－｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝エタノール
　水素化ナトリウム（６４％，２．９７ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液に、エチレングリコール（５．２５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４５分間撹拌した。参考例５１で得られたメタンスルホン酸（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－ヒドロキシオクタデカ－９－エン－１－イル（１１．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間反応させた。水により処理した後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（８．３６ｇ，７７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３－１．６２（２６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７８－１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９７－２．０７（３Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２６－２．４１（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，５．１Ｈｚ），３．５８－３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８７－３．９８（１Ｈ，ｍ），４．６４－４．７４（１Ｈ，ｍ），５．３３－５．４９（２Ｈ，ｍ）。
　（参考例７８）
｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝アセトアルデヒド
　参考例７７で得られた２－｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝エタノール（５．３６ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．５７ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２６．０ｍＬ）溶液に、三酸化硫黄－ピリジン錯体（５．１７ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２．５時間反応させた。水により希釈後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（３．９６ｇ，７４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３－１．６７（２６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７８－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９８－２．０７（３Ｈ，ｍ），２．２０－２．４１（２Ｈ，ｍ），３．４４－３．５４（３Ｈ，ｍ），３．５５－３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８７－３．９７（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．６４－４．７４（１Ｈ，ｍ），５．３２－５．４９（２Ｈ，ｍ），９．７５（１Ｈ，ｓ）。
　（参考例７９）
１－｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝イコサン－２－オール
　参考例７８で得られた｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝アセトアルデヒド（０．４０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）溶液に、０．５規定塩化オクタデシルマグネシウム（２．４ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（０．２４ｇ，３７％）。
　（参考例８０）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　１－｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝イコサン－２－イル
　参考例７９で得られた１－｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝イコサン－２－オール（０．２４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．６ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０７４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５４ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で１０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．３９ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２４ｇ，８４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１－１．７５（６０Ｈ，ｍ），１．８１－２．４０（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），３．３５－３．５３（５Ｈ，ｍ），３．５８－３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８７－３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４－４．７３（１Ｈ，ｍ），４．８０－４．８７（１Ｈ，ｍ），５．３２－５．４９（２Ｈ，ｍ）。
　（参考例８１）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　１－｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－ヒドロキシオクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝イコサン－２－イル
　参考例８０で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　１－｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝イコサン－２－イル（０．２４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に、２規定塩酸水溶液（１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．１６ｇ，７６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２１－１．６５（５４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１８－２．２４（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３５－３．５２（４Ｈ，ｍ），３．３７－３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．３５－５．４４（１Ｈ，ｍ），５．５２－５．６１（１Ｈ，ｍ）。
　（実施例５３）
酢酸（２０，２３Ｒ）－２－メチル－９－オクタデシル－７－オキソ－６，８，１１－トリオキサ－２－アザノナコサ－２０－エン－２３－イル
　参考例８１で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　１－｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－ヒドロキシオクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝イコサン－２－イル（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．３ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（０．１８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１２１ｍｇ，７０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２－１．３８（５０Ｈ，ｍ），１．４９－１．６５（６Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９７－２．０６（５Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２５－２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３５－３．５３（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７９－４．９１（２Ｈ，ｍ），５．２８－５．３６（１Ｈ，ｍ），５．４３－５．５１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７５２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７５２．６８０２（３．４ｍＤａ）。
　（参考例８２）
（１１Ｚ，１４Ｚ）－１－｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝イコサ－１１，１４－ジエン－２－オール
　参考例７８で得られた｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝アセトアルデヒド（０．４０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）溶液に、０．５規定臭化リノレイルマグネシウム（２．９ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（０．３７ｇ，５７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２３－１．８７（４８Ｈ，ｍ），１．９８－２．４０（９Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．４Ｈｚ），３．３９－３．５２（４Ｈ，ｍ），３．５８－３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７３－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８７－３．９７（１Ｈ，ｍ），４．６４－４．７４（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４９（６Ｈ，ｍ）。
　（参考例８３）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　（１１Ｚ，１４Ｚ）－１－｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝イコサ－１１，１４－ジエン－２－イル
　参考例８２で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）－１－｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝イコサ－１１，１４－ジエン－２－オール（０．３７ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５．６ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１１ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８４ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（０．６１ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．３３ｇ，７５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２３－１．７５（４８Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９８－２．４０（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３５－３．５３（５Ｈ，ｍ），３．５８－３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８７－３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４－４．７４（１Ｈ，ｍ），４．８０－４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２９－５．４８（６Ｈ，ｍ）。
　（参考例８４）
炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　（１１Ｚ，１４Ｚ）－１－｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－ヒドロキシオクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝イコサ－１１，１４－ジエン－２－イル
　参考例８３で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　（１１Ｚ，１４Ｚ）－１－｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝イコサ－１１，１４－ジエン－２－イル（０．３３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（４．２ｍＬ）溶液に、２規定塩酸水溶液（２．１ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサン－酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２９ｇ，９８％）。
　（実施例５４）
酢酸（２０，２３Ｒ）－２－メチル－９－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イル］－７－オキソ－６，８，１１－トリオキサ－２－アザノナコサ－２０－エンー２３－イル
　参考例８４で得られた炭酸３－（ジメチルアミノ）プロピル　（１１Ｚ，１４Ｚ）－１－｛［（９Ｚ，１２Ｒ）－１２－ヒドロキシオクタデカ－９－エン－１－イル］オキシ｝イコサ－１１，１４－ジエン－２－イル（０．５１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１ｇ，１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．２ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（０．５７ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．４２ｇ，７８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：０．８５－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２３－１．４０（３６Ｈ，ｍ），１．４９－１．６５（６Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９８－２．０８（９Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２５－２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３５－３．５３（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０－４．９１（２Ｈ，ｍ），５．２８－５．５１（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）　ｍ／ｚ　７４８．６４７６（２．１ｍＤａ）。
　（実施例５５）　２本鎖ポリヌクレオチド封入核酸脂質粒子の特性評価
　実施例３１と同様の方法にて、参考例２，実施例４１，実施例４２、又は、実施例４３に記載の化合物を含む核酸脂質粒子の分散液を得た。得られた核酸脂質粒子を含む分散液について、以下の方法で特性評価を実施した。
　（１）平均粒子径
　リポソームの粒子径は、Ｚｅｔａ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ／Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｓｉｚｅｒ　ＮＩＣＯＭＰＴＭ　３８０ＺＬＳ　（ＰＡＲＴＩＣＬＥ　ＳＩＺＩＮＧ　ＳＹＳＴＥＭＳ）にて測定した。表中の平均粒子径は体積平均粒子径を表し、±以下は、偏差を表す。
　（２）２本鎖ポリヌクレオチドの封入率
　２本鎖ポリヌクレオチドの封入率は、Ｑｕａｎｔ－ｉＴ　ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ　ＲＮＡ　Ａｓｓａｙ　ｋｉｔ　（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用い、添付文書に準じて測定した。
すなわち、０．０１５％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００界面活性剤存在下及び非存在下において、核酸脂質粒子の分散液中の２本鎖ポリヌクレオチドを定量し、次式により封入率を算出した。
｛［界面活性剤存在下における２本鎖ポリヌクレオチド量］－［界面活性剤非存在下における２本鎖ポリヌクレオチド量］｝／［界面活性剤存在下における２本鎖ポリヌクレオチド量］｝ｘ１００（％）
　（３）２本鎖ポリヌクレオチドと脂質の比率
　核酸脂質粒子の分散液を５％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００界面活性剤存在下において、試料中の２本鎖ポリヌクレオチド量をイオン交換クロマトグラフィーにて測定した（Ｓｙｓｔｅｍ：Ａｇｉｌｅｎｔ　１１００ｓｅｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｎ：ＤＮＡＰａｃ　ＰＡ２００（４×２５０ｍｍ）（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社），Ｂｕｆｆｅｒ　Ａ：１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ，２５ｍＭ過塩素酸ナトリウム，２０％エタノール，ｐＨ７．０，Ｂｕｆｆｅｒ　Ｂ：１０ｍＭＴｒｉｓ，２５０ｍＭ過塩素酸ナトリウム，２０％エタノール，ｐＨ７．０，Ｇｒａｄｉｅｎｔ（Ｂ％）：２０－７０％（０－１５ｍｉｎ），Ｆｌｏｗ　Ｒａｔｅ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ，Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：４０℃，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：２６０ｎｍ）。
　核酸脂質粒子の分散液中のリン脂質量をリン脂質Ｃ－テストワコー（和光純薬工業株式会社）を用い、添付文書に準じて測定した。すなわち、１％Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００界面活性剤存在下において、試料中のリン脂質を定量した。
　核酸脂質粒子の分散液中のコレステロール及びＬＰ量を逆相クロマトグラフィーにて測定した（Ｓｙｓｔｅｍ：Ａｇｉｌｅｎｔ　１１００ｓｅｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｎ：ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ－１８ｅｎｄｃａｐｐｅｄ １００－３ ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ ＨＰＬＣ－ｃｏｌｕｍｎ（Ｍｅｒｃｋ），Ｂｕｆｆｅｒ　Ａ：０．０１％トリフルオロ酢酸，Ｂｕｆｆｅｒ　Ｂ：０．０１％トリフルオロ酢酸，メタノール，Ｇｒａｄｉｅｎｔ（Ｂ％）：８２－９２％（０－１０ｍｉｎ），Ｆｌｏｗ　Ｒａｔｅ：２ｍＬ／ｍｉｎ，Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：５０℃，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：２０５ｎｍ）。
　リン脂質量、コレステロール量、及びＬＰ量とリポソームを構成する脂質成分の組成比から、総脂質量を算出し、上述のポリヌクレオチド量及び総脂質量から、次式によりポリヌクレオチドと脂質の比率を算出した。
［２本鎖ポリヌクレオチド濃度］／［総脂質濃度］　　（ｗｔ／ｗｔ）
　結果を表１６に示した。
　（表１６）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
LP名　　ポリヌクレオチド　ポリヌクレオチドと脂質の比　平均粒子径(nm)
　　　　　　　封入率(%)　　　siRNA/lipid(wt/wt)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
参考例２　　　　94　　　　　　　0.055 　　　　　　　　　165±11
実施例４１　　　97　　　　　　　0.101 　　　　　　　　　158±40
実施例４２　　　97　　　　　　　0.077 　　　　　　　　　188±45
実施例４３　　　97　　　　　　　0.075 　　　　　　　　　174±31
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　以上の結果より、２本鎖ポリヌクレオチドが脂質粒子内に封入されており、それらの核酸脂質粒子は、約１００ｎｍから約２００ｎｍの平均粒子径を有していることが明らかとなった。
　（試験例８）
　試験例３と同様の操作で、新規脂質を用いて調製した核酸脂質粒子をＳＷ４８０細胞に５０ｎＭ、５ｎＭ，０．５ｎＭ及び０.０５ｎＭで処理し、ヒトβ－カテニン遺伝子発現抑制活性の強さを比較した。
　その結果、表１７に示すように、実施例４１、４２、及び、４３の化合物を含む核酸脂質粒子は、対照となる脂質である参考例２を含む核酸脂質粒子と比較して、強いβ－カテニン遺伝子発現の抑制活性を示した。よって、実施例８の化合物は、強い活性を示す核酸脂質粒子を調製するための有益な新規脂質であることが明らかとなった。
　（表１７）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　　　β－カテニン遺伝子発現
　　　　　　　抑制活性　IC５０(nM)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
参考例２　　　　　　　>50
実施例４１　　　　　　　2.6
実施例４２　　　　　　　6.0
実施例４３　　　　　　 24
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　（実施例５６）　２本鎖ポリヌクレオチド封入核酸脂質粒子の特性評価
　ジステアロイルホスファチジルコリン（１，２－Ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ－ｓｎ－ｇｌｙｃｅｒｏ－３－ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ：以下ＤＳＰＣと表記，ＮＯＦ　ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）、コレステロール（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：以下Ｃｈｏｌと表記，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）、実施例２３又は２８に記載の化合物（ＬＰとする）、及びＮ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－アミン（以下ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡと表記）を、ＤＳＰＣ：Ｃｈｏｌ：ＬＰ：ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡ＝１０：４８：４０：２のモル比にてエタノール中、総脂質濃度２６．８ｍＭになるように脂質溶液を調製した。
　Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００８）２６、５６１－５６９に記載された２本鎖ポリヌクレオチド（ｓｉＦＶＩＩ：マウス　Ｆａｃｔｏｒ　ＶＩＩに対するｓｉＲＮＡ）を、３０％エタノールを含むクエン酸緩衝液（１０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を用いて１ｍｇ／ｍＬに調製して、２本鎖ポリヌクレオチド溶液を得た。
　上記の脂質溶液、２本鎖ポリヌクレオチド溶液、及びクエン酸緩衝液（２０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を３７℃に加温した。脂質溶液とクエン酸緩衝液（２０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）の体積比が３：７となるように、クエン酸緩衝液に脂質溶液を滴下混合することで、リポソーム粗分散液を得た。続いて、ＬＰ由来の窒素原子（Ｎ）と２本鎖ポリヌクレオチド由来のリン原子（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）が３となるように、上記リポソーム粗分散液を２本鎖ポリヌクレオチド溶液に滴下混合し、３７℃にて３０分間インキュベーションすることにより、核酸脂質粒子の分散液を得た。核酸脂質粒子の分散液を約１００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）にて１２－１８時間透析（Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ　Ｇ２，ＭＷＣＯ：１００ｋＤ，Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）することにより、エタノール除去及び中和による未封入の２本鎖ポリヌクレオチドの除去を行い、２本鎖ポリヌクレオチド、実施例２３又は２８に記載の化合物を含む核酸脂質粒子の精製された分散液を得た。
　得られた核酸脂質粒子について、実施例５５に記載の方法にて特性評価を行い、核酸脂質粒子のポリヌクレオチド封入率、ポリヌクレオチドと脂質の重量比、及び平均粒子径を表１８に示した。
　（表１８）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
LP名　　ポリヌクレオチド　ポリヌクレオチドと脂質の比　平均粒子径(nm)
　　　　　　　封入率(%)　　　siRNA/lipid(wt/wt)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例２３　　　99　　　　　　　0.076 　　　　　　　　　219±49
実施例２８　　　97　　　　　　　0.083 　　　　　　　　　177±36
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　以上の結果より、２本鎖ポリヌクレオチドが脂質粒子内に封入されており、それらの核酸脂質粒子は、約１００ｎｍから約３００ｎｍの平均粒子径を有していることが明らかとなった。
　（試験例９）Ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩ（ＦＶＩＩ）タンパク測定
　試験例７と同様の操作で、新規脂質を用いて調製した核酸脂質粒子によるＦａｃｔｏｒ ＶＩＩタンパク発現抑制活性の強さを比較した。調製した核酸脂質粒子の分散液を０．１ｍｇ／ｋｇになるように尾静脈注射した。投与１日後及び６日後に尾静脈より約５０μＬの採血を行い、血漿を得た。
　投与１日後及び６日後の結果、それぞれ表１９に示した。その結果、実施例２３及び２４の化合物を含む核酸脂質粒子は、強いＦＶＩＩ抑制活性を示した。よって、実施例２３及び２８の化合物を含む核酸脂質粒子は、遺伝子発現を抑制しうる核酸脂質粒子として有益であることが明らかとなった。
　（表１９）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　　　　　　　　　　　相対的 FVII量 (%)
　　　　　　　　　　　　１日後　　　　　　　　　６日後
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＰＢＳ　　　　　　　　　　 100　　　　　　　　　　 100
実施例２３　　　　　　　　　21　　　　　　　　　　　32
実施例２８　　　　　　　　　45　　　　　　　　　　　57
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　（実施例５７）　２本鎖ポリヌクレオチド封入核酸脂質粒子の特性評価
　ジパルミトイルホスファチジルコリン（１，２－Ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ－ｓｎ－ｇｌｙｃｅｒｏ－３－ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ：以下ＤＰＰＣと表記，ＮＯＦ　ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）、コレステロール（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：以下Ｃｈｏｌと表記，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）、実施例１９、４５又は５４に記載の化合物（ＬＰとする）、及びＮ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジステアロイルオキシプロピル－３－アミン（以下ＰＥＧ－Ｃ－ＤＳＡと表記）を、ＤＰＰＣ：Ｃｈｏｌ：ＬＰ：ＰＥＧ－Ｃ－ＤＳＡ＝７：３３．５：５７：２．５のモル比にてエタノール中、総脂質濃度６．５ｍＭになるように脂質溶液を調製した。
　Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ （２００９） １１９、６６１－６７３に記載された２本鎖ポリヌクレオチド（ＰＬＫ１４２４－２／Ａ：マウスＰＬＫ１に対するｓｉＲＮＡ）を、３０％エタノールを含むクエン酸緩衝液（１０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を用いて１ｍｇ／ｍＬに調製して、２本鎖ポリヌクレオチド溶液を得た。
　上記の脂質溶液、２本鎖ポリヌクレオチド溶液、及びクエン酸緩衝液（２０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を３７℃に加温した。脂質溶液とクエン酸緩衝液（２０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）の体積比が３：７となるように、クエン酸緩衝液に脂質溶液を滴下混合することで、リポソーム粗分散液を得た。続いて、ＬＰ由来の窒素原子（Ｎ）と２本鎖ポリヌクレオチド由来のリン原子（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）が３となるように、上記リポソーム粗分散液を２本鎖ポリヌクレオチド溶液に滴下混合し、３７℃にて３０分間インキュベーションすることにより、核酸脂質粒子の分散液を得た。核酸脂質粒子の分散液を約１００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）にて１２－１８時間透析（Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ　Ｇ２，ＭＷＣＯ：１００ｋＤ，Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）することにより、エタノール除去及び中和による未封入の２本鎖ポリヌクレオチドの除去を行い、２本鎖ポリヌクレオチド、実施例１９、４５又は５４に記載の化合物を含む核酸脂質粒子の精製された分散液を得た。
　得られた核酸脂質粒子について、実施例５５に記載の方法にて特性評価を行い、核酸脂質粒子のポリヌクレオチド封入率、ポリヌクレオチドと脂質の重量比、及び平均粒子径を表２０に示した。
　（表２０）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
LP名　　ポリヌクレオチド　ポリヌクレオチドと脂質の比　平均粒子径(nm)
　　　　　　封入率(%)　　　siRNA/lipid(wt/wt)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１９　　　97　　　　　　　0.095 　　　　　　　　　103±16
実施例４５　　　96　　　　　　　0.093 　　　　　　　　　100±27
実施例５４　　　98　　　　　　　0.078 　　　　　　　　　127±29
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　以上の結果より、２本鎖ポリヌクレオチドが脂質粒子内に封入されており、それらの核酸脂質粒子は、約５０ｎｍから約１５０ｎｍの平均粒子径を有していることが明らかとなった。
　（試験例１０）
　ヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ－Ｆｏｘｎ１［ｎｕ］／ＣｒｌＣｒｌｊ［Ｆｏｘｎ１ｎｕ／Ｆｏｘｎ１ｎｕ］）を８日間馴化飼育した後、マウス右側腹部皮下に培養したヒトＨｅｐ３Ｂ細胞を（１×１０７個／マウス）移植した。腫瘍移植１９日後に、腫瘍体積を指標に群分けし、翌日、実施例５７で調製した核酸脂質粒子を含む分散液（１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ/ｋｇになるように投与）をマウス尾静脈内投与した。対照群にはＰＢＳを投与した。核酸脂質粒子投与の翌日、担癌マウスから腫瘍塊を採材し、ＱＩＡｚｏｌ　Ｌｙｓｉｓ　Ｒｅａｇｅｎｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）及びクロロホルムを用いて核酸を抽出した後、ＱＩＡＧＮＥ　ＲＮｅａｓｙ　Ｐｌｕｓ　Ｍｉｎｉ　ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）に添付されたプロトコールに従って全ＲＮＡを精製した。
　１６μＬの精製したＲＮＡと４μＬのＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ　ＶＩＬＯ　Ｍａｓｔｅｒ　ｍｉｘ（Ｌｉｆｅ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を混合し、以下の条件でＲＴ反応を行った。
ＲＴ反応　２５℃　１０ｍｉｎ
　　　　　４２℃　６０ｍｉｎ
　　　　　８５℃　５ｍｉｎ
　リアルタイムＰＣＲ用のプローブとして、ヒトＰＬＫ－１遺伝子プローブはＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ａｓｓａｙｓ（ＰＬＫ－１、ＦＡＭ　ｐｒｏｂｅ、Ｈｓ００１５３４４４＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）、内部標準としてのヒト－ＧＡＰＤＨ遺伝子プローブはＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ａｓｓａｙｓ（ＶＩＣ　ｐｒｏｂｅ、Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いた。３８４穴ＰＣＲプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）１ウェルあたり、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘを５μＬ、ＲＮａｓｅ―Ｆｒｅｅ　Ｗａｔｅｒを２.６６μＬ、各遺伝子プローブを０．１７μＬ、調製したｃＤＮＡ溶液を２μＬ添加して総量を１０μＬとし、ＶｉｉＡＴＭ７　Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社製）にセットし、以下の条件でＰＣＲを実施した。リアルタイムＰＣＲは調製したｃＤＮＡに対してＮ＝４で実施した。
ＰＣＲ初期活性化　９５℃、２０秒
ＰＣＲ　９５℃、１秒
　　　　６２℃、２０秒
　このＰＣＲサイクルは４０回繰り返した。
　定量解析はΔΔＣｔ法で行った。各核酸脂質粒子投与群のヒトＰＬＫ－１とヒトＧＡＰＤＨのＣｔ値の差（ΔＣｔ）からＰＢＳ投与群のΔＣｔを差し引いた値（ΔΔＣｔ）を求め、ＰＢＳ投与群に対する相対値（ＲＱ）、ＲＱｍａｘ及びＲＱｍｉｎは以下の式で算出した。
　　　　ＲＱ＝２－ΔΔＣｔ
　　　　ＲＱｍａｘ＝２－９５％ＣＩ　ｏｆ　ΔΔＣｔ　（９５％ＣＩ　ｏｆ　ΔΔＣｔ：ΔΔＣｔの９５％信頼区間の最大値）
　　　　ＲＱｍｉｎ＝２－９５％ＣＩ　ｏｆ　ΔΔＣｔ　（９５％ＣＩ　ｏｆ　ΔΔＣｔ：ΔΔＣｔの９５％信頼区間の最小値）
　　　　（ＣＩ：ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ　ｉｎｔｅｒｖａｌ）：信頼区間）
　結果を図５に示した。図中のｅｒｒｏｒ　ｂａｒｓは以下の式により算出した。
　　＋ｅｒｒｏｒ　ｂａｒｓ：ＲＱｍａｘ－ＲＱ、－ｅｒｒｏｒ　ｂａｒｓ：ＲＱ－ＲＱｍｉｎ）
　その結果、図５に示すように、実施例１９、４５、及び、５４の化合物を有する核酸脂質粒子は、腫瘍中で強いＰＬＫ－１発現抑制活性を示した。よって、実施例１９、４５、及び、５４の化合物を有する核酸脂質粒子は、遺伝子発現を抑制しうる核酸脂質粒子として有益であることが明らかとなった。
　（実施例５８）　ｍＲＮＡを封入した核酸脂質粒子の調製
　ジステアロイルホスファチジルコリン（１，２－Ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ－ｓｎ－ｇｌｙｃｅｒｏ－３－ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ：以下ＤＳＰＣと表記，ＮＯＦ　ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）、コレステロール（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：以下Ｃｈｏｌと表記，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）、実施例８に記載の化合物（ＬＰとする）、及びＮ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－アミン（以下ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡと表記）を、ＤＳＰＣ：Ｃｈｏｌ：ＬＰ：ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡ＝１０：４８：４０：２のモル比にて、総脂質濃度１０ｍＭになるようにエタノールに溶解した。得られた脂質溶液をクエン酸緩衝液（２０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）に、体積比が脂質溶液：クエン酸緩衝液＝３：７となるように滴下混合し、脂質粒子の粗分散液を得た。
　一方、ｍＣｈｅｒｒｙ　ｍＲＮＡ(５ｍｅＣ、Ψ)（以下、ｍＣｈｅｒｒｙ　ｍＲＮＡと表記、カタログ番号：Ｌ－６１１３、ＴｒｉＬｉｎｋ　ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）または、Ｆｉｒｅｆｌｙ　Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ　ｍＲＮＡ(５ｍｅＣ、Ψ)（以下、ＦＬｕｃ　ｍＲＮＡと表記、カタログ番号：Ｌ－６１０７、ＴｒｉＬｉｎｋ　ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，　Ｉｎｃ．）を、３０％エタノールを含むクエン酸緩衝液（２０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）にて、０．１ｍｇ／ｍＬに調製した。
　続いて、ＬＰの分子数（Ｎ）とｍＲＮＡ由来のリン原子数（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）がＮ／Ｐ＝９．０のモル比となるように、上記の脂質粒子の粗分散液７９０μＬとｍＲＮＡ溶液３５０μＬを混合し、３７℃にて３０分間インキュベーションすることにより、核酸脂質粒子の分散液を得た。核酸脂質粒子の分散液を約１００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）にて１２－１８時間透析（Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ　Ｇ２，ＭＷＣＯ：１００ｋＤ，Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）することにより、エタノール除去を行い、ｍＲＮＡが封入された実施例８に記載の化合物を含む核酸脂質粒子の精製された分散液を得た。
　（実施例５９）　ｍＲＮＡ封入核酸脂質粒子の特性評価
　実施例５８で調製した核酸脂質粒子を含む分散液の特性評価を行った。それぞれの特性評価の方法について説明する。
　（１）平均粒子径
　リポソームの粒子径は、Ｚｅｔａ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ／Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｓｉｚｅｒ　ＮＩＣＯＭＰＴＭ　３８０ＺＬＳ（ＰＡＲＴＩＣＬＥ　ＳＩＺＩＮＧ　ＳＹＳＴＥＭＳ）にて測定した。表中の平均粒子径は体積平均粒子径を表し、±以下は、偏差を表す。
　（２）ｍＲＮＡの封入率
　ｍＲＮＡの封入率は、Ｑｕａｎｔ－ｉＴ　ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ　ＲＮＡ　Ａｓｓａｙ　ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用い、添付文書に準じて測定した。
　すなわち、０．０１５％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００界面活性剤存在下及び非存在下において、核酸脂質粒子の分散液中のｍＲＮＡを定量し、次式により封入率を算出した。
｛［界面活性剤存在下におけるｍＲＮＡ量］－［界面活性剤非存在下におけるｍＲＮＡ量］｝／［界面活性剤存在下におけるｍＲＮＡ量］｝ｘ１００（％）
　（３）ｍＲＮＡと脂質の比率
　核酸脂質粒子の分散液中のリン脂質量をリン脂質Ｃ－テストワコー（和光純薬工業株式会社）を用い、添付文書に準じて測定した。すなわち、１％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００界面活性剤存在下において、試料中のリン脂質を定量した。
　核酸脂質粒子の分散液中のコレステロール及びＬＰ量を逆相クロマトグラフィーにて測定した（Ｓｙｓｔｅｍ：Ａｇｉｌｅｎｔ　１１００ｓｅｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ＲＰ－１８　ｅｎｄｃａｐｐｅｄ　１００－３　ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ　ＨＰＬＣ－ｃｏｌｕｍｎ（Ｍｅｒｃｋ），Ｂｕｆｆｅｒ　Ａ：０．０１％トリフルオロ酢酸，Ｂｕｆｆｅｒ　Ｂ：０．０１％トリフルオロ酢酸，メタノール，Ｇｒａｄｉｅｎｔ（Ｂ％）：８２－９２％（０－１０ｍｉｎ），Ｆｌｏｗ　Ｒａｔｅ：２ｍＬ／ｍｉｎ，Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：５０℃，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：２０５ｎｍ）。
　リン脂質量、コレステロール量、及びＬＰ量とリポソームを構成する脂質成分の組成比から総脂質量を算出し、上述（２）の「界面活性剤存在下におけるｍＲＮＡ量」から、次式によりｍＲＮＡと脂質の比率を算出した。
［界面活性剤存在下におけるｍＲＮＡ濃度］／［総脂質濃度］　　（ｗｔ／ｗｔ）
　結果を表２１に示した。
　（表２１）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ｍＲＮＡ　　　　ｍＲＮＡ　　　ｍＲＮＡと脂質の比　　平均粒子径(nm)
　　　　　　　　封入率(%) 　　mRNA/lipid(wt/wt)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ｍＣｈｅｒｒｙ　　98　　　　　　　0.037 　　　　　　　151±71
ＦＬｕｃ　　　　　98　　　　　　　0.038 　　　　　　　145±56
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　以上の結果より、ｍＲＮＡが脂質粒子内に封入されており、それらの核酸脂質粒子は、約１００ｎｍから約２００ｎｍの平均粒子径を有していることが明らかとなった。
　（試験例１１）
　以下のように、新規脂質を用いて調製した核酸脂質粒子によるｍＣｈｅｒｒｙの発現を測定した。
　（１）トランスフェクション
　ヒト肝細胞癌ＨｕＨ－７細胞株を、１０％　Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍを含むＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）（培養培地）中に１０，０００　ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に調製した。そして、９６穴平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に１００μＬずつ播種し、３７℃、５．０％炭酸ガス下で１日間培養した。実施例５８で調製した核酸脂質粒子の分散液を培地中の最終的なｍＲＮＡ濃度が、２、０．４、及び０．０８μｇ／ｍＬとなるように培養培地にて希釈列を作製後、培養上清を除去した細胞に添加し、さらに培養を継続した。各濃度に対してＮ＝３で行った。対照群は培養培地のみで培養した。
　（２）ｍＣｈｅｒｒｙの蛍光観察
　トランスフェクションの１日後に、上記の培養培地を除去し、１０Ｎマイルドホルム（和光純薬工業株式会社）を１００μＬずつ添加し、室温、遮光下で１０分間放置した。ＤＰＢＳ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　ＰＢＳ、Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）にて１０Ｎマイルドホルムを洗い流した後、ＤＰＢＳにて２０μｇ／ｍＬに調製したＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２，ｔｒｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を５０μＬずつ添加し、室温、遮光下で１時間放置した。ＤＰＢＳに置換後、ＩＮ　Ｃｅｌｌ　Ａｎａｌｙｚｅｒ　６０００（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にて、蛍光を観察した。測定条件を以下に示す。Ｈｏｅｃｈｓｔ；励起波長：４０５ｎｍ，検出波長：４５５ｎｍ／５０ｎｍ（フィルター中心波長／バンド幅）、ｍＣｈｅｒｒｙ；励起波長：５６１ｎｍ，検出波長：６０５ｎｍ／５２ｎｍ（フィルター中心波長／バンド幅）。
　その結果を図６に示す。図の上段はＨｏｅｃｈｓｔにより染色された核の画像を、下段はｍＣｈｅｒｒｙの画像を示している。実施例８を有する核酸脂質粒子は、ｍＣｈｅｒｒｙの発現を促すことが明らかとなった。よって、実施例８の化合物を含む核酸脂質粒子は、ｍＲＮＡの発現を促進しうる核酸脂質粒子として有益であることが明らかとなった。
　（３）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅの発現量測定
　トランスフェクションの６時間後に、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｇｅｎｅ Ａｓｓａｙ, ｈｉｇｈ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ（Ｒｏｃｈｅ社製）を用い、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅの発現量を、添付文書に準じて測定した。Ｒｅｌａｔｉｖｅ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｕｎｉｔｓ（ＲＬＵ）のＮ＝３の平均値を表２２に示す。
　（表２２）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ｍＲＮＡ濃度（μｇ／ｍＬ）　　　　　　　　ＲＬＵ（１ｘ１０5）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
０．０８　　　　　　　　　　　　　　　　　０．７
０．４　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．７
２．０　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．７
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　その結果、実施例８を有する核酸脂質粒子は、ＦＬｕｃの発現を促すことが明らかとなった。よって、実施例８の化合物を含む核酸脂質粒子は、ｍＲＮＡの発現を促進しうる核酸脂質粒子として有益であることが明らかとなった。
　（実施例６０）　２本鎖ポリヌクレオチドを封入した核酸脂質粒子の調製
　ジステアロイルホスファチジルコリン（１，２－Ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ－ｓｎ－ｇｌｙｃｅｒｏ－３－ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ：以下ＤＳＰＣと表記，ＮＯＦ　ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）、コレステロール（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：以下Ｃｈｏｌと表記，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）、実施例８に記載の化合物（ＬＰとする）、及びＮ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－アミン（以下ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡと表記）を、ＤＳＰＣ：Ｃｈｏｌ：ＬＰ：ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡ＝１０：４８：４０：２のモル比にて、エタノール中、総脂質濃度２６．８ｍＭになるように脂質溶液を調製した。
　Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００８）２６、５６１－５６９に記載された２本鎖ポリヌクレオチド（ｓｉＦＶＩＩ：マウス　Ｆａｃｔｏｒ　ＶＩＩに対するｓｉＲＮＡ）を、３０％エタノールを含むクエン酸緩衝液（１０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を用いて１ｍｇ／ｍＬに調製して、２本鎖ポリヌクレオチド溶液を得た。
　上記の脂質溶液、２本鎖ポリヌクレオチド溶液、及びクエン酸緩衝液（２０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を３７℃に加温した。脂質溶液とクエン酸緩衝液（２０ｍＭ　Ｃｉｔｒａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）の体積比が３：７となるように、クエン酸緩衝液に脂質溶液を滴下混合することで、リポソーム粗分散液を得た。続いて、ＬＰの分子数（Ｎ）と２本鎖ポリヌクレオチド由来のリン原子数（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）が表２３に記載のモル比となるように、上記リポソーム粗分散液を２本鎖ポリヌクレオチド溶液に滴下混合し、３７℃にて３０分間インキュベーションすることにより、核酸脂質粒子の分散液を得た。核酸脂質粒子の分散液を約１００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）にて１２－１８時間透析（Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ　Ｇ２，ＭＷＣＯ：１００ｋＤ，Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）することにより、エタノール除去及び中和による未封入の２本鎖ポリヌクレオチドの除去を行い、２本鎖ポリヌクレオチド、実施例８に記載の脂質から成る核酸脂質粒子の精製された分散液を得た。
　（表２３）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　　　Ｎ／Ｐ比
――――――――――――――――――――――――――――――――――
粒子２８　　　　２．０
粒子２９　　　　２．５
粒子３０　　　　３．０
粒子３１　　　　３．５
粒子３２　　　　４．０
粒子３３　　　　４．５
粒子３４　　　　５．０
粒子３５　　　　６．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　（実施例６１）　２本鎖ポリヌクレオチド封入核酸脂質粒子の特性評価
　実施例６０で調製した核酸脂質粒子の分散液の特性評価を行った。実施例３２に記載の方法にて特性評価を行い、実施例６０に記載の核酸脂質粒子のポリヌクレオチド封入率、ポリヌクレオチドと脂質の重量比、及び平均粒子径を表２４に示した。
　（表２４）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　Ｎ／Ｐ比 *　　封入率　　siRNA/lipid 　 粒子径
　　　　　　　　　　　　(%) 　　　 (wt/wt) ** 　　(nm)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
粒子28　　2.0 　　　　　96　　　　0.128 　　　 126±40
粒子29　　2.5 　　　　　97　　　　0.099 　　　 134±9
粒子30　　3.0 　　　　　97　　　　0.085 　　　 139±50
粒子31　　3.5 　　　　　98　　　　0.066 　　　 147±39
粒子32　　4.0 　　　　　98　　　　0.063 　　　 142±43
粒子33　　4.5 　　　　　98　　　　0.057 　　　 141±23
粒子34　　5.0 　　　　　99　　　　0.051 　　　 137±26
粒子35　　6.0 　　　　　99　　　　0.037 　　　 151±38
――――――――――――――――――――――――――――――――――
* 　Ｎ／Ｐ比：ＬＰの分子数（Ｎ）と２本鎖ポリヌクレオチド由来のリン原子数（Ｐ）の比率
**　ｓｉＲＮＡ／ｌｉｐｉｄ（ｗｔ／ｗｔ）：ポリヌクレオチドと脂質の重量比。
　以上の結果より、２本鎖ポリヌクレオチドが脂質粒子内に封入されており、それらの核酸脂質粒子は、約１００ｎｍから約２００ｎｍの平均粒子径を有していることが明らかとなった。
　（試験例１２）Ｆａｃｔｏｒ　ＶＩＩ　（ＦＶＩＩ）タンパク測定
　Ｆａｃｔｏｒ　ＶＩＩ　タンパク測定は、Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２０１０）２８，１７２－１７６に記載された方法に従った。Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス(雄・9週齢)をランダムに群分け(ｎ=４)した。実施例６０で調製した核酸脂質粒子の分散液を０．３ｍｇ/ｋｇになるように尾静脈注射した。投与１日後に尾静脈より約５０μLの採血を行い、血漿を得た。得られた血漿を用いて、Ｂｉｏｐｈｅｎ ＦＶＩＩ　ａｓｓａｙ　ｋｉｔ（Ａｎｉａｒａ製）を使用し、添付されたプロトールに従ってＦａｃｔｏｒ　ＶＩＩタンパク量を測定した。
　ＰＢＳ投与群の各個体の血漿サンプルを等量ずつ集めたもののＦＶＩＩ量を１００％として、各個体の血漿サンプルのＦＶＩＩ量の相対比率（％）を測定値（Ａ）とした。ＰＢＳ投与群の各個体の測定値からそれらの平均値（Ｂ）を求めた。各個体の測定値（Ａ）の相対比率を　式　Ａ／Ｂｘ１００（％）から求め、各核酸脂質粒子投与群の相対比率の平均値を表２５に示した。その結果、表２５に示すように、実施例６０で調製した粒子２８乃至３５の核酸脂質粒子は、強いＦＶＩＩ抑制活性を示した。よって、粒子２８乃至３５のような脂質組成を有する核酸脂質粒子は、遺伝子発現を抑制しうる核酸脂質粒子として有益であることが明らかとなった。
　（表２５）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　　　相対的FVII量(%)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＰＢＳ　　　　　100
粒子28　　　　　 38
粒子29　　　　　 11
粒子30　　　　　<10
粒子31　　　　　<10
粒子32　　　　　 31
粒子33　　　　　<10
粒子34　　　　　<10
粒子35　　　　　<10
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
　本発明により、両親媒性脂質、ステロール類、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質と組み合わせることで脂質粒子を形成する新規カチオン性脂質を提供することができた。
　また、本発明により、該カチオン性脂質を含む脂質粒子を提供することができた。
　更に、本発明により、該脂質粒子に更に核酸が含まれる核酸脂質粒子を提供することができた。本発明の該核酸脂質粒子は医薬組成物となり得る。
配列番号１：ＣＴ－１６９
配列番号２：ＣＴ－１５７
配列番号３：ＣＴ－１０３
配列番号４：ＣＴ－２９２
配列番号５：ＣＴ－３１５
配列番号６：ＣＴ－３８７
配列番号７：ＣＴ－４５４のセンス鎖領域
配列番号８：ＣＴ－４５４のアンチセンス鎖領域
配列番号９：ＨＳ－００５のセンス鎖領域
配列番号１０：ＨＳ－００５のアンチセンス鎖領域
配列番号１１：ＨＳ－００６のセンス鎖領域
配列番号１２：ＨＳ－００６のアンチセンス鎖領域
配列番号１３：ＨＳ－００５ｓのセンス鎖領域
配列番号１４：ＨＳ－００５ｓのアンチセンス鎖領域
配列番号１５：ＨＳ－００６ｓのセンス鎖領域
配列番号１６：ＨＳ－００６ｓのアンチセンス鎖領域

Claims (65)

  1. 　一般式（Ｉａ）で表されるカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    式中、
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、又は置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３－Ｃ７シクロアルキル基を示し、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらの結合する窒素原子と一緒になって３員－１０員の複素環を形成し、当該複素環は、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよく、当該複素環の構成原子として、Ｒ１及びＲ２が結合する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１若しくは複数個含んでいてもよく；
    Ｒ８は、水素原子、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
    或いは、Ｒ１とＲ８は、一緒になって基－（ＣＨ２）ｑ－を示してもよく；
    置換基群αは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、及びＣ１－Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し；
    Ｌ１は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ２４アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ２４アルケニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３－Ｃ２４アルキニル基、又は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）基を示し；
    Ｌ２は、Ｌ１と独立して、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ２４アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ２４アルケニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３－Ｃ２４アルキニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０－Ｃ２４アルコキシ）メチル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０－Ｃ２４アルケニル）オキシメチル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ３－Ｃ２４アルキニル）オキシメチル基、又は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ）メチル基を示し；
    置換基群β１は、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１－Ｃ７アルカノイル基、及びＣ１－Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ３－Ｃ７アルコキシオキシ基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルボキシル基、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）カルバモイル基、（Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ）カルボキシル基からなる群を示し；
    Ｑは、下記の式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で表される基を示し；
    Ｌ１及びＬ２が置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有し、置換基群β１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１－Ｃ７アルカノイル基、又はＣ１－Ｃ７アルカノイルオキシ基である場合、Ｌ１が有する置換基群β１から選ばれる置換基と、Ｌ２が有する置換基群β１から選ばれる置換基は、互いに結合して環状構造を形成していてもよく；
    ｋは、１、２、３、４、５、６又は７を示し；
    ｍは、０又は１を示し；
    ｐは、０、１又は２を示し；
    ｑは、１、２、３又は４を示し；
    ｒは、０、１、２又は３を示し；
    但し、ｐ＋ｒが２以上、又は、ｑ＋ｒが２以上である。
  2. 　Ｒ１及びＲ２が、独立して、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  3. 　Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル基である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  4. 　Ｒ１及びＲ２が、共にメチル基である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  5. 　Ｒ１及びＲ２が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、ジヒドロオキサゾール、又はジヒドロチアゾールを形成する、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  6. 　Ｒ１及びＲ２が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成する、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  7. 　Ｒ１及びＲ２が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、又はモルホリンを形成する、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  8. 　Ｒ１とＲ８が、一緒になって基－（ＣＨ２）ｑ－であり；ｐ＋ｑが２、３又は４であり；Ｒ２が、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１－Ｃ３アルキル基である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  9. 　Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ３アルキル基である、請求項８に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  10. 　Ｒ２が、メチル基である、請求項８に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  11. 　Ｌ１が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１７－Ｃ１９アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１７－Ｃ１９アルケニル基、又は置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ４－Ｃ９アルキル）基であり；ｋが、１、２又は３である、請求項１乃至１０から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  12. 　Ｌ１が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、ヘプタデカトリエニル基、オクタデカトリエニル基、又はノナデカトリエニル基である、請求項１乃至１０から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  13. 　Ｌ１が、（Ｒ）－１１－アセチルオキシ－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基、（Ｒ）－１１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基、ｃｉｓ－９－オクタデセニル基（オレイル基）、ｃｉｓ－８，１１－ヘプタデカジエニル基、ｃｉｓ－９，１２－オクタデカジエニル基（リノレイル基）、ｃｉｓ－１０，１３－ノナデカジエニル基、又はｃｉｓ－６，９，１２－オクタデカトリエニル基（リノレニル基）である、請求項１乃至１０から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  14. 　Ｌ２が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ１９アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０－Ｃ１９アルケニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ４－Ｃ９アルキル）基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルコキシ）メチル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基、又は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｑ）ｋ－（Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ）メチル基であり；ｋが、１、２又は３である、請求項１乃至１３から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  15. 　Ｌ２が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、デシル基、デセニル基、ウンデシル基、ウンデセニル基、ドデシル基、ドデセニル基、デカジエニル基、ウンデカジエニル基、ドデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、ヘプタデカトリエニル基、オクタデカトリエニル基、ノナデカトリエニル基、デシルオキシメチル基、デセニルオキシメチル基、ウンデシルオキシメチル基、ウンデセニルオキシメチル基、ドデシルオキシメチル基、ドデセニルオキシメチル基、デカジエニルオキシメチル基、ウンデカジエニルオキシメチル基、ドデカジエニルオキシメチル基、ヘプタデカジエニルオキシメチル基、オクタデカジエニルオキシメチル基、ノナデカジエニルオキシメチル基、ヘプタデカトリエニルオキシメチル基、オクタデカトリエニルオキシメチル基、又はノナデカトリエニルオキシメチル基である、請求項１乃至１３から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  16. 　Ｌ２が、デシル基、ｃｉｓ－７－デセニル基、（Ｒ）－１１－アセチルオキシ－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基、（Ｒ）－１１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニル基、ｃｉｓ－９－オクタデセニル基（オレイル基）、ｃｉｓ－８，１１－ヘプタデカジエニル基、ｃｉｓ－９，１２－オクタデカジエニル基（リノレイル基）、ｃｉｓ－１０，１３－ノナデカジエニル基、ｃｉｓ－６，９，１２－オクタデカトリエニル基（リノレニル基）、デシルオキシメチル基、ｃｉｓ－７－デセニルオキシメチル基、（Ｒ）－１１－アセチルオキシ－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニルオキシメチル基、（Ｒ）－１１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－ｃｉｓ－８－ヘプタデセニルオキシメチル基、ｃｉｓ－９－オクタデセニルオキシメチル基（オレイルオキシメチル基）、ｃｉｓ－８，１１－ヘプタデカジエニルオキシメチル基、ｃｉｓ－９，１２－オクタデカジエニルオキシメチル基（リノレイルオキシメチル基）、ｃｉｓ－１０，１３－ノナデカジエニルオキシメチル基、又はｃｉｓ－６，９，１２－オクタデカトリエニルオキシメチル基（リノレニルオキシメチル基）である、請求項１乃至１３から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  17. 　ｍが、０である、請求項１乃至１６から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  18. 　Ｒ１及びＲ２が共にメチル基であり；Ｒ８が水素原子であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐ＋ｒが２であり；ｍが０である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  19. 　Ｒ２がメチル基であり；Ｒ１及びＲ８が一緒になって基－（ＣＨ２）ｑ－であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐが２であり；ｑが２であり；ｒが０であり；ｍが０である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  20. 　Ｒ２がメチル基であり；Ｒ１及びＲ８が一緒になって基－（ＣＨ２）ｑ－であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐが１であり；ｑが２又は３であり；ｒが１であり；ｍが０である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  21. 　Ｒ２がメチル基であり；Ｒ１及びＲ８が一緒になって基－（ＣＨ２）ｑ－であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７－Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０－Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐが０であり；ｑが３又は４であり；ｒが２であり；ｍが０である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  22. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  23. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  24. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  25. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  26. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  27. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  28. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  29. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  30. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  31. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  32. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
  33. 　請求項１乃至３２から選択される少なくともいずれか１項に記載のカチオン性脂質を含有する脂質粒子。
  34. 　脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質を含有することを特徴とする、請求項３３に記載の脂質粒子。
  35. 　脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質がPＥG-脂質である、請求項３４に記載の脂質粒子。
  36. 　ＰＥＧ－脂質が、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡ）、又は１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロール　メトキシポリエチレングリコールである、請求項３５に記載の脂質粒子。
  37. 　ＰＥＧ－脂質が、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＡ）である、請求項３５に記載の脂質粒子。
  38. 　ＰＥＧ－脂質が、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジパルミチルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＰＡ）、又は１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロール　メトキシポリエチレン　グリコールである、請求項３５に記載の脂質粒子。
  39. 　ＰＥＧ－脂質が、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジパルミチルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＰＡ）である、請求項３５に記載の脂質粒子。
  40. 　ＰＥＧ－脂質が、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジステアリルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＳＡ）、又は１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロール　メトキシポリエチレン　グリコールである、請求項３５に記載の脂質粒子。
  41. 　ＰＥＧ－脂質が、Ｎ－［メトキシ　ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］－１，２－ジステアリルオキシプロピル－３－アミン（ＰＥＧ－Ｃ－ＤＳＡ）である、請求項３５に記載の脂質粒子。
  42. 　ＰＥＧの分子量が１，０００乃至５，０００である、請求項３５乃至４１から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子。
  43. 　ＰＥＧの分子量が１，８００乃至２，２００である、請求項３５乃至４１から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子。
  44. 　ステロール類を含有することを特徴とする、請求項３３乃至４３から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子。
  45. 　ステロール類がコレステロールである、請求項４４に記載の脂質粒子。
  46. 　両親媒性脂質を含有することを特徴とする、請求項３３乃至４５から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子。
  47. 　両親媒性脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストリルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、及びスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される少なくともいずれか一つである、請求項４６に記載の脂質粒子。
  48. 　両親媒性脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）又はジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）である、請求項４６に記載の脂質粒子。
  49. 　両親媒性脂質、ステロール類、カチオン性脂質、及び脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質の脂質組成が、モル量にて、両親媒性脂質が２５％以下、ステロール類が１５％以上、カチオン性脂質が２０％～７０％、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が１％～１０％である、請求項４６乃至４８から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子。
  50. 　両親媒性脂質、ステロール類、カチオン性脂質、及び脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質の脂質組成が、モル量にて、両親媒性脂質が１５％以下、ステロール類が３２％以上、カチオン性脂質が４５％～６５％、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が１．５％～３％である、請求項４６乃至４８から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子。
  51. 　請求項３３乃至５０から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子と核酸を含むことからなる核酸脂質粒子。
  52. 　核酸が１本鎖ＤＮＡ、１本鎖ＲＮＡ、ＤＮＡとＲＮＡが混合した１本鎖ポリヌクレオチド、２本鎖ＤＮＡ、２本鎖ＲＮＡ、ＤＮＡ－ＲＮＡのハイブリッドポリヌクレオチド及びＤＮＡとＲＮＡが混合した２種のポリヌクレオチドからなる群から選択されるいずれか一つである、請求項５１に記載の核酸脂質粒子。
  53. 　核酸がＲＮＡ干渉作用を有する1本鎖又は２本鎖ポリヌクレオチドである、請求項５１に記載の核酸脂質粒子。
  54. 　核酸が１本鎖ＲＮＡである、請求項５１に記載の核酸脂質粒子。
  55. 　カチオン性脂質の分子数（Ｎ）と核酸由来のリン原子数（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）が、２．０～９．０である、請求項５１～５４のいずれか１項に記載の核酸脂質粒子。
  56. 　カチオン性脂質の分子数（Ｎ）と核酸由来のリン原子数（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）が、３．０～９．０である、請求項５１～５４のいずれか１項に記載の核酸脂質粒子。
  57. 　平均粒子径が約３０ｎｍ－約３００ｎｍである、請求項５１乃至５６から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子。
  58. 　平均粒子径が約３０ｎｍ－約２００ｎｍである、請求項５１乃至５６から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子。
  59. 　平均粒子径が約３０ｎｍ－約１００ｎｍである、請求項５１乃至５６から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子。
  60. 　請求項５１乃至５９から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子を有効成分として含有する医薬。
  61. 　標的遺伝子発現に由来する疾患を治療又は予防するための、請求項６０に記載の医薬。
  62. 　標的遺伝子発現に由来する疾患が、癌、肝臓疾患、胆のう疾患、線維症、貧血、又は、遺伝子疾患である、請求項６０に記載の医薬。
  63. 　請求項５１乃至５９から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子を哺乳動物に投与することによる、標的遺伝子の発現抑制方法。
  64. 　請求項５１乃至５９から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子を哺乳動物に投与することによる、標的遺伝子発現に由来する疾患の治療又は予防のための方法。
  65. 　標的遺伝子発現に由来する疾患が癌である、請求項６４に記載の方法。
     
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