WO2010148631A1 - 二氢嘧啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

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李松
徐晓倩
赵国明
***
关华
肖军海
钟武
郑志兵
谢云德
李行舟
王晓奎
周辛波
刘洪英
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中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Definitions

  • This application relates to the use of novel hydrogen compounds, their methods, or hydrates as antiviral agents, especially for the treatment and/or prevention of hepatitis.
  • the chronic substances in the treatment are mainly rabbit punishment and suppression (Loo ba. L ag TJ v . he . , 1 ).
  • the former includes dry anti-b FN O b, n on and 2a peg FN 0 a, Pega y Q includes La vud ne, Bp v BQ A ( de ov D p vox ep ea and
  • Bay 1 10 has better metabolic parameters (De e. ch ode . . Pae en ., ea . c ence, 20 , 0 ) ).
  • Role study, P from the 1 1 amino acid interaction was formed by the Hugh Forming a non-expanded speed J from acke. J. , e es de be ge ., e a . B oche. Pha aco . 1 .
  • the novel hydrogen stimulating compound provided by the present invention has an antiviral action, particularly the effect of the hepatitis B virus, which is completed.
  • This aspect provides a compound Representative, ,) nitrogen, d, ) amino or ()oxy wherein nitrogen is dyed, (,)oxy, (,)oxycarbo, aromatic, substituted aromatic or (, ) substituted
  • Or Hugh can or hydrate.
  • This aspect provides near (a) compounds
  • Or Hugh can or hydrate. a compound of the first or (a),
  • a hormone nitro, , or ( ) straight or, (,) oxy, ( ) oxycarbon, amino, sheep or substituted amino, or amino
  • Or Hugh can or hydrate.
  • Or Hugh can or hydrate.
  • This second aspect provides each of the first aspects of the
  • a compound in particular a method of passing a compound, which comprises the step of: in the presence or absence of an acid, in the inert state, such that the benzo or the substituted benzophenone represented by
  • Step B) in the case of "inert” in this, the compound of the upper step , get the compound,
  • the third aspect provides a composition comprising a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of any of the above aspects or a compound of formula (a), and other active compounds.
  • the first aspect provides the use of a compound according to any of the above aspects or a) for the treatment and/or prevention of an acute or chronic viral disease.
  • the fifth aspect provides the use of the compound according to any of the above aspects or (a) for the treatment and/or prevention of acute or chronic hepatitis virus infection.
  • the sixth aspect provides a method of treating and/or preventing an acute or chronic viral disease, comprising administering a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of any of the above aspects or a compound of (a).
  • the present invention provides a method of treating and/or preventing an acute or chronic hepatitis virus infection comprising administering to a recipient in need thereof and/or preventing an effective amount of a compound of any of the items of the present invention or a.
  • wood nitrogen refers to a system having a specified number of carbons, or possibly containing or containing, of 0, an atom, or the like.
  • wood “ , ) amino refers to a straight or 1-containing carbon gene including, but not limited to, amino, amino, amino, amino, amino, amino, amino, and amino groups.
  • octyl refers to a straight or a carbon atom including, but not limited to, an oxy group, an oxy group, an oxy group, an oxy group, an oxy group, an oxy group, an oxy group and the like.
  • wood " , ) oxycarbon means oxycarbon containing straight or carbon atoms including, but not limited to, oxygen, oxygen, oxygen, carbon, oxygen, oxygen, oxygen, carbon and oxygen. .
  • wood refers to a straight or carbon atom including but not limited to , , , , , , , and .
  • the wood "Hugh” may include various types of rest, including but not limited to, rest, rest, rest, and rest.
  • oxygen in the middle of the wood, the oxygen in the substituent part of the nitrogen is the atomic carbon atom on the nitrogen dye.
  • Oxygen substitution causes carbon atoms to form carbon , wherein the carbon atom can be replaced by “oxygen”
  • the compound may include its (a) and its mixture.
  • the compound and its (a) exist in equilibrium in solution in the form of Hugh
  • the compound may exist in the form of Hugh, and the form of Hugh may be in the form of rest or rest. This relates to their mixture.
  • This compound is in a near form. It is available. Among the available, but not limited to, sulfuric acid, phosphoric acid, phosphoric acid, hydrogen, and nitric acid,
  • the gold that can be used includes, but is not limited to, the compound
  • Some of the compounds in the present invention may crystallize or crystallize in water or in various families, and in the case of God, various compounds may be formed. These include hydrates, including hydrates, as well as compounds containing cross-linkable water formed in the low-profile process.
  • the compound or the hydrate or the hydrate thereof is
  • (d, d) oxy wherein nitrogen may, (d, d oxy, d d) oxycarbon, aroma, substituted aromatic, oxygen or (d, d) are substituted.
  • This particular compound or compound which may or may be hydrated. This compound can be used in the following ways.
  • inertia such as ethanol, especially water ethanol
  • inertia such as ethanol, especially water ethanol
  • the solution used is all inert. Including hydrazine, ethanol, propanol, dihydrogen, hydrogen, methyl, dimethyl or acetic acid, dimethyl, dimethyl, and hexa
  • the solution used for this is all inert. These include beauty, chloroform, melamine, ethanol, propanol, and chlorinated.
  • the opposite anti-temperature can be cured. Usually reversed at 1, but in each.
  • the reverse temperature can be internalized in the garden. Usually the nuclear reverse is at 1, but at room temperature.
  • the reverse may or may not be acid.
  • Inverse use includes, two , hydrogen, carbonic acid, potassium carbonate, hydrogen carbonate, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide. But this anti-phase in the presence of potassium carbonate.
  • the benzoic acid used as the starting material can be obtained from the oxy compounds of the phase according to the methods in the text ( ana . a n ky . a ay , B . e a. J. ed. he .
  • the benzene used as the starting material is either already or can be prepared according to the methods in the text ( . . a and . P. oh J. g. he . , E 1 , Ju y E 2 1 , Ju ya oe. a. , c E. de . DB cke , he . cand 1 1 EPPapadopou o , M. ad h. do d , J. g. he . oc 1 , 7 , Benmingtong 1 compound can be synthesized by conventional methods , or a combination of sub-methods or parallel synthesis methods (at least
  • Or 1 is preferably a compound of sheep. It can be synthesized either in liquid phase or in solid phase synthesis.
  • Antiviral assay in microtiter titration First Unbase and ep. . 1 cells are used as self.
  • test compound is in the rest. However, in the new system, each is born. Again, the compound solution is suspended. Put the mixture back.
  • Eed uench has venom T, maximum (T).
  • T venom T, maximum (T).
  • T refers to cells with phase-like cells that are similar in shape Of the compound.
  • the hepatitis C specific N probe which is usually non - active digoxigenin , has not been determined . . 1 cell virus N.
  • the rabbit of Gao Xin's N is born. The sheep said and the manufacturer's instructions), but use the rest of the phosphoric acid before the 0. Phosphoric acid P , filter
  • Hepatitis B has unexpected antiviral activity, so this is not a virus Caused by various diseases, especially those caused by acute and chronic persistent HB virus infection.
  • Chronic viral diseases caused by B can be caused by varying degrees of syndromes in various subjects.
  • Chronic hepatitis virus infection can be cirrhosis and/or cells.
  • This compound can be cured with this compound.
  • the treatment of acute and chronic viral infections of infectious hepatitis is a type of hepatitis virus infection.
  • the treatment of chronic hepatitis infection and the treatment of acute hepatitis virus infection are a type of hepatitis virus infection.
  • composition of the present compound can be administered orally, directly, nasally, visually, topically, parenterally, intradermally, intraperitoneally, internally, indoorally, intrasternally, or by injection or by means of an external reservoir in any of the following ways. Among them, the service, the peritoneum or the internal method.
  • the present compound or the composition containing the same may be in the form of a sheep. It can be Hugh and Solid. Hugh can be solution ⁇ , Hugh, particles, , . Other examples, , , , , , solutions , , , particles , , , , , , etc.
  • composition of the present invention may contain a commonly used rest, including but not limited to sub-exchange, aluminum alumina, serum serum serum, glycerol phosphate, potassium acid, a partial glycerin mixture of saturated vegetable fatty acids or sulfuric acid.
  • a commonly used rest including but not limited to sub-exchange, aluminum alumina, serum serum serum, glycerol phosphate, potassium acid, a partial glycerin mixture of saturated vegetable fatty acids or sulfuric acid.
  • a commonly used rest including but not limited to sub-exchange, aluminum alumina, serum serum serum, glycerol phosphate, potassium acid, a partial glycerin mixture of saturated vegetable fatty acids or sulfuric acid.
  • the content of the composition in the resting composition may be 1 weight, usually about The weight is convenient for local anesthesia, anti-corruption punishment, etc. can be directly in the rest.
  • the service can be water, solution oil, or, can, water or other combination.
  • the system can contain regular additions, , sugar, bismuth, strontium, aluminum, hydrogenated edible oils, emulsified, sheep.
  • Arabic or non-aqueous breaks may contain edible oils) Almond oils Grease glycerin, or ethanol Antiseptic, benzo or . Need to be added or seen.
  • cocoa or other glycerin may be included.
  • External injection usually by compound and family disinfection. Drinking water. Depending on the degree of rest, the compound can be dissolved in the solution or in solution. The compound is first dissolved in water, sterilized or encapsulated.
  • the compound may be in the form of an ointment, or, wherein the active ingredient is dissolved in or at rest.
  • ointments that can be used are, but are not limited to, oils, acesulfame, petrolatum, ethylene oxide, propylene oxide, emulsification and water, and those that can be used include, but are not limited to, oils, dehydrated sheep, sixteen, sixteen carbons. , Octyl twelve thousand and water.
  • N is determined by JNM EN, operating frequency N 4 z, N 1 z. ,
  • Example 12 2-[2,4-Difluoro-6-(4-methylindole-yl)phenyl]-4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-6-(4 -methyl ⁇ history - methyl group) -1,4 dihydrogen bite -5 - fumarate
  • Example 17 2-(2,4,6-trifluorophenyl)-4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-6-(3-oxoindol-1-yl)methyl ]-1,4-Dihydrogen bite--ethyl citrate

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Description

二氧 化合物及其制各方法、 合物和 木領域
本 涉及通 的新型 氫 美化合物、 其制各方法、 或水合物作力 例 抗病毒 物的用途， 尤其是作力 于治行和/或預防 型肝炎的 物的用途。 背景 木
慢性 型肝炎是由 型肝炎病毒( B )引起的 界 固內 流行的 染病 肝硬 和肝癌的 密切相夫。 我 是 型肝炎高 1 1 全 病毒性肝炎 清流行病 調查結果表明，我因 群 型肝炎病毒表面抗原 (HB g)
． 1． 化 力 B 者。 我因病毒性肝炎流行 現狀的研究 ， 型肝炎 友病率 1 的 . /1 升高 的 . /1 上升起 王晚 ， ， 等 疾病監測， 0 , ( ) )。 慢性 型肝 炎不 休健康 而 家庭、 合造成沉重的
， 慢性 型肝炎已成 我 重大的公共工生 。
于治行慢性 的 物主要有 兔 市刑和 矣 合 抑制 (Loo ba . L a g T. J. v . he . , 1 ).前者包括 干抗 b FN O b, n on 和 2a peg FN 0 a, Pega y Q 者包括 拉米 (La vud ne, Bp v B Q 阿 ( de ov D p vox ep e a 和
(En ecav Ba ac ude 。 相比較而言可供惟 用的 于治 行 的 物神矣和數量 很少 因此不 研究 新的安全有 的抗病毒 ， 尤其是具有全新作用和制的 具有十分重要 的 。
De e 等 了以 Bay 1 1 Bay 代表的 取代的 氫 ( P)化合物， 美化合物 阻止正常 的形成 到抑制 HB 制的作用。 前
Bay 1 10 有較好的 物代謝參數(De e . ch ode . ． Pae en ., e a . c ence, 20 , 0 ) ). 作用 研究 ， P 自的 1 1 氨基酸 作用 交了形成 的 休 同的 形成不 的膨脹的 速 J 自的 acke ． J．， e es de be ge ., e a . B oche. Pha aco . 1 .
目前仍然需要有新的化合物以有效地用作抗病毒 ， 尤其 是用作治行和/或預防 型肝炎的 。 內容
本 明 ，本 提供的 新穎的 的 氫 美化合物具有有 的抗病毒作用特別是 型肝炎病毒的作用 本 于上 而得以完成。
本 第 方面提供了 化合物
Figure imgf000005_0001
代表 素、 ，) 氮 、 d， ) 氨基或 ( ) 氧基 其中 氮染 和 、 (, ) 氧基、 ( ， ) 氧碳 、 芳香 、 取代的芳香 或( ， ) 取代
代表羊 取代或多次取代的 素、 硝基、 、 、 (d， d) 直 或 、 ( ) 氧基、 ( ) 氧碳 、 氨基、 羊或 取代的氨基、 或 氨基
代表(d， d) 以及
代表 素、 (d ) 氮 、 (d， ) 氨基、 (d， d， 氧基、 或 d， d，) 氨基， 其中 氮染 和 、 d， d) 氧基、 (d， d) 氧碳 、 芳香 、 取代的芳香 、 氧 或(d， d) 取代
或 休、 可 或水合物。
本 方面近提供了 ( a)化合物
Figure imgf000006_0001
代表 素、 ( ， 氮染 、 (d， d) 氨基或 (d， d) 氧基 其中 氮染 和 、 (d， ) 氧基、 ( ) 氧碳 、 芳香 、 取代的芳香 或(d， d) 取代
代表羊 取代或多次取代的 素、 硝基、 、 、 ( 直 或 、 d， d 氧基、 (d， d 氧碳 、 氨基、 羊或 取代的氨基、 或 氨基
代表(d， d) 以及
代表鹵素、 (d d， 氮染 、 d， d) 氨基、 (d， d) 氧基或 (d， d) 氨基， 其中 氮染 和
、 d， d) 氧基、 d， d) 氧碳 、 芳香 、 取 代的芳香 、 氧 或 取代
或 休、 可 或水合物。 本 第 的 或( a)化合物， 其
代表 素、 (d d，) 氮 、 (d， d) 氨基或 d， d) 氧基， 其中 氮染 和 、 d， d) 氧基、 (d， d) 氧 、 芳香 、 取代的芳香 或(d， d) 取代
代表羊 取代或多次取代的 素、 硝基、 、 、 ( ) 直 或 、 (, ) 氧基、 ( ) 氧碳 、 氨基、 羊或 取代的氨基、 或 氨基
代表(d， d) 以及
代表鹵素、 ，) 氮染 、 ( 氨基、 ( ) 氧基或 ( ) 氨基 其中 氮染 和
、 d， d) 氧基、 (d， d) 氧碳 、 芳香 、 取 代的芳香 、 氧 或 d， d) 取代，
或 休、 可 或水合物。 本 第 方面的 或 a)化合物 其 代表 、 氫 、 氫 、 、 、 硫代 、 、 秦基、
、 二乙醇 、 氧 、 氧 秦基、 氧基或 氧基
代表羊 取代或 次取代的 、 、 、 、 、 硝 基、 、 氧基、 氨基或 氨基
代表 、 或 以及
代表 、 氫 、 氫 、 、 嗎 、 硫代 、 秦基、 、
、 二乙醇 、 氧 秦基或 氧
或 休、 可 或水合物。 本 第 方面的 或( a)化合物 其 ， ， 苯基) ( 苯基) ( ) 1 氫
( ) 2 ( 苯基) ( 苯基) ( 氫
1 1 氫 (3) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(六氫毗咬 -1-基甲基)-1,4 二氫喀咬-5-梭酸乙酯;
(4) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-甲基呱咬 -1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸乙酯;
(5) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(唔琳-1-基 甲基)-1,4-二氫喀定-5-竣酸乙酯;
(6) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(硫代唔琳 -1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸乙酯;
(7) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-甲基呱嗓 -1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸乙酯;
(8) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4- 基呱嗓
-1-基甲基)-1,4-二氫喀史-5-梭酸乙酯;
(9) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-丙基呱嗓
-1-基甲基)-1 4-二氫喀 _ _
咬 梭酸乙酯;
(10) 2-[2,4-二氟-6-(四氫毗咯— —基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯 基)-6-(四氫毗咯-1-基甲基)-1,4-二氫喀吱-5-梭酸乙酯; (11) 2-[2,4-二氟-6-(六氫毗咬-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯 基)-6-(六氫毗咬-1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸乙醋; (12) 2-[2,4-二氟-6-(4-甲基呱咬-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟 苯基)-6-(4-甲基呱文-1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸 乙酯;
(13) 2-[2,4-二氟-6-(嗎琳-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯
基)-6-(嗎琳-1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸乙酯;
(14) 2-[2,4-二氟-6-( 4-甲基呱嗓-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟 苯基)-6- (4-甲基呱嗓-1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸 乙酯;
(15) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-二乙醇腰基 1 氫
1 ) ( ， ， 苯基) ( 苯基) ( 氧
) 1, 氫
(1 ) ( ， 苯基) ( 苯基) [( 氧
1 1 氫 以及
(1 ) 2 ( ， 苯基) ( 苯基) (嗎
) 氫
或 休、 可 或水合物。
本 第二方面提供了 各本 第 方面任 項
或( a)化合物， 特別是通 化合物的方法 其包括 步驟 )在 或不 或酸的情況下 在 的惰性 中， 使 ， 苯甲 或 下 表示的取代苯甲
Figure imgf000009_0001
以及下 表示的 氯乙 合物反
Figure imgf000009_0003
得到其中的 的 (11)化合物
Figure imgf000009_0002
的步驟B)在 的情況下 在這 的"惰"性 中， 使上 步驟 的 ) 其中的 不力 的 表示的化合物反 ， 得到 化合物，
其中 、 和 各自同本 第 方面任 項
或 ( a)化合物中的 。
本 第三方面提供了 物組合物，其包含治行和/或預 防有效量的本 第 方面任 項 的 或 ( a)的 化合物， 的可 用的 休 以及 的其它 物活性化合物。
本 第 方面提供了本 第 方面任 項 的 或 a)的化合物在 各 于治行和/或預防急性或慢性病毒 性疾病的 物中的用途。
本 第五方面提供了本 第 方面任 項 的 或 ( a)的化合物在 各 于治行和/或預防急性或慢性 型 肝炎病毒感染的 物中的用途。
本 第六方面提供了治行和/或預防急性或慢性病毒性疾 病的方法，其包括 有需要的受 者施用治行和/或預防有效量的 本 第 方面任 項 的 或 ( a)的化合物。
本 方面提供了治行和/或預防急性或慢性 型肝炎 病毒感染的方法，其包括 有需要的受 者施用治行和/或預防有 效量的本 第 方面任 項 的 或 a 的化合 物。
本 的所有文 它們的全部內容 引用 本 文 且 果 的 本 不 致 ， 以本 的 。 此外， 本 使用的各科木倍和 倍具有本領域 木 的 般 ， 即便 此 本 仍然希望在此 木倍和 倍 更 的 和解釋， 提及的木倍和 有 不 致的， 以本 的 。 本 牛 ， 木 "或 " "是指 、 、 和 。
本 中， 木 " ) 氮 "是指 原 子N外， 近可含有 0、 等 原子的具有指定碳數目的 ， 或可能包含 合的 或 的 統。
本 中， 木 " ， ) 氨基"是指直 或 的含有 1 碳原子的基因， 包括但 不局限于 氨基、 氨基、 氨基、 氨基、 氨基、 氨基、 氨基和 氨 基等。
本 木倍" ， ) 氧基"是指直 或 的 含有 碳原子的 包括但 不局限于 氧基、 氧基、 氧基、 氧基、 氧基、 氧基、 氧基和 氧 基等。
本 中， 木 " ， ) 氧碳 "是指直 或 的含有 碳原子的 氧碳 包括但 不局限于 氧碳 、 氧碳 、 氧碳 、 氧碳 、 氧碳 、 氧 、 氧碳基和 氧碳 等。
本 中， 木倍" "是指直 或 的含 有 碳原子的 包括但 不局限于 、 、 、 、 、 、 基和 等。
本 牛中， 木 " 休"可以包括各科 型的 休 包括但不限于， 休、 休、 休、 同 休等。
本 中 木倍"氧 "， 例 作力 氮 的 取代基部分的 "氧 "是指 氮染 上的 原子例 碳原子 "氧 " 取代而使 碳原子形成碳 例
Figure imgf000012_0001
， 其中的 介 碳原子可以 "氧 " 取代而成
Figure imgf000012_0002
本 化合物可以包括 及其 休( a)和它 的混 合物。 化合物及其 休( a)在溶液中以 休形式 平衡存在
Figure imgf000012_0003
本 化合物可以以 休形式存在， 休 形式 同 休或非 休 。 本 涉及它們的混合物。
本 化合物近可以 的形式。 其可 用的 是 的。 其中可 用的 包括但是 不局限于 、硫酸、 磷酸、 磷酸、 氫 和硝酸所成的 以及 各 有
未 、 、 、 、 、 、 、 、 乳酸、 苯甲 、 磺酸、 磺酸、 磺酸、 甲苯磺酸、 等所成的 。
其可 用的 包括但 不局限于本 化合物的金
、 、 或 ， 或者 或有 、 二乙 、 、 二乙醇 、 乙醇 、 、 二甲 氨基乙醇、 、 、 或 苯基 等 的 。
本 明中的 些化合物可能用水或各科有 結晶或 結 晶， 在 神情況下， 可能形成各 化物。 本 包括那些化 量的溶 化物 包括水合物， 也包括在 低座 法制 各 形成的包含可交量水的化合物。
然在 部分 本 第 方面的 和 a) 化合物 了 ， 但 仍然在此 步的 。
休 本 明定 下的 合物或 休及它們的 或水合物是 的， 其
代表 素、 d d，) 氮染 、 ) 氨基、
(d， d) 氧基， 其中 氮 、 可 、 (d， d 氧基、 d， d) 氧碳 、 芳香 、 取代的芳香 或 d， d)
取代
代表羊 取代或多次取代的 素、 硝基、 、 、 (d， ) 直 或 、 (d， d) 氧基、 ( d) 氧碳 、 氨基、 羊或 取代的氨基、 或 氨基
代表(d， d)
代表鹵素、 d d， 氮染 、 (d， d) 氨基或
(d， d) 氧基 其中 氮 、 可 、 (d， d 氧基、 d d) 氧碳 、 芳香 、 取代的芳香 、 氧 或 (d， d) 取代。
此外， 下的 化合物或 休及它們的 或水 合物是非常特別 的， 其
代表 、 氫 、 氫 、 、 、 硫代嗎 、 、 、 秦 基、 二乙醇 、 氧 秦基、 氧 秦基、 氧基或 氧基 代表羊 取代或多次取代的 、 、 、 、 、 硝 基、 、 氧基、 氨基或 氨基
代表 、 或
代表 、 氫 、 氫 、 、 嗎 、 硫代嗎 、 、 、 秦 基、 二乙醇 、 4氧 秦基或 氧 。
本 特別 的 化合物或 休或 可 或水合物 本 中提供的化合物。 本 化合物通 可 下 方法制各
) 在 或不 或 例 )的情況下， 在這 的 惰性 (例 乙醇， 特別是例 水乙醇)中， 使 ， ， 苯 甲 或 下 表示的取代苯甲
Figure imgf000014_0001
以及下 表示的 氯乙 化合物
Figure imgf000014_0002
得到 倒性的 (11)化合物:
Figure imgf000014_0003
以及 的 B) 在 的情況下， 在這 的惰性 中 ) 以外的化合物 反 ， 得到 化合物， 同上文 。
可以利用下 反 方案未 例說明 于 各本 化合物的 方法
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
上 反 方案而言 反 這用的溶 是所有的惰性有 。 包括 矣 乙醇、 、 丙醇 美 二 氧 、 、 氫 、 甲 、 二甲 或 醋酸、 二甲 、 二甲 、 、 和六甲
[ ]反 這用的溶 是所有的惰性有 。 包 括 美 、 氯仿， 醇美 乙醇、 、 丙醇， 氯 化亞 。
[ ] ]反 這用的溶 是所有的非底子 有 。
包括 氫 、 N 二甲 、 、 、 。
反 的反 溫度可在 的 固 化。 通常 反 在 1 ， 但 在各 的 。
反 的反 溫度可在 的 園內 化。 通常核反 在 1 ， 但 在室溫下 。
反 可在 但也可在升高的 下 。 通常核反 在 下 。
反 可在 或不 或酸的 下 。有
、 醋酸、 磺酸、 甲苯磺酸， 元和 、 硫酸、 磷酸、 硝酸等。 但本 反 在 酸的存在下 。
[ ] [ ]反 用的 包括有 、 二乙 、 、 氫 、 ， 碳酸 、 碳酸鉀、 碳酸氫 、 醋酸 、 氫氧化鈉、 氫氧化鉀。 但本 反 在相 的 碳酸鉀的存在下 。
用作起始 的 苯甲 醋酸 可以按照文 中 的已 方法由相 的氧基化合物 各( 凡 ana ． a n ky . a ay, B . e a. J. ed. he .
1 ) 7 Boe e ． J. ak ey ． T. ead ． ． J gano e a . he . , 1 1 1 1 Judk n , B． ．， en ． ., ook . ． yn h. o mun. 1
) 1 )
用作起始 的 苯甲 是已 的 或者可以按照 文扶中 的已 方法制各( ． ． a 和 ． P． o h J． g. he . , E 1 , Ju y E 2 1 , Ju y a oe.a. , c E. d e ． D.B cke , he . cand 1 1 E. P.Papadopou o , M. a d h. do d , J. g. he . oc 1 , 7 , 本 明通 1化合物可以用常規方法羊 合成， 亦可用組合 的 分方法或平行合成的方法以 ( 中至少
或 1 最好是 1 化合物) 羊 合成， 即可以在液 相中合成也可以用固相合成方法。
于 各 1化合物更 的資料 下文的 。 本 化合物的抗病毒作用 e 等 ． ． e ， ． L. hen . P oc Na . cad. c. 1 , 1 和 o ba等 B. B. o ba, J． L. e n v a e ea ch 1 , 1 ) 的方法測定。
在 微量滴定 中 抗病毒試驗。 的第 只 未 基和 ep ． ．1 細胞 用作 自 。
首先將 驗化合物的 各 ( )溶解在 中 ep ． ． 1 細胞生長 各 步稀釋 。 通常將本 的化合物以 / 的 ( 1 ) 移到微量滴 定 第二怪試驗 的各 中， 然 未 牛 清 u 稀釋， 每次 倍， 稀釋最 1
高 倍。
然 將 ep ． ． 1 細胞在 未 牛血 清 的 細胞/ ) 到 微量滴定 的
中。
試驗 合物在 ，余 下 有 。 然 出上 ， 在各 中 新制各的生未 。再次 本 化合物 溶液休 1。 將 混合物再 有 。
在 上 測定抗病毒效果 前用光 微鏡 木或生物 化 測方法( a a B ue 染 或 T ypan B ue 考察 ep ． ． 1 細胞毒***化。
然 收集上 ， 用具 將 收到 尤 蓋住的
中 (按生 的使用說明)。
細胞毒性測定
由 的在 ep ． ． 1 細胞中的細胞毒性或抑制細胞 的 可 例 微鏡 木未測定， 以細胞 的 化 表示。 在 ep ． ． 細胞中由 的 化 未 理 的細胞相比是 的 例 細胞溶解、 形成或細胞 。 以 細胞病交 微鏡下 細胞病交， 完全
病交 。 各 度下 平均細胞病 程度和抑制百分數。 eed uench 有 毒液 T ， 最大 (T )。 - T ，是指 的細胞具有 相 的細胞 照相似的形 的 本 化合物的 。
抗病毒活性測定
將上 特移到 裝置 參見上文)的 尤 上 將 ep .. 細胞的上 (1. Na / . Na 中 和( Na / . H p . 和 ( x ) 然 將 在 1 C保溫 小 DN 烘烤到 上。
N 交
通常 非 射活性地高辛 的 型肝炎特 N 探針未測定 尤 上 的 ep ． ． 1 細胞的病毒 N.
每次都是依 的使用 將 探針用地高辛 、 化和 。
羊 ， 和 化是在 、 封閉 、 ． 1 N 月桂 、 ． 和 9 至*** N 中
和 。 在 ， ng/ 高辛 基 化的 B 特 DN 行特 性染 (1 )。 然 將 ， HB DN 的地高辛 休 。
高辛 的 N 的兔 按生 的 。 羊 說 和 制造商的說 明)， 然 用事先 到 磷酸 上的 休 0 。 磷酸 P ， 濾器 起
然 在塑料薄膜 在 C再 1 。 將 濾 器暴露于 x 上測量 型肝炎特定DN 的 ( 強度 1 至 小 )， 半數抑制 ( ，)。 半數抑制 ( ，)是指 未 相比，使 型肝炎特 減少 本 化合物的 。
本 的化合物 較強的抗病毒作用。 矣化合物 型肝炎( B )具有出乎預料的抗病毒活性，因此這于 未治行病毒 引起的各 疾病， 尤其是急性和慢性持久性HB 病毒感染引起的 疾病。 由 B 引起的慢性病毒性疾病可以 各科不同 程度 的綜合症狀 所周 慢性 型肝炎病毒感染可 肝硬化和 (或) 細胞 。
可用本 化合物治好的這 的 有
治行可 感染性肝炎的急性和慢性病毒感染的 例 型 肝炎病毒感染。 特別 的是慢性 型肝炎感染的治行和急性 型肝炎病毒感染的治行。
本 化合物的 物組合物，可以以下方面的任意方式 口服、 、 直 、 鼻腔 、 明道 、 局部 、 非腸道 皮下、 、 內、 腹膜內、 內、 室內、 胸骨 內或 注射或 或借助 外 的儲器用 其中 服、 、 腹膜 或 內 方式。
本 化合物或含有本 合物的 物組合物可以羊 形式 。 可以是 休 、 固休 。 休 可 以是 溶液矣、 休 、 微粒 、 、 。 其他 例 、 、 、 、 、 溶液 、 、 、 顆粒 、 、 、 合物、 、 、 等。
本 的 物組合物中近可以含有常用的 休， 可 休包括但不局限于 子交換 ， 氧化鋁 鋁， ， 血清蛋白 血清 自， 磷酸 甘油 ， 酸鉀， 飽和植物脂肪酸的部分甘油 混合物 水 或 ， 硫酸至 蛋白， 磷酸氫 ， 磷酸氫 氯化鈉， ， 氧化 三桂 ， 乙烯 ， 仟
， ， 聚丙烯 ， 羊毛 等。 休 在 物組合物中的含量可以是1 重量 通常大約占到 重量 方便 凡 局部麻醉 ， 防腐刑 等可直接 于 休中。
服 和 可以含有賦形 合 ， *** 黃英 或 乙烯 ， 填充 ， 乳糖 蔗 糖， 米 ， 磷酸鈣， ， 氨基 ，
， 滑石， ， 土 ， 鈴薯 ， 或可接受 的 月桂 硫酸 。 可以用 上公 的方法 。
服 可以 水和 的 ， 溶液 油液， 或 ， 也可以 ， 前 水或其它合 的 。 休 制 可以包含常 的添 ， ， ， 糖 ， 仟 ， 仟 ， 鋁 ， 氫化的食用油脂 乳化 ， 羊
*** 或非水 休 可能包含可食用油) 杏仁油 油脂 甘油 ， 或乙醇 防腐刑， 苯甲 或 ， 。 需要可添 或看 。
可包含常規的 基底， 可可 或其它甘油 。 外投 ， 通常由化合物和 科消毒的 休制 。 休 水。 依照 休和 度的不同， 化合物既可溶于 休中也可 溶液 在 注射 溶液 先將化合物 于 水中， 消毒 裝 封 或 中。
局部施用 ， 本 化合物可以 這 的軟膏， ， 或 的形式， 其中活性成分 或溶解于 或多 的 休中。 其中軟膏 可以使用的 休包括但不局限于 物油， 休凡士林， 凡士林， 氧化乙烯， 氧化丙烯， 乳 化 和水 和 可使用的 休包括但不限于 物油， 脫 水 羊 ， ， 十六 ， 十六碳 ， 辛基十二 千 和水。
在上 中 的活性化合物的存在 度座 混合物 重量的 ． 1~ ． ． ~ (重量)。
上 除了包含 的化合物外，近可 步包含 其它的 物活性化合物。
般而言， 已 有利的是 在 休 近是在 中 本 活性化合物的 0． 5 9 g/kg休 果合這的 ， 次羊 ， 以 到 所要求的效果。 羊 中 活性化合物的 1 g， 更
1 g/kg休 但也可以不按照上 的 ， 即取決于 治行 象的科矣和休 、 疾病的性 和 程度、 的 和 物的 方式 以及 周期或 同同 。 休
下面 休的 步 明本 但是 理解 力， 是用于更 休 明 用， 而不 理解 力 于以任何形式限制本 。
本 試驗中 使用到的材料以及試 方法 行 般性和 /或 休的 。 然 本 明目的 使用的 多材料和操作 方法是本領域 的， 但是本 仍然在此 可能 。 本領域 木 清楚， 在下文中 果未特別說明， 本 所用 材料和操作方法是本領域 的。
化合物的 由 測定， 溫度 未較 。 由 c o a ab pec 高分辨率 (分辨率 1 )測定。 N 由 JNM E N 測定，工作頻率 N 4 z, N 1 z. ，
奕 "
" 施 例 1" 2一
" (2 4 6一 氟苯剷一4一(2一氯一4一氟苯
釗-6-愾左甲剷-1，4-二""一
氫喀 "
哭-5-梭" 酸乙西、
Figure imgf000023_0001
將4-氯乙酸乙醋25mmo 、-氯-4-氟苯甲酪 mmol和2，4，6- 三氟苯甲咪醋酸盎 mol溶于 1OOml元水乙醇，加入 0． 6m1氯化 氫 72
J醇， 回流 h， 蒸干溶刑， 加乙酸乙酯和水分液， 乙酸乙酯 居用元水硫酸鈉干燥， 柱居析分禹得到終戶物白色結晶 1．429及 4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-6-楚基-1,4-二氫喀史 -5-乙酸乙酯 1．779。 將 4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟苯 基)-6-矮基-1,4-二氫喀咬-5-乙酸乙酯 1．779(4m血 )溶于二氯 甲燒， 加入氯化亞珮 10
舢 ， 回流 8h， 得 4-(2-氯-4-氟苯 基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-6-氯-1,4-二氫喀咬 ZL酸乙酯 1.969患汁(收率 29.4%).lH-NMR (40OMHz,DMSO-d6) 6 1.07(3H, t, J=7.OHz, CH); 4.76(2H, q, J=l1.4Hz, CH); 3.99(2H, q， J=7.OHz, CH); 6.02(lH, s, CH); 7.44-7.50(2H, , ArH); 7.28-7.34(3H, , ArH) 10.28(lH, bI, NH). MS(FAB) 461.2 (M+) 奕 施 例 2: 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-斗二氟苯
基)-6-(四氫毗咯-1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸乙酯
Figure imgf000024_0001
將 0 9的 4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-6-氯 -1,4-二氫喀咬-5-乙酸乙酯中同休溶于 lOml元水DMF中，加入催 化量的 K 和 0． 1g的 K， 0 在N，保妒下鍰慢滴加 0． O5ml(0.439) 四氫毗咯/lOml元水DMF的"混合溶液， 挽拌， 室溫反座 32 。 抽濾 除去不溶物， 1OOml 水+5Oml 乙酸乙酯萃取， 3，5Oml 水洗潦有 札居， 水居用乙酸乙酯反提， 合井有札居， 有札居用稀盎酸調市 成酸性， 加 5Oml 水提取， 水居用 NaHCO，喊化， 乙酸乙醋萃取， 元水NaSO。干燥，旋干得到 mg黃色固休。收率力 43.5 'H-NMR (40OMHz, DMS-X
6) 6 9.662(lH, br, NH), 7.418-7.278 (3H, m, ArH), 7.258-7.235 (2H, , ArH), 6.000(lH, s, CH), 3.955-3.919 (2H, m, /=7.2Hz, CH) 3.834 (2H, bI, =14.OHz, CH)， 2.509-2.500(4H,切， 1.726 (4H, br), 1.065-1.030(3H, t, =7.OHz, CH) MS (E ) M 495.1。 奕 施 例 3: 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯
基乙6-味氧毗吱．1-基甲基)J1,4-二氨喀咬-5-梭酸乙酯
Figure imgf000025_0001
采用奕施例 2 的方法， 將其中的四氫毗咯改力六氫毗咬， 得 黃色固休 mg (收率 27. %) l
o H-NMR (40OMHz, DMSO-d6) 6 9.490 (lH, br, NH), 7.275-7.272 (3H, m, ArH), 7.252-7.246 (2H, m, ArH), 6.007 (lH, s, CH), 3.958-3.922 (2H, q， J仁7.3Hz, CH) ， 3.758 -3.601 (2H, dd, J=4.8Hz, J= 33.OHz, CH)， 2.508-2.499 (4H, br), 1.524-1.397(4H, br), 1.397-1.385 (2H br), 1.070- 。
1.034 (3H, t, J=7.OHz, CH) MS(E )hr509.0。 奕 施 例 4: 2-,(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯— —氟苯
基)-6-(4-甲基呱咬-1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-竣酸4西旨
Figure imgf000025_0002
采用奕施例 2 的方法， 將其中的四氫毗咯改力吋甲基呱咬， 得黃色固休 mg (收率 23.5%) lH-MR (40OMHz, DMSO-6) 6 9.486 (lH, bI, NH), 7.475-7.424 (3H, m, ArH), 7.300-7.286 (2H, m, ArH), 6.007 (lH, s, CH), 4.036-3.963 (2H, q, /=7.2Hz CH)， 3.740-3.660 (2H, dd,月14.OHz, CH)， 2.860-1.626 (4H b )
「 , 1.340-1.192 (4H, bI), 1.052-1.034 (3H, t， 月7.OHz CH)， 0.902-0.886 (4H, ) MS(EI)M 523.1。 奕 施 例 5: 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯
基)-6-(唔琳-1-基甲基)J1,4-二氫喀咬-5-浚酸乙輯
Figure imgf000026_0001
采用奕施例 2 的方法， 特其中的四氫毗咯改力唔琳， 得黃色 固休 18Omg ( 率 54. %) l
o H-NMR (40OMHz, DMSO-d6) 6 9.629(lH, br, NH), 7.415-7.413 (2H, m, ArH), 7.278-7.259 (3H,m, ArH), 6.011 (lH, s, CH), 3.966-3.948 (2H, q, =7.OHz CH)， 3.787-3.751 (2H, dd, =14.O Hz,CH)， 3.614-3.608 (4H, br) 2.504 (4H, br), 1.056 (3H, t, =. z CH) MS (EI)M 511.1。 奕 施 6: 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯
基)-6-(硫代嗎琳-1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸乙酯
Figure imgf000027_0001
采用奕施例 2 的方法， 將其中的四氫毗咯改力硫代唔琳， 得 黃色固休 280mg (收率 84. %) lH-NMR (40OMHz, DMSO-6) 6 9.471 (lH, br, NH), 7.405 (2H, m, ArH), 7.242 (3H,m, ArH), 6.009 (lH, s, CH), 3.964-3.946 (2H, q, =7.OHz, CH), 3.804-3.690 (2H, dd, =14.O Hz, CH)， 2.716 (4H, bf) 2.653 (4H, br), 1.053 (3H, t, 7=7.oHz, CH) MS (E ) M 527.0。 奕 施 例 7: 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯
基)-6-(4-甲基呱嗓-1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-浚酸乙酯
Figure imgf000027_0002
采用奕施例 2 的方法， 將其中的四氫毗咯改力 N-甲基呱嗓， 得黃色固休2OOmg (收率 60.6%).IH-NMR (40OMHz, DMS-d6) 6 9.523 (lH, br, NH), 7.410 (2H, m, ArH), 7.276 (3H,m, ArH), 6.008 (lH, s, CH), 3.963-3.945 (2H, q， 月7.OHz, CH), 3.740-3.628 (2H, dd, 月14.O Hz, CH)， 2.513-2.495 (8H, br), 2.155 (3H, s, CH)， 1.056 (3H, t, /=7.OHz,CH) MS (E ) W" 524.2。 奕 施 例 8: 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯
基)-6-(4-乙基呱奏-1-基甲基)-1,4-二氧喀咬-5-梭酸乙酯
Figure imgf000028_0001
采用奕施例 2 的方法， 將其中的四氫毗咯改力 N-乙基呱嗓， 得黃色固休 15Omg (收率 42.9%) lH-NMR (40OMHz, DMSO-d6) O 9.488 (lH, br, NH), 7.263 (2H, m, AIH), 7.240 (3H, m, ArH), 6.011 (lH, s, CH), 3.965-3.948 (2H, q, 7=7.oHz, CH), 3.733-3.667 (2H, dd, =14.O Hz, CH)， 2.506-2.492 (lOH, br) 1.057 (3H, t, 7=7.oHz, CH)， 0.984 (3H, t, 7=7.2Hz , CH) MS (E ) M 538.0。
奕 施 例 9: 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯
基)-6-(4-丙基呱湊-1-基甲基)-1,4-二氫喀吱-5-竣酸乙西旨
Figure imgf000029_0001
采用奕施例 2 的方法， 將其中的四氫毗咯改力 N-丙基呱嗓， 得黃色固休 18Omg (收率 50.0%) lH-NMR (40OMHz, DMS-6) 6 9.489 (lH, br, NH), 7.263 (2H, , ArH), 7.240 (3H, m, ArH), 6.008 (lH, s, CH), 3.964-3.946 (2H, q, /=7.OHz, CH), 3.731-3.663 (2H, dd, =14.o Hz, CH), 2.505-2.496 (8H, br), 2.214 (2H, t, J=7.5Hz, CH), 1.447-1.392 (2H, q， J仁7.5Hz, CH), 1.057 (3H, t, J=.OHz, CH)， 0.843 (3H, t, =7.2Hz, CH) MS (E ) M 552.0。
奕 施 例 10: 2-[2,4-二氟-6-(四氫毗 _ _
咯 基)苯
基]-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(四氫毗咯．1-基甲基)-1,4-二氫喀史 -5 ;
Figure imgf000029_0002
將 650mg (1.4mmol)的 4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2,4,6-三氟 苯基)-6-氯-1,4-二氫喀 _
史 r_乙酸乙醋中同休溶于2Oml元水THF 中，加入催化量的 K 和 0． 35m1的 90%(4.2mmol)的四氫毗咯，在 N，保妒下室溫挽拌反座。 溶液由黃色透明迅速交力紅棕色， 抗拌 反座 28h， 反座液用 30ml NaHC + 30ml 乙酸乙酯萃取， 0山 水洗潦有札居， 乙酸乙酯反提水居， 合井有札居， 3 30ml 飽和 Na 洗潦， 有札居用元水硫酸鈉干燥。 迂濾， 乙酸乙酯/石油謎 混合溶荊重結晶得 l mg片狀晶休。收率力 25.8% H-NMR (40OMHz DMSO-d6) 6 9.434 (lH, br, NH), 7.417-7.230 (3H, m, ArH), 6.364-6.243 (2H, m, AIH), 5.999 (lH, s, CH), 3.970-3.919 (2H, q, CH), 3.970-3.744 (d, 2H, =14.OHz, CH), 3.149-2.965 (4H, br), 2.566-2.508 (4H, br), 1.718-1.687 (8H bI), 1.045 (3H, t, =7.OHz, CH3) MS M 547.1。 奕 施 例 11: 2-[2,4-二氟-6-(六氫毗咬-1-基)苯 基]-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-什氫毗咬-1-基甲基)-1,4 二氫榕咬 r梭酸乙酯
Figure imgf000030_0001
將 g (1.lmmo )的 4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2,4,6-三氟 苯基)-6-氯-1,4-二氫喀文-5-Z酸乙酯中同休溶于2Oml元水THF 中， 加入催化量的 K 和 0． 3m1(3.o mo )的六氫毗咬， 室溫挽拌 反座。 挽拌反座 40h， 反座液用 30mlNaHC +30ml 乙酸乙酯萃取， 3， 30m1水洗潦有札居，乙酸乙酯反提水居，合井有札居， 3， 30m1 飽和Na 洗潦， 有札居用元水硫酸鈉干燥。 迂濾， 旋干， 乙酸乙 西旨:石油謎享1:8柱居析，得 360mg黃色固休，收率力 55.4% lH-NMR (40OMHz, DMS-d6) 6 9. 09(lH, bI, NH), 7.419-7.213 (3H, m, ArH), 6.841-6.707 (2H ,皿, ArH), 6.008 (lH, s, CH), 3.967-3.915 (2H, q, / 7.OH, CH)， 3.826-3.654 (2H, dd, =3.4Hz, /= 37.8Hz, CH)， 2.883-2.793 (4H, br), 2.510-2.496 (4H, br), 1.413-1.481 ( l2H, br), 1.040 (3H, t , =7.OHz, CH) MS (E ) M 574.1。 奕 施 例 12: 2-[2,4-二氟-6-(4-甲基呱咬— _基)苯 基]-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-甲基呱史— —基甲基)-1,4 二氫喀 咬-5-梭酸乙西旨
Figure imgf000031_0001
采用奕施例 11 的方法， 將其中的六氫毗吱改力 6-吋甲基呱 咬， 得黃色固休 18Omg (收率 46.2%) lH-NMR (40OMHz, DMSO-6) 5 9.001 (lH, br, NH), 7.426-7.351 (3H, m,ArH), 6.822-6.710 (2H, m, ArH), 5.999 (lH, s, CH), 3.935 (2H, q, J二7.2Hz, CH) 3.688-3.783 (2H, dd fJ==15. Hz /P=22.6Hz, CH)， 3.242-2.775 (4H, 山， 2.564-2.496 (2H, 山， 2.163-2.077(2H, 山， 1.598-1.085 (8H, m), 1.057-1.039 (3H, t, / 7.OHz, CH) 0.912-0.846 (8H, m ) MS (E ) M 601.2。 奕 施 例 13: 2-[2,4-二氟-6-(嗎琳-1-基)苯基]-4-(2- 氯-4-氟苯基)-6-(嗎琳-1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸乙醋
Figure imgf000032_0001
采用奕施例 11 的方法， 將其中的六氫毗咬改力唔琳得黃色 針狀鈷晶 18Omg (收率 28.1%) lH-NMR (40OMHz, DMS-d6) 6 9.254 (lH, bI, NH), 7.444-7.320 (3H, m, ArH), 6.901-6.755 (2H,m,ArH), 5.993 (lH, s,CH), 3.957-3.940 (2H, q, =7.OHz, CH) 3.771-3.755 (2H, dd fJ二l5.4Hz 兀二22.6Hz, CH)， 3.600 (4H, br), 3.402-3.333 (4H, 山， 2.851-2.829 (4H, t， =4.4Hz), 2.508 2.499 (4H, m ), 1.041 (3H, t, 7=7.OHz, CH) MS (E ) M 578.0。 奕 施 例 14: 2-[2,4-二氟-6-( 4-甲基呱嗓 1 基)苯 基]-4-(2-氯-4-氟苯基)-6- (4-甲基呱湊-1-基甲基)-1,4-二氫 密咬-5-竣酸乙酯
Figure imgf000032_0002
采用奕施例 11 的方法，將其中的六氫毗咬改力 N-甲基呱嗓， 得黃色固 1OOmg (收率 12.7 l
) H-NMR (40OMHz, DMSO-d6) 6 9.082 (lH, br, NH), 7.441-7.340 (3H, m, ArH), 6.887-6.730 (2H, m,ArH), 5.991 (lH, s,CH), 3.958-3.922 (2H, q, =7.OHz, CH), 3.815-3.720 (2H, dd 兀=15.4Hz 2=22.6Hz, CH)， 3.355 (4H, 山 ， 2.851-2.840 (4H, 山， 2.513-2.500 (4H, 山， 2.357-2.056 ( H, m), 1.043 (3H, t, 7=7.OHz, CH) MS (E ) M 604.2。
奕 施 例 15: 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯 基)-6-二乙醇腰基甲基-1,4-二氫喀咬-5-梭酸乙酯
Figure imgf000033_0001
采用奕施例 2 的方法， 將其中的四氫毗咯改力二乙醇腰， 得 白色固休 230 g (收率 67.6 l
炒 H-NMR (40OMHz, DMS-d6) 6 9.644 (lH, br, NH), 7.486-7.449 (lH, q, ArH), 7.396-7.367 (lH, d , ArH), 7.251-7.220 (3H, m, ArH), 6.007 (lH, s, CH), 4.533-4.508 (2H, t, J 5.2Hz, OH), 4.021-4.006 (2H, d, CH)， 3.946-3.928 (2H, q, J=7.2Hz, CH)， 3.454-3.451 (4H, m, CH), 2.646-2.632 (4H, t, J=5.6Hz, CH)， 1.043 (3H, t, /=7.2Hz, CH) MS(FAB)M 530.0。 奕 施 16: 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯 基)-6-( 4-乙氧醜基呱嗓 1 基甲基)-1,4- 氫喀咬 5 梭酸乙酯
Figure imgf000034_0001
采用奕施例 2 的方法，將其中的四氫毗咯改力 N-乙氧酷基呱 嗓， 得自色固休 O g H欠率 52. % l
) H-NMR (40OMHz, DMSO-6) 5 9.581(lH, bI, NH), 7.452-7.415 (lH, q, ArH), 7.408-7.379 (lH, d , AIH), 7.280-7.215 (3H, m, ArH), 6.015 (lH, s, CH), 4.064-4.012 (2H, q, J 6.8Hz, CH), 3.981-3.928 (2H, q， J=7.6Hz, CH), 3.815-3.672 (2H, dd, CH)， 3.400-3.391 (4H, t, CH)， 2.506-2.447 (4H, t, CH), 1 181 (3H, t, /=6.8Hz, CH)， 1.050 (3H, t, /=7.6Hz, CH) MS(FAB)M 583.0。 奕 施 例 17: 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯 基)-6- (3-氧代呱湊-1-基)甲基]-1,4-二氫喀咬—-竣酸乙酯
Figure imgf000034_0002
采用奕施例 2的方法， 將其中的四氫毗咯改力呱嗓嗣， 得黃 固休 g . o H NM Hz d ) 6 9. ( b , N ) . , b N ), . . ( H, H), . . H, ), .01 , ) . .
q J 7. Hz ) . . 1 H dd ) .1 ,
. . q, )， . 1 . , ), 1. H . Hz (F B 5 .0。 1 ( 苯基) ( 苯 基) (嗎 1 ) 氫
Figure imgf000035_0001
所得 化合物 0． 1 9溶解于 1 水乙醇中 氯化氧 溶液， 有固休析出 得矣自 粉末狀固休 0． 1 9 固休 于水 微 于 、 乙醇， 不 于 、 等有 。 1 本 化合物的細胞毒性及抗病毒活性測定 按照上 方法測定了本 化合物的細胞毒性及抗病毒活 性 結果凡 1
Figure imgf000036_0001

Claims

要 求
1、 的化合物
Figure imgf000037_0001
代表 素、 ( ，) 氮染 、 氨基或 ( ) 氧基， 其中 氮 和 、 ( ， ) 氧基、 ( ， ) 氧碳 、 芳香 、 取代的芳香 或( ) 取代
代表羊 取代或多次取代的 素、 硝基、 、 、 ( ) 直 或 、 ( 氧基、 ( 氧碳 、 氨基、 羊或 取代的氨基、 或 氨基
代表( ， ) 以及
代表鹵素、 氮 、 ， ， 氨基、 ( ) 氧基或 ( ) 氨基， 其中 氮染 和
、 ( ) 氧基、 ( ) 氧碳 、 芳香 、 取 代的芳香 、 氧 或 ) 取代
或 休、 可 或水合物。 、 ( a)的化合物
Figure imgf000038_0001
代表 素、 ( ，) 氮染 、 d， d) 氨基或 (d， d 氧基 其中 氮 和 、 (d， d) 氧基、 ( ) 氧碳 、 芳香 、 取代的芳香 或( ?) 取代
代表羊 取代或多次取代的鹵素、 硝基、 、 、 ( ， ) 直 或 、 (d， d 氧基、 ( ) 氧 、 氨基、 羊或 取代的氨基、 或 氨基
代表 d， d) 以及
代表 素、 d d，) 氮 、 d， d) 氨基、 (d， d) 氧基或 (d， d) 氨基， 其中 氮染 和
、 (d， d) 氧基、 (d， d 氧碳 、 芳香 、 取 代的芳香 、 氧 或(d， d) 取代
或 休、 可 或水合物。 、 要求 1或 的化合物 其
代表鹵素、 (d d，) 氮 、 (d， d) 氨基或 (d， d 氧基 其中 氮染 和 、 (d， d) 氧基、 d， d) 氧碳 、 芳香 、 取代的芳香 或 d， d) 取代
代表羊 取代或多次取代的 素、 硝基、 、 、 直 或 、 ， ) 氧基、 ， 氧碳 、 氨基、 羊或 取代的氨基、 或 氨基
代表 以及
代表 素、 ( ，) 氮 、 ( ) 氨基、 ( ) 氧基或 ) 氨基， 其中 氮 和
、 ( ) 氧基、 ( ) 氧碳 、 芳香 、 取 代的芳香 、 氧 或 取代
或 休、 可 或水合物。 、 要求 1或 的化合物， 其
代表 、 氫 、 氫 、 、 嗎 、 硫代 、 、 、
、 二乙醇 、 氧 、 氧 、 氧基或 氧基
代表羊 取代或多次取代的 、 、 、 、 、 硝 基、 、 氧基、 氨基或 氨基
代表 、 或 以及
代表 、 氫 、 氫 、 、 、 硫代嗎 、 、 、 秦 基、 二乙醇 、 氧 秦基或 氧
或 休、 可 或水合物。 、 要求 1或 的化合物， 其
( ， 苯基) ( 苯基) ( ) 1 氫
( ) ( ， 苯基) ( 苯基 ( 氫
1 1 氫 (3) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(六氫毗史 -1-基甲基)-1,4-二氫喀定-5-梭酸乙酯;
(4) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)J6-(4-甲基呱咬
-1-基甲基)-1,4-二氫喀丈-5-梭酸乙酯;
(5) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(唔琳-1-基 甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸乙醋;
(6) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(硫代嗎琳
-1-基甲基)-1,4-二氫榕 _
史 r_
梭酸乙酯;
(7) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-甲基呱奏 — —基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸乙醋;
(8) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙基呱奏
-1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸乙酯;
(9) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-丙基呱湊
-1-基甲基)-1,4-二氫喀史?5—梭酸乙酯;
(10) 2-[2,4 二氟-6-(四氫毗咯-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯 基)-6-(四氨毗咯-1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸乙酯; (11) 2-[2,4 二氟-6-(六氫毗咬-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯 基)-6-(六氫毗咬-1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸乙酯; (12) 2-[2,4-二氟-6-(4-甲基呱咬-1-基)苯基-4-2-氯-4-氟 苯基)-6-(4-甲基呱定-1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸 乙酯;
(13) 2-[2,4-二氟-6-(唔琳-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯
基)-6-(唔琳-1-基甲基)-1,4-二氫喀咬-5-梭酸乙酯;
(14) 2-[2,4-二氟-6-( 4-甲基呱奏-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟 苯基)-6- (4-甲基呱奏-1-基甲基)-1,4-二氫喀史-5-梭酸 乙酯;
(15) 2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-二乙醇腰基 1, 氫
(1 ) ( 苯基) ( 苯基) ( 氧
1 ) 1, 氫
(1 ) ( 苯基) ( 苯基 ( 氧
1 ) ] 1 氫 以及
(1 ) ( ， 苯基) ( 苯基) ( 1
) 1 氫
或 休、 可 或水合物。 、 各 要求 1至 任 項 化合物的方法， 其包括 步驟 )在 或不 或酸的情況下， 在 的惰性 中， 使 苯甲 或 下 表示的取代苯甲
Figure imgf000041_0001
以及下 表示的 氯乙 化合物反
Figure imgf000041_0002
得到其中的 的 ( )化合物
Figure imgf000041_0003
以及， 的 B)在 的情況下， 在這 的惰性 中， 使上 步驟 的 ) 其中的 不力 的 H表示的化合物反 ， 得到 化合物， 其中， 、 和 各自同 要求 1至 任 項 化合物中的 。
、 物組合物， 其包含治行和/或預防有效量的 要 求 1至 任 項 化合物， 的可 用的 休， 以 的 其它 物活性化合物。
、 要求 1至 任 項 化合物在 各 于治行和/或 預防急性或慢性病毒性疾病的 物中的用途。
、 要求 1至 任 項 化合物在 各 于治行和/或 預防急性或慢性 型肝炎病毒感染的 物中的用途。 1 、 治行和/或預防急性或慢性病毒性疾病特別是治行和/或 預防急性或慢性 型肝炎病毒感染的方法， 其包括 有需要的受 者施用治行和/或預防有效量的 要求1至 任 項 化合 物。
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