WO2011086955A1 - ピリミジニルピラゾール化合物の製造方法 - Google Patents

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producing
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water
aminoguanidine
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宏忠 福西
直人 羽生
勝 末継
卓也 蛭間
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株式会社 資生堂
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a pyrimidinyl pyrazole compound, and more particularly to a method capable of producing a pyrimidinyl pyrazole compound in one step in a solventless or aqueous solvent.
  • a pyrimidinylpyrazole compound having a potassium channel modulating action (Patent Document 1), controlling activity against rice blast disease, rice sesame leaf blight, cucumber powdery mildew (Patent Documents 2 to 4), analgesic action (Patent Document 5), etc.
  • Patent Document 1 a pyrimidinylpyrazole compound having a potassium channel modulating action
  • Patent Documents 2 to 4 controlling activity against rice blast disease, rice sesame leaf blight, cucumber powdery mildew
  • analgesic action (Patent Document 5), etc.
  • Patent Document 6 a pyrimidinyl pyrazole compound having an excellent melanin production inhibitory effect and useful as a whitening agent has been reported (Patent Document 6).
  • Patent Document 6 describes a method in which a hydrazinyl pyrimidine compound is cyclized with a ⁇ -diketone compound to form a pyrimidinyl pyrazole compound.
  • the hydrazinyl pyrimidine compound necessary for obtaining the target pyrimidinyl pyrazole compound is not commercially available, or even if it is commercially available, it is very expensive, and therefore is inferior in economic efficiency.
  • synthesizing the necessary hydrazinylpyrimidine compound one or two steps are required, and an organic solvent may have to be used as a reaction solvent.
  • Non-Patent Document 1 discloses that a pyrimidinylpyrazoline skeleton is formed by reacting ⁇ -methoxyvinyltrifluoromethylketone compound with aminoguanidine bicarbonate in ethanol to form a pyrimidinylpyrazoline skeleton, followed by a dehydration reaction in dichloromethane.
  • the method of converting to is described.
  • this method uses an organic solvent as a reaction solvent, and the reaction consists of two steps, and an additional step is required for the synthesis of the raw material ⁇ -methoxyvinyl trifluoromethyl ketone compound.
  • Non-Patent Document 2 describes a method in which a pyrazole ring is directly substituted and introduced into a leaving group of a pyrimidine compound in ethanol to form a pyrimidinyl pyrazole compound.
  • a pyrimidinylpyrazole compound can be obtained from two kinds of raw materials in one step, there are problems such as the use of an organic solvent as a reaction solvent and the need for additional steps when the raw materials are very expensive to synthesize. There is.
  • the present invention has been made in view of the background art described above, and an object of the present invention is to provide a method for producing a pyrimidylpyrazole compound excellent in environmental compatibility and economy.
  • the production method according to the present invention comprises reacting aminoguanidine represented by the following general formula (2) or a salt thereof with a ⁇ -diketone compound represented by the following general formula (3). It is a manufacturing method of the pyrimidinyl pyrazole compound shown by General formula (1).
  • R 1 and R 3 each independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • this invention provides the manufacturing method of the pyrimidinyl pyrazole compound characterized by performing reaction in the absence of a solvent in the said method. Moreover, this invention provides the manufacturing method of the pyrimidinyl pyrazole compound characterized by performing reaction in an aqueous solvent in the said method. Moreover, this invention provides the manufacturing method of the pyrimidinyl pyrazole compound characterized by performing reaction in water in the said method. In addition, the present invention provides a method for producing a pyrimidinyl pyrazole compound, characterized in that, in any of the methods described above, a ⁇ -diketone compound is used in a molar equivalent of 2 times or more with respect to aminoguanidine.
  • the present invention provides a method for producing a pyrimidinylpyrazole compound, wherein the reaction is performed in the presence of a base in any one of the methods described above.
  • the present invention also provides a method for producing a pyrimidinylpyrazole compound, characterized in that, in the above method, the base is selected from an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, or acetate.
  • a pyrimidinylpyrazole compound can be produced in one step from a commercially available relatively low molecular weight raw material, and in the absence of a solvent or in an aqueous solvent. Since the reaction can be performed, the environmental load is small and the economy is excellent.
  • R 1 and R 3 are each independently an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and preferably R 1 and R 3 are the same.
  • R 2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms can be linear, branched or cyclic.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl and the like can be mentioned.
  • An example of a pyrimidinyl pyrazole compound is a compound in which R 1 and R 3 are each a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • An example of a pyrimidinyl pyrazole compound is a compound in which at least one of R 1 and R 3 is methyl.
  • An example of a pyrimidinyl pyrazole compound is a compound in which R 2 is hydrogen, methyl, or ethyl.
  • a salt of aminoguanidine may be used as long as there is no particular problem.
  • the salt include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, carbonic acid, bicarbonate, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid , And salts of organic acids such as tartaric acid and methanesulfonic acid, but hydrochlorides and bicarbonates are readily available as commercial products.
  • Aminoguanidine or a salt thereof may be synthesized by a known method.
  • R 1 to R 3 are determined according to the target pyrimidinyl pyrazole compound.
  • ⁇ -diketone compound (3) is used in a molar equivalent of at least twice that of aminoguanidine or a salt thereof. Although there is no particular upper limit, it is preferably less than 5 times molar equivalent from the viewpoint of production cost. If there is too little ⁇ -diketone compound, the reaction becomes insufficient.
  • This reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent.
  • the reaction solvent include hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene, hexane and cyclohexane; alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol; tetrahydrofuran; dimethylformamide; dimethyl sulfoxide; water;
  • hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene, hexane and cyclohexane
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol
  • tetrahydrofuran dimethylformamide
  • dimethyl sulfoxide water
  • water is particularly preferable.
  • a reaction in the absence of a solvent or a reaction in water with a small environmental load is strongly desired from the viewpoint of environmental compatibility.
  • the method of the present invention can sufficiently meet such a demand.
  • the reaction temperature can be in the range of 0 to 200 ° C., but preferably in the range of room temperature to 120 ° C. Further, the reaction can be carried out under pressure, but usually it may be carried out under atmospheric pressure.
  • This reaction can be performed in the presence of a base as necessary.
  • a base may be combined.
  • the base used in the reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, calcium hydroxide and magnesium hydroxide; sodium Metal alkoxides such as methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide; tetraalkylammonium hydroxides such as tetrabutylammonium hydroxide and benzyltrimethylmethylammonium hydroxide; potassium carbonate, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, carbonic acid Metal carbonates such as potassium hydride; metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride; metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate; other metal organic acid salts; alkalis such as sodium, potassium and lithium Money ; Triethyl ethylamine
  • the amount of the base can be, for example, 0 to 5 times molar equivalent to aminoguanidine or a salt thereof, but 0.2 times molar equivalent or more, preferably 0.5 to The molar equivalent is 2 times, more preferably 0.8 to 1.2 molar equivalents. Further, the reaction proceeds without using a base, but in that case, a high reaction temperature may be required.
  • a desired pyrimidinyl pyrazole compound (1) can be manufactured using a suitable raw material.
  • Example 1 Aminoguanidine hydrochloride (Tokyo Kasei, purity 98% or more) (1.11 g, 10 mmol) and acetylacetone (Tokyo Kasei, purity 99% or more) (2.00 g, 20 mmol) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) And stirred at 80 ° C. for 5 hours. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution to adjust the pH to around 13, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous sodium sulfate, drying under reduced pressure gave 2- (3,5-dimethylpyrazolo) -4,6-dimethylpyrimidine (1.16 g, 58%).
  • Example 2 Acetylacetone (2.00 g, 20 mmol) and water (5 ml) were added to aminoguanidine bicarbonate (Tokyo Chemical Industry, purity 99% or more) (1.36 g, 10 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution to adjust the pH to around 9, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and then dried under reduced pressure to obtain 2- (3,5-dimethylpyrazolo) -4,6-dimethylpyrimidine (1.14 g, 56%).
  • aminoguanidine bicarbonate Tokyo Chemical Industry, purity 99% or more
  • Example 3 Acetylacetone (11.0 g, 110 mmol) was added to aminoguanidine hydrochloride (5.53 g, 50 mmol), and the mixture was stirred at 120 ° C. for 10 hours in the absence of a solvent. A 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution to adjust the pH to around 10, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give 2- (3,5-dimethylpyrazolo) -4,6-dimethylpyrimidine (5.00 g, 50%).
  • Example 4 Acetylacetone (11.0 g, 110 mmol), water (20 ml) and sodium hydroxide (2.00 g, 50 mmol) were added to aminoguanidine hydrochloride (5.53 g, 50 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. Water (10 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give 2- (3,5-dimethylpyrazolo) -4,6-dimethylpyrimidine (4.41 g, 44%).
  • Example 5 Water (20 ml) and acetylacetone (11.0 g, 110 mmol) were added to aminoguanidine bicarbonate (6.80 g, 50 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. Water (10 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain 2- (3,5-dimethylpyrazolo) -4,6-dimethylpyrimidine (4.58 g, 45%).
  • Example 6 Water (20 ml) and acetylacetone (22.59 g, 0.226 mol) were added to aminoguanidine bicarbonate (13.96 g, 0.103 mol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 9 hours. Water (60 ml) was added to the reaction solution and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give 2- (3,5-dimethylpyrazolo) -4,6-dimethylpyrimidine (11.69 g, 56%).
  • Example 7 Water (20 ml), sodium hydroxide (4.15 g, 0.104 mol) and acetylacetone (22.91 g, 0.229 mol) were added to aminoguanidine hydrochloride (11.47 g, 0.104 mol) at 80 ° C. Stir for 9 hours. Water (60 ml) was added to the reaction solution and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give 2- (3,5-dimethylpyrazolo) -4,6-dimethylpyrimidine (10.68 g, 51%).
  • Example 8 Aminoguanidine hydrochloride (1.76 g, 15.9 mmol), water (5 ml), sodium hydroxide (636 mg, 15.9 mmol) and 3-ethyl-2,4-pentanedione (manufactured by Tokyo Chemical Industry, purity 90.0%) (Above) (4.50 g, 35.0 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 8 hours. Water (30 ml) was added to the reaction solution and stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • Example 9 Aminoguanidine hydrochloride (1.59 g, 14.4 mmol), water (5 ml), sodium hydroxide (576 mg, 14.4 mmol) and 6-methyl-2,4-heptanedione (manufactured by Tokyo Chemical Industry, purity 97.0%) (Above) (4.50 g, 31.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hours. Water (30 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 ml). The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Example 10 Water (20 ml), acetylacetone (11 g, 110 mmol) and sodium acetate (4.10 g, 50 mmol) were added to aminoguanidine hydrochloride (5.52 g, 50 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 7 hours. Water (20 ml) was added to the reaction solution and stirred overnight at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give 2- (3,5-dimethylpyrazolo) -4,6-dimethylpyrimidine (8.90 g, 88%).
  • Example 11 Water (20 ml), acetylacetone (11 g, 110 mmol) and sodium hydrogen carbonate (4.20 g, 50 mmol) were added to aminoguanidine hydrochloride (5.52 g, 50 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 7 hours. Water (20 ml) was added to the reaction solution and stirred overnight at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give 2- (3,5-dimethylpyrazolo) -4,6-dimethylpyrimidine (6.07 g, 60%).
  • Example 12 Water (20 ml), acetylacetone (11 g, 110 mmol) and potassium carbonate (6.91 g, 50 mmol) were added to aminoguanidine hydrochloride (5.52 g, 50 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 7 hours. Water (20 ml) was added to the reaction solution and stirred overnight at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give 2- (3,5-dimethylpyrazolo) -4,6-dimethylpyrimidine (5.26 g, 52%).

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Abstract

　本発明は、アミノグアニジン（２）またはその塩と、β－ジケトン化合物（３）とを反応させることを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物（１）の製造方法を提供する。本製造方法は、環境適合性や経済性に優れる。 ［Ｒ１、Ｒ３はそれぞれ独立して炭素数１～４のアルキル基を、Ｒ２は水素原子または炭素数１～４のアルキル基を示す。］

Description

ピリミジニルピラゾール化合物の製造方法 関連出願
　本出願は、２０１０年１月１８日付け出願の日本国特許出願２０１０－７９８１号の優先権を主張しており、ここに折り込まれるものである。
　本発明はピリミジニルピラゾール化合物の製造方法、特に、無溶媒あるいは水性溶媒中、１工程でピリミジニルピラゾール化合物を製造可能な方法に関する。
　従来より、ピリミジニルピラゾール骨格を有する化合物には、様々な生理学的作用を有するものが知られている。例えば、カリウムチャンネル調節作用（特許文献１）、稲いもち病、稲ごま葉枯れ病、きゅうりうどん粉病などに対する防除活性（特許文献２～４）、鎮痛作用（特許文献５）などを有するピリミジニルピラゾール化合物がそれぞれ報告されている。また、近年では、優れたメラニン生成抑制作用を有し、美白剤として有用なピリミジニルピラゾール化合物が報告されている（特許文献６）。
　ピリミジニルピラゾール骨格を形成するには、種々の方法が知られている。例えば、特許文献６には、ヒドラジニルピリミジン化合物にβ－ジケトン化合物を環化反応させて、ピリミジニルピラゾール化合物とする方法が記載されている。
　しかし、本方法では、目的とするピリミジニルピラゾール化合物を得るために必要なヒドラジニルピリミジン化合物が市販されていなかったり、市販されていたとしても非常に高価であるため、経済性に劣る。必要なヒドラジニルピリミジン化合物を合成する場合には１～２工程を要し、また、反応溶媒として有機溶媒を用いなければならないこともある。
　非特許文献１には、β－メトキシビニルトリフルオロメチルケトン化合物に、エタノール中、重炭酸アミノグアニジンを反応させてピリミジニルピラゾリン骨格を形成し、次いで、ジクロロメタン中で脱水反応を行ってピリミジニルピラゾール骨格に変換する方法が記載されている。
　しかし、本方法は反応溶媒として有機溶媒を用いており、また、反応が２工程からなり、原料のβ－メトキシビニルトリフルオロメチルケトン化合物の合成のためにさらなる工程が必要である。
　非特許文献２には、エタノール中、ピリミジン化合物が有する脱離基にピラゾール環を直接的に置換導入してピリミジニルピラゾール化合物とする方法が記載されている。
　本方法では２種の原料から１工程でピリミジニルピラゾール化合物が得られるものの、反応溶媒として有機溶媒を用いること、原料が非常に高価で合成する場合にはさらなる工程が必要となることなどの問題点がある。
　従って、環境適合性や経済性の点から、できるだけ少ない原料・工程数で、環境負荷の大きい有機溶媒を用いずともピリミジニルピラゾール化合物を製造できる方法が望まれていた。
ＷＯ２００６／１００２１２ 特開昭５４－１１７０２９号公報 特開昭５４－１４７９２１号公報 特開昭６２－４０４号公報 特公昭４２－１９５９３号公報 ＷＯ２００９／０９９１９２
Synthesis, 2001, (10), 1505-1508. Bollettino Chimico Farmaceutico, 1998, 137, 4, 110-114.
　本発明は前記背景技術に鑑みなされたものであり、その目的は、環境適合性や経済性に優れたピリミジルピラゾール化合物の製造方法を提供することにある。
　本発明者等が鋭意検討を行った結果、アミノグアニジンまたはその塩とβ－ジケトン化合物とを反応させることによりピリミジルピラゾール化合物がワンステップで得られること、本反応は溶媒の非存在下、あるいは水などの水性溶媒中でも良好に進行することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明にかかる製造方法は、下記一般式（２）で示されるアミノグアニジンまたはその塩と、下記一般式（３）で示されるβ－ジケトン化合物とを反応させることを特徴とする、下記一般式（１）で示されるピリミジニルピラゾール化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
［Ｒ１、Ｒ３はそれぞれ独立して炭素数１～４のアルキル基を、Ｒ２は水素原子または炭素数１～４のアルキル基を示す。］
　また、本発明は、前記方法において、反応を溶媒の非存在下で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
　また、本発明は、前記方法において、反応を水性溶媒中で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
　また、本発明は、前記方法において、反応を水中で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
　また、本発明は、前記何れかに記載の方法において、アミノグアニジンに対してβ－ジケトン化合物を２倍モル当量以上用いることを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
　また、本発明は、前記何れかに記載の方法において、反応を塩基存在下で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
　また、本発明は、前記方法において、塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、又は酢酸塩から選ばれることを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法を提供する。
　本発明の方法によれば、商業的に容易に入手可能な比較的低分子の原料から、１ステップでピリミジニルピラゾール化合物を製造することができ、しかも、溶媒の非存在下、あるいは水性溶媒中で反応を行うことができるので、環境負荷が少なく経済性にも優れる。
　本発明の製造方法においては、下記反応式のように、アミノグアニジン（２）またはその塩と、β－ジケトン化合物（３）との反応により、溶媒の非存在下もしくは溶媒中、ワンステップで、ピリミジニルピラゾール化合物（１）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
　上記反応式において、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立して炭素数１～４のアルキル基であり、好ましくはＲ１とＲ３とが同一である。
　Ｒ２は水素原子または炭素数１～４のアルキル基である。
　本発明において炭素数１～４のアルキル基は直鎖状、分岐鎖状、又は環状であることができる。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
　ピリミジニルピラゾール化合物の一例として、Ｒ１、Ｒ３がそれぞれ炭素数１～４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である化合物が挙げられる。
　また、ピリミジニルピラゾール化合物の一例として、Ｒ１、Ｒ３の少なくとも一方がメチルである化合物が挙げられる。
　また、ピリミジニルピラゾール化合物の一例として、Ｒ２が水素、メチル、又はエチルである化合物が挙げられる。
　アミノグアニジン（２）としては、特に問題のない限り、アミノグアニジンの塩を用いてもよい。塩としては、例えば、塩酸、炭酸、重炭酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸の塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩が挙げられるが、塩酸塩や重炭酸塩などは市販品として容易に入手可能である。また、アミノグアニジン又はその塩は、公知の方法で合成してもよい。
　β－ジケトン化合物（３）において、Ｒ１～Ｒ３は目的とするピリミジニルピラゾール化合物に応じて決定される。例えば、アセチルアセトン、２，４－ヘキサンジオン、３－メチル－２，４－ペンタンジオン、２－メチル－３，５－ヘキサンジオン、２，４－ヘプタンジオン、３，５－ヘプタンジオン、３－エチル－２，４－ペンタンジオン、２－メチル－３，５－ヘプタンジオン、３，５－オクタンジオン、２，２－ジメチル－３，５－ヘキサンジオン、３－アセチル－４－メチル－２－ペンタノン、３－アセチル－２－ヘキサノン、２，４－オクタンジオン、６－メチル－２，４－ヘプタンジオン、３－アセチル－５－メチル－２－ヘキサノン、３－ｎ－ブチル－２，４－ペンタンジオン、２，４－ノナンジオン、２－メチル－３，５－オクタンジオン、２，２－ジメチル－３，５－ヘプタンジオン、２－メチル－４，６－オクタンジオン、３，５－ノナンジオン、３－ｔｅｒｔ－ブチル－２，４－ペンタンジオン、４，６－ノナンジオン、２，６－ジメチル－３，５－ヘプタンジオン、１－シクロプロピル－１，３－ブタンジオン、１－シクロプロピルペンタン－１，３－ジオン、１－シクロプロピル－４，４－ジメチルペンタン－１，３－ジオン、１－シクロブチル－１，３－ブタンジオンなどが挙げられるが、これらに制限されるものではない。β－ジケトン化合物は公知の方法により合成してもよいし、市販品を利用することもできる。
　β－ジケトン化合物（３）は、アミノグアニジンまたはその塩に対して２倍モル当量以上用いる。特に上限はないが、製造コスト的な観点から５倍モル当量未満が好ましい。β－ジケトン化合物が少なすぎると反応が不十分となる。
　本反応は溶媒の存在下あるいは非存在下で行うことができる。反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；水；およびこれらの混合溶媒などが挙げられるが、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されない。しかしながら、溶媒を用いる場合には、環境適合性の観点から、環境負荷の小さい水やアルコール系溶媒などの水性溶媒を用いることが好ましく、特に好ましくは水である。
　近年の合成反応においては、環境適合性の点から溶媒の非存在下での反応、もしくは環境負荷の小さい水中での反応が強く望まれている。本発明の方法はこのような要請に十分応えることができるものである。
　反応温度は、０～２００℃の範囲で行うことができるが、好ましくは室温から１２０℃の範囲である。また、反応は加圧下で行うこともできるが、通常は大気圧下で行えばよい。
　本反応は必要に応じて塩基存在下で行うことができる。塩基は１種以上を組み合わせてもよい。反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド；水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルメチルアンモニウム等の水酸化テトラアルキルアンモニウム；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの金属酢酸塩；その他金属有機酸塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属；トリエチルエチルアミン、ジエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセン、１，５－ジアザビシクロ[４．３．０]ノネン等のアミン類等；及びこれらの混合物が挙げられる。このうち、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、酢酸塩が好ましく、特に酢酸ナトリウムが好ましい。
　塩基を用いる場合には、塩基の量としては、例えば、アミノグアニジンまたはその塩に対して０～５倍モル当量とすることができるが、０．２倍モル当量以上、好ましくは０．５～２倍モル当量、さらに好ましくは０．８～１．２倍モル当量である。また、塩基を用いなくても反応は進行するが、その場合、高い反応温度が必要となる場合がある。
　以下、代表例を挙げて本発明を説明する。なお、本発明はこれらに限定されるものではなく、適当な原料を用いて所望のピリミジニルピラゾール化合物（１）を製造することができる。
実施例１
　アミノグアニジン塩酸塩（東京化成製、純度９８％以上）（１．１１ｇ，１０ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン（東京化成製、純度９９％以上）（２．００ｇ，２０ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）とを加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３付近に調整し、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥して２－（３，５－ジメチルピラゾロ）－４，６－ジメチルピリミジン（１．１６ｇ，５８％）を得た。
２－（３，５－ジメチルピラゾロ）－４，６－ジメチルピリミジン（化合物１－ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.19 (3H, s),
2.45 (6H, s), 2.53 (3H, s), 6.09 (1H, s), 7.17 (1H, s). 
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 13.20, 14.09, 23.26,
108.96, 117.14, 141.44, 148.84, 156.36, 168.03.
実施例２
　重炭酸アミノグアニジン（東京化成製、純度９９％以上）（１．３６ｇ，１０ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン（２．００ｇ，２０ｍｍｏｌ）と水（５ｍｌ）とを加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９付近に調整し、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥して２－（３，５－ジメチルピラゾロ）－４，６－ジメチルピリミジン（１．１４ｇ，５６％）を得た。
実施例３
　アミノグアニジン塩酸塩（５．５３ｇ，５０ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン（１１．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、溶媒の非存在下、１２０℃にて１０時間撹拌した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０付近に調整し、０℃にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄し、減圧乾燥して２－（３，５－ジメチルピラゾロ）－４，６－ジメチルピリミジン（５．００ｇ，５０％）を得た。
実施例４
　アミノグアニジン塩酸塩（５．５３ｇ，５０ｍｍｏｌ）にアセチルアセトン（１１．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）と水（２０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２．００ｇ，５０ｍｍｏｌ）とを加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応液に水（１０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）とを加えて、０℃にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄し、減圧乾燥して２－（３，５－ジメチルピラゾロ）－４，６－ジメチルピリミジン（４．４１ｇ，４４％）を得た。
実施例５
　重炭酸アミノグアニジン（６．８０ｇ，５０ｍｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）とアセチルアセトン（１１．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）とを加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応液に水（１０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）とを加えて、０℃にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄し、減圧乾燥して２－（３，５－ジメチルピラゾロ）－４，６－ジメチルピリミジン（４．５８ｇ，４５％）を得た。
実施例６
　重炭酸アミノグアニジン（１３．９６ｇ，０．１０３ｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）とアセチルアセトン（２２．５９ｇ，０．２２６ｍｏｌ）とを加え、８０℃にて９時間撹拌した。反応液に水（６０ｍｌ）を加えて室温にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して２－（３，５－ジメチルピラゾロ）－４，６－ジメチルピリミジン（１１．６９ｇ，５６％）を得た。
実施例７
　アミノグアニジン塩酸塩（１１．４７ｇ，０．１０４ｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）と水酸化ナトリウム（４．１５ｇ，０．１０４ｍｏｌ）およびアセチルアセトン（２２．９１ｇ，０．２２９ｍｏｌ）とを加え、８０℃にて９時間撹拌した。反応液に水（６０ｍｌ）を加えて室温にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して２－（３，５－ジメチルピラゾロ）－４，６－ジメチルピリミジン（１０．６８ｇ，５１％）を得た。
実施例８
　アミノグアニジン塩酸塩（１．７６ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）に水（５ｍｌ）と水酸化ナトリウム（６３６ｍｇ，１５．９ｍｍｏｌ）および３－エチル－２，４－ペンタンジオン（東京化成製、純度９０．０％以上）（４．５０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて８時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加えて０℃にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して５－エチル－２－（４－エチル－３，５－ジメチルピラゾール－１－イル）－４，６－ジメチルピリミジン（１．３５ｇ，３３％）を得た。
５－エチル－２－（４－エチル－３，５－ジメチルピラゾール－１－イル）－４，６－ジメチルピリミジン（化合物１－ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.05 (3H, t,
J=7.7 Hz), 1.12 (3H, t, J=7.7 Hz), 2.18 (3H, s), 2.38 (2H, q, J=7.7 Hz), 2.45
(3H, s), 2.49 (6H, s), 2.66 (2H, q, J=7.7 Hz). 
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 11.50, 11.82, 12.42,
14.68, 15.80, 20.22, 21.12, 120.54, 129.32, 136.64, 147.53, 154.01, 165.39.
実施例９
　アミノグアニジン塩酸塩（１．５９ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）に水（５ｍｌ）と水酸化ナトリウム（５７６ｍｇ，１４．４ｍｍｏｌ）および６－メチル－２，４－ヘプタンジオン（東京化成製、純度９７．０％以上）（４．５０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて８時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣（３．８３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、クロロホルム～クロロホルム：メタノール＝１００：１）に付し、４－イソブチル－２－（３－イソブチル－５－メチルピラゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン（１８１ｍｇ，４％）および４－イソブチル－２－（５－イソブチル－３－メチルピラゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン（２．０５ｇ，５０％）を得た。
４－イソブチル－２－（３－イソブチル－５－メチルピラゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン（化合物１－ｃ １ ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.93 (6H, d, J=6.8
Hz), 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.88 - 1.98 (1H, m), 2.12 - 2.22 (1H, m), 2.45
(2H, d, J=6.8 Hz), 2.49 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.60 (2H, d, J=6.8 Hz), 6.12
(1H, s), 7.16 (1H, s). 
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 14.19, 21.98, 22.21,
23.34, 27.48, 27.89, 36.85, 45.66, 108.41, 117.27, 141.20, 152.54, 156.53,
168.26, 170.49.
４－イソブチル－２－（５－イソブチル－３－メチルピラゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン（化合物１－ｃ ２ ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.86 (6H, d, J=6.8
Hz), 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.83 (1H, septet, J=6.8 Hz), 2.14 (1H, septet,
J=6.8 Hz), 2.22 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.60 (2H, d, J=6.8 Hz), 2.90 (2H, d,
J=6.8 Hz), 6.10 (1H, s), 7.17 (1H, s). 
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 13.19, 21.89, 21.99,
23.31, 27.44, 27.65, 35.83, 45.68, 108.90, 117.42, 144.76, 148.64, 156.55,
168.28, 170.57.
実施例１０
　アミノグアニジン塩酸塩（５．５２ｇ，５０ｍｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）とアセチルアセトン（１１ｇ，１１０ｍｍｏｌ）ならびに酢酸ナトリウム（４．１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて７時間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加えて室温にて一晩撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して２－（３，５－ジメチルピラゾロ）－４，６－ジメチルピリミジン（８．９０ｇ、８８％）を得た。
実施例１１
　アミノグアニジン塩酸塩（５．５２ｇ，５０ｍｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）とアセチルアセトン（１１ｇ，１１０ｍｍｏｌ）ならびに炭酸水素ナトリウム（４．２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて７時間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加えて室温にて一晩撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して２－（３，５－ジメチルピラゾロ）－４，６－ジメチルピリミジン（６．０７ｇ、６０％）を得た。
実施例１２
　アミノグアニジン塩酸塩（５．５２ｇ，５０ｍｍｏｌ）に水（２０ｍｌ）とアセチルアセトン（１１ｇ，１１０ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（６．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて７時間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加えて室温にて一晩撹拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して２－（３，５－ジメチルピラゾロ）－４，６－ジメチルピリミジン（５．２６ｇ、５２％）を得た。

Claims (7)

  1. 　下記一般式（２）で示されるアミノグアニジンまたはその塩と、下記一般式（３）で示されるβ－ジケトン化合物とを反応させることを特徴とする、下記一般式（１）で表されるピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［Ｒ１、Ｒ３はそれぞれ独立して炭素数１～４のアルキル基を、Ｒ２は水素原子または炭素数１～４のアルキル基を示す。］
  2. 　請求項１記載の方法において、反応を溶媒の非存在下で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
  3. 　請求項１記載の方法において、反応を水性溶媒中で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
  4. 　請求項３記載の方法において、反応を水中で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
  5. 　請求項１～４の何れかに記載の方法において、アミノグアニジンに対してβ－ジケトン化合物を２倍モル当量以上用いることを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
  6. 　請求項１～５の何れかに記載の方法において、反応を塩基存在下で行うことを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
  7. 　請求項６記載の方法において、塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、又は酢酸塩から選ばれることを特徴とするピリミジニルピラゾール化合物の製造方法。
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