WO2012018105A1 - 抗菌化合物の結晶 - Google Patents
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- A61P31/04—Antibacterial agents
Definitions
- the present invention relates to a salt of a compound and a crystal thereof useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for infectious diseases, which exhibit excellent antibacterial activity against a wide range of bacteria including resistant bacteria and have excellent safety. .
- Compound A 7-[(1R, 5S) -1-amino-5-fluoro-3-azabicyclo [3.3.0] octane-3-yl] -6-fluoro-1-[(1R, 2S) -2-Fluorocyclopropan-1-yl] -1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (hereinafter referred to as Compound A) is a multidrug containing quinolone resistance In addition to resistant Gram-positive cocci such as resistant Streptococcus pneumoniae, it exhibits a wide range of antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria.
- Patent Document 1 It is less likely to cause side effects such as provoking effects, phototoxicity (photosensitivity), cardiotoxicity (QT prolongation) recently reported in clinical practice, abnormal blood glucose levels, and delayed drug eruption, and is excellent in safety. And oral absorbability, organ It becomes clear that excellent ascending, is expected as an excellent antibacterial agent (Patent Document 1).
- the present inventors have investigated various organic acid salts and inorganic acid salts as acid addition salts in order to search for a new form of Compound A, and have obtained hydrochloride, hydrobromide, sulfate, p-toluene. It has been found that sulfonates and the like are excellent as a drug substance. As the drug substance of compound A, it was confirmed that monohydrochloride dihydrate, which has excellent properties in terms of moisture absorption / desorption, solubility, crystal stability and chemical stability, was optimal. The present invention has been completed.
- the present invention [1] 7-[(1R, 5S) -1-Amino-5-fluoro-3-azabicyclo [3.3.0] octane-3-yl] -6-fluoro-1-[(1R, 2S)- 2-fluorocyclopropan-1-yl] -1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid monohydrochloride; [2] 7-[(1R, 5S) -1-Amino-5-fluoro-3-azabicyclo [3.3.0] octane-3-yl] -6-fluoro-1-[(1R, 2S)- 2-fluorocyclopropan-1-yl] -1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid monohydrochloride dihydrate; [3] The compound according to [2], which is a crystal; [4] The compound according to [3], which is a crystal, which
- crystal refers to a solid whose internal structure is composed of regular repetitions of constituent atoms (or a group thereof) three-dimensionally, and an amorphous solid that does not have such a regular internal structure. Are distinguished.
- salt includes a solvate form, for example, a salt in a hydrate form, unless otherwise specified.
- the “hydrous solvent” refers to a mixture of water and a solvent other than water, and examples thereof include a mixture of water and ethanol and water and 2-propanol.
- a mixed solvent of water and ethanol may be referred to as hydrous ethanol, and a mixed solvent of water and 2-propanol may be referred to as hydrous 2-propanol.
- % hydrous solvent refers to the ratio of water in a mixed solvent of water and a solvent other than water.
- hydrous ethanol having a water ratio of 20% Sometimes referred to as 20% aqueous ethanol.
- Compound A can be produced by the method described in Patent Document 1 or a method analogous thereto.
- the acid addition salt that is the salt of the present invention can be obtained, for example, by adding an equimolar acid to Compound A, and appropriately mixing and using a solvent as necessary.
- the salt crystal of the present invention is produced, for example, by dissolving hydrochloride in an appropriate solvent, adjusting pH, concentrating the solution, adjusting temperature, etc., and introducing the salt into a supersaturated state to precipitate. be able to.
- Crystal precipitation can start spontaneously in the reaction vessel, but can also be initiated or promoted by applying mechanical stimuli such as seed crystal inoculation, ultrasonic stimulation, or rubbing the surface of the reactor.
- the temperature for crystallizing the salt crystals of Compound A is preferably 0 ° C. to 40 ° C., more preferably 10 ° C. to 20 ° C.
- the precipitated crystals can be isolated by, for example, filtration, centrifugation, or a gradient method.
- the isolated crystals can be washed with a suitable solvent as necessary.
- Examples of the solvent for washing the collected salt include water, ethanol, 2-propanol, acetone, ethyl acetate, toluene, acetonitrile, methyl acetate or ether, and preferably ethanol or 2-propanol. Can do.
- the purity and quality of the obtained crystals can be improved by recrystallization or slurry purification.
- the recrystallization of the salt of the present invention is achieved by a method usually used in the field of synthetic organic chemistry.
- the solvent used for recrystallization of the acid addition salt of the compound of the present invention include water, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, acetone, water-containing methanol, water-containing ethanol, water-containing propanol, water-containing 2- Examples include propanol, water-containing acetone, and water-containing acetonitrile, preferably water-containing methanol, water-containing ethanol, water-containing 2-propanol, water-containing acetone, and water-containing acetonitrile.
- Slurry purification is an operation in which a crystal of a compound is suspended in an appropriate solvent and stirred, and then the crystal is isolated again.
- solvent used for the purification of the slurry in the crystal of the salt of the compound A of the present invention include, for example, water, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, acetonitrile, methylene chloride, toluene, methyl acetate, ethyl acetate, pentane, tetrahydrofuran.
- the isolated crystal can be dried usually at a temperature of 10 ° C. to 100 ° C., preferably at a temperature of 30 ° C. to 50 ° C. until the weight becomes almost constant. If necessary, the crystals can be dried in the presence of a desiccant such as silica gel or anhydrous calcium chloride, and may be performed under reduced pressure.
- a desiccant such as silica gel or anhydrous calcium chloride
- the dried crystals are usually at a temperature of 10 ° C. to 30 ° C. and a relative humidity of 20% to 90%, preferably at a temperature of 20 ° C. to 30 ° C. and a relative humidity of 50% to 80% until the weight is almost constant.
- the moisture may be adjusted by absorbing moisture.
- the hydrochloride of compound A is preferably a monohydrochloride, and there are a monohydrate and a dihydrate.
- Which hydrate can be obtained varies depending on which hydrate is used as a raw material in recrystallization or slurry refining, the type of solvent used, moisture content, and processing temperature. As for the tendency of which hydrate is formed, the higher the water content, the more advantageous the formation of the dihydrate, and the lower the temperature, the more advantageous the formation of the dihydrate. It was.
- the treatment temperature is 5 ° C. by using 2-propanol containing 7.5% or more of water as a solvent. If it is above, a dihydrate can be acquired. Further, if the treatment temperature is set to 5 ° C., a dihydrate can be obtained if the water-containing 2-propanol is 2.5% or more.
- the monohydrate when treating with monohydrochloride monohydrate of Compound A, if 2-propanol with a water content of 5% or less is used, the monohydrate can be obtained by setting the treatment temperature to 35 ° C. or less. Can be acquired. However, even when monohydrate is used, what is obtained when 2-propanol having a water content of 10% or more is used is a dihydrate, which has a water content of 7.5%. In the case of 2-propanol, a monohydrate can be obtained by setting the treatment temperature to 20 ° C. or higher, but a dihydrate is obtained at a treatment temperature of 5 ° C.
- the monohydrochloride dihydrate of Compound A can be any of water, JP1 elution test solution 1st solution, JP1 elution test solution 2nd solution, fasting artificial intestinal fluid (FaSSIF) and satiety artificial intestinal fluid (FeSSIF). Also, the solubility was 2 mg / mL or more, and it was revealed that the solubility was excellent.
- the monohydrochloride dihydrate of Compound A has characteristic peaks at 5.3, 7.9, 10.6, 13.3, 21.1, 23.0, 25.1, 27.6 (°) as diffraction angles (2 ⁇ ) by powder X-ray diffraction. (FIG. 2).
- the monohydrochloride monohydrate of compound A can be obtained by preparation or purification in a solvent having a lower water content than in the case of dihydrate.
- Monohydrochloride monohydrate is moisture-absorbing and desorbing, and its weight change is about 1% or less, and the moisture-absorbing and dehumidifying pattern is almost the same, confirming that it has excellent characteristics ( FIG. 6).
- the monohydrochloride monohydrate of Compound A has characteristic peaks at 11.3, 14.0, 20.1, 21.4, 22.8, 24.0, 26.0, 26.6 (°) as diffraction angles (2 ⁇ ) by powder X-ray diffraction. (FIG. 5).
- the hydrobromide salt of Compound A can be prepared in the same manner as the hydrochloride salt. It was revealed that there are two types of crystals in hydrobromide. One has characteristic peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) by powder X-ray diffraction at 13.8, 14.3, 20.2, 22.6, 25.2, 26.5, 30.0, 31.0 (°) (FIG. 8). The other has characteristic peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) by powder X-ray diffraction at 16.1, 19.5, 23.7, 24.6, 24.8, 25.5, 30.9, 35.2 (°) (FIG. 10). From the results of thermal analysis, the weight change from the former crystal is expected to be as large as 8.1%, which is dihydrate, and the latter is expected to be monohydrate.
- the sulfate of Compound A has excellent characteristics in moisture absorption and desorption, and the patterns of moisture absorption and dehumidification are in good agreement with each other, and it has been revealed that the weight change is about 2% or less ( FIG. 13). It has characteristic peaks at 12.3, 14.6, 18.6, 21.7, 22.9, 24.6, 26.1, 27.7 (°) as diffraction angles (2 ⁇ ) by powder X-ray diffraction (FIG. 12).
- the p-toluenesulfonate salt of Compound A has characteristic peaks at 8.0, 8.6, 18.5, 21.5, 22.2, 25.2, 25.8, 27.4 (°) as diffraction angles (2 ⁇ ) by powder X-ray diffraction (see FIG. 15).
- the salt and / or crystal of the present invention has a strong antibacterial action, it can be used as a medicine for humans, animals and fish, or as a preservative for agricultural chemicals and foods.
- the dosage is 50 mg to 1 g per day for an adult, more preferably 100 to 500 mg.
- the dose for animals varies depending on the purpose of administration, the size of the animal to be treated, the type of infected pathogen, and the degree, but is generally 1 to 200 mg per kg of animal body weight as a daily dose. 5 to 100 mg is more preferable.
- This daily dose is administered once a day or divided into 2 to 4 times. The daily dose may exceed the above amount as necessary.
- the salts and / or crystals of the present invention are active against a wide range of microorganisms that cause various infectious diseases, and can treat, prevent or alleviate diseases caused by these pathogens.
- Bacteria or bacteria-like microorganisms in which the compound of the present invention is effective include Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, Enterococcus, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter, Shigella , Klebsiella pneumoniae, Enterobacter genus, Serratia genus, Proteus genus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter genus, Campylobacter genus, Trachoma chlamydia and the like.
- Diseases caused by these pathogens include folliculitis, illness, erysipelas, cellulitis, lymphangiosis (nodal), hail pox, subcutaneous abscess, sweat glanditis, congestive acne, infectious mass, anus Peripheral abscess, mastitis, superficial secondary infection such as trauma / burn / surgical wound, sore throat, acute bronchitis, tonsillitis, chronic bronchitis, bronchiectasis, diffuse panbronchiolitis, chronic respiratory disease Secondary infection, pneumonia, pyelonephritis, cystitis, prostatitis, accessory testicularitis, gonococcal urethritis, non-gonococcal urethritis, cholecystitis, cholangitis, bacterial dysentery, enteritis, uterine adnexitis, intrauterine Infection, bartholin adenitis, blepharitis, stye, lacri
- the Mycobacterium tuberculosis group Mycobacterium tuberculosis, M. bobius, M. africanum
- the atypical acid-fast bacteria group M. kansasii, M..
- Mycobacterial infections caused by these pathogens are roughly classified into tuberculosis, atypical mycobacterial diseases, and leprosy according to the causative bacteria.
- Mycobacterium tuberculosis infection is caused by thoracic cavity, trachea / bronchi, lymph node, systemic dissemination, bone joint, meninges / brain, digestive system (intestine / liver), skin, mammary gland, eye, middle ear / pharynx It is found in the urinary tract, male genitals, female genitals.
- the main organ affected by atypical mycobacterial disease is the lung, and other examples include local lymphadenitis, skin soft tissue, bone joint, and systemic disseminated type. it can.
- animal infectious diseases such as Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, and Mycoplasma.
- Specific diseases include coliformosis, chick white dysentery, chicken paratyphoid fever, poultry cholera, contagious coryza, staphylococci, mycoplasma infection in pigs, coliformosis, salmonellosis, pasteurellosis, hemophilus infection in pigs, Atrophic rhinitis, exudative dermatitis, mycoplasma infection, etc.
- the medicament containing the salt and / or crystal of the present invention as an active ingredient is preferably a pharmaceutical composition comprising the salt and / or crystal of the present invention as an active ingredient and one or more pharmaceutical additives.
- the administration form of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally.
- the antibacterial agent containing the salt and / or crystal of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the administration method and preparing various preparations commonly used.
- Examples of the dosage form of the antibacterial agent comprising the compound of the present invention as a main ingredient include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like. Can do.
- As injections, stabilizers, preservatives, solution adjuvants, etc. may be used in the preparation. After storing the solution that may contain these in a container, it is prepared as a solid preparation by freeze-drying etc. It is good also as a formulation.
- One dose may be stored in one container, and multiple doses may be stored in the same container.
- the preparation for external use include solutions, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, sprays and the like.
- Solid preparations may contain pharmaceutically acceptable additives along with the active compound, such as fillers, binders, disintegrants, solution accelerators, wetting agents, etc. Examples thereof include agents and lubricants.
- liquid preparations include solutions, suspensions, emulsions and the like, but suspending agents, emulsifiers and the like may be included as additives. Next, formulation formulation examples are shown.
- the salt of Compound A of the present invention particularly monohydrochloride dihydrate, exhibits good crystallinity and is excellent in terms of moisture absorption / desorption, solubility, crystal stability and chemical stability. Useful as a body.
- FIG. 4 is a diagram showing a thermal analysis (TG / DTA) of monohydrochloride dihydrate of Compound A.
- 1 is a powder X-ray diffraction pattern of a monohydrochloride dihydrate of Compound A.
- FIG. It is a figure which shows the moisture absorption / desorption property of the monohydrochloride and dihydrate of Compound A.
- FIG. 5 is a diagram showing a thermal analysis (TG / DTA) of monohydrochloride monohydrate of Compound A. 1 is a powder X-ray diffraction pattern of a monohydrochloride monohydrate of Compound A.
- FIG. 1 is a powder X-ray diffraction pattern of a monohydrochloride monohydrate of Compound A.
- FIG. It is a figure which shows the moisture absorption / desorption property of the monohydrochloride
- FIG. 5 shows a thermal analysis (TG / DTA) of Compound A hydrobromide-1.
- 2 is a powder X-ray diffraction pattern of hydrobromide-1 of compound A.
- FIG. FIG. 5 shows a thermal analysis (TG / DTA) of Compound A hydrobromide-2.
- 2 is a powder X-ray diffraction pattern of a hydrobromide-2 of compound A.
- FIG. 5 is a diagram showing a thermal analysis (TG / DTA) of a sulfate salt of Compound A.
- FIG. 4 is a graph showing a powder X-ray diffraction pattern of a sulfate of compound A.
- FIG. 4 is a diagram showing a thermal analysis (TG / DTA) of p-toluenesulfonate of compound A.
- FIG. 3 is a graph showing a powder X-ray diffraction pattern of a p-toluenesulfonate salt of Compound A.
- FIG. 3 is a diagram showing a thermal analysis (TG / DTA) of Compound A free form-1.
- FIG. 3 is a graph showing a powder X-ray diffraction pattern of Compound A free form-1.
- FIG. 2 is a graph showing a thermal analysis (TG / DTA) of Compound A free form-2.
- FIG. 4 is a graph showing a powder X-ray diffraction of a free form-2 of compound A.
- Powder X-ray diffraction measurement conditions Radiation source: Cu-K ⁇ ray, filter: Ni, detector: two-dimensional proportional counter position sensitive detector, tube voltage: 40kV, tube current: 40mA, integration time: 120
- Example 1 Preparation of acid addition salt of compound A, evaluation of crystallinity of compound A and acid addition salt (1) Preparation of monohydrochloride dihydrate of compound A 7-[(1R, 5S)- 1-amino-5-fluoro-3-azabicyclo [3.3.0] octane-3-yl] -6-fluoro-1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropan-1-yl] -1 1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (Compound A) (31.3 mg, 0.074 mmol) was added with 1 mol / L hydrochloric acid (74 ⁇ L), and dried under reduced pressure at room temperature.
- Example 2 Evaluation of moisture absorption and desorption The monohydrochloride / dihydrate, monohydrochloride / monohydrate, and sulfate of the various samples prepared in Example 1 were put in a quartz holder to make a microbalance. The moisture absorption and desorption behavior was measured under the following conditions.
- Example 3 Solubility evaluation Using the monohydrochloride dihydrate and free body anhydride prepared in Example 1, solubility was evaluated as follows. Suitable for test solutions (water, Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Solution 1st (JP1), Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Solution 2nd (JP2)), Fasting Artificial Intestinal Fluid (FaSSIF), and Satiating Artificial Intestinal Fluid (FeSSIF) 2mL An amount of the sample was added and kept in a constant temperature water bath at 37 ° C.
- JP1 Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Solution 1st
- JP2 Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Solution 2nd
- FaSSIF Fasting Artificial Intestinal Fluid
- FeSSIF Satiating Artificial Intestinal Fluid
- the mixture was shaken with a vortex mixer every 5 minutes for 30 seconds, and after 30 minutes, the supernatant was filtered with a membrane filter (pore size: 0.45 ⁇ m), diluted appropriately with an eluent, and then subjected to HPLC analysis to calculate the concentration.
- a membrane filter pore size: 0.45 ⁇ m
- Example 4 Evaluation of chemical stability About 2 mg of each sample prepared in Example 1 was weighed into an aluminum pan for thermal analysis, and dry heat (60 ° C, 0% RH), wet heat (40 ° C, 75). % RH), samples were taken after 1 week and 2 weeks, and the change in weight was measured. Then, the entire amount was dissolved in 20 mL of eluent and subjected to HPLC analysis.
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Abstract
広範な優れた抗菌作用を示し、かつ優れた安全性を備える感染性疾患の治療および/または予防薬として有用な化合物の塩およびその結晶を提供すること。 【解決手段】 7-[(1R,5S)-1-アミノ-5-フルオロ-3-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸の新規な塩形態およびその結晶として、塩酸塩およびその結晶を提供する。
Description
本発明は、耐性菌を含めた広範囲の細菌に対して優れた抗菌作用を示し、かつ優れた安全性を備える、感染性疾患の治療および/または予防薬として有用な化合物の塩およびその結晶に関する。
下記の構造式
で表される化合物、7-[(1R,5S)-1-アミノ-5-フルオロ-3-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(以下、化合物Aと称する。)は、キノロン耐性を含む多剤耐性肺炎球菌等の耐性グラム陽性球菌をはじめとして、グラム陽性菌からグラム陰性菌に対して幅広く、且つ、強力な抗菌力を示す他、本系統の抗菌剤の副作用として従来から知られている痙攣誘発作用や光毒性(光線過敏症)、さらに臨床で最近報告されている心毒性(QT延長)、血糖値異常、および遅延型薬疹等の副作用を発現する可能性が低く安全性に優れ、そして、経口吸収性、臓器移行性にも優れていることが明らかとなり、優れた抗菌剤として期待される(特許文献1)。
医薬品原体として好ましい化合物Aの新規形態の開発が求められていた。
本発明者らは、化合物Aの新規形態を探るべく、酸付加塩として種々の有機酸塩及び無機酸塩等について検討を実施し、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等が医薬原体として優れていることを見出した。そして化合物Aの医薬品原体としては、吸脱湿性、溶解性、結晶安定性および化学的安定性の面で優れた特性である1塩酸塩・2水和物が最適であることを確認して本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
[1] 7-[(1R,5S)-1-アミノ-5-フルオロ-3-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸 1塩酸塩;
[2] 7-[(1R,5S)-1-アミノ-5-フルオロ-3-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸 1塩酸塩・2水和物;
[3] 結晶である[2]に記載の化合物;
[4] 粉末X線回折による回折角(2θ)として5.3、7.9、10.6、13.3、21.1、23.0、25.1、27.6(°)に特徴的ピークを有する結晶である[3]に記載の化合物;
[5] [1]~[4]いずれか1に記載の化合物を有効成分とする医薬;
[6] [1]~[4]のいずれか1に記載の化合物を有効成分とする感染症治療薬;
[7] [1]~[4]のいずれか1に記載の化合物を有効成分とする抗菌薬;
[8] [1]~[4]のいずれか1に記載の化合物を投与することを特徴とする感染症の治療及び/又は予防方法;
に関する。
[1] 7-[(1R,5S)-1-アミノ-5-フルオロ-3-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸 1塩酸塩;
[2] 7-[(1R,5S)-1-アミノ-5-フルオロ-3-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸 1塩酸塩・2水和物;
[3] 結晶である[2]に記載の化合物;
[4] 粉末X線回折による回折角(2θ)として5.3、7.9、10.6、13.3、21.1、23.0、25.1、27.6(°)に特徴的ピークを有する結晶である[3]に記載の化合物;
[5] [1]~[4]いずれか1に記載の化合物を有効成分とする医薬;
[6] [1]~[4]のいずれか1に記載の化合物を有効成分とする感染症治療薬;
[7] [1]~[4]のいずれか1に記載の化合物を有効成分とする抗菌薬;
[8] [1]~[4]のいずれか1に記載の化合物を投与することを特徴とする感染症の治療及び/又は予防方法;
に関する。
本明細書において「結晶」とは、その内部構造が三次元的に構成原子(又はその集団)の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体とは区別される。
本明細書において「塩」とは、特に記載されない限り、溶媒和物形態、例えば、水和物形態の塩も含む。
本明細書において、「含水溶媒」とは、水と水以外の溶媒が混合されたものをいい、例えば、水とエタノール、水と2-プロパノールとの混合物を挙げることができる。水とエタノールの混合溶媒を含水エタノール、水と2-プロパノールとの混合溶媒を含水2-プロパノールと称する場合がある。
本明細書において、「%含水溶媒」に関して使用される「%」とは、水と水外の溶媒との混合溶媒における水の割合を示し、例えば、水の割合が20%の含水エタノールは、20%含水エタノールと称する場合がある。
化合物Aは、特許文献1に記載の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
本発明の塩である酸付加塩は、例えば、化合物Aに等モルの酸を加え、必要に応じて適宜溶媒などを混合、使用して得ることができる。
さらに本発明の塩の結晶は、例えば、塩酸塩を適当な溶媒に溶解し、pHの調整、溶液の濃縮、温度の調整等を行い、当該塩を過飽和状態に導いて析出させることによって製造することができる。
結晶の析出は、反応容器中で自然に開始し得るが、種結晶の接種、超音波刺激、反応器の表面を擦る等の機械的刺激を与えることによっても開始又は促進させることができる。
化合物Aの塩の結晶を結晶化させるための温度としては、0℃~40℃が好ましく、10℃~20℃がより好ましい。
析出した結晶は、例えば、ろ過、遠心分離または傾斜法によって単離することができる。単離した結晶は必要に応じて適当な溶媒で洗浄することができる。
採取した塩を洗浄する溶媒としては、例えば、水、エタノール、2-プロパノール、アセトン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、酢酸メチルまたはエーテルを挙げることができ、好ましくは、エタノールまたは2-プロパノールを挙げることができる。
得られた結晶は、再結晶やスラリー精製によって、その純度及び品質を向上させることができる。
本発明の塩の再結晶は、有機合成化学の分野で通常使用される方法によって達成される。具体的には、本発明の化合物の酸付加塩の再結晶に用いる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、アセトン、含水メタノール、含水エタノール、含水プロパノール、含水2-プロパノール、含水アセトンまたは含水アセトニトリルを挙げることができ、好ましくは、含水メタノール、含水エタノール、含水2-プロパノール、含水アセトン、または含水アセトニトリルを挙げることができる。
スラリー精製とは、化合物の結晶を適切な溶媒に懸濁させて撹拌したのち、結晶を再び単離する操作である。本発明の化合物Aの塩等の結晶でのスラリー精製に用いる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、酢酸メチル、酢酸エチル、ペンタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、水、ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、エーテル、含水エタノール、含水プロパノール、含水2-プロパノール、または含水アセトンを挙げることができ、好ましくは、水、メタノール、エタノール、2-プロパノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ペンタン、含水エタノール、含水2-プロパノール、含水アセトンを挙げることができる。
単離した結晶は、通常10℃~100℃の温度で、好ましくは30℃~50℃の温度で重量がほぼ一定になるまで乾燥させることができる。結晶の乾燥は、必要に応じて、シリカゲルまたは無水塩化カルシウムのような乾燥剤の存在下、で実施することができ、減圧下で行ってもよい。
乾燥した結晶は、通常10℃~30℃の温度、20%~90%の相対湿度で、好ましくは20℃~30℃の温度、50%~80%の相対湿度で重量がほぼ一定になるまで吸湿させて調湿してもよい。
次に化合物Aの酸付加塩の各々について述べる。
化合物Aの塩酸塩は、1塩酸塩がよく、1水和物および2水和物が存在する。いずれの水和物が取得できるかは、再結晶やスラリー精製において原料としていずれの水和物を使用するか、その際に使用する溶媒の種類・含水率、処理温度によって変化する。いずれの水和物が生成するかの傾向としては、含水率が高いほど、2水和物の生成に有利であり、また、温度が低いほど2水和物の生成に有利な傾向が認められた。
例えば、化合物Aの1塩酸塩・2水和物を、含水2-プロパノールにおいて処理する場合、7.5%以上の水を含有する2-プロパノールを溶媒として使用することで、処理温度が5℃以上であれば2水和物を取得することができる。また、処理温度を5℃に設定すれば2.5%以上の含水2-プロパノールであれば2水和物を取得することができる。
一方、化合物Aの1塩酸塩・1水和物を用いて処理する際は、含水率が5%以下の2-プロパノールであれば,処理温度を35℃以下とすることで1水和物を取得することができる。しかしながら、1水和物を使用した場合であっても、10%以上の含水率の2-プロパノールを使用したときに取得されるのは2水和物であり、7.5%の含水率の2-プロパノールのときは、処理温度を20℃以上とすることで1水和物を取得できるが、処理温度5℃では2水和物が取得される。
化合物Aの1塩酸塩・2水和物は、水、日局溶出試験液第1液、日局溶出試験液第2液、空腹時人工腸液(FaSSIF)および飽食時人工腸液(FeSSIF)のいずれに対しても、2mg/mL以上の溶解度を示し、溶解性に優れていることが明らかとなった。
また、温度60℃、湿度0%あるいは温度40℃、湿度75%の各条件で2週間保存したときにも、類縁物質の増加率は各々0.02%,0.01%と非常に低率であり、保存安定性にも優れることが確認された。
吸脱湿性に関しても,重量変化は約2%以下であり、さらに吸脱のパターンがよく一致しており、この点からも優れた特性を有することが確認された(図3)。なお、化合物Aの1塩酸塩・2水和物は、粉末X線回折による回折角(2θ)として5.3、7.9、10.6、13.3、21.1、23.0、25.1、27.6(°)に特徴的ピークを有する(図2)。
化合物Aの1塩酸塩・1水和物は、2水和物のときよりもより低含水率の溶媒中で調製あるいは精製で取得することができる。1塩酸塩・1水和物は、吸脱湿性で、重量変化は約1%以下での特性であり、さらに吸脱湿のパターンもほぼ同一で、優れた特性を有することが確認された(図6)。なお、化合物Aの1塩酸塩・1水和物は、粉末X線回折による回折角(2θ)として11.3、14.0、20.1、21.4、22.8、24.0、26.0、26.6(°)に特徴的ピークを有する(図5)。
化合物Aの臭化水素酸塩は、塩酸塩と同様にして調製することができる。臭化水素酸塩には2種類の結晶が存在することが明らかとなった。一方は、粉末X線回折による回折角(2θ)として13.8、14.3、20.2、22.6、25.2、26.5、30.0、31.0(°)に特徴的ピークを有する(図8)。もう一方は、粉末X線回折による回折角(2θ)として16.1、19.5、23.7、24.6、24.8、25.5、30.9、35.2(°)に特徴的ピークを有する(図10)。熱分析の結果からは前者の結晶からの重量変化が8.1%と大きく2水和物で、後者が1水和物であると予想される。
化合物Aの硫酸塩は、吸脱湿に優れた特性を有しており、吸湿,脱湿のパターンはよく一致している他、重量変化も約2%以下であることが明らかとなった(図13)。粉末X線回折による回折角(2θ)として12.3、14.6、18.6、21.7、22.9、24.6、26.1、27.7(°)に特徴的ピークを有する(図12)。
化合物Aのp-トルエンスルホン酸塩は、粉末X線回折による回折角(2θ)として8.0、8.6、18.5、21.5、22.2、25.2、25.8、27.4(°)に特徴的ピークを有する(図15)。
遊離体である化合物Aについては、2種の結晶が存在することが明らかとなった。一方は、粉末X線回折による回折角(2θ)として7.6、11.0、14.9、16.9、18.3、26.1、26.4、26.9(°)に特徴的ピークを有し(図17)、他方は粉末X線回折による回折角(2θ)として9.4、14.1、14.9、18.9、20.7、23.1、25.0、25.8(°)に特徴的ピークを有する(図19)。
本発明の塩および/または結晶は、強い抗菌作用を有することから、ヒト、動物および魚類用の医薬として、または農薬、食品の保存剤として使用することができる。本願発明の化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり50mg~1gであり、100~500mgがより好ましい。また、動物用としての投与量は投与の目的、処置すべき動物の大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的に動物の体重1kg当たり1~200mgであり、5~100mgがより好ましい。この一日量を一日1回、または2~4回に分けて投与する。なお、一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
本願発明の塩および/または結晶は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療、予防または軽減することができる。本願発明の化合物が有効なバクテリア類またはバクテリア様微生物類としては、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を挙げることができる。
これらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管(節)炎、ひょう疸、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創等の表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副***、淋菌性尿道炎、***、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を挙げることができる。
さらに、本願発明の塩および/または結晶が有効な抗酸菌類として、結核菌群(マイコバクテリウム チュバクロシス、M.ボビウス、M.アフリカナム)、非定型抗酸菌群(M.カンサシイ、M.マライナム、M.スクロファセウム、M.アビウム、M.イントラセルラーレ、M.キセノビ、M.フォーチュイタム、M.チェロネー)等を挙げることができる。これらの病原体によって引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、結核症、非定型抗酸菌症、らいの3つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他に、胸腔、気管・気管支、リンパ節、全身播種性、骨関節、髄膜・脳、消化器(腸・肝臓)、皮膚、乳腺、眼、中耳・咽頭、尿路、男性性器、女性性器等に見られる。非定型抗酸菌症(非結核性抗酸菌症)の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ節炎、皮膚軟部組織、骨関節、全身播種性型等を挙げることができる。
また、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾患としては、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性麦皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、***炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
本発明の塩および/または結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、有効成分である本発明の塩および/または結晶と1種又は2種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができる。
また、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾患としては、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性麦皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、***炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
本発明の塩および/または結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、有効成分である本発明の塩および/または結晶と1種又は2種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができる。
本願発明の塩および/または結晶を含有する抗菌剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の化合物を主剤とする抗菌性剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁剤液等を挙げることができる。注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶液補助剤等を使用してもよく、これらを含有することもある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を一の容器に収納してもよく、多投与量を同一の容器に収納してもよい。外用製剤としては、例えば、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を挙げることができる。固形製剤としては、活性化合物と共に製剤学上許容されている添加剤を含んでいてもよく、当該添加剤としては、例えば、充填剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶液促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を挙げることができる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含んでいてもよい。
次に製剤処方例を示す。
製剤例1. [カプセル剤]:
化合物A・1塩酸塩・2水和物 100.0mg
コーンスターチ 23.0mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 22.5mg
ヒドロキシメチルセルロース 3.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
計 150.0mg
製剤例2. [溶液製剤]:
化合物A・1塩酸塩・2水和物 1~10g
酢酸または水酸化ナトリウム 0.5~2g
パラオキシ安息香酸エチル 0.1g
精製水 87.9~98.4g
計 100g
次に製剤処方例を示す。
製剤例1. [カプセル剤]:
化合物A・1塩酸塩・2水和物 100.0mg
コーンスターチ 23.0mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 22.5mg
ヒドロキシメチルセルロース 3.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
計 150.0mg
製剤例2. [溶液製剤]:
化合物A・1塩酸塩・2水和物 1~10g
酢酸または水酸化ナトリウム 0.5~2g
パラオキシ安息香酸エチル 0.1g
精製水 87.9~98.4g
計 100g
本発明の化合物Aの塩、とりわけ1塩酸塩・2水和物、は良好な結晶性を示し、吸脱湿性、溶解性、結晶安定性および化学的安定性の面で優れており、医薬品原体として有用である。
以下に実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本実施例において、粉末X線回折測定、熱分析(TG/DTA)測定および元素分析測定は以下の条件で行った。
粉末X線回折測定条件;
線源:Cu-Kα線、フィルタ:Ni、検出器:2次元比例計数管位置敏感検出器、管電圧:40kV、管電流:40mA、積算時間:120秒/フレーム、解析範囲:2θ=5-40°、装置:Bruker社
熱分析(TG/DTA)測定条件;
昇温速度:10℃/分、試料容器:アルミニウムパン、基準物質:空アルミニウムパン、雰囲気:窒素ガス200mL/分、試料量:約5mg、装置:SEIKO電子工業社SSC5200 TG/DTA220
元素分析測定条件;
試料量:約2mg、CHN分析:ヤナコ社製CHN CORDER MT-6元素微量分析装置、Cl分析:平沼産業社製COM-980win自動滴定装置
(参考例)
化合物Aは、特許文献1に記載の方法に準じて合成した。
(実施例1)化合物Aの酸付加塩の調製、化合物Aおよび酸付加塩の結晶性の評価(1)化合物Aの1塩酸塩・2水和物の調製
7-[(1R,5S)-1-アミノ-5-フルオロ-3-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物A)(31.3mg,,0.074mmol)に1mol/L塩酸(74μL)を加え、室温にて減圧乾燥した。残留物に10%含水2-プロパノール(100μL)を加え、60℃にて加熱溶解した後、室温にて1日放置した。析出晶をろ取し、1日風乾し、19.9mg(収率:54%)を得た。
粉末X線回折測定条件;
線源:Cu-Kα線、フィルタ:Ni、検出器:2次元比例計数管位置敏感検出器、管電圧:40kV、管電流:40mA、積算時間:120秒/フレーム、解析範囲:2θ=5-40°、装置:Bruker社
熱分析(TG/DTA)測定条件;
昇温速度:10℃/分、試料容器:アルミニウムパン、基準物質:空アルミニウムパン、雰囲気:窒素ガス200mL/分、試料量:約5mg、装置:SEIKO電子工業社SSC5200 TG/DTA220
元素分析測定条件;
試料量:約2mg、CHN分析:ヤナコ社製CHN CORDER MT-6元素微量分析装置、Cl分析:平沼産業社製COM-980win自動滴定装置
(参考例)
化合物Aは、特許文献1に記載の方法に準じて合成した。
(実施例1)化合物Aの酸付加塩の調製、化合物Aおよび酸付加塩の結晶性の評価(1)化合物Aの1塩酸塩・2水和物の調製
7-[(1R,5S)-1-アミノ-5-フルオロ-3-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン-1-イル]-1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(化合物A)(31.3mg,,0.074mmol)に1mol/L塩酸(74μL)を加え、室温にて減圧乾燥した。残留物に10%含水2-プロパノール(100μL)を加え、60℃にて加熱溶解した後、室温にて1日放置した。析出晶をろ取し、1日風乾し、19.9mg(収率:54%)を得た。
元素分析:C21H22F3N3O3・HCl・2H2O
理論値:C; 51.07, H; 5.51, N; 8.51, F; 11.54, Cl; 7.18
実測値:C; 50.93, H; 5.40, N; 8.49, F; 11.30, Cl; 7.47
粉末X線回折における特徴的な回折ピーク:2θ=5.3、7.9、10.6、13.3、21.1、23.0、25.1、27.6(°)
(2)化合物Aの1塩酸塩・1水和物の調製
化合物A(1001.6mg,0.746mmol)に5%含水2-プロパノール(30mL)を加え、60℃にて加熱溶解した。室温にて1日撹拌後、10℃にて6時間撹拌した。析出晶をろ取し、1日風乾し、839.3 mg (収率:87%)を得た。
元素分析:C21H22F3N3O3・HCl・1H2O
理論値:C; 53.00, H; 5.30, N; 8.83, F; 11.98, Cl; 7.45
実測値:C; 53.25, H; 5.43, N; 8.51, F; 11.58, Cl; 7.18
粉末X線回折における特徴的な回折ピーク:2θ=11.3、14.0、20.1、21.4、22.8、24.0、26.0、26.6(°)
(3)化合物Aの臭化水素酸塩(1臭化水素酸塩・2水和物)の調製:
化合物A(15.2mg、0.036mmol)に臭化水素酸(36μL;1mol/L)を添加し、乾固した。残渣に10%含水2-プロパノール(100μL)を加え、60℃にて加熱溶解した。室温にて1日放置後、析出晶をろ取し、1日風乾した。
粉末X線回折における特徴的な回折ピーク:2θ=13.8、14.3、20.2、22.6、25.2、26.5、30.0、31.0(°)
(4)化合物Aの臭化水素酸塩(1臭化水素酸塩・1水和物)の調製: 化合物A(20.2mg、0.048mmol)に臭化水素酸(48μL;1mol/L)を添加し、乾固した。残渣に10%含水2-プロパノール(750μL)を加え、60℃にて加熱溶解した。室温にて5日放置後、析出晶をろ取し、1日風乾した。
粉末X線回折における特徴的な回折ピーク:2θ=16.1、19.5、23.7、24.6、24.8、25.5、30.9、35.2(°)
(5)化合物Aの硫酸塩の調製:
化合物A(20.4mg、0.049mmol)に硫酸(49μL;1mol/L)を添加し、乾固した。残渣に10%含水2-プロパノール(150μL)を加え、60℃にて加熱溶解した。室温にて7日放置後、析出晶をろ取し、1日風乾した。
(4)化合物Aの臭化水素酸塩(1臭化水素酸塩・1水和物)の調製: 化合物A(20.2mg、0.048mmol)に臭化水素酸(48μL;1mol/L)を添加し、乾固した。残渣に10%含水2-プロパノール(750μL)を加え、60℃にて加熱溶解した。室温にて5日放置後、析出晶をろ取し、1日風乾した。
粉末X線回折における特徴的な回折ピーク:2θ=16.1、19.5、23.7、24.6、24.8、25.5、30.9、35.2(°)
(5)化合物Aの硫酸塩の調製:
化合物A(20.4mg、0.049mmol)に硫酸(49μL;1mol/L)を添加し、乾固した。残渣に10%含水2-プロパノール(150μL)を加え、60℃にて加熱溶解した。室温にて7日放置後、析出晶をろ取し、1日風乾した。
粉末X線回折における特徴的な回折ピーク:2θ=12.3、14.6、18.6、21.7、22.9、24.6、26.1、27.7(°)
(6)化合物Aのp-トルエンスルホン酸塩の調製:
化合物A(20.5mg、0.049mmol)にp-トルエンスルホン酸のエタノール溶液(49μL;1mol/L)を添加後、2-プロパノール(150μL)を加え、60℃にて加熱溶解した。室温にて1日放置後、析出晶をろ取し、1日風乾した。
(6)化合物Aのp-トルエンスルホン酸塩の調製:
化合物A(20.5mg、0.049mmol)にp-トルエンスルホン酸のエタノール溶液(49μL;1mol/L)を添加後、2-プロパノール(150μL)を加え、60℃にて加熱溶解した。室温にて1日放置後、析出晶をろ取し、1日風乾した。
粉末X線回折における特徴的な回折ピーク:2θ=8.0、8.6、18.5、21.5、22.2、25.2、25.8、27.4(°)
(7)化合物Aの遊離体の結晶1
特許文献1の方法に従って遊離体の結晶を取得した。
粉末X線回折における特徴的な回折ピーク:2θ=7.6、11.0、14.9、16.9、18.3、26.1、26.4、26.9(°)
(8)化合物Aの遊離体の結晶2
化合物A(15.3mg、0.036mmol)に20%含水2-プロパノール(1000μL)を加え、60℃にて加熱溶解した。室温にて1日放置後、析出晶をろ取し、1日風乾した。
粉末X線回折における特徴的な回折ピーク:2θ=9.4、14.1、14.9、18.9、20.7、23.1、25.0、25.8(°)
化合物Aのいずれの遊離体、いずれの塩酸塩、いずれの臭化水素酸塩、硫酸塩、p-トルエンスルホン酸塩の各々が粉末X線回折において回折ピークを示し、結晶性粉末であると確認された。
化合物Aのいずれの遊離体、いずれの塩酸塩、いずれの臭化水素酸塩、硫酸塩、p-トルエンスルホン酸塩の各々が粉末X線回折において回折ピークを示し、結晶性粉末であると確認された。
(実施例2)吸脱湿性の評価
実施例1で調製した各種試料のうち、1塩酸塩・2水和物、1塩酸塩・1水和物、硫酸塩を石英ホルダーに入れ、マイクロバランスにて吸脱湿挙動を以下の条件で測定した。
吸脱湿挙動測定条件(試料量:約10mg、測定範囲:10-90%RH、測定温度:25℃、変動値:0.03%以内、変動時間:10分、装置:VTI社 大気圧型自動水蒸気吸着装置)
結果を図3、6、13に示す。
結果を図3、6、13に示す。
化合物Aのいずれの塩酸塩、および硫酸塩は、相対湿度40%~60%での重量変化が2%以下であり、良好な吸脱湿挙動を示した。特に1塩酸塩・2水和物、硫酸塩は吸脱湿のパターンがよく一致しており、特に1塩酸塩・2水和物はこの吸水と脱水のパターンの乖離がなく良好な挙動であることを示している。
(実施例3)溶解性の評価
実施例1で調製した1塩酸塩・2水和物、遊離体無水物を用いて次のように溶解性の評価を行った。試験溶液(水、日本薬局方崩壊試験液第一液(JP1)、日本薬局方崩壊試験液第二液(JP2))、空腹時人工腸液(FaSSIF)および飽食時人工腸液(FeSSIF)2mLに適当量の試料を加え、37℃の恒温水槽中にて保温した。5分毎30秒間ボルテックスミキサーで振盪し、30分間後上澄み液をメンブランフィルター(孔径:0.45μm)にてろ過し、溶離液で適宜希釈後、HPLC分析を行い濃度を算出した。
実施例1で調製した1塩酸塩・2水和物、遊離体無水物を用いて次のように溶解性の評価を行った。試験溶液(水、日本薬局方崩壊試験液第一液(JP1)、日本薬局方崩壊試験液第二液(JP2))、空腹時人工腸液(FaSSIF)および飽食時人工腸液(FeSSIF)2mLに適当量の試料を加え、37℃の恒温水槽中にて保温した。5分毎30秒間ボルテックスミキサーで振盪し、30分間後上澄み液をメンブランフィルター(孔径:0.45μm)にてろ過し、溶離液で適宜希釈後、HPLC分析を行い濃度を算出した。
HPLC測定条件;
カラム:Waters Symmetry C18 3.5um, 4.6×100mm
カラム温度:40℃
移動相:50mM KH2PO4-K2HPO4(pH7.0)/MeCN=8:2
流速:1mL/min
検出:UV 290nm
結果を表1に示す。
カラム:Waters Symmetry C18 3.5um, 4.6×100mm
カラム温度:40℃
移動相:50mM KH2PO4-K2HPO4(pH7.0)/MeCN=8:2
流速:1mL/min
検出:UV 290nm
結果を表1に示す。
(実施例4)化学的安定性の評価
実施例1で調製した各種試料をそれぞれ約2mgずつ熱分析用アルミニウムパンに量り取り、乾熱(60℃、0%RH)、湿熱(40℃、75%RH)条件に保存し、1週間および2週間後に試料を採取し重量変化を測定後、全量を20mLの溶離液に溶かし、HPLC分析を行った。
実施例1で調製した各種試料をそれぞれ約2mgずつ熱分析用アルミニウムパンに量り取り、乾熱(60℃、0%RH)、湿熱(40℃、75%RH)条件に保存し、1週間および2週間後に試料を採取し重量変化を測定後、全量を20mLの溶離液に溶かし、HPLC分析を行った。
結果を表2に示す。
Claims (7)
- 7-[(1R,5S)-1-アミノ-5-フルオロ-3-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン]-1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸 1塩酸塩。
- 7-[(1R,5S)-1-アミノ-5-フルオロ-3-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-イル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロパン]-1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸 1塩酸塩・2水和物。
- 結晶である請求項2に記載の化合物。
- 粉末X線回折による回折角(2θ)として5.3、7.9、10.6、13.3、21.1、23.0、25.1、27.6(°)に特徴的ピークを有する結晶である請求項3に記載の化合物。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物を有効成分とする医薬。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物を有効成分とする感染症治療薬。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物を有効成分とする抗菌薬。
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WO2008082009A2 (en) * | 2007-01-05 | 2008-07-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Fused substituted aminopyrrolidine derivative |
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