WO2010007756A1 - Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体 - Google Patents

Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2010007756A1
WO2010007756A1 PCT/JP2009/003276 JP2009003276W WO2010007756A1 WO 2010007756 A1 WO2010007756 A1 WO 2010007756A1 JP 2009003276 W JP2009003276 W JP 2009003276W WO 2010007756 A1 WO2010007756 A1 WO 2010007756A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
formula
group represented
hydrogen
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/003276
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
日下部兼一
井手陳之
只野元太
藤岡正彦
田頭幸恵
立花裕樹
遠藤毅
石塚夏樹
児嶋栄一
山口奈緒子
Original Assignee
塩野義製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 塩野義製薬株式会社 filed Critical 塩野義製薬株式会社
Publication of WO2010007756A1 publication Critical patent/WO2010007756A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Definitions

  • the present invention relates to a pyridine derivative having an inhibitory / suppressing action on TTK (TTK protein kinase) activity.
  • TTK TTK protein kinase
  • the present invention relates to a medicament comprising this pyridine derivative.
  • Protein kinases are enzymes that add (phosphorylate) phosphate groups to other protein molecules. Protein kinases have an activity of transferring a phosphate group from ATP to a hydroxyl group at an amino acid residue in a protein molecule to covalently bond it. Many protein kinases react with hydroxyl groups of serine and threonine in protein molecules (serine / threonine kinase), react with hydroxyl groups of tyrosine (tyrosine kinase), react with all three types (dual specificity) Kinase). The activity of protein kinases is precisely regulated, and protein kinases themselves may be regulated by phosphorylation. These modulations are caused by binding of other activating (or suppressing) proteins and low molecular weight compounds, localization changes in cells, and the like. Kinase dysfunction often causes illness.
  • TTK protein kinase is a bispecific kinase that phosphorylates serine, threonine and tyrosine residues in a protein serving as a substrate (see, for example, Non-Patent Document 1).
  • Kinase domains required for expressing kinase activity are known (see, for example, Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Mad1 for example, see Non-Patent Document 3
  • Spcl10p Nuflp
  • CHK2 for example, Non-Patent Document 5
  • Borealin for example, Non-Patent Document 6
  • Mad1 for example, see Non-Patent Document 3
  • Spcl10p Nuflp
  • CHK2 for example, Non-Patent Document 5
  • Borealin for example, Non-Patent Document 6
  • TTK expression correlates with cell proliferation and plays a role in cell cycle control.
  • Patent Document 1 describes that TTK is expressed in malignant ovarian cancer and a screening method including a step of measuring the expression level of TTK.
  • Patent Document 2 discloses an application relating to a method for identifying cancer cells by detecting TTK activity and a method for identifying a drug that suppresses tumor growth, and TTK using tau, cdc25, and their partial peptides as a substrate as a screening method. An activity measurement method is described.
  • Patent Document 3 describes a method for measuring TTK activity using a partial peptide of p38MAPK as a substrate as a method for cleaning TTK activity.
  • Patent Document 4 discloses a pyridine derivative having an anticancer activity, but the substituent at the 2-position of pyridine is limited to a pyrazole group.
  • Patent Document 5 discloses a heterocyclic derivative having an anticancer effect. Pyridine derivatives are disclosed as intermediates thereof, and no anticancer activity is disclosed.
  • Patent Document 6 discloses a pyridine derivative having an anticancer activity, but does not disclose a derivative in which the substituent at the 4-position of pyridine is an amino group.
  • An object of the present invention is to provide an effective inhibitor of TTK protein kinase, and thus to provide an effective anticancer agent.
  • the Applicant has succeeded in discovering a new series of compounds with specific properties that inhibit the action of TTK kinase and are particularly useful in formulating pharmaceuticals for treating the above diseases.
  • the compounds are particularly useful in the treatment of proliferative diseases such as cancers where TTK kinase, which develops as either a solid tumor or a hematological tumor, is known to be active, in particular colorectal cancer, It is useful in diseases such as breast cancer, lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer or bladder cancer and kidney cancer as well as leukemia and lymphoma.
  • R 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, Substituted or unsubstituted heterocyclyl, Formula: —OR a wherein R a is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.) Formula: —SO 2 R f ,
  • R d is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or —NR b R c (where R b and R c is as defined above), a group represented by Formula: —N (R g ) C ( ⁇ O) R d , wherein R g is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substitute
  • R 5 is of the formula: —NR b R c , R b is hydrogen, and R c is substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R 3 is substituted or unsubstituted Substituted amino and at least three of R 1 -R 5 are not hydrogen.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl Substituted or unsubstituted heterocyclyl, A group represented by the formula: —OR a (wherein R a has the same meaning as in item (1)), A group represented by the formula: —NR b R c , wherein R b and R c are as defined in item (1); A group represented by the formula: —C ( ⁇ O) R d , wherein R d has the same meaning as in item (1); A group represented by the formula: —N (R g ) C ( ⁇ O) R d , wherein R g is as defined in item (1); Or a group represented by the formula: —N (R g )
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl Substituted or unsubstituted heterocyclyl, A group represented by the formula: —OR a (wherein R a has the same meaning as in item (1)), A group represented by the formula: —NR b R c , wherein R b and R c are as defined in item (1); A group represented by the formula: —C ( ⁇ O) R d , wherein R d has the same meaning as in item (1); A group represented by the formula: —N (R g ) C ( ⁇ O) R d , wherein R g is as defined in item (1); Or a group represented by the formula: —N (R g
  • R 3 is substituted or unsubstituted amino
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a formula: —NR b R c (wherein R b and R c are as defined in item (1)) .) Or a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) R d (wherein R d has the same meaning as in item (1)), described in item (1) or (2)
  • R 5 is a group represented by the formula: —NR b R c , wherein R b is as defined in item (1), and R c is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or non-substituted
  • R c is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or non-substituted
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or Unsubstituted heterocyclyl,
  • R a has the same meaning as in item (1)
  • a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) R d wherein R d has the same meaning as in item (1)
  • a group represented by the formula: —N (R g ) C ( ⁇ O) R d wherein R
  • R 5 is of the formula: —NR b R c , R b is hydrogen, and R c is substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R 3 is substituted or unsubstituted Substituted amino. ), A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 2 is cyano or nitro
  • R 3 is hydrogen or substituted or unsubstituted amino
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is of the formula: —NR b R c (where R b is As defined in item (1), R c is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted hetero
  • R (5) a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, which is a group represented by:
  • R 5 is the formula (II):
  • R A1 and R A2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted Cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, A group represented by the formula: —OR a (wherein R a has the same meaning as in item (1)), A group represented by the formula: —SO 2 R f , wherein R f is as defined in item (1); A group represented by the formula: —NR b R c , wherein R b and R c are as defined in item (1); A group represented by the formula: —C ( ⁇ O) R d , wherein R d has the same meaning as in item (1); A group represented by the formula: —N (R g ) C ( ⁇ O)
  • R 5 is the formula (III):
  • R A1 and R A2 have the same meanings as item (7)
  • the compound according to any one of items (5) to (7) and a pharmaceutically acceptable salt thereof Or a solvate thereof.
  • R A1 is substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted alkyl
  • R A2 is substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl, of items (5) to (8)
  • R 1 is a group represented by the formula: —OR a (wherein R a is as defined in item (1)) or a formula: —NR b R c (where R b and R c are The compound according to any one of items (5) to (9), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is the group represented by item (1).
  • R a is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted alkyl
  • R b is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted aryl
  • R c is hydrogen or substituted or unsubstituted
  • R 2 is cyano or nitro
  • R 3 is a substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R 4 and R 5 together with the adjacent carbon atoms are represented by formula (IV):
  • X is —N—, —O— or —CH 2 —
  • RD is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl,
  • a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) R d wherein R d has the same meaning as in item (1);
  • R 1 is a group represented by the formula: —OR a (wherein R a is as defined in item (1)), R 2 is cyano or nitro, and R 4 is a group represented by the formula: -NR b R c (wherein, R b and R c are as defined in item (1)), the compound according to item (5), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a salt thereof Solvate.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items (5) to (18), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a method for preventing or treating cancer comprising administering the compound according to any one of items (1) to (18), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides the following.
  • R 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, Substituted or unsubstituted heterocyclyl, Formula: —OR a wherein R a is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.) Formula: —SO 2 R f ,
  • R 5 is a group represented by the formula: —NR b R c , R b is hydrogen, R c is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted Or when it is unsubstituted heterocyclyl, R 3 is unsubstituted amino;
  • R 1 is a group represented by the formula: —SR e (wherein R e is as defined above)
  • R 5 is a group of the formula: —C ( ⁇ O) R d (where R d Is the same as defined above.)
  • the number of hydrogen is 2 or less.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof a pharmaceutical composition having TTK inhibitory activity.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cyclo Alkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, a group represented by the formula: —OR a (wherein R a has the same meaning as in item (1 ′)), A group represented by the formula: —NR b R c , wherein R b and R c have the same meanings as item (1 ′); A group represented by the formula: —C ( ⁇ O) R d , wherein R d has the same meaning as in item (1 ′); A group represented by the formula: —N (R g ) C ( ⁇ O) R d (wherein R g and R d have the same meanings as item (1 ′)
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cyclo Alkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, a group represented by the formula: —OR a (wherein R a has the same meaning as in item (1 ′)), A group represented by the formula: —NR b R c , wherein R b and R c have the same meanings as item (1 ′); A group represented by the formula: —C ( ⁇ O) R d , wherein R d has the same meaning as in item (1 ′); A group represented by the formula: —N (R g ) C ( ⁇ O) R d (wherein R g and R d have the same meanings as item (1 ′);
  • R 3 is substituted or unsubstituted amino
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is represented by the formula: —NR b R c (wherein R b and R c are as defined in item (1 ′)).
  • R d has the same meaning as the item (1 ′)
  • the item (1 ′) or (2 ') The pharmaceutical composition which has TTK inhibitory activity containing the compound, its pharmaceutically acceptable salt, or those solvates of description.
  • R 5 is a group represented by the formula: —NR b R c , wherein R b is as defined in item (1 ′), and R c is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or a group represented by unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl) or a formula: —C ( ⁇ O) R d , wherein R d is substituted or unsubstituted Aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl), the items (1 ′) to ( A pharmaceutical composition having TTK inhibitory activity, comprising the compound according to any one of 3 '), a pharmaceutically acceptable salt
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or Unsubstituted heterocyclyl,
  • R 5 is of the formula: —NR b R c , R b is hydrogen, R c is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted When heterocyclyl, R 3 is unsubstituted amino; R 3 , R 4 and R 5 are not simultaneously hydrogen. ), A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 2 is cyano or nitro
  • R 3 is hydrogen or substituted or unsubstituted amino
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is of the formula: —NR b R c (where R b Is synonymous with item (1 ′) and R c is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the compound according to item (5 ′) which is a group represented by:
  • R 5 is the formula (II):
  • R A1 and R A2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted hetero Aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, A group represented by the formula: —OR a (wherein R a has the same meaning as in item (1 ′)), A group represented by the formula: —SO 2 R f , wherein R f is as defined in item (1 ′); A group represented by the formula: —NR b R c , wherein R b and R c have the same meanings as item (1 ′); A group represented by the formula: —C ( ⁇ O) R d , wherein R d has the same meaning as
  • R 5 is represented by formula (III):
  • R A1 and R A2 have the same meanings as item (7 ′)
  • the compound according to any one of items (5 ′) to (8 ′) and a pharmaceutically acceptable salt thereof Salts or solvates thereof.
  • R 5 is of formula (III ′):
  • R A1 and R A2 have the same meanings as item (7 ′)
  • the compound according to any one of items (5 ′) to (8 ′) and a pharmaceutically acceptable salt thereof Salts or solvates thereof.
  • R A1 is substituted or unsubstituted heteroaryl, a group represented by the formula: —NR b R c , wherein R b and R c are as defined in item (1 ′), a formula: A group represented by —C ( ⁇ O) R d (wherein R d is as defined in item (1 ′)), a substituted or unsubstituted alkenyl, a formula: —OR a (where R a is Or a substituted or unsubstituted alkyl group, and R A2 has the formula: —OR a (wherein, R a has the same meaning as in item (1 ′)).
  • R 1 is a group represented by the formula: —OR a (where R a has the same meaning as the item (1 ′)) or a formula: —NR b R c (where R b and R c is synonymous with item (1 ′).)
  • R a is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted alkyl
  • R b is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted aryl
  • R c is hydrogen or substituted Or the compound according to any one of items (5 ′) to (11 ′), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is an unsubstituted alkyl.
  • R 2 is cyano or nitro
  • R 3 is a substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R 4 and R 5 together with the adjacent carbon atoms are represented by formula (IV):
  • R D is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, formula: —OR a (wherein R a has the same meaning as in item (1 ′)).
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items (5') to (18 '), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention relates to TTK inhibitors containing a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention relates to anticancer agents comprising a compound of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention relates to an immune system disease therapeutic agent comprising a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention relates to immunosuppressants comprising a compound of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention relates to an autoimmune disease therapeutic agent comprising a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also relates to a method, system, apparatus, kit and the like for producing the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also relates to a method, system, apparatus, kit and the like for preparing a pharmaceutical composition containing a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also relates to a method, system, apparatus, kit and the like using the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides an effective inhibitor of TTK protein kinase, and thus provides an effective medicament for diseases, disorders or conditions related to TTK such as cancer.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • alkyl includes a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, Neopentyl, n-hexyl, isohexyl can be mentioned.
  • alkenyl includes straight-chain or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”.
  • alkynyl includes linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds in the above “alkyl”, and includes, for example, ethynyl, Examples include propynyl and butynyl. Furthermore, it may have one or more double bonds.
  • cycloalkyl includes a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bridged cyclic hydrocarbon. Group, spiro hydrocarbon group and the like. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and a bridged cyclic hydrocarbon group.
  • the “bridged cyclic hydrocarbon group” refers to hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 12 carbon atoms in which two or more rings share two or more atoms. Includes groups that can be removed. Specifically, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [2.2. 1.0] heptyl, bicyclo [3.3.1] nonane, 1-adamantyl, 2-adamantyl and the like.
  • the “spiro hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from a ring in which two hydrocarbon rings are configured to share one carbon atom.
  • Specific examples include spiro [3.4] octyl.
  • cycloalkenyl includes a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl. Cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl. Cycloalkenyl also includes bridged cyclic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring.
  • aryl means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like.
  • phenyl or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl).
  • heteroaryl includes a monocyclic aromatic heterocyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group.
  • a monocyclic aromatic heterocyclic group is an optionally substituted group derived from a 5- to 8-membered aromatic ring which may contain 1 to 4 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms in the ring.
  • the condensed aromatic heterocyclic group has 1 to 4 5 to 8 5 to 8 membered aromatic rings which may contain 1 to 4 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms in the ring. It includes a group which may have a bond at any substitutable position which is fused with a member aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle.
  • heteroaryl examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-furyl).
  • Pyrrolyl, 3-pyrrolyl imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1,2,4) -Triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (Example: 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (Example: 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, -Isoxazolyl), thiazolyl (eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), thiadiazolyl, isothiazoly
  • heterocyclyl may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms in the ring, and has a bond at any substitutable position.
  • acyl refers to formyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted Includes substituted arylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl.
  • alkylene includes a divalent group in which 1 to 6 methylenes are continuous, and specifically includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
  • alkenylene includes a bivalent group in which 2 to 6 methylenes are continuous and at least one of carbon-carbon bonds is a double bond.
  • alkynylene includes a divalent group in which 2 to 6 methylenes are continuous and at least one of carbon-carbon bonds is a triple bond.
  • examples of the “substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle formed by R b and R c together with a nitrogen atom” include the following rings.
  • R includes, for example, hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted amino, halogen, hydroxy, nitro, cyano, and carboxy).
  • the “substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocycle formed by R A1 and R A2 together with a nitrogen atom” includes the following rings.
  • R ′ includes hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, —SO 2 — (C1-C3 alkyl), substituted or unsubstituted alkoxy).
  • the formula: —C ( ⁇ O) R d (wherein R d has the same meaning as the above (1 ′)) in R 1 , R 2 and R 5 may be different from each other.
  • the formula: —N (R g ) C ( ⁇ O) R d in R 1 , R 2 and R 5 (wherein R g and R d are as defined above (1 ′)) are different from each other. May be.
  • the formulas: —NR b R c (wherein R b and R c have the same meaning as the above (1 ′)) in R 1 , R 4 and R 5 may be different from each other.
  • substituted or unsubstituted alkyl substituted or unsubstituted alkenyl”, “substituted or unsubstituted alkynyl”, “substituted or unsubstituted aryl”, “substituted or unsubstituted cycloalkyl” , “Substituted or unsubstituted cycloalkenyl”, “substituted or unsubstituted heteroaryl”, “substituted or unsubstituted heterocyclyl”, “substituted or unsubstituted alkoxy”, “substituted or unsubstituted acyl”, “Substituted or unsubstituted alkylene”, “substituted or unsubstituted alkenylene”, “substituted or unsubstituted alkynylene” or “substituted or unsubstituted or unsubstituted
  • Cycloalkyl eg: cyclopropyl, adamantyl
  • cycloalkylalkyl eg: cyclohexylmethyl, adamantylmethyl
  • cycloalkenyl eg: cyclopropenyl
  • aryl eg: phenyl, naphthyl
  • arylalkyl eg: benzyl, Phenethyl
  • heteroaryl eg pyridyl, furyl
  • heteroarylalkyl eg pyridylmethyl
  • heterocyclyl eg piperidyl
  • heterocyclylalkyl eg morpholylmethyl
  • alkoxy eg methoxy, ethoxy, Propoxy, bu Alkoxy
  • alkoxy halide e.g.
  • alkenyloxy e.g. vinyloxy, allyloxy
  • aryloxy e.g. phenyloxy
  • alkyloxycarbonyl e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert- butoxycarbonyl
  • Arylalkyloxy eg: benzyloxy
  • amino eg: alkylamino (eg: methylamino, ethylamino, dimethylamino)
  • acylamino eg: acetylamino, benzoylamino
  • arylalkylamino eg: benzylamino, trityl
  • Amino hydroxyamino, alkylaminoalkyl (eg, diethylaminomethyl), sulfamoyl, oxo, carbamoyl, etc. It may be substituted with 1 to 4 such substituents.
  • substituents of “substituted or unsubstituted amino”, “substituted or unsubstituted carbamoyl”, and “substituted or unsubstituted sulfamoyl” include alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, alkylcarbonyl, aryl Carbonyl, heteroarylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, sulfamoyl, carbamoyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, heterocyclyl Rusulfonyl, alkylsulfinyl, cycloalkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfulfamo
  • substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl means the above “alkyl”.
  • alkoxy part of “substituted or unsubstituted alkoxy” and “halogenated alkoxy” means the above “alkoxy”.
  • alkenyl part of “substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl” and “substituted or unsubstituted alkenyloxy” means the above “alkenyl”.
  • cycloalkyl part of “substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl” and “substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl” means the above “cycloalkyl”.
  • cycloalkenyl moiety of “substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl” means the above “cycloalkenyl”.
  • substituted or unsubstituted arylalkyl means the above “aryl”.
  • substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl means the above “heteroaryl”.
  • heterocyclylcarbonyl substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl
  • substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl
  • Heterocyclyl in “Lusulfonyl” and “substituted or unsubstituted heterocyclylsulfinyl” means the above “heterocyclyl”.
  • Pharmacologically acceptable salts of the compound of the present invention include the following salts.
  • Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt , Triethanolamine salt, procaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt or other aliphatic amine salt; N, N-dibenzylethylenediamine, venetamine salt or other aralkylamine salt; pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, isoquinoline Heterocyclic aromatic amine salts such as salts; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium Quaternary ammonium salts such as um salt, methyl trioctyl ammoni
  • the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • the solvate means a solvate of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and examples thereof include alcohol (eg, ethanol) solvate and hydrate.
  • examples of the hydrate include monohydrate, dihydrate and the like.
  • R 1 —OR a , —NR b R c , substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, —C ( ⁇ O) R d , —N (R g ) C ( ⁇ O)
  • R d substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, —SR e , —SO 2 R f , and hydrogen.
  • examples of R a and R b include substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • substituted or unsubstituted alkyl means, in particular, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, C1-C7 alkyl, acylalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonylaminoalkyl, aliphatic cyclic alkyl, heteroarylalkyl and arylalkyl Is mentioned.
  • Aliphatic cyclic alkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cycloheptyl, adamantyl, bicyclohexanyl, bicyclononyl, and bicyclooctanyl.
  • R c includes hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 1 examples include —OR a and —NR b R c .
  • R a and R b include substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R c include hydrogen.
  • R 2 includes cyano, nitro, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, halogen, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, —C ( ⁇ O) R d , — N (R g ) C ( ⁇ O) R d , a substituted or unsubstituted alkyl group, or hydrogen.
  • cyano nitro
  • substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 3 examples include substituted or unsubstituted amino, hydrogen, and halogen.
  • substituted or unsubstituted amino or hydrogen For example, substituted or unsubstituted amino or hydrogen.
  • R 4 examples include hydrogen, —NR b R c , and halogen.
  • R 5 —NR b R c , —C ( ⁇ O) R d , —N (R g ) C ( ⁇ O) R d , substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or an unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkenyl, or hydrogen is mentioned.
  • R b include substituted or unsubstituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R c includes hydrogen.
  • R d includes substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 5 is, for example, —NR b R c , where R b is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, and R c is hydrogen.
  • R b include substituted phenyl or substituted thiophene.
  • Substituents for substituted phenyl or substituted thiophene include heteroaryl, amino, acyl, alkenyl, alkoxy, alkyl, alkenyl.
  • the following embodiment may also be one embodiment.
  • R 1 includes —OR a or —NR b R c .
  • R 2 includes cyano, nitro, or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 3 includes —NH 2 .
  • R 4 includes hydrogen
  • R 5 includes —NR b R c .
  • examples of R 5 include (B1) to (B4) shown below.
  • R A1 represents substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy , Substituted or unsubstituted alkyl.
  • R A1 include the substituents shown below.
  • R includes, for example, hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted amino, halogen, hydroxy, nitro, cyano, and carboxy).
  • R A2 examples include independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl.
  • examples of R 5 include the following substituents.
  • R includes, for example, hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted amino, halogen, hydroxy, nitro, cyano, and carboxy. Examples include an integer of 1 to 3.
  • Y includes CH, S, or N.
  • Z includes O, CH 2 , S, NR X.
  • R X includes, for example, hydrogen, substituted or unsubstituted Alkyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted amino, halogen, hydroxy, nitro, cyano, carboxy).
  • examples of R 5 include a substituent represented by the following formula.
  • L is —O—, — (CH 2 ) m—O—, —O— (CH 2 ) m—, — (CH 2 ) m—N (R g ) —, —N (R g )-(CH 2 ) m-,-(CH 2 ) m-, substituted or unsubstituted alkenylene, substituted or unsubstituted alkynylene.
  • R g has the same meaning as (1 ′) above, and m is an integer of 1 to 5.
  • R A1 'and R A2 has the same meaning as R A1 and R A2 each shown in the above (B1).
  • examples of R 5 include a substituent represented by the following formula.
  • R A1 and R A2 are synonymous with the above (7 ′).
  • R 5 includes (B1) to (B3) defined in (A2) above.
  • the present invention includes the following forms (C1) to (C4).
  • the above-mentioned compound has the feature in having found use as a TTK inhibitor. (Here, the definition of each substituent is synonymous with the said item (1 ')).
  • R 3 a substituted or unsubstituted amino, hydrogen, as .R A which include substituted or unsubstituted heteroaryl Are substituted or unsubstituted heteroaryl, halogen, substituted or unsubstituted amino, hydroxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl).
  • the compound of the invention is:
  • X includes —NH—, —O—, —CH 2 —.
  • R A represents a substituted or non-substituted group. Substituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, substituted or unsubstituted heterocyclyl).
  • the compound of the invention is:
  • the compound of the present invention is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 1 , R 2 , and R 3 have the same meaning as the item (1 ′), and R A1 and R A2 have the same meaning as the item (7 ′).
  • R 2 examples include the following. b1: -CN, -NO 2 or substituted or unsubstituted heteroaryl b2: -CN b3: -NO 2 b4: substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 3 examples include the following. c1: Hydrogen c2: -NH 2.
  • R A1 examples include the following. d1: substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl d2: substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkenyl d3: substituted or unsubstituted heteroaryl d4: substituted or unsubstituted acyl d5: substituted or unsubstituted alkenyl.
  • R A2 examples include the following. e1: substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl e2: substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl e3: substituted or unsubstituted alkoxy e4: substituted or unsubstituted alkyl e5: substituted or unsubstituted amino.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R A1 and R A2 examples include the following.
  • (R 1 , R 2 , R 3 , R A1 , R A2 ) (a1, b1, c1, d1, e1), (a2, b1, c1, d1, e1), (a3, b1, c1, d1, e1), (a4, b1, c1, d1, e1), (a5 , b1, c1, d1, e1), (a6, b1, c1, d1, e1), (a1, b2, c1, d1, e1), (a2, b2, c1, d1, e1), (a3, b2 , c1, d1, e1), (a4, b2, c1, d1, e1), (a5, b2, c1, d1, e1), (a6, b2, c1, d1, e1), (a1, b3, c1,
  • the compound of the present invention comprises
  • R 1 , R 2 , and R 3 have the same meaning as the item (1 ′), and R A1 and R A2 have the same meaning as the item (7 ′).
  • R 2 examples include the following. b'1: -CN, -NO 2 or substituted or unsubstituted heteroaryl b'2: -CN b'3: -NO 2 b'4: substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 3 examples include the following. c'1: Hydrogen c'2: -NH 2.
  • R A1 examples include the following. d'1: substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl d'2: substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkenyl d'3: substituted or unsubstituted heteroaryl d'4: substituted or unsubstituted acyl d'5: substituted or unsubstituted alkenyl.
  • R A2 examples include the following. e'1: substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl e'2: substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl e'3: substituted or unsubstituted alkoxy e'4: substituted or unsubstituted alkyl e'5: substituted or unsubstituted amino.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R A1 and R A2 examples include the following.
  • the present invention provides a medicament comprising a compound according to any of the above, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a prodrug (eg, ester, amide) thereof.
  • a composition is provided.
  • prodrug and “prodrug compound” have a group that can be chemically or metabolically decomposed, and are pharmaceutically active by hydrolysis, solvolysis, or decomposition under physiological conditions.
  • Various forms of prodrugs are known in the art.
  • Prodrugs of compounds of formula (I) are prepared by modifying functional groups present in compounds of formula (I) by a modification method such that the parent compound is released upon cleavage in vivo.
  • prodrugs are compounds of formula (I) wherein the hydroxy, sulfhydryl or amino group in the compound of formula (I) is linked to a group that regenerates the free hydroxy, amino, or sulfhydryl group, respectively, when cleaved in vivo.
  • Examples of prodrugs include, but are not limited to, esters of hydroxy functional groups (eg, acetate, formate, and benzoate derivatives), carbamates (eg, N, N-dimethylaminocarbonyl) in compounds of formula (I) Etc.
  • esters of hydroxy functional groups eg, acetate, formate, and benzoate derivatives
  • carbamates eg, N, N-dimethylaminocarbonyl
  • prodrug group is an in vivo cleavable ester group of a pharmaceutically acceptable ester that is cleaved in the human or animal body to yield the parent acid.
  • a prodrug group taken together with the carboxy group to which it is attached, is a C 1-6 alkyl ester or C 1-6 cycloalkyl ester, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl or Esters of cyclopentyl; C 1-6 alkoxymethyl esters, such as methoxymethyl esters; C 1-6 alkanoyloxymethyl esters, such as pivaloyloxymethyl esters; phthalidyl esters; C 3-8 cycloalkoxycarbonyloxy C 1 -6 alkyl esters such as 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl ester; 1,3-dioxolan-2-ylmethyl ester such as 5-methyl-1,3-di
  • the prodrug is an ester with a C 1-5 alkyl group such as isopropyl or cyclopentyl, or an ester selected from an optionally substituted heterocyclic group such as N-methyltetrahydropyridyl. Can be mentioned.
  • composition of the present invention containing any of the specific compounds listed above is also characterized by being a TTK inhibitor. Accordingly, any pharmaceutical composition that exhibits a medicinal effect by being administered to a patient in need of inhibition of TTK is provided.
  • the present invention provides a medicament for the treatment or prevention of cancer or immune disease comprising any of the specific compounds listed above.
  • the synthesis of the compound of the present invention can be carried out in consideration of a technique known in the art.
  • the raw material compounds are commercially available compounds, those described in Patent Documents 3 to 23, those described in this specification, and those described in other references cited in this specification. In addition, other known compounds can be used.
  • Some of the compounds of the present invention may have tautomers, positional isomers and optical isomers, but the present invention includes all possible isomers and mixtures thereof, including these. To do.
  • the compound of the present invention when obtaining a salt of the compound of the present invention, if the compound of the present invention is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it is obtained in a free form, it can be dissolved in an appropriate organic solvent. Alternatively, it may be suspended and an acid or base is added to form a salt by a conventional method.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts (hydrates or solvates) with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention. Is included.
  • prodrugs are converted and activated in the body, and are also referred to as “prodrugs” in the present specification.
  • prodrugs are understood to include, for example, the above salts and solvates, as well as esters (eg, alkyl esters), amides, and the like.
  • the present invention also relates to a system, apparatus and kit for producing the compound of the present invention. It is understood that the constituent requirements of such a system, apparatus, and kit can use those known in the art and can be appropriately designed by those skilled in the art.
  • each symbol is as defined above, and the compound represented by the formula (A1) and the formula (NH—R b R c ) may be a known compound, which is derived from a known compound by a conventional method. May be used.)
  • the compound represented by the formula (A1) and the compound represented by the formula (NH—R b R c ) are reacted in the presence of a base and a condensing agent to produce a compound represented by the formula (A2).
  • Reaction solvents include DMF, NMP, DMA, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, , Dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones ( Examples include acetone, methyl ethyl ketone, etc., nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water, and mixed solvents thereof.
  • Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • the base is not necessarily used, but can be used as necessary.
  • DCC diclohexylcarbodiimide
  • BOP benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate
  • PyBOP PyBrop
  • HATU pyridine
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • WSC (1-ethyl-) 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • DMT-MM and the like
  • these reagents can be used in combination with, for example, HOSu (N-hydroxysuccinimide), HOBt, HOAt, and the like.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, etc.
  • reaction solvents N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, and organic amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine) as bases DBU, 2,6-lutidine, etc.), and HATU or PyBOP may be used as a condensing agent.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is usually carried out at room temperature, and when the reaction proceeds slowly, the reaction may be promoted by heating.
  • a production method for introducing a substituent into R 5 is exemplified below.
  • each symbol has the same meaning as described above, and is represented by the formula (B1), the compound represented by the formula (R d COCl), the compound represented by the formula (R d NCO) and the formula (R f SO 2 Cl).
  • a known compound may be used, or a compound derived from a known compound by a conventional method may be used.
  • the compound represented by the formula (B1) is reacted with the compound represented by the formula (R 2 —SO 2 Cl) in the presence of the base described in 1), the compound (B2) can be produced.
  • the compound represented by the formula (B4) can be produced. it can.
  • the solvent described in 1) can be used, and the reaction temperature and reaction time are not particularly limited. Usually, the reaction is carried out at room temperature, and when the reaction proceeds slowly, by heating. The reaction may be promoted.
  • the solvent is a halogenated saturated hydrocarbon such as dichloromethane, an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, or an ether such as THF.
  • each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (C1) and the formula (HN—R b R c ) may be a known compound, which is derived from a known compound by a conventional method. May be used.
  • the compound represented by the formula (C1) is reacted with the compound represented by the formula (HN—R b R c ) to produce a compound represented by the formula (C2).
  • the reaction may be performed in the solvent described in 1). Preferred are alcohols such as NMP, DMA, DMSO, dioxane, toluene and ethanol.
  • the reaction temperature may be from 50 ° C. to the temperature at which the solvent used is refluxed. When the reaction rate is slow, the temperature may be raised to about 250 ° C. using a microwave reactor.
  • the base described in 1) can be used as the base, but it may not be used.
  • each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (D1) or the formula (D2) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. May be.
  • the compound represented by the formula (D1) and the compound represented by the formula (D2) are reacted in the presence of a palladium catalyst to produce a compound represented by the formula (D3).
  • the solvent described in 1) can be used as the solvent.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, etc.
  • the base described in 1) can be used as the base.
  • a metal base eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium fluoride, cesium fluoride, potassium acetate, sodium acetate, etc.
  • metal alkoxide sodium-t-butoxide, potassium-t-) Butoxide, etc.
  • organic amines eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.
  • Palladium catalyst (example: Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (palladium chloride), Pd 2 (dba) 3 , Pd (dba) 2 , Pd (OAc) 2 , PdCl 2 (dppf), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ) and a phosphine ligand (eg, PPh 3 (triphenylphosphine), BINAP, Xantphos, S-Phos, X-Phos, DPPF, t-Bu 3 P (trit-butyltriphenylphosphine), trio In the presence of -tolylphosphine, etc.) at a temperature at which the solvent used is refluxed. When the progress of the reaction is slow, the temperature may be further increased using a microwave reactor.
  • a phosphine ligand eg, PPh 3 (triphenylphosphine), BINAP, Xantphos
  • each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (E1) and the formula (E2) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • LG means a leaving group, and includes halogen, —OMs, —OTs, —OTf, —ONs, etc.
  • Ms is a methanesulfonyl group
  • Ts is paratoluenesulfonyl.
  • the step of reacting the compound represented by the formula (E1) with the compound represented by the formula (E2) to produce the compound represented by the formula (E3) may be performed according to the description in 3) above.
  • the compound represented by the formula (E4) can be produced by converting the hydroxyl group of the compound represented by the formula (E3) into a leaving group.
  • the compound represented by the formula (E5) Can be manufactured.
  • the compound represented by the formula (E5) can be produced by reacting the compound represented by the formula (E4) and the compound represented by the formula (R A1 -SnBu 3 ) under the conditions of Stille coupling reaction. Can do.
  • the Suzuki coupling reaction and Stille coupling reaction can be carried out using the palladium catalyst, solvent and base used in 4) above, and in the case of Stille coupling reaction, it is not necessary to use a base.
  • the leaving group of the compound represented by formula (E4) is converted to boronic acid to produce a compound represented by formula (E7), and then reacted with a compound represented by formula (R A1 -LG).
  • a compound represented by formula (E5) can be produced.
  • the conversion to formula (E7) was performed using the compounds shown in formula (E4) and formula (E6) and the palladium catalyst, solvent, and base used in the conversion from formula (E4) to formula (E5). can do.
  • each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by Formula (F1) and Formula (F2) may be a known compound, or a compound derived from a known compound by a conventional method. May be.
  • the compound represented by the formula (F1) is reacted with the compound represented by the formula (F2) in the presence of a palladium catalyst to produce a compound represented by the formula (F3).
  • This step can be performed under the same conditions as in 4) above.
  • each symbol is as defined above, and the compound represented by the formula (G1) and the formula (NH—R b R c ) may be a known compound, which is derived from a known compound by a conventional method. May be used.
  • the compound represented by the formula (G1) is reacted with the compound represented by the formula (NH—R b R c ) in the presence of a base and a condensing agent to produce a compound represented by the formula (G2).
  • This step can be performed under the same conditions as in 1) above.
  • a production method for introducing a substituent into R 1 is exemplified below. 8)
  • each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (FA1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. "LG "Means a leaving group. R b1 has the same definition as R b but is independently selected. R a includes C1-3 alkyl.)
  • R a ONa can be prepared by reacting R a OH with sodium or sodium hydride.
  • NMP, DMF, tetrahydrofuran, R a OH, or the like can be used as the solvent, and the reaction temperature is usually carried out at room temperature, but can be appropriately changed depending on the progress of the reaction.
  • the compound of formula (FA1) may be added either before or after R a ONa preparation. After adding formula (FA1), the reaction is usually carried out under warming conditions. When the progress of the reaction is slow, a macro wave reactor may be used, and the reaction temperature may be raised to about 250 ° C.
  • the compound represented by the formula (FA2) is reacted with the formula (R b1 -LG) (“LG” represents a leaving group)
  • the compound (FA3) can be produced.
  • the leaving group includes a halogen group or an OTf group.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in the above method 6).
  • the compound represented by the formula (FA1) When the compound represented by the formula (FA1) is reacted with the compound represented by the formula (HN—R b R c ), the compound (FA4) can be produced.
  • the reaction rate When the reaction rate is slow, the temperature may be raised to about 250 degrees using a microwave reactor.
  • the base described in 1) can be used as the base, but it may not be used.
  • As the solvent, NMP, DMA, DMSO and the like are preferable.
  • a production method for introducing a substituent into R 2 is exemplified below.
  • Examples of the method for converting R 2 include the following. 9)
  • a compound represented by the formula ( H1 ), a compound represented by the formula (HC ⁇ CR H1 ), a formula (HR H2 C ⁇ CR H3 R H4 , (R H6 O) 2 BR H2 C ⁇ CR H3 R H4 ) and a compound represented by the formula (HC ( ⁇ O) R H5 ) may be known compounds, or compounds derived from known compounds by conventional methods.
  • R H1 , R H2 , R H3 , R H4 , and R H5 include any suitable substituents such as alkyl, aryl, alkynyl, alkenyl, carbonyl, and the like. possible. these substituents are exemplified herein.
  • the R H6 is an alkyl group or an aryl group, each may form a ring together with the boron atom.
  • the compound represented by the formula (H2) can be produced by halogenating the formula (H1).
  • halogen (X in formula (H2)) means iodine, bromine, chlorine, or fluorine.
  • X in formula (H2) means iodine, bromine, chlorine, or fluorine.
  • halogen (X in formula (H2) means iodine, bromine, chlorine, or fluorine.
  • Chloramine-T chloramine T
  • bromine or iodine is preferred as X in formula (H2).
  • the reaction solvent and reaction temperature are not particularly limited.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane
  • ethers such as tetrahydrofuran, or acetic acid
  • the reaction temperature is from room temperature to heating under reflux conditions. can do.
  • the reaction solvent and the reaction temperature are not particularly limited.
  • DMF, DMA, or ethers such as dimethoxyethane, dioxane, and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, and the like can be used as the solvent.
  • the reaction solvent and reaction temperature are not particularly limited. For example, NMP, DMF, DMA, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, toluene, benzene and the like can be used as the solvent.
  • the reaction temperature is from room temperature to heating under reflux conditions. be able to.
  • the compound represented by the formula (H5) can be prepared by reacting, for example, a primary amine, a secondary amine, water or an alcohol in a carbon monoxide atmosphere in the presence of a palladium catalyst used in the above 4) and a base. Amides, carboxylic acids and esters can be produced.
  • the reaction solvent and reaction temperature are not particularly limited. For example, NMP, DMF, DMA, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, toluene, benzene and the like can be used as the solvent.
  • the reaction temperature is from room temperature to heating under reflux conditions. be able to.
  • a compound in which R 4 and R 5 together with adjacent carbon atoms form a ring can be produced, for example, as follows. 10)
  • a compound derived from a known compound by a conventional method may be used, and examples of R a include C1-3 alkyl.
  • the compound represented by the formula (I2) is prepared by reacting the compound represented by the formula (I1) with a compound represented by N ⁇ CCR 2 CHR 3 in the presence of NaOR a to produce I2.
  • R a ONa can be prepared by reacting R a OH with sodium or sodium hydride.
  • the solvent is preferably R a OH
  • the reaction temperature is usually carried out at room temperature, but can be appropriately changed depending on the progress of the reaction.
  • the compound represented by the formula (N ⁇ CCR 2 CHR 3 ) may be added either before or after the preparation of R a ONa.
  • the compound represented by the formula (J2) can be produced by reacting the compound represented by the formula (J1) with a compound represented by N ⁇ CCR 2 CHR 3 in the presence of ammonium acetate.
  • reaction temperature is usually 50 to 100 ° C., but is not particularly limited and can be selected depending on the progress of the reaction.
  • the compounds of the invention can be prepared as follows. 12)
  • each symbol is as defined above, a compound represented by the formula (K1), a compound represented by the formula (R 3 C ( ⁇ O) H), and a formula (R 2 CH 2 C ⁇ N).
  • a compound represented by the formula (K1) a compound represented by the formula (R 3 C ( ⁇ O) H), and a formula (R 2 CH 2 C ⁇ N).
  • NaOR a and R a OH a known compound may be used, or a compound derived from a known compound by a conventional method may be used, and examples of R a include C1-3 alkyl.
  • the compound represented by the formula (K1) is reacted with a compound represented by the formula (R 3 C ( ⁇ O) H) and a compound represented by the formula (R 2 CH 2 C ⁇ N) in the presence of NaOR a.
  • K2 can be manufactured.
  • R a ONa can be prepared by reacting R a OH with sodium or sodium hydride.
  • the solvent is preferably R a OH, and the reaction temperature is usually carried out at room temperature, but can be appropriately changed depending on the progress of the reaction.
  • the compound represented by the formula (K1), the compound represented by the formula (R 3 C ( ⁇ O) H), and the compound represented by the formula (R 2 CH 2 C ⁇ N) are prepared after R a ONa preparation. It is preferable to add.
  • the production of the present invention can be carried out by appropriately modifying or combining the preferred embodiments described above or adding known techniques.
  • the compound of the present invention can be protected using a protecting group.
  • a protecting group typically, halogen (I, Br, Cl, F, etc.), lower (here, typically, C1-C6 is shown, but not limited thereto) alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyloxy, aryl Represents sulfonyloxy and the like.
  • An appropriate substituent can be protected by a method known in the art. Examples of such protecting groups include protection described in Protective Groups in Organic Synthesis, TWGreen, John Wiley & Sons Inc. (1981), such as ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, acetyl, and benzyl. You can raise a group.
  • Methods for introducing and removing protecting groups are those commonly used in organic synthetic chemistry [for example, see Protective Groups in Organic Synthesis, written by TWGreene, John Wiley & Sons Inc. (1981)], or the like. It can obtain according to.
  • the functional group contained in each substituent can be converted by a known method [for example, Comprehensive Organic Transformations, RCLarock (1989), etc.], and the compound of the present invention. Some of these can lead to further novel derivatives as synthetic intermediates.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by purification methods commonly used in synthetic organic chemistry such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. can do.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • TTK protein kinase is an enzyme described and defined in Patent Document 3, for example, an amino acid sequence registered as Genbank NM — 003318, or a deletion or addition of one or several amino acids in the amino acid sequence. And a polypeptide containing an amino acid sequence which is inserted or substituted and has kinase activity.
  • a preferable amino acid sequence any of those listed in Patent Document 3 can be adopted.
  • activity of TTK protein kinase” and “TTK activity” mean phosphorylation of threonine and / or serine and / or tyrosine.
  • TTK activity can be measured using the measurement method used in the screening method of Patent Document 3. Whether the polypeptide has kinase activity is determined by, for example, contacting the polypeptide, a substrate for measuring TTK activity, and a phosphate group donor, measuring TTK activity, and TTK activity of wild-type TTK protein kinase under the same conditions. Can be examined by comparing with.
  • a known substrate for measuring TTK activity and a phosphate donor can be used. Further, the novel substrate for measuring TTK activity described in the present invention may be used.
  • the TTK protein kinase may be any polypeptide having TTK protein kinase activity, that is, one or several amino acids are deleted or added in the amino acid sequence described in Patent Document 3 known as a kinase active domain. Any polypeptide that contains an amino acid sequence that may be inserted or substituted and that has kinase activity may be used. The total length of the polypeptide, addition of a modifying group, alteration of amino acid residues, and the like are appropriately selected as necessary, and are not limited to the sequences described herein.
  • TTK TTK protein kinase
  • hMPS1 human monopolar spindle 1
  • PYT Phosphotyrosine-picked threonine kinase
  • MPS1L1 Monopolar spindle 1-like 1
  • the compound obtained by the screening method of the present invention or a salt thereof can exert a therapeutic or preventive action against a disease that develops in association with an increase in TTK activity.
  • a candidate compound for a therapeutic or prophylactic agent effective for cancer, immune disease, etc. that develops due to an increase in TTK activity can be screened.
  • cancer examples include various malignant neoplasms such as solid cancer, hemangioma, hemangioendothelioma, sarcoma, Kaposi sarcoma and hematopoietic tumor, and include colon cancer and liver cancer, and further metastasis of these cancers. Is also included.
  • the present invention has succeeded in the discovery of a novel series of compounds having specific properties that inhibit the action of TTK kinases and make them particularly useful in formulating pharmaceuticals for treating the above diseases.
  • the compounds are particularly useful in the treatment of proliferative diseases such as cancers where TTK kinase, which develops as either a solid tumor or a hematological tumor, is known to be active, in particular colorectal cancer, It is useful in diseases such as breast cancer, lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer or bladder cancer and kidney cancer as well as leukemia and lymphoma.
  • proliferative diseases such as cancers where TTK kinase, which develops as either a solid tumor or a hematological tumor, is known to be active, in particular colorectal cancer
  • diseases such as breast cancer, lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer or bladder cancer and kidney cancer as well as leukemia and lymphoma.
  • immune diseases include atopy, asthma, rheumatism, collagen disease, allergies and the like.
  • the compound of the present invention or a salt thereof provides a pharmaceutical composition for use in the treatment or prevention of diseases related to TTK protein kinase, for example, cancer or immune disease involving TTK protein kinase.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is characterized by containing the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient. Therefore, the pharmaceutical composition exhibits an excellent effect of being able to act on the disease that develops in connection with TTK protein kinase through suppression of the activity of the enzyme.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has an excellent effect that it can act on cancers, immune diseases, etc., particularly cancers, immune diseases, etc. that develop in relation to TTK activity, through suppression of the enzyme activity. Demonstrate.
  • conventional cancer therapy for example, radiation therapy, chemotherapy, in particular, prior to or prior to the application of a DNA degrading agent for presensitizing tumor cells. But you can use it.
  • the content of the compound or a salt thereof in the pharmaceutical composition can be appropriately adjusted depending on the disease to be treated, the age, weight, etc. of the patient, and may be any therapeutically effective amount.
  • a compound for example, 0.0001 to 1000 mg, preferably 0.001 to 100 mg.
  • a polypeptide or a derivative thereof for example, 0.0001 to 1000 mg, preferably 0.001 to 100 mg, a nucleic acid or a derivative thereof.
  • the pharmaceutical composition may further contain various auxiliaries that can stably hold the compound or a salt thereof.
  • auxiliaries that can stably hold the compound or a salt thereof.
  • pharmaceutically acceptable auxiliaries, excipients, binders, and stabilizers that exhibit the property of inhibiting the active ingredient from degrading before reaching the site where the active ingredient is to be delivered.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is appropriately selected according to the type of active ingredient; individual, organ, local site, tissue to be administered; age, weight, etc. of the individual to be administered.
  • Examples of the administration form include subcutaneous injection, intramuscular injection, intravenous injection, and local administration.
  • the dosage of the above pharmaceutical composition is also appropriately selected according to the type of active ingredient; individual, organ, local site, tissue to be administered; age, weight, etc. of the individual to be administered.
  • the administration is not particularly limited, but when the active ingredient is a low molecular compound or a high molecular compound, the amount of the active ingredient is, for example, 0.0001 to 1000 mg / kg body weight, preferably 0.001 to 100 mg.
  • / Kg body weight in the case of a polypeptide or a derivative thereof, for example, 0.0001 to 1000 mg / kg body weight, preferably 0.001 to 100 mg / kg body weight, in the case of a nucleic acid or a derivative thereof, for example, 0.00001 to 100 mg / kg Administration may be performed a plurality of times per day, for example, 1 to 3 times, so as to obtain a single dose of kg body weight, preferably 0.0001 to 10 mg / kg body weight.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually preferable to provide it as various pharmaceutical preparations. In addition, these pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the administration route is preferably the most effective one for treatment, and can be oral or parenteral such as rectal, buccal, subcutaneous, intramuscular, intravenous and the like.
  • Administration forms include capsules, tablets, granules, powders, syrups, emulsions, suppositories, and injections.
  • Liquid preparations such as emulsions and syrups suitable for oral administration include water, sugars such as sucrose, sorbit, fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil, soybean oil And preservatives such as p-hydroxybenzoates, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc, polyvinyl It can be produced using a binder such as alcohol, hydroxypropylcellulose, gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations containing the active compound that is isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • Topical formulations are prepared by dissolving or suspending the active compound in one or more media such as mineral oil, petroleum, polyhydric alcohol and the like or other bases used in topical pharmaceutical formulations.
  • media such as mineral oil, petroleum, polyhydric alcohol and the like or other bases used in topical pharmaceutical formulations.
  • Preparations for enteral administration are prepared using conventional carriers such as cacao butter, hydrogenated fat, hydrogenated fatty carboxylic acid and the like and provided as suppositories.
  • glycols, oils, flavors, preservatives (including antioxidants), excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants exemplified in oral preparations are also used in parenteral preparations.
  • One or more auxiliary components selected from agents, plasticizers and the like can also be added.
  • the effective dose and frequency of administration of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof vary depending on the administration form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc.
  • the daily dose is 0.01 to 1000 mg / person, preferably 5 to 500 mg / person, and the administration frequency is preferably once a day or divided.
  • the compound of the present invention preferably has the inhibitory activity of the test substance on the basis of the fluorescence value when the TTK IC50 in the case of screening for a compound having an inhibitory action on TTK kinase activity using the p38MAPK peptide is absent.
  • 1 ⁇ M or less preferably 0.1 ⁇ M or less, more preferably 0.01 ⁇ M or less, or in the case of screening for cancer cell growth inhibitory compounds (A549 assay), in the range of 10 nM to 10 ⁇ M
  • the compound has an IC50 value of less than 10 ⁇ M, more preferably less than 1 ⁇ M.
  • the present invention also relates to a system, device, and kit for producing the pharmaceutical composition of the present invention. It is understood that the constituent requirements of such a system, apparatus, and kit can use those known in the art and can be appropriately designed by those skilled in the art.
  • the present invention also relates to a system, apparatus, and kit using the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. It is understood that the constituent requirements of such a system, apparatus, and kit can use those known in the art and can be appropriately designed by those skilled in the art.
  • the compound of the present invention is a compound having utility as a medicine.
  • it is a compound with high metabolic stability, low induction of drug metabolizing enzymes, small inhibition of drug metabolizing enzymes that metabolize other drugs, and high oral absorbability
  • a point, a point with a small clearance, or a point having a sufficiently long half-life for exhibiting a medicinal effect are included.
  • LC / MS analysis used a Waters system (ZQ2000 mass detector; 1525 HPLC pump; 2996 photodiode array detector; 2777 autosampler).
  • a reverse phase C18 column (Phenomenex, Luna C18 (2), 4.0 ⁇ 50 mm, 5 ⁇ M) was used, and water / acetonitrile (0.1% formic acid) was used as an elution solvent. Elution conditions were performed with 5-100% acetonitrile (3 minutes linear gradient) and 100% acetonitrile (1 minute) at a flow rate of 3 mL / min.
  • the described LC / MS t R indicates the retention time (minute) of the target compound in LC / MS analysis, and UV at 254 nm was used for peak detection.
  • Reverse phase preparative liquid chromatography was performed using a Waters system (ZQ 2000 mass detector; 2525 HPLC pump; 2996 photodiode array detector; 2777 autosampler).
  • a reverse phase C18 column (Phenomenex, Luna C18 (2), 21.5 ⁇ 50 mm, 5 ⁇ M) was used, and water / acetonitrile (0.1% formic acid) was used as an elution solvent.
  • Elution conditions were 10-100% acetonitrile (5 minutes linear gradient) and 100% acetonitrile (2 minutes) at a flow rate of 25 mL / min.
  • Silica gel chromatography used a system of Yamazen (YFLC-Wprep2XY), Moritex (Purif- ⁇ 2), or Isco (Combi Flash Companion).
  • the column was a Yamazen Hi-Flash column (S to 5 L), and the elution solvent was hexane / ethyl acetate or chloroform / methanol.
  • the microwave reactor used was Biotage initiator 8 or initiator 60.
  • reaction stop solution composition: 25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 100 mM EDTA, 0.01% (v / v) Triton X-100, 0.1% (w / v ) BSA 50 ⁇ l was added and mixed.
  • a 96-well assay block 2 ⁇ l of 10 mM compound (100% DMSO solution) exhibiting TTK kinase activity inhibitory action was added to 998 ⁇ l of the culture solution to prepare a 20 ⁇ M solution, and 10 concentrations were prepared in a 2-fold dilution series. Next, 100 ⁇ l / well of the above compound dilution was added to each well of a well plate prepared with cells to make 200 ⁇ l / well. Thereafter, the cells were further cultured for 3 days in a 37 ° C. CO 2 incubator.
  • Example 1 4-Amino-5-cyano-6-ethoxy-N-phenylpicolinamide
  • Example 1-7 4-Amino-5-cyano-N- (3,4-dimethoxyphenethyl) -6-ethoxypicolinamide
  • Example 1-60 4-Amino-5-cyano-6-ethoxy-N-((2S) -2-phenylcyclopropyl) picolinamide
  • Triphosgene (28.5 mg, 0.096) was added to a solution of 4,6-diamino-2-ethoxynicotinonitrile (US20060173050 A1) (50 mg, 0.281 mmol) and DIEA (72.6 mg, 98 ⁇ L, 0.562 mmol) in THF (1.0 mL). mmol) was added at 0 ° C. and stirred for 20 minutes. Then dimethylamine (2 mol / L in THF, 0.28 mL, 0.562 mmol) was added and stirred for an additional hour.
  • Acetamide oxime (70 mg, 0.949 mmol) was added to a solution of methyl 4-amino-5-cyano-6-ethoxypicolinate (100 mg, 0.452 mmol) and potassium carbonate (131 mg, 0.949 mmol) in toluene (2.0 mL). In addition, the mixture was stirred for 6 hours under reflux. After water and ethyl acetate were added to the reaction solution and separated, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate and dried over magnesium sulfate. The organic phase was filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Methyl 2- (4-amino-5-cyano-6-ethoxypyridin-2-ylamino) thiazole-5-carboxylate (210 mg, 1.316 mmol) in DMF (2 mL) was added to a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2 mL). 1.32 mL, 2.63 mmol) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours.
  • the reaction solution was separated by adding a 10% aqueous citric acid solution and ethyl acetate, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phase was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Example 1-161 4-Amino-6- (2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino) -2-ethoxynicotinonitrile
  • Example 1-181 4-Amino-2-ethoxy-6-((2S) -2-phenylcyclopropylamino) nicotinonitrile

Abstract

本発明の目的は、ＴＴＫプロテインキナーゼの有効な阻害剤を提供し、ひいては有効な抗がん剤を提供することである。本発明において提供される化合物およびその関連発明（たとえば、医薬組成物、ＴＴＫ阻害剤など）によって上記目的は解決された。本出願人は、ＴＴＫキナーゼの作用を阻害し、上記病気を治療する医薬品を製剤化するのに特に有用になるような特定の特性を有する新規の一連の化合物の発見に成功した。特に、本化合物は、充実性腫瘍か、血液の腫瘍のいずれかとして発生するＴＴＫキナーゼが活性であることがわかっているガンのような増殖性の病気の治療において、特に、結腸直腸のガン、乳ガン、肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガンまたは膀胱ガンおよび腎臓ガン、同様に、白血病およびリンパ腫のような病気において有用である。

Description

ＴＴＫ阻害作用を有するピリジン誘導体
　本発明は、ＴＴＫ（ＴＴＫプロテインキナーゼ）活性の阻害・抑制作用を有するピリジン誘導体に関する。他の局面では、本発明は、このピリジン誘導体を含む医薬に関する。
　タンパク質キナーゼとは、他のタンパク質分子にリン酸基を付加する（リン酸化する）酵素である。タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質分子内のアミノ酸残基にある水酸基にリン酸基を移し共有結合させる活性を有する。多くのタンパク質キナーゼはタンパク質分子中のセリンとスレオニンの水酸基に反応するもの（セリン／スレオニンキナーゼ）、チロシンの水酸基に反応するもの（チロシンキナーゼ）、これら３種類全てに反応するもの（二重特異性キナーゼ）がある。タンパク質キナーゼの活性は精密に調節されており、タンパク質キナーゼ自身もリン酸化によって調節を受けることもある。これらの調節は他の活性化（または抑制）タンパク質や低分子化合物の結合、細胞内での局在変化などによって起きる。キナーゼの機能異常は病気の原因になることも多い。
　ＴＴＫプロテインキナーゼは、基質となるタンパク質中のセリン、スレオニンおよびチロシン残基をリン酸化する（例えば、非特許文献１参照）二重特異性キナーゼである。キナーゼ活性を発現するのに必要とされるキナーゼドメインが知られている（例えば、非特許文献１および２参照）。内因性の基質として、Mad1（例えば、非特許文献３参照）、Spcl10p（Nuflp）（例えば、非特許文献４参照）、CHK2（例えば、非特許文献５参照）、Borealin（例えば、非特許文献６参照）などが知られている。ＴＴＫ発現は、細胞増殖と相関し、そして細胞周期の制御において役割を果たす。また、特許文献１には、ＴＴＫが悪性卵巣癌で発現していること、ＴＴＫの発現量を測定する工程を含むスクリーニング方法が記載されている。また、特許文献２には、ＴＴＫ活性の検出による癌細胞の特定方法、腫瘍成長を抑制する薬剤の特定に関する出願であり、スクリーニング方法としてtau、cdc25、およびそれらの部分ペプチドを基質として利用したＴＴＫ活性測定方法が記載されている。また、特許文献３には、ＴＴＫ活性のクリーニング方法としてp38MAPKの部分ペプチドを基質として利用したＴＴＫ活性測定方法が記載されている。
　抗がん剤の候補として知られるピリジン系化合物としては、特許文献４、５および６に記載されるものがある。類似の化合物としては、特許文献７が知られている。特許文献４には、抗がん作用を有するピリジン誘導体が開示されているが、ピリジン２位の置換基がピラゾール基に限定されている。特許文献５には、抗がん作用を有する複素環誘導体が開示されている。ピリジン誘導体はその中間体として開示されており、抗がん作用については開示されていない。特許文献６には、抗がん作用を有するピリジン誘導体が開示されているが、ピリジン４位の置換基がアミノ基である誘導体については開示されていない。
国際公開第０１／９４６２９号パンフレット 国際公開第０２／０６８４４４号パンフレット 特開２００７－１０４９１１号公報 国際公開第２００６／１１８２３１号パンフレット 国際公開第２００６／０８７５３８号パンフレット 国際公開第２００２／０２０４９５号パンフレット 国際公開第２００６／０８３６７３号パンフレット 国際公開第２００８／０２４９６３号パンフレット 国際公開第２００５／０２３７６１号パンフレット 国際公開第２００４／０６５３７８号パンフレット 国際公開第２００４／０３７８０８号パンフレット 国際公開第２００１／０９００７４号パンフレット 特開平１１－４９６７８号パンフレット 独国特許発明第２４１７９１６号明細書 国際公開第２００９／０５８９２３号パンフレット 国際公開第２００９／００７０２９号パンフレット 国際公開第２００８／１５６７２６号パンフレット 国際公開第２００８／０５３８１２号パンフレット 国際公開第２００８／１１５３６９号パンフレット 国際公開第２００８／０７３６８７号パンフレット 国際公開第２００１／０６２２３３号パンフレット 国際公開第２００９／０２４８２４号パンフレット 国際公開第２００９／０３２６９４号パンフレット
Millsら、J.Biol.Chem.(1992)267,16000-16006 Lindbergら、Oncogene(1993)8,351-359 Liuら、Mol.Biol.Cell.(2003)14,1638-51 Friedmanら、J.Biol.Chem.(2001)276,17958-17967 Weiら、J.Biol.Chem.(2005)280,7748-7757 Jellumaら、Cell(2008)25,233-246
　本発明は、ＴＴＫプロテインキナーゼの有効な阻害剤を提供し、ひいては有効な抗がん剤を提供することを課題とする。
　上記課題は、本発明において提供される化合物およびその関連発明（たとえば、医薬組成物、ＴＴＫ阻害剤など）によって解決された。
　本出願人は、ＴＴＫキナーゼの作用を阻害し、上記病気を治療する医薬品を製剤化するのに特に有用になるような特定の特性を有する新規の一連の化合物の発見に成功した。特に、本化合物は、充実性腫瘍か、血液の腫瘍のいずれかとして発生するＴＴＫキナーゼが活性であることがわかっているガンのような増殖性の病気の治療において、特に、結腸直腸のガン、乳ガン、肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガンまたは膀胱ガンおよび腎臓ガン、同様に、白血病およびリンパ腫のような病気において有用である。
　したがって、たとえば、本発明は、以下を提供する。
（１）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中、
Ｒ１は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、
式：－ＳＯ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、式：－ＳＯ２Ｒｆ（ここで、Ｒｆは上記と同義）で示される基またはＲｂとＲｃは窒素原子と一緒になって置換または非置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは－ＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂとＲｃは上記と同義）である。）で示される基、
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｇは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、Ｒｄは上記と同義）で示される基、
式：－ＳＲｅ（式中、Ｒｅは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、
または
式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは上記と同義である。）で示される基であり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記と同義である。）で示される基、
または式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは上記と同義である。）で示される基であり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４は水素、ハロゲンまたは式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは上記と同義である。）で示される基であり、
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは上記と同義である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記と同義である。）で示される基もしくは
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは上記と同義である。）で示される基
または
Ｒ４とＲ５は隣接する炭素原子と一緒になって置換または非置換の環を形成していてもよい。ただし、Ｒ５が式：－ＮＲｂＲｃであり、Ｒｂが水素、Ｒｃが置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合は、Ｒ３は置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１～Ｒ５のうち少なくとも３つは水素ではない。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物もしくはプロドラッグ（エステル、アミドなど）を含有するＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
　（２）Ｒ１が置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｇは項目（１）と同義である。）で示される基、
または
式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは項目（１）と同義である。）で示される基であり、
Ｒ２が置換もしくは非置換のヘテロアリール、シアノまたはニトロであり、
Ｒ３が水素または置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ５が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１）と同義である。）で示される基または
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは項目（１）と同義である。）で示される基である、項目（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
　（２Ａ）Ｒ１が置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｇは項目（１）と同義である。）で示される基、
または
式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは項目（１）と同義である。）で示される基であり、
Ｒ２が置換もしくは非置換のヘテロアリール、シアノまたはニトロであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ５が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂは項目（１）と同義であり、Ｒｃは置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のチオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリドン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、インドール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアシルまたは－ＳＯ２Ｒｆ（ここで、Ｒｆは上記と同義）である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１）と同義である。）で示される基または
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは項目（１）と同義である。）で示される基である、項目（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
　（３）Ｒ３が置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１）と同義である。）で示される基または式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１）と同義である。）で示される基である、項目（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
　（４）Ｒ５が式：－ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂは項目（１）と同義であり、Ｒｃが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で示される基または式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で示される基である項目（１）～（３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
　（４Ａ）項目（１）～（４）のいずれかに記載のＴＴＫ阻害剤のプロドラッグ。
　（５）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－ＳＯ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｇは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－ＳＲｅ（式中、Ｒｅは項目（１）と同義である。）で示される基、
または
式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは項目（１）と同義である。）で示される基であり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のヘテロアリール、シアノまたはニトロであり、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４は水素、ハロゲンまたは式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１）と同義である。）で示される基であり、
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１）と同義である。）で示される基、
または
Ｒ４とＲ５は隣接する炭素原子と一緒になって置換または非置換の環を形成していてもよい。ただし、Ｒ５が式：－ＮＲｂＲｃであり、Ｒｂが水素、Ｒｃが置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合は、Ｒ３は置換もしくは非置換のアミノである。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（６）Ｒ２がシアノまたはニトロであり、Ｒ３が水素または置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が式：－ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂが項目（１）と同義であり、Ｒｃが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基である、項目（５）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（７）Ｒ５が式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、ＲＡ１およびＲＡ２は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－ＳＯ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｇは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－ＳＲｅ（式中、Ｒｅは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは項目（１）と同義である。）で示される基、
またはＲＡ２はＲＡ１が結合している炭素の隣接炭素原子に結合し、ＲＡ１と一緒になって置換または非置換の環を形成していてもよく、
ｎは１～４の整数であり、
ＲＢは水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルである。）で示される基である、項目（５）または（６）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（８）Ｒ５が式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、ＲＡ１およびＲＡ２は項目（７）と同義である。）で示される基である、項目（５）～（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（９）ＲＡ１が置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、ＲＡ２が置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、項目（５）～（８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１０）Ｒ１が式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは項目（１）と同義である。）で示される基または式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１）と同義である。）で示される基である、項目（５）～（９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１１）Ｒａが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒｂが水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールであり、Ｒｃが水素または置換もしくは非置換のアルキルである、項目（５）～（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１２）Ｒ２がシアノである、項目（５）～（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１３）Ｒ２がニトロである、項目（５）～（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１４）Ｒ３が置換もしくは非置換のアミノである、項目（５）～（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１５）Ｒ３が水素である、項目（５）～（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１６）Ｒ２がシアノまたはニトロであり、Ｒ３が置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が置換または非置換のアリールである、項目（５）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１７）Ｒ２がシアノまたはニトロであり、Ｒ３が置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４とＲ５が隣接する炭素原子と一緒になって、式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｘは－Ｎ－、－Ｏ－または－ＣＨ２－であり、ＲＤは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－ＳＯ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｇは項目（１）と同義である。）で示される基、
式：－ＳＲｅ（式中、Ｒｅは項目（１）と同義である。）で示される基または
式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは項目（１）と同義である。）で示される基であり、ｍは１～４の整数である、項目（５）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１８）Ｒ１が式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは項目（１）と同義である。）で示される基であり、Ｒ２がシアノまたはニトロであり、Ｒ４は、式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１）と同義である。）で示される基である、項目（５）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１９）項目（５）～（１８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
　（２０）ＴＴＫ阻害剤である項目（１９）記載の医薬組成物。
　（２１）ＴＴＫに関連する疾患、障害または状態の処置または予防のための医薬である項目（１９）記載の医薬組成物。
　（２２）がんの治療および／または予防のための、項目（１）～（４）、（２Ａ）、（１９）～（２１）のいずれかに記載の医薬組成物。
　（２３）項目（１）～（１８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、がんの予防または治療方法。
　（２４）がんの治療薬および／または予防薬の製造のための、項目（１）～（１８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
　（２５）がんの治療および／または予防のための、項目（１）～（１８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　たとえば、本発明は、以下を提供する。
　（１’）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、
Ｒ１は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、
式：－ＳＯ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、
式：－ＳＯＲｆ（式中、Ｒｆは上記と同義である。）で示される基、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲｂとＲｃは窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは式：－ＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂとＲｃは上記と同義である。）で示される基、
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｇは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、Ｒｄは上記と同義である。）で示される基、
式：－ＳＲｅ（式中、Ｒｅは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、
または式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは上記と同義である。）で示される基であり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記と同義である。）で示される基、
または式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは上記と同義である。）で示される基であり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４は水素、ハロゲンまたは式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは上記と同義である。）で示される基であり、
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは上記と同義である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記と同義である。）で示される基もしくは
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは上記と同義である。）で示される基
または
Ｒ４とＲ５は隣接する炭素原子と一緒になって置換または非置換の環を形成していてもよい。
ただし、Ｒ５が式：－ＮＲｂＲｃで示される基であり、Ｒｂが水素、Ｒｃが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合は、Ｒ３は非置換のアミノであり、
Ｒ１が式：－ＳＲｅ（式中、Ｒｅは上記と同義である。）で示される基である場合は、Ｒ５は式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記と同義である。）で示される基ではなく、
Ｒ１～Ｒ５のうち水素の数は２以下である。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
　（２’）Ｒ１が置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは項目（１’）と同義である。）で示される基、
または
式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは項目（１’）と同義である。）で示される基であり、
Ｒ２が置換もしくは非置換のヘテロアリール、シアノまたはニトロであり、
Ｒ３が水素または置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ５が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１’）と同義である。）で示される基または
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは項目（１’）と同義である。）で示される基である、項目（１’）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
　（２Ａ’）Ｒ１が置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは項目（１’）と同義である。）で示される基、
または
式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは項目（１’）と同義である。）で示される基であり、
Ｒ２が置換もしくは非置換のヘテロアリール、シアノまたはニトロであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ５が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂは項目（１’）と同義であり、Ｒｃは置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のチオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリドン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、インドール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアシルまたは－ＳＯ２Ｒｆ（ここで、Ｒｆは項目（１’）と同義）である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１’）と同義である。）で示される基または
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは項目（１’）と同義である。）で示される基である、項目（１’）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
　（３’）Ｒ３が置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１’）と同義である。）で示される基または式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１’）と同義である。）で示される基である、項目（１’）または（２’）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
　（４’）Ｒ５が式：－ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂは項目（１’）と同義であり、Ｒｃが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で示される基または式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で示される基である、項目（１’）～（３’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
　（５’）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－ＳＯ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－ＳＲｅ（式中、Ｒｅは項目（１’）と同義である。）で示される基、
または
式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは項目（１’）と同義である。）で示される基であり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のヘテロアリール、シアノまたはニトロであり、
Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４は水素、ハロゲンまたは式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１’）と同義である。）で示される基であり、
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１’）と同義である。）で示される基、
または
Ｒ４とＲ５は隣接する炭素原子と一緒になって置換または非置換の環を形成していてもよい。
ただし、Ｒ５が式：－ＮＲｂＲｃであり、Ｒｂが水素、Ｒｃが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合は、Ｒ３は非置換のアミノであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同時に水素ではない。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（６’）Ｒ２がシアノまたはニトロであり、Ｒ３が水素または置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が式：－ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂが項目（１’）と同義であり、Ｒｃが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基である、項目（５’）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（７’）Ｒ５が式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、ＲＡ１およびＲＡ２は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－ＳＯ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－ＳＲｅ（式中、Ｒｅは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは項目（１’）と同義である。）で示される基、
またはＲＡ２はＲＡ１が結合している炭素の隣接炭素原子に結合し、ＲＡ１と一緒になって置換または非置換の環を形成していてもよく、
ｎは１～４の整数であり、
ＲＢは水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルである。）で示される基である、項目（５’）または（６’）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（８’）Ｒ５が式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、ＲＡ１およびＲＡ２は項目（７’）と同義である。）で示される基である、項目（５’）～（８’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（９’）Ｒ５が式（ＩＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、ＲＡ１およびＲＡ２は項目（７’）と同義である。）で示される基である、項目（５’）～（８’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１０’）ＲＡ１が置換もしくは非置換のヘテロアリール、式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１’）と同義である。）で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１’）と同義である。）で示される基、置換もしくは非置換のアルケニル、式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは項目（１’）と同義である。）で示される基または置換もしくは非置換のアルキルであり、ＲＡ２が式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは項目（１’）と同義である。）で示される基、式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１’）と同義である。）で示される基、式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは項目（１’）と同義である。）で示される基、式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは項目（１’）と同義である。）で示される基、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、項目（５’）～（９’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１１’）Ｒ１が式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは項目（１’）と同義である。）で示される基または式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１’）と同義である。）で示される基である、項目（５’）～（１０’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１２’）Ｒａが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒｂが水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールであり、Ｒｃが水素または置換もしくは非置換のアルキルである、項目（５’）～（１１’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１３’）Ｒ２がシアノである、項目（５’）～（１２’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１４’）Ｒ２がニトロである、項目（５’）～（１３’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１５’）Ｒ３が置換もしくは非置換のアミノである、項目（５’）～（１４’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１６’）Ｒ３が水素である、項目（５’）～（１５’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１７’）Ｒ２がシアノまたはニトロであり、Ｒ３が置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が置換または非置換のアリールである、項目（５’）～（１６’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１８’）Ｒ２がシアノまたはニトロであり、Ｒ３が置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４とＲ５が隣接する炭素原子と一緒になって、式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｘは－ＮＨ－、－Ｏ－または－ＣＨ２－であり、ＲＤは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－ＳＯ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは項目（１’）と同義である。）で示される基、
式：－ＳＲｅ（式中、Ｒｅは項目（１’）と同義である。）で示される基または
式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは項目（１’）と同義である。）で示される基であり、ｍは０～４の整数である、項目（５’）～（１７’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（１９’）項目（５’）～（１８’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
　（２０’）ＴＴＫ阻害剤である項目（１９’）記載の医薬組成物。
　（２１’）がんの治療および／または予防のための、項目（１’）～（４’）、（２Ａ’）、（１９’）および（２０’）のいずれかに記載の医薬組成物。
　（２２’）項目（５’）～（１８’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、がんの予防または治療方法。
　（２３’）がんの治療薬および／または予防薬の製造のための、項目（５’）～（１８’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
　（２４’）がんの治療および／または予防のための、項目（５’）～（１８’）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　（２５’）項目（１’）～（４’）および（２Ａ’）のいずれかに記載のＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物を投与することを特徴とする、がんの予防または治療方法。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害剤に関する。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗がん剤に関する。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤に関する。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤に関する。
　ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤に関する。
　本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなどに関する。
　本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなどに関する。
　本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなどに関する。
　従って、本発明のこれらおよび他の利点は、以下の詳細な説明を読めば、明白である。
　本発明は、ＴＴＫプロテインキナーゼの有効な阻害剤を提供し、ひいてはがんなどのＴＴＫに関連する疾患、障害または状態に対する有効な医薬を提供する。
　以下、本発明を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の修飾語など（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」などの冠詞など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　本明細書において使用される略語を以下に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「アルキル」とは、炭素数１～１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。例えば、炭素数１～６または１～４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状または分枝状のアルケニルを包含し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニルなどが挙げられる。
　本明細書中、「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個またはそれ以上の三重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。さらに１個またはそれ以上の二重結合を有していてもよい。
　本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素数３～１５の環状飽和炭化水素基を包含し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。
　なお、本明細書中、「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５～１２の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノナン、１－アダマンチル、２－アダマンチルなどが挙げられる。
　また、本明細書中、「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。
　本明細書中、「シクロアルケニル」は、炭素数３～７個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。
　本明細書中、「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）および多環芳香族炭化水素基（例：１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル、１－フェナントリル、２－フェナントリル、３－フェナントリル、４－フェナントリル、９－フェナントリルなど）を包含する。例えば、フェニルまたはナフチル（１－ナフチル、２－ナフチル）が挙げられる。
　本明細書中、「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基および縮合芳香族複素環式基を包含する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい５～８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を包含する。縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい５～８員の芳香環が、１～４個の５～８員の芳香族炭素環もしくは他の５～８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を包含する。
　本明細書中、「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：２－フリル、３－フリル）、チエニル（例：２－チエニル、３－チエニル）、ピロリル（例：１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例：１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例：１－テトラゾリル、２－テトラゾリル、５－テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、ピリジル（例：２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例：３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、フラザニル（例：３－フラザニル）、ピラジニル（例：２－ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、ベンゾフリル（例：２－ベンゾ［ｂ］フリル、３－ベンゾ［ｂ］フリル、４－ベンゾ［ｂ］フリル、５－ベンゾ［ｂ］フリル、６－ベンゾ［ｂ］フリル、７－ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、４－ベンゾ［ｂ］チエニル、５－ベンゾ［ｂ］チエニル、６－ベンゾ［ｂ］チエニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例：１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、６－キノキサリニル）、シンノリニル（例：３－シンノリニル、４－シンノリニル、５－シンノリニル、６－シンノリニル、７－シンノリニル、８－シンノリニル）、キナゾリル（例：２－キナゾリニル、４－キナゾリニル、５－キナゾリニル、６－キナゾリニル、７－キナゾリニル、８－キナゾリニル）、キノリル（例：２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、６－キノリル、７－キノリル、８－キノリル）、フタラジニル（例：１－フタラジニル、５－フタラジニル、６－フタラジニル）、イソキノリル（例：１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、６－イソキノリル、７－イソキノリル、８－イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２－プテリジニル、４－プテリジニル、６－プテリジニル、７－プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１－アクリジニル、２－アクリジニル、３－アクリジニル、４－アクリジニル、９－アクリジニル）、インドリル（例：１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、イソインドリル、フェナジニル（例：１－フェナジニル、２－フェナジニル）またはフェノチアジニル（例：１－フェノチアジニル、２－フェノチアジニル、３－フェノチアジニル、４－フェノチアジニル）などが挙げられる。
　本明細書中、「ヘテロサイクリル」とは、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を包含する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数１～４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５～６員環が挙げられる）やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。例えば５～８員環である。例えば、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル、ピロリジノン、１－イミダゾリニル、２－イミダゾリニル、４－イミダゾリニル、１－イミダゾリジニル、２－イミダゾリジニル、４－イミダゾリジニル、イミダゾリジノン、１－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、４－ピラゾリニル、１－ピラゾリジニル、３－ピラゾリジニル、４－ピラゾリジニル、ピペリジノン、ピペリジノ、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル、ピペラジノン、２－モルホリニル、３－モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
　本明細書中、「アシル」とは、ホルミル、置換または非置換のアルキルカルボニル、置換または非置換のアルケニルカルボニル、置換または非置換のシクロアルキルカルボニル、置換または非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換または非置換のアリールカルボニル、置換または非置換のヘテロアリールカルボニル、置換または非置換のヘテロサイクリルカルボニルを包含する。
　本明細書中、「アルキレン」とは、メチレンが１～６個連続した２価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンなどが挙げられる。
　本明細書中、「アルケニレン」とは、メチレンが２～６個連続した２価の基であって、炭素－炭素結合の少なくとも１つが二重結合であるものを包含する。
　本明細書中、「アルキニレン」とは、メチレンが２～６個連続した２価の基であって、炭素－炭素結合の少なくとも１つが三重結合であるものを包含する。
　本明細書中、「ＲｂとＲｃが窒素原子と一緒になって形成する、置換または非置換の含窒素ヘテロ環」とは、以下の環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（ここで、Ｒとしては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換または非置換のアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシが挙げられる）。
　本明細書中、「ＲＡ１とＲＡ２が窒素原子と一緒になって形成する、置換または非置換の含窒素ヘテロ環」とは、以下の環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（ここで、Ｒ’としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、－ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、置換もしくは非置換のアルコキシが挙げられる）。
　本明細書中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５における式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記（１’）と同義である。）は、各々異なっていてもよい。Ｒ１、Ｒ２およびＲ５における式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは上記（１’）と同義である。）は、各々異なっていてもよい。Ｒ１、Ｒ４およびＲ５における式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは上記（１’）と同義である。）は、各々異なっていてもよい。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアシル」、「置換もしくは非置換のアルキレン」、「置換もしくは非置換のアルケニレン」、「置換もしくは非置換のアルキニレン」または「ＲｂとＲｃが窒素原子と一緒になって形成する、置換または非置換の含窒素ヘテロ環」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル、アダマンチル）、シクロアルキルアルキル（例：シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アリール（例：フェニル、ナフチル）、アリールアルキル（例：ベンジル、フェネチル）、ヘテロアリール（例：ピリジル、フリル）、ヘテロアリールアルキル（例：ピリジルメチル）、ヘテロサイクリル（例：ピペリジル）、ヘテロサイクリルアルキル（例：モルホリルメチル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例：ＯＣＦ３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アリールオキシ（例：フェニルオキシ）、アルキルオキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、アミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、スルファモイル、オキソ、カルバモイルなどからなる群から選択される。１～４個の当該置換基で置換されていてもよい。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」、「置換もしくは非置換のスルファモイル」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、スルファモイル、カルバモイル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヒドロキシ、メルカプト、スルフィノ、スルホ、アミノなどが挙げられる。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル」、「置換もしくは非置換のアリールアルキル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキル」、「置換もしくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ」、「ハロゲン化アルキル」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」および「置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアルコキシ」および「ハロゲン化アルコキシ」のアルコキシ部分は、上記「アルコキシ」を意味する。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル」および「置換もしくは非置換のアルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル」および「置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のアリールアルキル」、「置換もしくは非置換のアリールカルボニル」、「置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のアリールスルホニル」および「置換もしくは非置換のアリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル」および「置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　本明細書中、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキル」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル」および「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
　本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
　塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩などの脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩などのアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩などのヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などの第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
　酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの酸性アミノ酸などが挙げられる。
　溶媒和物とは、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物などが挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物などを挙げることができる。
　（本発明の好ましいピリジン誘導体化合物）
　このＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物に含まれる化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物もしくはプロドラッグ（エステル、アミドなど）において、上記置換基は、本明細書において記載される任意の置換基であり得、たとえば、課題を解決するための手段において例示した任意の好ましい置換基を使用することができる。
　本発明のピリジン誘導体を考慮する場合、以下の要素を考慮することができる。
　本発明の好ましい実施形態において、以下（Ａ１）～（Ａ３）に例示する。各記号は上記記載と同義である。
　（Ａ１）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１’）と同義である。
　一般式［１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
において、
　Ｒ１としては、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、－ＳＲｅ、－ＳＯ２Ｒｆ、水素が挙げられる。
　例えば、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃが挙げられる。
　ここで、ＲａおよびＲｂとしては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであることが挙げられる。ここで、置換もしくは非置換のアルキルとは、特にアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、C1－C7アルキル、アシルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、脂肪族環状アルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルが挙げられる。また、脂肪族環状アルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロへプチル、アダマンチル、ビシクロヘキサニル、ビシクロノニル、およびビシクロオクタニルが挙げられる。Ｒｃとしては、水素または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ｒ１としては例えば、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃが挙げられる。ここでＲａおよびＲｂは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。Ｒｃは水素が挙げられる。
　Ｒ２としては、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ 、置換もしくは非置換のアルキル基または水素が挙げられる。
　例えば、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　例えば、シアノである。
　Ｒ３としては、置換もしくは非置換のアミノ、水素、ハロゲンが挙げられる。
　例えば、置換もしくは非置換のアミノまたは水素である。
　例えば、－ＮＨ２である。
　Ｒ４としては、水素、－ＮＲｂＲｃ、ハロゲンが挙げられる。
　例えば、水素である。
　Ｒ５としては、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは水素が挙げられる。
　例えば、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄまたは－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄである。
ここで、Ｒｂとしては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。Ｒｃとしては、水素が挙げられる。Ｒｄとしては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ｒ５としては、例えば、－ＮＲｂＲｃであり、Ｒｂが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒｃが水素である。
ここで、Ｒｂとしては、置換フェニルまたは置換チオフェンが挙げられる。置換フェニルまたは置換チオフェンの置換基としては、ヘテロアリール、アミノ、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルケニルが挙げられる。
　以下の実施形態もまた、１つの実施形態でありうる。
　（Ａ２）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１’）と同義である。
　一般式［１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
において、
　Ｒ１としては、－ＯＲａまたは－ＮＲｂＲｃが挙げられる。
　Ｒ２としては、シアノ、ニトロまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ３としては、－ＮＨ２が挙げられる。
　Ｒ４としては、水素が挙げられる。
　Ｒ５としては、－ＮＲｂＲｃが挙げられる。
ここで、Ｒ５としては、以下に示す（Ｂ１）～（Ｂ４）が挙げられる。
　（Ｂ１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  
　ここで、ＲＡ１としては、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
ＲＡ１としては、以下に示される置換基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（ここで、Ｒとしては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシが挙げられる）。
　ＲＡ２としては、各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。
　上記（Ａ２）で定義される形態のうち、Ｒ５としては、以下の置換基も挙げられる。
　（Ｂ２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（ここで、Ｒとしては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシが挙げられる。ｐとしては、１～３の整数が挙げられる。ＹはＣＨ、ＳまたはＮが挙げられる。Ｚとしては、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＲＸが挙げられる。ＲＸとしては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシが挙げられる）。
　上記（Ａ２）で定義される形態のうち、Ｒ５として、以下の式で示される置換基も挙げられる。
　（Ｂ３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　ここで、Ｌとしては、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒｇ）－、－Ｎ（Ｒｇ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｍ－、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレンが挙げられる。ここで、Ｒｇは上記（１’）と同義であり、ｍは１～５の整数である。
　ＲＡ１’およびＲＡ２は、各々上記（Ｂ１）で示すＲＡ１およびＲＡ２と同義である。
　上記（Ａ２）で定義される形態のうち、Ｒ５として、以下の式で示される置換基も挙げられる。
　（Ｂ４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　ここで、ＲＡ１およびＲＡ２は上記（７’）と同義である。
　別の実施形態では、以下に示される化合物が挙げられる。
　（Ａ３）
各置換基の定義は、特に断りのないもの以外は、上記項目（１’）と同義である。
　一般式［１a］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
ここで、Ｒ５は上記（Ａ２）で定義された（Ｂ１）～（Ｂ３）が挙げられる。
　別の実施形態では、本発明は、以下（Ｃ１）～（Ｃ４）で示される形態も挙げられる。
　（Ｃ１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
上記化合物は、ＴＴＫ阻害剤としての用途を見出したことにその特徴を有する。
（ここで、各置換基の定義は上記項目（１’）と同義である）。
　（Ｃ２）
　さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で表される式の構造を有する。
（ここで、各置換基の定義は、上記項目（１’）と同義であり、Ｒ３としては、置換もしくは非置換のアミノ、水素、置換もしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。ＲＡとしては、置換もしくは非置換のヘテロアリール、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる）。
　（Ｃ３）
　さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で表される式の構造を有する。
（ここで、各置換基の定義は、上記項目（１’）と同義である。Ｘとしては、－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＣＨ２－が挙げられる。ＲＡとしては、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる）。
　（Ｃ４）
　さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で表される式の構造を有する。
（ここで、各置換基の定義は、上記項目（１’）と同義である）。
　なおさらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で表される式の構造を有する。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記項目（１’）と同義であり、ＲＡ１、ＲＡ２は、上記項目（７’）と同義である。
　そして、Ｒ１としては、以下が挙げられる。
a1:-ORa、-NRbRc、置換もしくは非置換のアルキル、または-C(=O)-Rd
a2:-ORa
a3:-NRbRc
a4:-N(置換もしくは非置換のアリール)(置換もしくは非置換のアルキル)、-N(置換もしくは非置換のアルキル)(置換もしくは非置換のアルキル)、-N(置換もしくは非置換のアルキル)(置換もしくは非置換のヘテロサイクリル)、または-N(置換もしくは非置換のアリール)(置換もしくは非置換のヘテロサイクリル)
a5:-NH(置換もしくは非置換のアリール)、-NH(置換もしくは非置換のヘテロサイクリル)、または-NH(置換もしくは非置換のアルキル)
a6:-O-(置換もしくは非置換のアリール)、-O-(置換もしくは非置換のヘテロサイクリル)、または-O-(置換もしくは非置換のアルキル)。
　Ｒ２としては、以下が挙げられる。
b1:-CN、-NO2または置換もしくは非置換のヘテロアリール
b2:-CN
b3:-NO2
b4:置換もしくは非置換のヘテロアリール。
　Ｒ３としては、以下が挙げられる。
c1:水素
c2:-NH2。
　ＲＡ１としては、以下が挙げられる。
d1:置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル
d2:置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルケニル
d3:置換もしくは非置換のヘテロアリール
d4:置換もしくは非置換のアシル
d5:置換もしくは非置換のアルケニル。
　ＲＡ２としては、以下が挙げられる。
e1:置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル
e2:置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル
e3:置換もしくは非置換のアルコキシ
e4:置換もしくは非置換のアルキル
e5:置換もしくは非置換のアミノ。
　R1,R2,R3,RA1,RA2の組み合わせとしては、以下を挙げることができる。
(R1,R2,R3,RA1,RA2)=
(a1,b1,c1,d1,e1),(a2,b1,c1,d1,e1),(a3,b1,c1,d1,e1),(a4,b1,c1,d1,e1),(a5,b1,c1,d1,e1),(a6,b1,c1,d1,e1),(a1,b2,c1,d1,e1),(a2,b2,c1,d1,e1),(a3,b2,c1,d1,e1),(a4,b2,c1,d1,e1),(a5,b2,c1,d1,e1),(a6,b2,c1,d1,e1),(a1,b3,c1,d1,e1),(a2,b3,c1,d1,e1),(a3,b3,c1,d1,e1),(a4,b3,c1,d1,e1),(a5,b3,c1,d1,e1),(a6,b3,c1,d1,e1),(a1,b4,c1,d1,e1),(a2,b4,c1,d1,e1),(a3,b4,c1,d1,e1),(a4,b4,c1,d1,e1),(a5,b4,c1,d1,e1),(a6,b4,c1,d1,e1),(a1,b1,c2,d1,e1),(a2,b1,c2,d1,e1),(a3,b1,c2,d1,e1),(a4,b1,c2,d1,e1),(a5,b1,c2,d1,e1),(a6,b1,c2,d1,e1),(a1,b2,c2,d1,e1),(a2,b2,c2,d1,e1),(a3,b2,c2,d1,e1),(a4,b2,c2,d1,e1),(a5,b2,c2,d1,e1),(a6,b2,c2,d1,e1),(a1,b3,c2,d1,e1),(a2,b3,c2,d1,e1),(a3,b3,c2,d1,e1),(a4,b3,c2,d1,e1),(a5,b3,c2,d1,e1),(a6,b3,c2,d1,e1),(a1,b4,c2,d1,e1),(a2,b4,c2,d1,e1),(a3,b4,c2,d1,e1),(a4,b4,c2,d1,e1),(a5,b4,c2,d1,e1),(a6,b4,c2,d1,e1),(a1,b1,c1,d2,e1),(a2,b1,c1,d2,e1),(a3,b1,c1,d2,e1),(a4,b1,c1,d2,e1),(a5,b1,c1,d2,e1),(a6,b1,c1,d2,e1),(a1,b2,c1,d2,e1),(a2,b2,c1,d2,e1),(a3,b2,c1,d2,e1),(a4,b2,c1,d2,e1),(a5,b2,c1,d2,e1),(a6,b2,c1,d2,e1),(a1,b3,c1,d2,e1),(a2,b3,c1,d2,e1),(a3,b3,c1,d2,e1),(a4,b3,c1,d2,e1),(a5,b3,c1,d2,e1),(a6,b3,c1,d2,e1),(a1,b4,c1,d2,e1),(a2,b4,c1,d2,e1),(a3,b4,c1,d2,e1),(a4,b4,c1,d2,e1),(a5,b4,c1,d2,e1),(a6,b4,c1,d2,e1),(a1,b1,c2,d2,e1),(a2,b1,c2,d2,e1),(a3,b1,c2,d2,e1),(a4,b1,c2,d2,e1),(a5,b1,c2,d2,e1),(a6,b1,c2,d2,e1),(a1,b2,c2,d2,e1),(a2,b2,c2,d2,e1),(a3,b2,c2,d2,e1),(a4,b2,c2,d2,e1),(a5,b2,c2,d2,e1),(a6,b2,c2,d2,e1),(a1,b3,c2,d2,e1),(a2,b3,c2,d2,e1),(a3,b3,c2,d2,e1),(a4,b3,c2,d2,e1),(a5,b3,c2,d2,e1),(a6,b3,c2,d2,e1),(a1,b4,c2,d2,e1),(a2,b4,c2,d2,e1),(a3,b4,c2,d2,e1),(a4,b4,c2,d2,e1),(a5,b4,c2,d2,e1),(a6,b4,c2,d2,e1),(a1,b1,c1,d3,e1),(a2,b1,c1,d3,e1),(a3,b1,c1,d3,e1),(a4,b1,c1,d3,e1),(a5,b1,c1,d3,e1),(a6,b1,c1,d3,e1),(a1,b2,c1,d3,e1),(a2,b2,c1,d3,e1),(a3,b2,c1,d3,e1),(a4,b2,c1,d3,e1),(a5,b2,c1,d3,e1),(a6,b2,c1,d3,e1),(a1,b3,c1,d3,e1),(a2,b3,c1,d3,e1),(a3,b3,c1,d3,e1),(a4,b3,c1,d3,e1),(a5,b3,c1,d3,e1),(a6,b3,c1,d3,e1),(a1,b4,c1,d3,e1),(a2,b4,c1,d3,e1),(a3,b4,c1,d3,e1),(a4,b4,c1,d3,e1),(a5,b4,c1,d3,e1),(a6,b4,c1,d3,e1),(a1,b1,c2,d3,e1),(a2,b1,c2,d3,e1),(a3,b1,c2,d3,e1),(a4,b1,c2,d3,e1),(a5,b1,c2,d3,e1),(a6,b1,c2,d3,e1),(a1,b2,c2,d3,e1),(a2,b2,c2,d3,e1),(a3,b2,c2,d3,e1),(a4,b2,c2,d3,e1),(a5,b2,c2,d3,e1),(a6,b2,c2,d3,e1),(a1,b3,c2,d3,e1),(a2,b3,c2,d3,e1),(a3,b3,c2,d3,e1),(a4,b3,c2,d3,e1),(a5,b3,c2,d3,e1),(a6,b3,c2,d3,e1),(a1,b4,c2,d3,e1),(a2,b4,c2,d3,e1),(a3,b4,c2,d3,e1),(a4,b4,c2,d3,e1),(a5,b4,c2,d3,e1),(a6,b4,c2,d3,e1),(a1,b1,c1,d4,e1),(a2,b1,c1,d4,e1),(a3,b1,c1,d4,e1),(a4,b1,c1,d4,e1),(a5,b1,c1,d4,e1),(a6,b1,c1,d4,e1),(a1,b2,c1,d4,e1),(a2,b2,c1,d4,e1),(a3,b2,c1,d4,e1),(a4,b2,c1,d4,e1),(a5,b2,c1,d4,e1),(a6,b2,c1,d4,e1),(a1,b3,c1,d4,e1),(a2,b3,c1,d4,e1),(a3,b3,c1,d4,e1),(a4,b3,c1,d4,e1),(a5,b3,c1,d4,e1),(a6,b3,c1,d4,e1),(a1,b4,c1,d4,e1),(a2,b4,c1,d4,e1),(a3,b4,c1,d4,e1),(a4,b4,c1,d4,e1),(a5,b4,c1,d4,e1),(a6,b4,c1,d4,e1),(a1,b1,c2,d4,e1),(a2,b1,c2,d4,e1),(a3,b1,c2,d4,e1),(a4,b1,c2,d4,e1),(a5,b1,c2,d4,e1),(a6,b1,c2,d4,e1),(a1,b2,c2,d4,e1),(a2,b2,c2,d4,e1),(a3,b2,c2,d4,e1),(a4,b2,c2,d4,e1),(a5,b2,c2,d4,e1),(a6,b2,c2,d4,e1),(a1,b3,c2,d4,e1),(a2,b3,c2,d4,e1),(a3,b3,c2,d4,e1),(a4,b3,c2,d4,e1),(a5,b3,c2,d4,e1),(a6,b3,c2,d4,e1),(a1,b4,c2,d4,e1),(a2,b4,c2,d4,e1),(a3,b4,c2,d4,e1),(a4,b4,c2,d4,e1),(a5,b4,c2,d4,e1),(a6,b4,c2,d4,e1),(a1,b1,c1,d5,e1),(a2,b1,c1,d5,e1),(a3,b1,c1,d5,e1),(a4,b1,c1,d5,e1),(a5,b1,c1,d5,e1),(a6,b1,c1,d5,e1),(a1,b2,c1,d5,e1),(a2,b2,c1,d5,e1),(a3,b2,c1,d5,e1),(a4,b2,c1,d5,e1),(a5,b2,c1,d5,e1),(a6,b2,c1,d5,e1),(a1,b3,c1,d5,e1),(a2,b3,c1,d5,e1),(a3,b3,c1,d5,e1),(a4,b3,c1,d5,e1),(a5,b3,c1,d5,e1),(a6,b3,c1,d5,e1),(a1,b4,c1,d5,e1),(a2,b4,c1,d5,e1),(a3,b4,c1,d5,e1),(a4,b4,c1,d5,e1),(a5,b4,c1,d5,e1),(a6,b4,c1,d5,e1),(a1,b1,c2,d5,e1),(a2,b1,c2,d5,e1),(a3,b1,c2,d5,e1),(a4,b1,c2,d5,e1),(a5,b1,c2,d5,e1),(a6,b1,c2,d5,e1),(a1,b2,c2,d5,e1),(a2,b2,c2,d5,e1),(a3,b2,c2,d5,e1),(a4,b2,c2,d5,e1),(a5,b2,c2,d5,e1),(a6,b2,c2,d5,e1),(a1,b3,c2,d5,e1),(a2,b3,c2,d5,e1),(a3,b3,c2,d5,e1),(a4,b3,c2,d5,e1),(a5,b3,c2,d5,e1),(a6,b3,c2,d5,e1),(a1,b4,c2,d5,e1),(a2,b4,c2,d5,e1),(a3,b4,c2,d5,e1),(a4,b4,c2,d5,e1),(a5,b4,c2,d5,e1),(a6,b4,c2,d5,e1),(a1,b1,c1,d1,e2),(a2,b1,c1,d1,e2),(a3,b1,c1,d1,e2),(a4,b1,c1,d1,e2),(a5,b1,c1,d1,e2),(a6,b1,c1,d1,e2),(a1,b2,c1,d1,e2),(a2,b2,c1,d1,e2),(a3,b2,c1,d1,e2),(a4,b2,c1,d1,e2),(a5,b2,c1,d1,e2),(a6,b2,c1,d1,e2),(a1,b3,c1,d1,e2),(a2,b3,c1,d1,e2),(a3,b3,c1,d1,e2),(a4,b3,c1,d1,e2),(a5,b3,c1,d1,e2),(a6,b3,c1,d1,e2),(a1,b4,c1,d1,e2),(a2,b4,c1,d1,e2),(a3,b4,c1,d1,e2),(a4,b4,c1,d1,e2),(a5,b4,c1,d1,e2),(a6,b4,c1,d1,e2),(a1,b1,c2,d1,e2),(a2,b1,c2,d1,e2),(a3,b1,c2,d1,e2),(a4,b1,c2,d1,e2),(a5,b1,c2,d1,e2),(a6,b1,c2,d1,e2),(a1,b2,c2,d1,e2),(a2,b2,c2,d1,e2),(a3,b2,c2,d1,e2),(a4,b2,c2,d1,e2),(a5,b2,c2,d1,e2),(a6,b2,c2,d1,e2),(a1,b3,c2,d1,e2),(a2,b3,c2,d1,e2),(a3,b3,c2,d1,e2),(a4,b3,c2,d1,e2),(a5,b3,c2,d1,e2),(a6,b3,c2,d1,e2),(a1,b4,c2,d1,e2),(a2,b4,c2,d1,e2),(a3,b4,c2,d1,e2),(a4,b4,c2,d1,e2),(a5,b4,c2,d1,e2),(a6,b4,c2,d1,e2),(a1,b1,c1,d2,e2),(a2,b1,c1,d2,e2),(a3,b1,c1,d2,e2),(a4,b1,c1,d2,e2),(a5,b1,c1,d2,e2),(a6,b1,c1,d2,e2),(a1,b2,c1,d2,e2),(a2,b2,c1,d2,e2),(a3,b2,c1,d2,e2),(a4,b2,c1,d2,e2),(a5,b2,c1,d2,e2),(a6,b2,c1,d2,e2),(a1,b3,c1,d2,e2),(a2,b3,c1,d2,e2),(a3,b3,c1,d2,e2),(a4,b3,c1,d2,e2),(a5,b3,c1,d2,e2),(a6,b3,c1,d2,e2),(a1,b4,c1,d2,e2),(a2,b4,c1,d2,e2),(a3,b4,c1,d2,e2),(a4,b4,c1,d2,e2),(a5,b4,c1,d2,e2),(a6,b4,c1,d2,e2),(a1,b1,c2,d2,e2),(a2,b1,c2,d2,e2),(a3,b1,c2,d2,e2),(a4,b1,c2,d2,e2),(a5,b1,c2,d2,e2),(a6,b1,c2,d2,e2),(a1,b2,c2,d2,e2),(a2,b2,c2,d2,e2),(a3,b2,c2,d2,e2),(a4,b2,c2,d2,e2),(a5,b2,c2,d2,e2),(a6,b2,c2,d2,e2),(a1,b3,c2,d2,e2),(a2,b3,c2,d2,e2),(a3,b3,c2,d2,e2),(a4,b3,c2,d2,e2),(a5,b3,c2,d2,e2),(a6,b3,c2,d2,e2),(a1,b4,c2,d2,e2),(a2,b4,c2,d2,e2),(a3,b4,c2,d2,e2),(a4,b4,c2,d2,e2),(a5,b4,c2,d2,e2),(a6,b4,c2,d2,e2),(a1,b1,c1,d3,e2),(a2,b1,c1,d3,e2),(a3,b1,c1,d3,e2),(a4,b1,c1,d3,e2),(a5,b1,c1,d3,e2),(a6,b1,c1,d3,e2),(a1,b2,c1,d3,e2),(a2,b2,c1,d3,e2),(a3,b2,c1,d3,e2),(a4,b2,c1,d3,e2),(a5,b2,c1,d3,e2),(a6,b2,c1,d3,e2),(a1,b3,c1,d3,e2),(a2,b3,c1,d3,e2),(a3,b3,c1,d3,e2),(a4,b3,c1,d3,e2),(a5,b3,c1,d3,e2),(a6,b3,c1,d3,e2),(a1,b4,c1,d3,e2),(a2,b4,c1,d3,e2),(a3,b4,c1,d3,e2),(a4,b4,c1,d3,e2),(a5,b4,c1,d3,e2),(a6,b4,c1,d3,e2),(a1,b1,c2,d3,e2),(a2,b1,c2,d3,e2),(a3,b1,c2,d3,e2),(a4,b1,c2,d3,e2),(a5,b1,c2,d3,e2),(a6,b1,c2,d3,e2),(a1,b2,c2,d3,e2),(a2,b2,c2,d3,e2),(a3,b2,c2,d3,e2),(a4,b2,c2,d3,e2),(a5,b2,c2,d3,e2),(a6,b2,c2,d3,e2),(a1,b3,c2,d3,e2),(a2,b3,c2,d3,e2),(a3,b3,c2,d3,e2),(a4,b3,c2,d3,e2),(a5,b3,c2,d3,e2),(a6,b3,c2,d3,e2),(a1,b4,c2,d3,e2),(a2,b4,c2,d3,e2),(a3,b4,c2,d3,e2),(a4,b4,c2,d3,e2),(a5,b4,c2,d3,e2),(a6,b4,c2,d3,e2),
(a1,b1,c1,d4,e2),(a2,b1,c1,d4,e2),(a3,b1,c1,d4,e2),(a4,b1,c1,d4,e2),(a5,b1,c1,d4,e2),(a6,b1,c1,d4,e2),(a1,b2,c1,d4,e2),(a2,b2,c1,d4,e2),(a3,b2,c1,d4,e2),(a4,b2,c1,d4,e2),(a5,b2,c1,d4,e2),(a6,b2,c1,d4,e2),(a1,b3,c1,d4,e2),(a2,b3,c1,d4,e2),(a3,b3,c1,d4,e2),(a4,b3,c1,d4,e2),(a5,b3,c1,d4,e2),(a6,b3,c1,d4,e2),(a1,b4,c1,d4,e2),(a2,b4,c1,d4,e2),(a3,b4,c1,d4,e2),(a4,b4,c1,d4,e2),(a5,b4,c1,d4,e2),(a6,b4,c1,d4,e2),(a1,b1,c2,d4,e2),(a2,b1,c2,d4,e2),(a3,b1,c2,d4,e2),(a4,b1,c2,d4,e2),(a5,b1,c2,d4,e2),(a6,b1,c2,d4,e2),(a1,b2,c2,d4,e2),(a2,b2,c2,d4,e2),(a3,b2,c2,d4,e2),(a4,b2,c2,d4,e2),(a5,b2,c2,d4,e2),(a6,b2,c2,d4,e2),(a1,b3,c2,d4,e2),(a2,b3,c2,d4,e2),(a3,b3,c2,d4,e2),(a4,b3,c2,d4,e2),(a5,b3,c2,d4,e2),(a6,b3,c2,d4,e2),(a1,b4,c2,d4,e2),(a2,b4,c2,d4,e2),(a3,b4,c2,d4,e2),(a4,b4,c2,d4,e2),(a5,b4,c2,d4,e2),(a6,b4,c2,d4,e2),(a1,b1,c1,d5,e2),(a2,b1,c1,d5,e2),(a3,b1,c1,d5,e2),(a4,b1,c1,d5,e2),(a5,b1,c1,d5,e2),(a6,b1,c1,d5,e2),(a1,b2,c1,d5,e2),(a2,b2,c1,d5,e2),(a3,b2,c1,d5,e2),(a4,b2,c1,d5,e2),(a5,b2,c1,d5,e2),(a6,b2,c1,d5,e2),(a1,b3,c1,d5,e2),(a2,b3,c1,d5,e2),(a3,b3,c1,d5,e2),(a4,b3,c1,d5,e2),(a5,b3,c1,d5,e2),(a6,b3,c1,d5,e2),(a1,b4,c1,d5,e2),(a2,b4,c1,d5,e2),(a3,b4,c1,d5,e2),(a4,b4,c1,d5,e2),(a5,b4,c1,d5,e2),(a6,b4,c1,d5,e2),(a1,b1,c2,d5,e2),(a2,b1,c2,d5,e2),(a3,b1,c2,d5,e2),(a4,b1,c2,d5,e2),(a5,b1,c2,d5,e2),(a6,b1,c2,d5,e2),(a1,b2,c2,d5,e2),(a2,b2,c2,d5,e2),(a3,b2,c2,d5,e2),(a4,b2,c2,d5,e2),(a5,b2,c2,d5,e2),(a6,b2,c2,d5,e2),(a1,b3,c2,d5,e2),(a2,b3,c2,d5,e2),(a3,b3,c2,d5,e2),(a4,b3,c2,d5,e2),(a5,b3,c2,d5,e2),(a6,b3,c2,d5,e2),(a1,b4,c2,d5,e2),(a2,b4,c2,d5,e2),(a3,b4,c2,d5,e2),(a4,b4,c2,d5,e2),(a5,b4,c2,d5,e2),(a6,b4,c2,d5,e2),(a1,b1,c1,d1,e3),(a2,b1,c1,d1,e3),(a3,b1,c1,d1,e3),(a4,b1,c1,d1,e3),(a5,b1,c1,d1,e3),(a6,b1,c1,d1,e3),(a1,b2,c1,d1,e3),(a2,b2,c1,d1,e3),(a3,b2,c1,d1,e3),(a4,b2,c1,d1,e3),(a5,b2,c1,d1,e3),(a6,b2,c1,d1,e3),(a1,b3,c1,d1,e3),(a2,b3,c1,d1,e3),(a3,b3,c1,d1,e3),(a4,b3,c1,d1,e3),(a5,b3,c1,d1,e3),(a6,b3,c1,d1,e3),(a1,b4,c1,d1,e3),(a2,b4,c1,d1,e3),(a3,b4,c1,d1,e3),(a4,b4,c1,d1,e3),(a5,b4,c1,d1,e3),(a6,b4,c1,d1,e3),(a1,b1,c2,d1,e3),(a2,b1,c2,d1,e3),(a3,b1,c2,d1,e3),(a4,b1,c2,d1,e3),(a5,b1,c2,d1,e3),(a6,b1,c2,d1,e3),(a1,b2,c2,d1,e3),(a2,b2,c2,d1,e3),(a3,b2,c2,d1,e3),(a4,b2,c2,d1,e3),(a5,b2,c2,d1,e3),(a6,b2,c2,d1,e3),(a1,b3,c2,d1,e3),(a2,b3,c2,d1,e3),(a3,b3,c2,d1,e3),(a4,b3,c2,d1,e3),(a5,b3,c2,d1,e3),(a6,b3,c2,d1,e3),(a1,b4,c2,d1,e3),(a2,b4,c2,d1,e3),(a3,b4,c2,d1,e3),(a4,b4,c2,d1,e3),(a5,b4,c2,d1,e3),(a6,b4,c2,d1,e3),(a1,b1,c1,d2,e3),(a2,b1,c1,d2,e3),(a3,b1,c1,d2,e3),(a4,b1,c1,d2,e3),(a5,b1,c1,d2,e3),(a6,b1,c1,d2,e3),(a1,b2,c1,d2,e3),(a2,b2,c1,d2,e3),(a3,b2,c1,d2,e3),(a4,b2,c1,d2,e3),(a5,b2,c1,d2,e3),(a6,b2,c1,d2,e3),(a1,b3,c1,d2,e3),(a2,b3,c1,d2,e3),(a3,b3,c1,d2,e3),(a4,b3,c1,d2,e3),(a5,b3,c1,d2,e3),(a6,b3,c1,d2,e3),(a1,b4,c1,d2,e3),(a2,b4,c1,d2,e3),(a3,b4,c1,d2,e3),(a4,b4,c1,d2,e3),(a5,b4,c1,d2,e3),(a6,b4,c1,d2,e3),(a1,b1,c2,d2,e3),(a2,b1,c2,d2,e3),(a3,b1,c2,d2,e3),(a4,b1,c2,d2,e3),(a5,b1,c2,d2,e3),(a6,b1,c2,d2,e3),(a1,b2,c2,d2,e3),(a2,b2,c2,d2,e3),(a3,b2,c2,d2,e3),(a4,b2,c2,d2,e3),(a5,b2,c2,d2,e3),(a6,b2,c2,d2,e3),(a1,b3,c2,d2,e3),(a2,b3,c2,d2,e3),(a3,b3,c2,d2,e3),(a4,b3,c2,d2,e3),(a5,b3,c2,d2,e3),(a6,b3,c2,d2,e3),(a1,b4,c2,d2,e3),(a2,b4,c2,d2,e3),(a3,b4,c2,d2,e3),(a4,b4,c2,d2,e3),(a5,b4,c2,d2,e3),(a6,b4,c2,d2,e3),(a1,b1,c1,d3,e3),(a2,b1,c1,d3,e3),(a3,b1,c1,d3,e3),(a4,b1,c1,d3,e3),(a5,b1,c1,d3,e3),(a6,b1,c1,d3,e3),(a1,b2,c1,d3,e3),(a2,b2,c1,d3,e3),(a3,b2,c1,d3,e3),(a4,b2,c1,d3,e3),(a5,b2,c1,d3,e3),(a6,b2,c1,d3,e3),(a1,b3,c1,d3,e3),(a2,b3,c1,d3,e3),(a3,b3,c1,d3,e3),(a4,b3,c1,d3,e3),(a5,b3,c1,d3,e3),(a6,b3,c1,d3,e3),(a1,b4,c1,d3,e3),(a2,b4,c1,d3,e3),(a3,b4,c1,d3,e3),(a4,b4,c1,d3,e3),(a5,b4,c1,d3,e3),(a6,b4,c1,d3,e3),(a1,b1,c2,d3,e3),(a2,b1,c2,d3,e3),(a3,b1,c2,d3,e3),(a4,b1,c2,d3,e3),(a5,b1,c2,d3,e3),(a6,b1,c2,d3,e3),(a1,b2,c2,d3,e3),(a2,b2,c2,d3,e3),(a3,b2,c2,d3,e3),(a4,b2,c2,d3,e3),(a5,b2,c2,d3,e3),(a6,b2,c2,d3,e3),(a1,b3,c2,d3,e3),(a2,b3,c2,d3,e3),(a3,b3,c2,d3,e3),(a4,b3,c2,d3,e3),(a5,b3,c2,d3,e3),(a6,b3,c2,d3,e3),(a1,b4,c2,d3,e3),(a2,b4,c2,d3,e3),(a3,b4,c2,d3,e3),(a4,b4,c2,d3,e3),(a5,b4,c2,d3,e3),(a6,b4,c2,d3,e3),(a1,b1,c1,d4,e3),(a2,b1,c1,d4,e3),(a3,b1,c1,d4,e3),(a4,b1,c1,d4,e3),(a5,b1,c1,d4,e3),(a6,b1,c1,d4,e3),(a1,b2,c1,d4,e3),(a2,b2,c1,d4,e3),(a3,b2,c1,d4,e3),(a4,b2,c1,d4,e3),(a5,b2,c1,d4,e3),(a6,b2,c1,d4,e3),(a1,b3,c1,d4,e3),(a2,b3,c1,d4,e3),(a3,b3,c1,d4,e3),(a4,b3,c1,d4,e3),(a5,b3,c1,d4,e3),(a6,b3,c1,d4,e3),(a1,b4,c1,d4,e3),(a2,b4,c1,d4,e3),(a3,b4,c1,d4,e3),(a4,b4,c1,d4,e3),(a5,b4,c1,d4,e3),(a6,b4,c1,d4,e3),(a1,b1,c2,d4,e3),(a2,b1,c2,d4,e3),(a3,b1,c2,d4,e3),(a4,b1,c2,d4,e3),(a5,b1,c2,d4,e3),(a6,b1,c2,d4,e3),(a1,b2,c2,d4,e3),(a2,b2,c2,d4,e3),(a3,b2,c2,d4,e3),(a4,b2,c2,d4,e3),(a5,b2,c2,d4,e3),(a6,b2,c2,d4,e3),(a1,b3,c2,d4,e3),(a2,b3,c2,d4,e3),(a3,b3,c2,d4,e3),(a4,b3,c2,d4,e3),(a5,b3,c2,d4,e3),(a6,b3,c2,d4,e3),(a1,b4,c2,d4,e3),(a2,b4,c2,d4,e3),(a3,b4,c2,d4,e3),(a4,b4,c2,d4,e3),(a5,b4,c2,d4,e3),(a6,b4,c2,d4,e3),(a1,b1,c1,d5,e3),(a2,b1,c1,d5,e3),(a3,b1,c1,d5,e3),(a4,b1,c1,d5,e3),(a5,b1,c1,d5,e3),(a6,b1,c1,d5,e3),(a1,b2,c1,d5,e3),(a2,b2,c1,d5,e3),(a3,b2,c1,d5,e3),(a4,b2,c1,d5,e3),(a5,b2,c1,d5,e3),(a6,b2,c1,d5,e3),(a1,b3,c1,d5,e3),(a2,b3,c1,d5,e3),(a3,b3,c1,d5,e3),(a4,b3,c1,d5,e3),(a5,b3,c1,d5,e3),(a6,b3,c1,d5,e3),(a1,b4,c1,d5,e3),(a2,b4,c1,d5,e3),(a3,b4,c1,d5,e3),(a4,b4,c1,d5,e3),(a5,b4,c1,d5,e3),(a6,b4,c1,d5,e3),(a1,b1,c2,d5,e3),(a2,b1,c2,d5,e3),(a3,b1,c2,d5,e3),(a4,b1,c2,d5,e3),(a5,b1,c2,d5,e3),(a6,b1,c2,d5,e3),(a1,b2,c2,d5,e3),(a2,b2,c2,d5,e3),(a3,b2,c2,d5,e3),(a4,b2,c2,d5,e3),(a5,b2,c2,d5,e3),(a6,b2,c2,d5,e3),(a1,b3,c2,d5,e3),(a2,b3,c2,d5,e3),(a3,b3,c2,d5,e3),(a4,b3,c2,d5,e3),(a5,b3,c2,d5,e3),(a6,b3,c2,d5,e3),(a1,b4,c2,d5,e3),(a2,b4,c2,d5,e3),(a3,b4,c2,d5,e3),(a4,b4,c2,d5,e3),(a5,b4,c2,d5,e3),(a6,b4,c2,d5,e3),(a1,b1,c1,d1,e4),(a2,b1,c1,d1,e4),(a3,b1,c1,d1,e4),(a4,b1,c1,d1,e4),(a5,b1,c1,d1,e4),(a6,b1,c1,d1,e4),(a1,b2,c1,d1,e4),(a2,b2,c1,d1,e4),(a3,b2,c1,d1,e4),(a4,b2,c1,d1,e4),(a5,b2,c1,d1,e4),(a6,b2,c1,d1,e4),(a1,b3,c1,d1,e4),(a2,b3,c1,d1,e4),(a3,b3,c1,d1,e4),(a4,b3,c1,d1,e4),(a5,b3,c1,d1,e4),(a6,b3,c1,d1,e4),(a1,b4,c1,d1,e4),(a2,b4,c1,d1,e4),(a3,b4,c1,d1,e4),(a4,b4,c1,d1,e4),(a5,b4,c1,d1,e4),(a6,b4,c1,d1,e4),(a1,b1,c2,d1,e4),(a2,b1,c2,d1,e4),(a3,b1,c2,d1,e4),(a4,b1,c2,d1,e4),(a5,b1,c2,d1,e4),(a6,b1,c2,d1,e4),(a1,b2,c2,d1,e4),(a2,b2,c2,d1,e4),(a3,b2,c2,d1,e4),(a4,b2,c2,d1,e4),(a5,b2,c2,d1,e4),(a6,b2,c2,d1,e4),(a1,b3,c2,d1,e4),(a2,b3,c2,d1,e4),(a3,b3,c2,d1,e4),(a4,b3,c2,d1,e4),(a5,b3,c2,d1,e4),(a6,b3,c2,d1,e4),(a1,b4,c2,d1,e4),(a2,b4,c2,d1,e4),(a3,b4,c2,d1,e4),(a4,b4,c2,d1,e4),(a5,b4,c2,d1,e4),(a6,b4,c2,d1,e4),(a1,b1,c1,d2,e4),(a2,b1,c1,d2,e4),(a3,b1,c1,d2,e4),(a4,b1,c1,d2,e4),(a5,b1,c1,d2,e4),(a6,b1,c1,d2,e4),(a1,b2,c1,d2,e4),(a2,b2,c1,d2,e4),(a3,b2,c1,d2,e4),(a4,b2,c1,d2,e4),(a5,b2,c1,d2,e4),(a6,b2,c1,d2,e4),(a1,b3,c1,d2,e4),(a2,b3,c1,d2,e4),(a3,b3,c1,d2,e4),(a4,b3,c1,d2,e4),(a5,b3,c1,d2,e4),(a6,b3,c1,d2,e4),(a1,b4,c1,d2,e4),(a2,b4,c1,d2,e4),(a3,b4,c1,d2,e4),(a4,b4,c1,d2,e4),(a5,b4,c1,d2,e4),(a6,b4,c1,d2,e4),(a1,b1,c2,d2,e4),(a2,b1,c2,d2,e4),(a3,b1,c2,d2,e4),(a4,b1,c2,d2,e4),(a5,b1,c2,d2,e4),(a6,b1,c2,d2,e4),(a1,b2,c2,d2,e4),(a2,b2,c2,d2,e4),(a3,b2,c2,d2,e4),(a4,b2,c2,d2,e4),(a5,b2,c2,d2,e4),(a6,b2,c2,d2,e4),(a1,b3,c2,d2,e4),(a2,b3,c2,d2,e4),(a3,b3,c2,d2,e4),(a4,b3,c2,d2,e4),(a5,b3,c2,d2,e4),(a6,b3,c2,d2,e4),(a1,b4,c2,d2,e4),(a2,b4,c2,d2,e4),(a3,b4,c2,d2,e4),(a4,b4,c2,d2,e4),(a5,b4,c2,d2,e4),(a6,b4,c2,d2,e4),(a1,b1,c1,d3,e4),(a2,b1,c1,d3,e4),(a3,b1,c1,d3,e4),(a4,b1,c1,d3,e4),(a5,b1,c1,d3,e4),(a6,b1,c1,d3,e4),(a1,b2,c1,d3,e4),(a2,b2,c1,d3,e4),(a3,b2,c1,d3,e4),(a4,b2,c1,d3,e4),(a5,b2,c1,d3,e4),(a6,b2,c1,d3,e4),(a1,b3,c1,d3,e4),(a2,b3,c1,d3,e4),(a3,b3,c1,d3,e4),(a4,b3,c1,d3,e4),(a5,b3,c1,d3,e4),(a6,b3,c1,d3,e4),(a1,b4,c1,d3,e4),(a2,b4,c1,d3,e4),(a3,b4,c1,d3,e4),(a4,b4,c1,d3,e4),(a5,b4,c1,d3,e4),(a6,b4,c1,d3,e4),(a1,b1,c2,d3,e4),(a2,b1,c2,d3,e4),(a3,b1,c2,d3,e4),(a4,b1,c2,d3,e4),(a5,b1,c2,d3,e4),(a6,b1,c2,d3,e4),(a1,b2,c2,d3,e4),(a2,b2,c2,d3,e4),(a3,b2,c2,d3,e4),(a4,b2,c2,d3,e4),(a5,b2,c2,d3,e4),(a6,b2,c2,d3,e4),(a1,b3,c2,d3,e4),(a2,b3,c2,d3,e4),(a3,b3,c2,d3,e4),(a4,b3,c2,d3,e4),(a5,b3,c2,d3,e4),(a6,b3,c2,d3,e4),(a1,b4,c2,d3,e4),(a2,b4,c2,d3,e4),(a3,b4,c2,d3,e4),(a4,b4,c2,d3,e4),(a5,b4,c2,d3,e4),(a6,b4,c2,d3,e4),(a1,b1,c1,d4,e4),(a2,b1,c1,d4,e4),(a3,b1,c1,d4,e4),(a4,b1,c1,d4,e4),(a5,b1,c1,d4,e4),(a6,b1,c1,d4,e4),(a1,b2,c1,d4,e4),(a2,b2,c1,d4,e4),(a3,b2,c1,d4,e4),(a4,b2,c1,d4,e4),(a5,b2,c1,d4,e4),(a6,b2,c1,d4,e4),(a1,b3,c1,d4,e4),(a2,b3,c1,d4,e4),(a3,b3,c1,d4,e4),(a4,b3,c1,d4,e4),(a5,b3,c1,d4,e4),(a6,b3,c1,d4,e4),(a1,b4,c1,d4,e4),(a2,b4,c1,d4,e4),(a3,b4,c1,d4,e4),(a4,b4,c1,d4,e4),(a5,b4,c1,d4,e4),(a6,b4,c1,d4,e4),(a1,b1,c2,d4,e4),(a2,b1,c2,d4,e4),(a3,b1,c2,d4,e4),(a4,b1,c2,d4,e4),(a5,b1,c2,d4,e4),(a6,b1,c2,d4,e4),(a1,b2,c2,d4,e4),(a2,b2,c2,d4,e4),(a3,b2,c2,d4,e4),(a4,b2,c2,d4,e4),(a5,b2,c2,d4,e4),(a6,b2,c2,d4,e4),(a1,b3,c2,d4,e4),(a2,b3,c2,d4,e4),(a3,b3,c2,d4,e4),(a4,b3,c2,d4,e4),(a5,b3,c2,d4,e4),(a6,b3,c2,d4,e4),(a1,b4,c2,d4,e4),(a2,b4,c2,d4,e4),(a3,b4,c2,d4,e4),(a4,b4,c2,d4,e4),(a5,b4,c2,d4,e4),(a6,b4,c2,d4,e4),(a1,b1,c1,d5,e4),(a2,b1,c1,d5,e4),(a3,b1,c1,d5,e4),(a4,b1,c1,d5,e4),(a5,b1,c1,d5,e4),(a6,b1,c1,d5,e4),(a1,b2,c1,d5,e4),(a2,b2,c1,d5,e4),(a3,b2,c1,d5,e4),(a4,b2,c1,d5,e4),(a5,b2,c1,d5,e4),(a6,b2,c1,d5,e4),(a1,b3,c1,d5,e4),(a2,b3,c1,d5,e4),(a3,b3,c1,d5,e4),(a4,b3,c1,d5,e4),(a5,b3,c1,d5,e4),(a6,b3,c1,d5,e4),(a1,b4,c1,d5,e4),(a2,b4,c1,d5,e4),(a3,b4,c1,d5,e4),(a4,b4,c1,d5,e4),(a5,b4,c1,d5,e4),(a6,b4,c1,d5,e4),(a1,b1,c2,d5,e4),(a2,b1,c2,d5,e4),(a3,b1,c2,d5,e4),(a4,b1,c2,d5,e4),(a5,b1,c2,d5,e4),(a6,b1,c2,d5,e4),(a1,b2,c2,d5,e4),(a2,b2,c2,d5,e4),(a3,b2,c2,d5,e4),(a4,b2,c2,d5,e4),(a5,b2,c2,d5,e4),(a6,b2,c2,d5,e4),(a1,b3,c2,d5,e4),(a2,b3,c2,d5,e4),(a3,b3,c2,d5,e4),(a4,b3,c2,d5,e4),(a5,b3,c2,d5,e4),(a6,b3,c2,d5,e4),(a1,b4,c2,d5,e4),(a2,b4,c2,d5,e4),(a3,b4,c2,d5,e4),(a4,b4,c2,d5,e4),(a5,b4,c2,d5,e4),(a6,b4,c2,d5,e4),(a1,b1,c1,d1,e5),(a2,b1,c1,d1,e5),(a3,b1,c1,d1,e5),(a4,b1,c1,d1,e5),(a5,b1,c1,d1,e5),(a6,b1,c1,d1,e5),(a1,b2,c1,d1,e5),(a2,b2,c1,d1,e5),(a3,b2,c1,d1,e5),(a4,b2,c1,d1,e5),(a5,b2,c1,d1,e5),(a6,b2,c1,d1,e5),(a1,b3,c1,d1,e5),(a2,b3,c1,d1,e5),(a3,b3,c1,d1,e5),(a4,b3,c1,d1,e5),(a5,b3,c1,d1,e5),(a6,b3,c1,d1,e5),(a1,b4,c1,d1,e5),(a2,b4,c1,d1,e5),(a3,b4,c1,d1,e5),(a4,b4,c1,d1,e5),(a5,b4,c1,d1,e5),(a6,b4,c1,d1,e5),(a1,b1,c2,d1,e5),(a2,b1,c2,d1,e5),(a3,b1,

c2,d1,e5),(a4,b1,c2,d1,e5),(a5,b1,c2,d1,e5),(a6,b1,c2,d1,e5),(a1,b2,c2,d1,e5),(a2,b2,c2,d1,e5),(a3,b2,c2,d1,e5),(a4,b2,c2,d1,e5),(a5,b2,c2,d1,e5),(a6,b2,c2,d1,e5),(a1,b3,c2,d1,e5),(a2,b3,c2,d1,e5),(a3,b3,c2,d1,e5),(a4,b3,c2,d1,e5),(a5,b3,c2,d1,e5),(a6,b3,c2,d1,e5),(a1,b4,c2,d1,e5),(a2,b4,c2,d1,e5),(a3,b4,c2,d1,e5),(a4,b4,c2,d1,e5),(a5,b4,c2,d1,e5),(a6,b4,c2,d1,e5),(a1,b1,c1,d2,e5),(a2,b1,c1,d2,e5),(a3,b1,c1,d2,e5),(a4,b1,c1,d2,e5),(a5,b1,c1,d2,e5),(a6,b1,c1,d2,e5),(a1,b2,c1,d2,e5),(a2,b2,c1,d2,e5),(a3,b2,c1,d2,e5),(a4,b2,c1,d2,e5),(a5,b2,c1,d2,e5),(a6,b2,c1,d2,e5),(a1,b3,c1,d2,e5),(a2,b3,c1,d2,e5),(a3,b3,c1,d2,e5),(a4,b3,c1,d2,e5),(a5,b3,c1,d2,e5),(a6,b3,c1,d2,e5),(a1,b4,c1,d2,e5),(a2,b4,c1,d2,e5),(a3,b4,c1,d2,e5),(a4,b4,c1,d2,e5),(a5,b4,c1,d2,e5),(a6,b4,c1,d2,e5),(a1,b1,c2,d2,e5),(a2,b1,c2,d2,e5),(a3,b1,c2,d2,e5),(a4,b1,c2,d2,e5),(a5,b1,c2,d2,e5),(a6,b1,c2,d2,e5),(a1,b2,c2,d2,e5),(a2,b2,c2,d2,e5),(a3,b2,c2,d2,e5),(a4,b2,c2,d2,e5),(a5,b2,c2,d2,e5),(a6,b2,c2,d2,e5),(a1,b3,c2,d2,e5),(a2,b3,c2,d2,e5),(a3,b3,c2,d2,e5),(a4,b3,c2,d2,e5),(a5,b3,c2,d2,e5),(a6,b3,c2,d2,e5),(a1,b4,c2,d2,e5),(a2,b4,c2,d2,e5),(a3,b4,c2,d2,e5),(a4,b4,c2,d2,e5),(a5,b4,c2,d2,e5),(a6,b4,c2,d2,e5),(a1,b1,c1,d3,e5),(a2,b1,c1,d3,e5),(a3,b1,c1,d3,e5),(a4,b1,c1,d3,e5),(a5,b1,c1,d3,e5),(a6,b1,c1,d3,e5),(a1,b2,c1,d3,e5),(a2,b2,c1,d3,e5),(a3,b2,c1,d3,e5),(a4,b2,c1,d3,e5),(a5,b2,c1,d3,e5),(a6,b2,c1,d3,e5),(a1,b3,c1,d3,e5),(a2,b3,c1,d3,e5),(a3,b3,c1,d3,e5),(a4,b3,c1,d3,e5),(a5,b3,c1,d3,e5),(a6,b3,c1,d3,e5),(a1,b4,c1,d3,e5),(a2,b4,c1,d3,e5),(a3,b4,c1,d3,e5),(a4,b4,c1,d3,e5),(a5,b4,c1,d3,e5),(a6,b4,c1,d3,e5),(a1,b1,c2,d3,e5),(a2,b1,c2,d3,e5),(a3,b1,c2,d3,e5),(a4,b1,c2,d3,e5),(a5,b1,c2,d3,e5),(a6,b1,c2,d3,e5),(a1,b2,c2,d3,e5),(a2,b2,c2,d3,e5),(a3,b2,c2,d3,e5),(a4,b2,c2,d3,e5),(a5,b2,c2,d3,e5),(a6,b2,c2,d3,e5),(a1,b3,c2,d3,e5),(a2,b3,c2,d3,e5),(a3,b3,c2,d3,e5),(a4,b3,c2,d3,e5),(a5,b3,c2,d3,e5),(a6,b3,c2,d3,e5),(a1,b4,c2,d3,e5),(a2,b4,c2,d3,e5),(a3,b4,c2,d3,e5),(a4,b4,c2,d3,e5),(a5,b4,c2,d3,e5),(a6,b4,c2,d3,e5),(a1,b1,c1,d4,e5),(a2,b1,c1,d4,e5),(a3,b1,c1,d4,e5),(a4,b1,c1,d4,e5),(a5,b1,c1,d4,e5),(a6,b1,c1,d4,e5),(a1,b2,c1,d4,e5),(a2,b2,c1,d4,e5),(a3,b2,c1,d4,e5),(a4,b2,c1,d4,e5),(a5,b2,c1,d4,e5),(a6,b2,c1,d4,e5),(a1,b3,c1,d4,e5),(a2,b3,c1,d4,e5),(a3,b3,c1,d4,e5),(a4,b3,c1,d4,e5),(a5,b3,c1,d4,e5),(a6,b3,c1,d4,e5),(a1,b4,c1,d4,e5),(a2,b4,c1,d4,e5),(a3,b4,c1,d4,e5),(a4,b4,c1,d4,e5),(a5,b4,c1,d4,e5),(a6,b4,c1,d4,e5),(a1,b1,c2,d4,e5),(a2,b1,c2,d4,e5),(a3,b1,c2,d4,e5),(a4,b1,c2,d4,e5),(a5,b1,c2,d4,e5),(a6,b1,c2,d4,e5),(a1,b2,c2,d4,e5),(a2,b2,c2,d4,e5),(a3,b2,c2,d4,e5),(a4,b2,c2,d4,e5),(a5,b2,c2,d4,e5),(a6,b2,c2,d4,e5),(a1,b3,c2,d4,e5),(a2,b3,c2,d4,e5),(a3,b3,c2,d4,e5),(a4,b3,c2,d4,e5),(a5,b3,c2,d4,e5),(a6,b3,c2,d4,e5),(a1,b4,c2,d4,e5),(a2,b4,c2,d4,e5),(a3,b4,c2,d4,e5),(a4,b4,c2,d4,e5),(a5,b4,c2,d4,e5),(a6,b4,c2,d4,e5),(a1,b1,c1,d5,e5),(a2,b1,c1,d5,e5),(a3,b1,c1,d5,e5),(a4,b1,c1,d5,e5),(a5,b1,c1,d5,e5),(a6,b1,c1,d5,e5),(a1,b2,c1,d5,e5),(a2,b2,c1,d5,e5),(a3,b2,c1,d5,e5),(a4,b2,c1,d5,e5),(a5,b2,c1,d5,e5),(a6,b2,c1,d5,e5),(a1,b3,c1,d5,e5),(a2,b3,c1,d5,e5),(a3,b3,c1,d5,e5),(a4,b3,c1,d5,e5),(a5,b3,c1,d5,e5),(a6,b3,c1,d5,e5),(a1,b4,c1,d5,e5),(a2,b4,c1,d5,e5),(a3,b4,c1,d5,e5),(a4,b4,c1,d5,e5),(a5,b4,c1,d5,e5),(a6,b4,c1,d5,e5),(a1,b1,c2,d5,e5),(a2,b1,c2,d5,e5),(a3,b1,c2,d5,e5),(a4,b1,c2,d5,e5),(a5,b1,c2,d5,e5),(a6,b1,c2,d5,e5),(a1,b2,c2,d5,e5),(a2,b2,c2,d5,e5),(a3,b2,c2,d5,e5),(a4,b2,c2,d5,e5),(a5,b2,c2,d5,e5),(a6,b2,c2,d5,e5),(a1,b3,c2,d5,e5),(a2,b3,c2,d5,e5),(a3,b3,c2,d5,e5),(a4,b3,c2,d5,e5),(a5,b3,c2,d5,e5),(a6,b3,c2,d5,e5),(a1,b4,c2,d5,e5),(a2,b4,c2,d5,e5),(a3,b4,c2,d5,e5),(a4,b4,c2,d5,e5),(a5,b4,c2,d5,e5),(a6,b4,c2,d5,e5)。
　さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
で表される式の構造を有する。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記項目（１’）と同義であり、ＲＡ１、ＲＡ２は、上記項目（７’）と同義である。
　そして、Ｒ１としては、以下が挙げられる。
a'1:-ORa、-NRbRc、置換もしくは非置換のアルキル、または-C(=O)-Rd
a'2:-ORa
a'3:-NRbRc
a'4:-N(置換もしくは非置換のアリール)(置換もしくは非置換のアルキル)、-N(置換もしくは非置換のアルキル)(置換もしくは非置換のアルキル)、-N(置換もしくは非置換のアルキル)(置換もしくは非置換のヘテロサイクリル)、または-N(置換もしくは非置換のアリール)(置換もしくは非置換のヘテロサイクリル)
a'5:-NH(置換もしくは非置換のアリール)、-NH(置換もしくは非置換のヘテロサイクリル)、または-NH(置換もしくは非置換のアルキル)
a'6:-O-(置換もしくは非置換のアリール)、-O-(置換もしくは非置換のヘテロサイクリル)、または-O-(置換もしくは非置換のアルキル)。
　Ｒ２としては、以下が挙げられる。
b'1:-CN、-NO2または置換もしくは非置換のヘテロアリール
b'2:-CN
b'3:-NO2
b'4:置換もしくは非置換のヘテロアリール。
　Ｒ３としては、以下が挙げられる。
c'1:水素
c'2:-NH2。
　ＲＡ１としては、以下が挙げられる。
d'1:置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル
d'2:置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルケニル
d'3:置換もしくは非置換のヘテロアリール
d'4:置換もしくは非置換のアシル
d'5:置換もしくは非置換のアルケニル。
　ＲＡ２としては、以下が挙げられる。
e'1:置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル
e'2:置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル
e'3:置換もしくは非置換のアルコキシ
e'4:置換もしくは非置換のアルキル
e'5:置換もしくは非置換のアミノ。
　R1,R2,R3,RA1,RA2の組み合わせとしては、以下を挙げることができる。
(R1,R2,R3,RA1,RA2)=
(a'1,b'1,c'1,d'1,e'1),(a'2,b'1,c'1,d'1,e'1),(a'3,b'1,c'1,d'1,e'1),(a'4,b'1,c'1,d'1,e'1),(a'5,b'1,c'1,d'1,e'1),(a'6,b'1,c'1,d'1,e'1),(a'1,b'2,c'1,d'1,e'1),(a'2,b'2,c'1,d'1,e'1),(a'3,b'2,c'1,d'1,e'1),(a'4,b'2,c'1,d'1,e'1),(a'5,b'2,c'1,d'1,e'1),(a'6,b'2,c'1,d'1,e'1),(a'1,b'3,c'1,d'1,e'1),(a'2,b'3,c'1,d'1,e'1),(a'3,b'3,c'1,d'1,e'1),(a'4,b'3,c'1,d'1,e'1),(a'5,b'3,c'1,d'1,e'1),(a'6,b'3,c'1,d'1,e'1),(a'1,b'4,c'1,d'1,e'1),(a'2,b'4,c'1,d'1,e'1),(a'3,b'4,c'1,d'1,e'1),(a'4,b'4,c'1,d'1,e'1),(a'5,b'4,c'1,d'1,e'1),(a'6,b'4,c'1,d'1,e'1),(a'1,b'1,c'2,d'1,e'1),(a'2,b'1,c'2,d'1,e'1),(a'3,b'1,c'2,d'1,e'1),(a'4,b'1,c'2,d'1,e'1),(a'5,b'1,c'2,d'1,e'1),(a'6,b'1,c'2,d'1,e'1),(a'1,b'2,c'2,d'1,e'1),(a'2,b'2,c'2,d'1,e'1),(a'3,b'2,c'2,d'1,e'1),(a'4,b'2,c'2,d'1,e'1),(a'5,b'2,c'2,d'1,e'1),(a'6,b'2,c'2,d'1,e'1),(a'1,b'3,c'2,d'1,e'1),(a'2,b'3,c'2,d'1,e'1),(a'3,b'3,c'2,d'1,e'1),(a'4,b'3,c'2,d'1,e'1),(a'5,b'3,c'2,d'1,e'1),(a'6,b'3,c'2,d'1,e'1),(a'1,b'4,c'2,d'1,e'1),(a'2,b'4,c'2,d'1,e'1),(a'3,b'4,c'2,d'1,e'1),(a'4,b'4,c'2,d'1,e'1),(a'5,b'4,c'2,d'1,e'1),(a'6,b'4,c'2,d'1,e'1),(a'1,b'1,c'1,d'2,e'1),(a'2,b'1,c'1,d'2,e'1),(a'3,b'1,c'1,d'2,e'1),(a'4,b'1,c'1,d'2,e'1),(a'5,b'1,c'1,d'2,e'1),(a'6,b'1,c'1,d'2,e'1),(a'1,b'2,c'1,d'2,e'1),(a'2,b'2,c'1,d'2,e'1),(a'3,b'2,c'1,d'2,e'1),(a'4,b'2,c'1,d'2,e'1),(a'5,b'2,c'1,d'2,e'1),(a'6,b'2,c'1,d'2,e'1),(a'1,b'3,c'1,d'2,e'1),(a'2,b'3,c'1,d'2,e'1),(a'3,b'3,c'1,d'2,e'1),(a'4,b'3,c'1,d'2,e'1),(a'5,b'3,c'1,d'2,e'1),(a'6,b'3,c'1,d'2,e'1),(a'1,b'4,c'1,d'2,e'1),(a'2,b'4,c'1,d'2,e'1),(a'3,b'4,c'1,d'2,e'1),(a'4,b'4,c'1,d'2,e'1),(a'5,b'4,c'1,d'2,e'1),(a'6,b'4,c'1,d'2,e'1),(a'1,b'1,c'2,d'2,e'1),(a'2,b'1,c'2,d'2,e'1),(a'3,b'1,c'2,d'2,e'1),(a'4,b'1,c'2,d'2,e'1),(a'5,b'1,c'2,d'2,e'1),(a'6,b'1,c'2,d'2,e'1),(a'1,b'2,c'2,d'2,e'1),(a'2,b'2,c'2,d'2,e'1),(a'3,b'2,c'2,d'2,e'1),(a'4,b'2,c'2,d'2,e'1),(a'5,b'2,c'2,d'2,e'1),(a'6,b'2,c'2,d'2,e'1),(a'1,b'3,c'2,d'2,e'1),(a'2,b'3,c'2,d'2,e'1),(a'3,b'3,c'2,d'2,e'1),(a'4,b'3,c'2,d'2,e'1),(a'5,b'3,c'2,d'2,e'1),(a'6,b'3,c'2,d'2,e'1),(a'1,b'4,c'2,d'2,e'1),(a'2,b'4,c'2,d'2,e'1),(a'3,b'4,c'2,d'2,e'1),(a'4,b'4,c'2,d'2,e'1),(a'5,b'4,c'2,d'2,e'1),(a'6,b'4,c'2,d'2,e'1),(a'1,b'1,c'1,d'3,e'1),(a'2,b'1,c'1,d'3,e'1),(a'3,b'1,c'1,d'3,e'1),(a'4,b'1,c'1,d'3,e'1),(a'5,b'1,c'1,d'3,e'1),(a'6,b'1,c'1,d'3,e'1),(a'1,b'2,c'1,d'3,e'1),(a'2,b'2,c'1,d'3,e'1),(a'3,b'2,c'1,d'3,e'1),(a'4,b'2,c'1,d'3,e'1),(a'5,b'2,c'1,d'3,e'1),(a'6,b'2,c'1,d'3,e'1),(a'1,b'3,c'1,d'3,e'1),(a'2,b'3,c'1,d'3,e'1),(a'3,b'3,c'1,d'3,e'1),(a'4,b'3,c'1,d'3,e'1),(a'5,b'3,c'1,d'3,e'1),(a'6,b'3,c'1,d'3,e'1),(a'1,b'4,c'1,d'3,e'1),(a'2,b'4,c'1,d'3,e'1),(a'3,b'4,c'1,d'3,e'1),(a'4,b'4,c'1,d'3,e'1),(a'5,b'4,c'1,d'3,e'1),(a'6,b'4,c'1,d'3,e'1),(a'1,b'1,c'2,d'3,e'1),(a'2,b'1,c'2,d'3,e'1),(a'3,b'1,c'2,d'3,e'1),(a'4,b'1,c'2,d'3,e'1),(a'5,b'1,c'2,d'3,e'1),(a'6,b'1,c'2,d'3,e'1),(a'1,b'2,c'2,d'3,e'1),(a'2,b'2,c'2,d'3,e'1),(a'3,b'2,c'2,d'3,e'1),(a'4,b'2,c'2,d'3,e'1),(a'5,b'2,c'2,d'3,e'1),(a'6,b'2,c'2,d'3,e'1),(a'1,b'3,c'2,d'3,e'1),(a'2,b'3,c'2,d'3,e'1),(a'3,b'3,c'2,d'3,e'1),(a'4,b'3,c'2,d'3,e'1),(a'5,b'3,c'2,d'3,e'1),(a'6,b'3,c'2,d'3,e'1),(a'1,b'4,c'2,d'3,e'1),(a'2,b'4,c'2,d'3,e'1),(a'3,b'4,c'2,d'3,e'1),(a'4,b'4,c'2,d'3,e'1),(a'5,b'4,c'2,d'3,e'1),(a'6,b'4,c'2,d'3,e'1),(a'1,b'1,c'1,d'4,e'1),(a'2,b'1,c'1,d'4,e'1),(a'3,b'1,c'1,d'4,e'1),(a'4,b'1,c'1,d'4,e'1),(a'5,b'1,c'1,d'4,e'1),(a'6,b'1,c'1,d'4,e'1),(a'1,b'2,c'1,d'4,e'1),(a'2,b'2,c'1,d'4,e'1),(a'3,b'2,c'1,d'4,e'1),(a'4,b'2,c'1,d'4,e'1),(a'5,b'2,c'1,d'4,e'1),(a'6,b'2,c'1,d'4,e'1),(a'1,b'3,c'1,d'4,e'1),(a'2,b'3,c'1,d'4,e'1),(a'3,b'3,c'1,d'4,e'1),(a'4,b'3,c'1,d'4,e'1),(a'5,b'3,c'1,d'4,e'1),(a'6,b'3,c'1,d'4,e'1),(a'1,b'4,c'1,d'4,e'1),(a'2,b'4,c'1,d'4,e'1),(a'3,b'4,c'1,d'4,e'1),(a'4,b'4,c'1,d'4,e'1),(a'5,b'4,c'1,d'4,e'1),(a'6,b'4,c'1,d'4,e'1),(a'1,b'1,c'2,d'4,e'1),(a'2,b'1,c'2,d'4,e'1),(a'3,b'1,c'2,d'4,e'1),(a'4,b'1,c'2,d'4,e'1),(a'5,b'1,c'2,d'4,e'1),(a'6,b'1,c'2,d'4,e'1),(a'1,b'2,c'2,d'4,e'1),(a'2,b'2,c'2,d'4,e'1),(a'3,b'2,c'2,d'4,e'1),(a'4,b'2,c'2,d'4,e'1),(a'5,b'2,c'2,d'4,e'1),(a'6,b'2,c'2,d'4,e'1),(a'1,b'3,c'2,d'4,e'1),(a'2,b'3,c'2,d'4,e'1),(a'3,b'3,c'2,d'4,e'1),(a'4,b'3,c'2,d'4,e'1),(a'5,b'3,c'2,d'4,e'1),(a'6,b'3,c'2,d'4,e'1),(a'1,b'4,c'2,d'4,e'1),(a'2,b'4,c'2,d'4,e'1),(a'3,b'4,c'2,d'4,e'1),(a'4,b'4,c'2,d'4,e'1),(a'5,b'4,c'2,d'4,e'1),(a'6,b'4,c'2,d'4,e'1),(a'1,b'1,c'1,d'5,e'1),(a'2,b'1,c'1,d'5,e'1),(a'3,b'1,c'1,d'5,e'1),(a'4,b'1,c'1,d'5,e'1),(a'5,b'1,c'1,d'5,e'1),(a'6,b'1,c'1,d'5,e'1),(a'1,b'2,c'1,d'5,e'1),(a'2,b'2,c'1,d'5,e'1),(a'3,b'2,c'1,d'5,e'1),(a'4,b'2,c'1,d'5,e'1),(a'5,b'2,c'1,d'5,e'1),(a'6,b'2,c'1,d'5,e'1),(a'1,b'3,c'1,d'5,e'1),(a'2,b'3,c'1,d'5,e'1),(a'3,b'3,c'1,d'5,e'1),(a'4,b'3,c'1,d'5,e'1),(a'5,b'3,c'1,d'5,e'1),(a'6,b'3,c'1,d'5,e'1),(a'1,b'4,c'1,d'5,e'1),(a'2,b'4,c'1,d'5,e'1),(a'3,b'4,c'1,d'5,e'1),(a'4,b'4,c'1,d'5,e'1),(a'5,b'4,c'1,d'5,e'1),(a'6,b'4,c'1,d'5,e'1),(a'1,b'1,c'2,d'5,e'1),(a'2,b'1,c'2,d'5,e'1),(a'3,b'1,c'2,d'5,e'1),(a'4,b'1,c'2,d'5,e'1),(a'5,b'1,c'2,d'5,e'1),(a'6,b'1,c'2,d'5,e'1),(a'1,b'2,c'2,d'5,e'1),(a'2,b'2,c'2,d'5,e'1),(a'3,b'2,c'2,d'5,e'1),(a'4,b'2,c'2,d'5,e'1),(a'5,b'2,c'2,d'5,e'1),(a'6,b'2,c'2,d'5,e'1),(a'1,b'3,c'2,d'5,e'1),(a'2,b'3,c'2,d'5,e'1),(a'3,b'3,c'2,d'5,e'1),(a'4,b'3,c'2,d'5,e'1),(a'5,b'3,c'2,d'5,e'1),(a'6,b'3,c'2,d'5,e'1),(a'1,b'4,c'2,d'5,e'1),(a'2,b'4,c'2,d'5,e'1),(a'3,b'4,c'2,d'5,e'1),(a'4,b'4,c'2,d'5,e'1),(a'5,b'4,c'2,d'5,e'1),(a'6,b'4,c'2,d'5,e'1),(a'1,b'1,c'1,d'1,e'2),(a'2,b'1,c'1,d'1,e'2),(a'3,b'1,c'1,d'1,e'2),(a'4,b'1,c'1,d'1,e'2),(a'5,b'1,c'1,d'1,e'2),(a'6,b'1,c'1,d'1,e'2),(a'1,b'2,c'1,d'1,e'2),(a'2,b'2,c'1,d'1,e'2),(a'3,b'2,c'1,d'1,e'2),(a'4,b'2,c'1,d'1,e'2),(a'5,b'2,c'1,d'1,e'2),(a'6,b'2,c'1,d'1,e'2),(a'1,b'3,c'1,d'1,e'2),(a'2,b'3,c'1,d'1,e'2),(a'3,b'3,c'1,d'1,e'2),(a'4,b'3,c'1,d'1,e'2),(a'5,b'3,c'1,d'1,e'2),(a'6,b'3,c'1,d'1,e'2),(a'1,b'4,c'1,d'1,e'2),(a'2,b'4,c'1,d'1,e'2),(a'3,b'4,c'1,d'1,e'2),(a'4,b'4,c'1,d'1,e'2),(a'5,b'4,c'1,d'1,e'2),(a'6,b'4,c'1,d'1,e'2),(a'1,b'1,c'2,d'1,e'2),(a'2,b'1,c'2,d'1,e'2),(a'3,b'1,c'2,d'1,e'2),(a'4,b'1,c'2,d'1,e'2),(a'5,b'1,c'2,d'1,e'2),(a'6,b'1,c'2,d'1,e'2),(a'1,b'2,c'2,d'1,e'2),(a'2,b'2,c'2,d'1,e'2),(a'3,b'2,c'2,d'1,e'2),(a'4,b'2,c'2,d'1,e'2),(a'5,b'2,c'2,d'1,e'2),(a'6,b'2,c'2,d'1,e'2),(a'1,b'3,c'2,d'1,e'2),(a'2,b'3,c'2,d'1,e'2),(a'3,b'3,c'2,d'1,e'2),(a'4,b'3,c'2,d'1,e'2),(a'5,b'3,c'2,d'1,e'2),(a'6,b'3,c'2,d'1,e'2),(a'1,b'4,c'2,d'1,e'2),(a'2,b'4,c'2,d'1,e'2),(a'3,b'4,c'2,d'1,e'2),(a'4,b'4,c'2,d'1,e'2),(a'5,b'4,c'2,d'1,e'2),(a'6,b'4,c'2,d'1,e'2),(a'1,b'1,c'1,d'2,e'2),(a'2,b'1,c'1,d'2,e'2),(a'3,b'1,c'1,d'2,e'2),(a'4,b'1,c'1,d'2,e'2),(a'5,b'1,c'1,d'2,e'2),(a'6,b'1,c'1,d'2,e'2),(a'1,b'2,c'1,d'2,e'2),(a'2,b'2,c'1,d'2,e'2),(a'3,b'2,c'1,d'2,e'2),(a'4,b'2,c'1,d'2,e'2),(a'5,b'2,c'1,d'2,e'2),(a'6,b'2,c'1,d'2,e'2),(a'1,b'3,c'1,d'2,e'2),(a'2,b'3,c'1,d'2,e'2),(a'3,b'3,c'1,d'2,e'2),(a'4,b'3,c'1,d'2,e'2),(a'5,b'3,c'1,d'2,e'2),(a'6,b'3,c'1,d'2,e'2),(a'1,b'4,c'1,d'2,e'2),(a'2,b'4,c'1,d'2,e'2),(a'3,b'4,c'1,d'2,e'2),(a'4,b'4,c'1,d'2,e'2),(a'5,b'4,c'1,d'2,e'2),(a'6,b'4,c'1,d'2,e'2),(a'1,b'1,c'2,d'2,e'2),(a'2,b'1,c'2,d'2,e'2),(a'3,b'1,c'2,d'2,e'2),(a'4,b'1,c'2,d'2,e'2),(a'5,b'1,c'2,d'2,e'2),(a'6,b'1,c'2,d'2,e'2),(a'1,b'2,c'2,d'2,e'2),(a'2,b'2,c'2,d'2,e'2),(a'3,b'2,c'2,d'2,e'2),(a'4,b'2,c'2,d'2,e'2),(a'5,b'2,c'2,d'2,e'2),(a'6,b'2,c'2,d'2,e'2),(a'1,b'3,c'2,d'2,e'2),(a'2,b'3,c'2,d'2,e'2),(a'3,b'3,c'2,d'2,e'2),(a'4,b'3,c'2,d'2,e'2),(a'5,b'3,c'2,d'2,e'2),(a'6,b'3,c'2,d'2,e'2),(a'1,b'4,c'2,d'2,e'2),(a'2,b'4,c'2,d'2,e'2),(a'3,b'4,c'2,d'2,e'2),(a'4,b'4,c'2,d'2,e'2),(a'5,b'4,c'2,d'2,e'2),(a'6,b'4,c'2,d'2,e'2),(a'1,b'1,c'1,d'3,e'2),(a'2,b'1,c'1,d'3,e'2),(a'3,b'1,c'1,d'3,e'2),(a'4,b'1,c'1,d'3,e'2),(a'5,b'1,c'1,d'3,e'2),(a'6,b'1,c'1,d'3,e'2),(a'1,b'2,c'1,d'3,e'2),(a'2,b'2,c'1,d'3,e'2),(a'3,b'2,c'1,d'3,e'2),(a'4,b'2,c'1,d'3,e'2),(a'5,b'2,c'1,d'3,e'2),(a'6,b'2,c'1,d'3,e'2),(a'1,b'3,c'1,d'3,e'2),(a'2,b'3,c'1,d'3,e'2),(a'3,b'3,c'1,d'3,e'2),(a'4,b'3,c'1,d'3,e'2),(a'5,b'3,c'1,d'3,e'2),(a'6,b'3,c'1,d'3,e'2),(a'1,b'4,c'1,d'3,e'2),(a'2,b'4,c'1,d'3,e'2),(a'3,b'4,c'1,d'3,e'2),(a'4,b'4,c'1,d'3,e'2),(a'5,b'4,c'1,d'3,e'2),(a'6,b'4,c'1,d'3,e'2),(a'1,b'1,c'2,d'3,e'2),(a'2,b'1,c'2,d'3,e'2),(a'3,b'1,c'2,d'3,e'2),(a'4,b'1,c'2,d'3,e'2),(a'5,b'1,c'2,d'3,e'2),(a'6,b'1,c'2,d'3,e'2),(a'1,b'2,c'2,d'3,e'2),(a'2,b'2,c'2,d'3,e'2),(a'3,b'2,c'2,d'3,e'2),(a'4,b'2,c'2,d'3,e'2),(a'5,b'2,c'2,d'3,e'2),(a'6,b'2,c'2,d'3,e'2),(a'1,b'3,c'2,d'3,e'2),(a'2,b'3,c'2,d'3,e'2),(a'3,b'3,c'2,d'3,e'2),(a'4,b'3,c'2,d'3,e'2),(a'5,b'3,c'2,d'3,e'2),(a'6,b'3,c'2,d'3,e'2),(a'1,b'4,c'2,d'3,e'2),(a'2,b'4,c'2,d'3,e'2),(a'3,b'4,c'2,d'3,e'2),(a'4,b'4,c'2,d'3,e'2),(a'5,b'4,c'2,d'3,e'2),(a'6,b'4,c'2,d'3,e'2),(a'1,b'1,c'1,d'4,e'2),(a'2,b'1,c'1,d'4,e'2),(a'3,b'1,c'1,d'4,e'2),(a'4,b'1,c'1,d'4,e'2),(a'5,b'1,c'1,d'4,e'2),(a'6,b'1,c'1,d'4,e'2),(a'1,b'2,c'1,d'4,e'2),(a'2,b'2,c'1,d'4,e'2),(a'3,b'2,c'1,d'4,e'2),(a'4,b'2,c'1,d'4,e'2),(a'5,b'2,c'1,d'4,e'2),(a'6,b'2,c'1,d'4,e'2),(a'1,b'3,c'1,d'4,e'2),(a'2,b'3,c'1,d'4,e'2),(a'3,b'3,c'1,d'4,e'2),(a'4,b'3,c'1,d'4,e'2),(a'5,b'3,c'1,d'4,e'2),(a'6,b'3,c'1,d'4,e'2),(a'1,b'4,c'1,d'4,e'2),(a'2,b'4,c'1,d'4,e'2),(a'3,b'4,c'1,d'4,e'2),(a'4,b'4,c'1,d'4,e'2),(a'5,b'4,c'1,d'4,e'2),(a'6,b'4,c'1,d'4,e'2),(a'1,b'1,c'2,d'4,e'2),(a'2,b'1,c'2,d'4,e'2),(a'3,b'1,c'2,d'4,e'2),(a'4,b'1,c'2,d'4,e'2),(a'5,b'1,c'2,d'4,e'2),(a'6,b'1,c'2,d'4,e'2),(a'1,b'2,c'2,d'4,e'2),(a'2,b'2,c'2,d'4,e'2),(a'3,b'2,c'2,d'4,e'2),(a'4,b'2,c'2,d'4,e'2),(a'5,b'2,c'2,d'4,e'2),(a'6,b'2,c'2,d'4,e'2),(a'1,b'3,c'2,d'4,e'2),(a'2,b'3,c'2,d'4,e'2),(a'3,b'3,c'2,d'4,e'2),(a'4,b'3,c'2,d'4,e'2),(a'5,b'3,c'2,d'4,e'2),(a'6,b'3,c'2,d'4,e'2),(a'1,b'4,c'2,d'4,e'2),(a'2,b'4,c'2,d'4,e'2),(a'3,b'4,c'2,d'4,e'2),(a'4,b'4,c'2,d'4,e'2),(a'5,b'4,c'2,d'4,e'2),(a'6,b'4,c'2,d'4,e'2),(a'1,b'1,c'1,d'5,e'2),(a'2,b'1,c'1,d'5,e'2),(a'3,b'1,c'1,d'5,e'2),(a'4,b'1,c'1,d'5,e'2),(a'5,b'1,c'1,d'5,e'2),(a'6,b'1,c'1,d'5,e'2),(a'1,b'2,c'1,d'5,e'2),(a'2,b'2,c'1,d'5,e'2),(a'3,b'2,c'1,d'5,e'2),(a'4,b'2,c'1,d'5,e'2),(a'5,b'2,c'1,d'5,e'2),(a'6,b'2,c'1,d'5,e'2),(a'1,b'3,c'1,d'5,e'2),(a'2,b'3,c'1,d'5,e'2),(a'3,b'3,c'1,d'5,e'2),(a'4,b'3,c'1,d'5,e'2),(a'5,b'3,c'1,d'5,e'2),(a'6,b'3,c'1,d'5,e'2),(a'1,b'4,c'1,d'5,e'2),(a'2,b'4,c'1,d'5,e'2),(a'3,b'4,c'1,d'5,e'2),(a'4,b'4,c'1,d'5,e'2),(a'5,b'4,c'1,d'5,e'2),(a'6,b'4,c'1,d'5,e'2),(a'1,b'1,c'2,d'5,e'2),(a'2,b'1,c'2,d'5,e'2),(a'3,b'1,c'2,d'5,e'2),(a'4,b'1,c'2,d'5,e'2),(a'5,b'1,c'2,d'5,e'2),(a'6,b'1,c'2,d'5,e'2),
(a'1,b'2,c'2,d'5,e'2),(a'2,b'2,c'2,d'5,e'2),(a'3,b'2,c'2,d'5,e'2),(a'4,b'2,c'2,d'5,e'2),(a'5,b'2,c'2,d'5,e'2),(a'6,b'2,c'2,d'5,e'2),(a'1,b'3,c'2,d'5,e'2),(a'2,b'3,c'2,d'5,e'2),(a'3,b'3,c'2,d'5,e'2),(a'4,b'3,c'2,d'5,e'2),(a'5,b'3,c'2,d'5,e'2),(a'6,b'3,c'2,d'5,e'2),(a'1,b'4,c'2,d'5,e'2),(a'2,b'4,c'2,d'5,e'2),(a'3,b'4,c'2,d'5,e'2),(a'4,b'4,c'2,d'5,e'2),(a'5,b'4,c'2,d'5,e'2),(a'6,b'4,c'2,d'5,e'2),(a'1,b'1,c'1,d'1,e'3),(a'2,b'1,c'1,d'1,e'3),(a'3,b'1,c'1,d'1,e'3),(a'4,b'1,c'1,d'1,e'3),(a'5,b'1,c'1,d'1,e'3),(a'6,b'1,c'1,d'1,e'3),(a'1,b'2,c'1,d'1,e'3),(a'2,b'2,c'1,d'1,e'3),(a'3,b'2,c'1,d'1,e'3),(a'4,b'2,c'1,d'1,e'3),(a'5,b'2,c'1,d'1,e'3),(a'6,b'2,c'1,d'1,e'3),(a'1,b'3,c'1,d'1,e'3),(a'2,b'3,c'1,d'1,e'3),(a'3,b'3,c'1,d'1,e'3),(a'4,b'3,c'1,d'1,e'3),(a'5,b'3,c'1,d'1,e'3),(a'6,b'3,c'1,d'1,e'3),(a'1,b'4,c'1,d'1,e'3),(a'2,b'4,c'1,d'1,e'3),(a'3,b'4,c'1,d'1,e'3),(a'4,b'4,c'1,d'1,e'3),(a'5,b'4,c'1,d'1,e'3),(a'6,b'4,c'1,d'1,e'3),(a'1,b'1,c'2,d'1,e'3),(a'2,b'1,c'2,d'1,e'3),(a'3,b'1,c'2,d'1,e'3),(a'4,b'1,c'2,d'1,e'3),(a'5,b'1,c'2,d'1,e'3),(a'6,b'1,c'2,d'1,e'3),(a'1,b'2,c'2,d'1,e'3),(a'2,b'2,c'2,d'1,e'3),(a'3,b'2,c'2,d'1,e'3),(a'4,b'2,c'2,d'1,e'3),(a'5,b'2,c'2,d'1,e'3),(a'6,b'2,c'2,d'1,e'3),(a'1,b'3,c'2,d'1,e'3),(a'2,b'3,c'2,d'1,e'3),(a'3,b'3,c'2,d'1,e'3),(a'4,b'3,c'2,d'1,e'3),(a'5,b'3,c'2,d'1,e'3),(a'6,b'3,c'2,d'1,e'3),(a'1,b'4,c'2,d'1,e'3),(a'2,b'4,c'2,d'1,e'3),(a'3,b'4,c'2,d'1,e'3),(a'4,b'4,c'2,d'1,e'3),(a'5,b'4,c'2,d'1,e'3),(a'6,b'4,c'2,d'1,e'3),(a'1,b'1,c'1,d'2,e'3),(a'2,b'1,c'1,d'2,e'3),(a'3,b'1,c'1,d'2,e'3),(a'4,b'1,c'1,d'2,e'3),(a'5,b'1,c'1,d'2,e'3),(a'6,b'1,c'1,d'2,e'3),(a'1,b'2,c'1,d'2,e'3),(a'2,b'2,c'1,d'2,e'3),(a'3,b'2,c'1,d'2,e'3),(a'4,b'2,c'1,d'2,e'3),(a'5,b'2,c'1,d'2,e'3),(a'6,b'2,c'1,d'2,e'3),(a'1,b'3,c'1,d'2,e'3),(a'2,b'3,c'1,d'2,e'3),(a'3,b'3,c'1,d'2,e'3),(a'4,b'3,c'1,d'2,e'3),(a'5,b'3,c'1,d'2,e'3),(a'6,b'3,c'1,d'2,e'3),(a'1,b'4,c'1,d'2,e'3),(a'2,b'4,c'1,d'2,e'3),(a'3,b'4,c'1,d'2,e'3),(a'4,b'4,c'1,d'2,e'3),(a'5,b'4,c'1,d'2,e'3),(a'6,b'4,c'1,d'2,e'3),(a'1,b'1,c'2,d'2,e'3),(a'2,b'1,c'2,d'2,e'3),(a'3,b'1,c'2,d'2,e'3),(a'4,b'1,c'2,d'2,e'3),(a'5,b'1,c'2,d'2,e'3),(a'6,b'1,c'2,d'2,e'3),(a'1,b'2,c'2,d'2,e'3),(a'2,b'2,c'2,d'2,e'3),(a'3,b'2,c'2,d'2,e'3),(a'4,b'2,c'2,d'2,e'3),(a'5,b'2,c'2,d'2,e'3),(a'6,b'2,c'2,d'2,e'3),(a'1,b'3,c'2,d'2,e'3),(a'2,b'3,c'2,d'2,e'3),(a'3,b'3,c'2,d'2,e'3),(a'4,b'3,c'2,d'2,e'3),(a'5,b'3,c'2,d'2,e'3),(a'6,b'3,c'2,d'2,e'3),(a'1,b'4,c'2,d'2,e'3),(a'2,b'4,c'2,d'2,e'3),(a'3,b'4,c'2,d'2,e'3),(a'4,b'4,c'2,d'2,e'3),(a'5,b'4,c'2,d'2,e'3),(a'6,b'4,c'2,d'2,e'3),(a'1,b'1,c'1,d'3,e'3),(a'2,b'1,c'1,d'3,e'3),(a'3,b'1,c'1,d'3,e'3),(a'4,b'1,c'1,d'3,e'3),(a'5,b'1,c'1,d'3,e'3),(a'6,b'1,c'1,d'3,e'3),(a'1,b'2,c'1,d'3,e'3),(a'2,b'2,c'1,d'3,e'3),(a'3,b'2,c'1,d'3,e'3),(a'4,b'2,c'1,d'3,e'3),(a'5,b'2,c'1,d'3,e'3),(a'6,b'2,c'1,d'3,e'3),(a'1,b'3,c'1,d'3,e'3),(a'2,b'3,c'1,d'3,e'3),(a'3,b'3,c'1,d'3,e'3),(a'4,b'3,c'1,d'3,e'3),(a'5,b'3,c'1,d'3,e'3),(a'6,b'3,c'1,d'3,e'3),(a'1,b'4,c'1,d'3,e'3),(a'2,b'4,c'1,d'3,e'3),(a'3,b'4,c'1,d'3,e'3),(a'4,b'4,c'1,d'3,e'3),(a'5,b'4,c'1,d'3,e'3),(a'6,b'4,c'1,d'3,e'3),(a'1,b'1,c'2,d'3,e'3),(a'2,b'1,c'2,d'3,e'3),(a'3,b'1,c'2,d'3,e'3),(a'4,b'1,c'2,d'3,e'3),(a'5,b'1,c'2,d'3,e'3),(a'6,b'1,c'2,d'3,e'3),(a'1,b'2,c'2,d'3,e'3),(a'2,b'2,c'2,d'3,e'3),(a'3,b'2,c'2,d'3,e'3),(a'4,b'2,c'2,d'3,e'3),(a'5,b'2,c'2,d'3,e'3),(a'6,b'2,c'2,d'3,e'3),(a'1,b'3,c'2,d'3,e'3),(a'2,b'3,c'2,d'3,e'3),(a'3,b'3,c'2,d'3,e'3),(a'4,b'3,c'2,d'3,e'3),(a'5,b'3,c'2,d'3,e'3),(a'6,b'3,c'2,d'3,e'3),(a'1,b'4,c'2,d'3,e'3),(a'2,b'4,c'2,d'3,e'3),(a'3,b'4,c'2,d'3,e'3),(a'4,b'4,c'2,d'3,e'3),(a'5,b'4,c'2,d'3,e'3),(a'6,b'4,c'2,d'3,e'3),(a'1,b'1,c'1,d'4,e'3),(a'2,b'1,c'1,d'4,e'3),(a'3,b'1,c'1,d'4,e'3),(a'4,b'1,c'1,d'4,e'3),(a'5,b'1,c'1,d'4,e'3),(a'6,b'1,c'1,d'4,e'3),(a'1,b'2,c'1,d'4,e'3),(a'2,b'2,c'1,d'4,e'3),(a'3,b'2,c'1,d'4,e'3),(a'4,b'2,c'1,d'4,e'3),(a'5,b'2,c'1,d'4,e'3),(a'6,b'2,c'1,d'4,e'3),(a'1,b'3,c'1,d'4,e'3),(a'2,b'3,c'1,d'4,e'3),(a'3,b'3,c'1,d'4,e'3),(a'4,b'3,c'1,d'4,e'3),(a'5,b'3,c'1,d'4,e'3),(a'6,b'3,c'1,d'4,e'3),(a'1,b'4,c'1,d'4,e'3),(a'2,b'4,c'1,d'4,e'3),(a'3,b'4,c'1,d'4,e'3),(a'4,b'4,c'1,d'4,e'3),(a'5,b'4,c'1,d'4,e'3),(a'6,b'4,c'1,d'4,e'3),(a'1,b'1,c'2,d'4,e'3),(a'2,b'1,c'2,d'4,e'3),(a'3,b'1,c'2,d'4,e'3),(a'4,b'1,c'2,d'4,e'3),(a'5,b'1,c'2,d'4,e'3),(a'6,b'1,c'2,d'4,e'3),(a'1,b'2,c'2,d'4,e'3),(a'2,b'2,c'2,d'4,e'3),(a'3,b'2,c'2,d'4,e'3),(a'4,b'2,c'2,d'4,e'3),(a'5,b'2,c'2,d'4,e'3),(a'6,b'2,c'2,d'4,e'3),(a'1,b'3,c'2,d'4,e'3),(a'2,b'3,c'2,d'4,e'3),(a'3,b'3,c'2,d'4,e'3),(a'4,b'3,c'2,d'4,e'3),(a'5,b'3,c'2,d'4,e'3),(a'6,b'3,c'2,d'4,e'3),(a'1,b'4,c'2,d'4,e'3),(a'2,b'4,c'2,d'4,e'3),(a'3,b'4,c'2,d'4,e'3),(a'4,b'4,c'2,d'4,e'3),(a'5,b'4,c'2,d'4,e'3),(a'6,b'4,c'2,d'4,e'3),(a'1,b'1,c'1,d'5,e'3),(a'2,b'1,c'1,d'5,e'3),(a'3,b'1,c'1,d'5,e'3),(a'4,b'1,c'1,d'5,e'3),(a'5,b'1,c'1,d'5,e'3),(a'6,b'1,c'1,d'5,e'3),(a'1,b'2,c'1,d'5,e'3),(a'2,b'2,c'1,d'5,e'3),(a'3,b'2,c'1,d'5,e'3),(a'4,b'2,c'1,d'5,e'3),(a'5,b'2,c'1,d'5,e'3),(a'6,b'2,c'1,d'5,e'3),(a'1,b'3,c'1,d'5,e'3),(a'2,b'3,c'1,d'5,e'3),(a'3,b'3,c'1,d'5,e'3),(a'4,b'3,c'1,d'5,e'3),(a'5,b'3,c'1,d'5,e'3),(a'6,b'3,c'1,d'5,e'3),(a'1,b'4,c'1,d'5,e'3),(a'2,b'4,c'1,d'5,e'3),(a'3,b'4,c'1,d'5,e'3),(a'4,b'4,c'1,d'5,e'3),(a'5,b'4,c'1,d'5,e'3),(a'6,b'4,c'1,d'5,e'3),(a'1,b'1,c'2,d'5,e'3),(a'2,b'1,c'2,d'5,e'3),(a'3,b'1,c'2,d'5,e'3),(a'4,b'1,c'2,d'5,e'3),(a'5,b'1,c'2,d'5,e'3),(a'6,b'1,c'2,d'5,e'3),(a'1,b'2,c'2,d'5,e'3),(a'2,b'2,c'2,d'5,e'3),(a'3,b'2,c'2,d'5,e'3),(a'4,b'2,c'2,d'5,e'3),(a'5,b'2,c'2,d'5,e'3),(a'6,b'2,c'2,d'5,e'3),(a'1,b'3,c'2,d'5,e'3),(a'2,b'3,c'2,d'5,e'3),(a'3,b'3,c'2,d'5,e'3),(a'4,b'3,c'2,d'5,e'3),(a'5,b'3,c'2,d'5,e'3),(a'6,b'3,c'2,d'5,e'3),(a'1,b'4,c'2,d'5,e'3),(a'2,b'4,c'2,d'5,e'3),(a'3,b'4,c'2,d'5,e'3),(a'4,b'4,c'2,d'5,e'3),(a'5,b'4,c'2,d'5,e'3),(a'6,b'4,c'2,d'5,e'3),(a'1,b'1,c'1,d'1,e'4),(a'2,b'1,c'1,d'1,e'4),(a'3,b'1,c'1,d'1,e'4),(a'4,b'1,c'1,d'1,e'4),(a'5,b'1,c'1,d'1,e'4),(a'6,b'1,c'1,d'1,e'4),(a'1,b'2,c'1,d'1,e'4),(a'2,b'2,c'1,d'1,e'4),(a'3,b'2,c'1,d'1,e'4),(a'4,b'2,c'1,d'1,e'4),(a'5,b'2,c'1,d'1,e'4),(a'6,b'2,c'1,d'1,e'4),(a'1,b'3,c'1,d'1,e'4),(a'2,b'3,c'1,d'1,e'4),(a'3,b'3,c'1,d'1,e'4),(a'4,b'3,c'1,d'1,e'4),(a'5,b'3,c'1,d'1,e'4),(a'6,b'3,c'1,d'1,e'4),(a'1,b'4,c'1,d'1,e'4),(a'2,b'4,c'1,d'1,e'4),(a'3,b'4,c'1,d'1,e'4),(a'4,b'4,c'1,d'1,e'4),(a'5,b'4,c'1,d'1,e'4),(a'6,b'4,c'1,d'1,e'4),(a'1,b'1,c'2,d'1,e'4),(a'2,b'1,c'2,d'1,e'4),(a'3,b'1,c'2,d'1,e'4),(a'4,b'1,c'2,d'1,e'4),(a'5,b'1,c'2,d'1,e'4),(a'6,b'1,c'2,d'1,e'4),(a'1,b'2,c'2,d'1,e'4),(a'2,b'2,c'2,d'1,e'4),(a'3,b'2,c'2,d'1,e'4),(a'4,b'2,c'2,d'1,e'4),(a'5,b'2,c'2,d'1,e'4),(a'6,b'2,c'2,d'1,e'4),(a'1,b'3,c'2,d'1,e'4),(a'2,b'3,c'2,d'1,e'4),(a'3,b'3,c'2,d'1,e'4),(a'4,b'3,c'2,d'1,e'4),(a'5,b'3,c'2,d'1,e'4),(a'6,b'3,c'2,d'1,e'4),(a'1,b'4,c'2,d'1,e'4),(a'2,b'4,c'2,d'1,e'4),(a'3,b'4,c'2,d'1,e'4),(a'4,b'4,c'2,d'1,e'4),(a'5,b'4,c'2,d'1,e'4),(a'6,b'4,c'2,d'1,e'4),(a'1,b'1,c'1,d'2,e'4),(a'2,b'1,c'1,d'2,e'4),(a'3,b'1,c'1,d'2,e'4),(a'4,b'1,c'1,d'2,e'4),(a'5,b'1,c'1,d'2,e'4),(a'6,b'1,c'1,d'2,e'4),(a'1,b'2,c'1,d'2,e'4),(a'2,b'2,c'1,d'2,e'4),(a'3,b'2,c'1,d'2,e'4),(a'4,b'2,c'1,d'2,e'4),(a'5,b'2,c'1,d'2,e'4),(a'6,b'2,c'1,d'2,e'4),(a'1,b'3,c'1,d'2,e'4),(a'2,b'3,c'1,d'2,e'4),(a'3,b'3,c'1,d'2,e'4),(a'4,b'3,c'1,d'2,e'4),(a'5,b'3,c'1,d'2,e'4),(a'6,b'3,c'1,d'2,e'4),(a'1,b'4,c'1,d'2,e'4),(a'2,b'4,c'1,d'2,e'4),(a'3,b'4,c'1,d'2,e'4),(a'4,b'4,c'1,d'2,e'4),(a'5,b'4,c'1,d'2,e'4),(a'6,b'4,c'1,d'2,e'4),(a'1,b'1,c'2,d'2,e'4),(a'2,b'1,c'2,d'2,e'4),(a'3,b'1,c'2,d'2,e'4),(a'4,b'1,c'2,d'2,e'4),(a'5,b'1,c'2,d'2,e'4),(a'6,b'1,c'2,d'2,e'4),(a'1,b'2,c'2,d'2,e'4),(a'2,b'2,c'2,d'2,e'4),(a'3,b'2,c'2,d'2,e'4),(a'4,b'2,c'2,d'2,e'4),(a'5,b'2,c'2,d'2,e'4),(a'6,b'2,c'2,d'2,e'4),(a'1,b'3,c'2,d'2,e'4),(a'2,b'3,c'2,d'2,e'4),(a'3,b'3,c'2,d'2,e'4),(a'4,b'3,c'2,d'2,e'4),(a'5,b'3,c'2,d'2,e'4),(a'6,b'3,c'2,d'2,e'4),(a'1,b'4,c'2,d'2,e'4),(a'2,b'4,c'2,d'2,e'4),(a'3,b'4,c'2,d'2,e'4),(a'4,b'4,c'2,d'2,e'4),(a'5,b'4,c'2,d'2,e'4),(a'6,b'4,c'2,d'2,e'4),(a'1,b'1,c'1,d'3,e'4),(a'2,b'1,c'1,d'3,e'4),(a'3,b'1,c'1,d'3,e'4),(a'4,b'1,c'1,d'3,e'4),(a'5,b'1,c'1,d'3,e'4),(a'6,b'1,c'1,d'3,e'4),(a'1,b'2,c'1,d'3,e'4),(a'2,b'2,c'1,d'3,e'4),(a'3,b'2,c'1,d'3,e'4),(a'4,b'2,c'1,d'3,e'4),(a'5,b'2,c'1,d'3,e'4),(a'6,b'2,c'1,d'3,e'4),(a'1,b'3,c'1,d'3,e'4),(a'2,b'3,c'1,d'3,e'4),(a'3,b'3,c'1,d'3,e'4),(a'4,b'3,c'1,d'3,e'4),(a'5,b'3,c'1,d'3,e'4),(a'6,b'3,c'1,d'3,e'4),(a'1,b'4,c'1,d'3,e'4),(a'2,b'4,c'1,d'3,e'4),(a'3,b'4,c'1,d'3,e'4),(a'4,b'4,c'1,d'3,e'4),(a'5,b'4,c'1,d'3,e'4),(a'6,b'4,c'1,d'3,e'4),(a'1,b'1,c'2,d'3,e'4),(a'2,b'1,c'2,d'3,e'4),(a'3,b'1,c'2,d'3,e'4),(a'4,b'1,c'2,d'3,e'4),(a'5,b'1,c'2,d'3,e'4),(a'6,b'1,c'2,d'3,e'4),(a'1,b'2,c'2,d'3,e'4),(a'2,b'2,c'2,d'3,e'4),(a'3,b'2,c'2,d'3,e'4),(a'4,b'2,c'2,d'3,e'4),(a'5,b'2,c'2,d'3,e'4),(a'6,b'2,c'2,d'3,e'4),(a'1,b'3,c'2,d'3,e'4),(a'2,b'3,c'2,d'3,e'4),(a'3,b'3,c'2,d'3,e'4),(a'4,b'3,c'2,d'3,e'4),(a'5,b'3,c'2,d'3,e'4),(a'6,b'3,c'2,d'3,e'4),(a'1,b'4,c'2,d'3,e'4),(a'2,b'4,c'2,d'3,e'4),(a'3,b'4,c'2,d'3,e'4),(a'4,b'4,c'2,d'3,e'4),(a'5,b'4,c'2,d'3,e'4),(a'6,b'4,c'2,d'3,e'4),(a'1,b'1,c'1,d'4,e'4),(a'2,b'1,c'1,d'4,e'4),(a'3,b'1,c'1,d'4,e'4),(a'4,b'1,c'1,d'4,e'4),(a'5,b'1,c'1,d'4,e'4),(a'6,b'1,c'1,d'4,e'4),(a'1,b'2,c'1,d'4,e'4),(a'2,b'2,c'1,d'4,e'4),(a'3,b'2,c'1,d'4,e'4),(a'4,b'2,c'1,d'4,e'4),(a'5,b'2,c'1,d'4,e'4),(a'6,b'2,c'1,d'4,e'4),(a'1,b'3,c'1,d'4,e'4),(a'2,b'3,c'1,d'4,e'4),(a'3,b'3,c'1,d'4,e'4),(a'4,b'3,c'1,d'4,e'4),(a'5,b'3,c'1,d'4,e'4),(a'6,b'3,c'1,d'4,e'4),(a'1,b'4,c'1,d'4,e'4),(a'2,b'4,c'1,d'4,e'4),(a'3,b'4,c'1,d'4,e'4),(a'4,b'4,c'1,d'4,e'4),(a'5,b'4,c'1,d'4,e'4),(a'6,b'4,c'1,d'4,e'4),(a'1,b'1,c'2,d'4,e'4),(a'2,b'1,c'2,d'4,e'4),(a'3,b'1,c'2,d'4,e'4),(a'4,b'1,c'2,d'4,e'4),(a'5,b'1,c'2,d'4,e'4),(a'6,b'1,c'2,d'4,e'4),(a'1,b'2,c'2,d'4,e'4),(a'2,b'2,c'2,d'4,e'4),(a'3,b'2,c'2,d'4,e'4),(a'4,b'2,c'2,d'4,e'4),(a'5,b'2,c'2,d'4,e'4),(a'6,b'2,c'2,d'4,e'4),(a'1,b'3,c'2,d'4,e'4),(a'2,b'3,c'2,d'4,e'4),(a'3,b'3,c'2,d'4,e'4),(a'4,b'3,c'2,d'4,e'4),(a'5,b'3,c'2,d'4,e'4),(a'6,b'3,c'2,d'4,e'4),(a'1,b'4,c'2,d'4,e'4),(a'2,b'4,c'2,d'4,e'4),(a'3,b'4,c'2,d'4,e'4),(a'4,b'4,c'2,d'4,e'4),(a'5,b'4,c'2,d'4,e'4),(a'6,b'4,c'2,d'4,e'4),(a'1,b'1,c'1,d'5,e'4),(a'2,b'1,c'1,d'5,e'4),(a'3,b'1,c'1,d'5,e'4),(a'4,b'1,c'1,d'5,e'4),(a'5,b'1,c'1,d'5,e'4),(a'6,b'1,c'1,d'5,e'4),(a'1,b'2,c'1,d'5,e'4),(a'2,b'2,c'1,d'5,e'4),(a'3,b'2,c'1,d'5,e'4),(a'4,b'2,c'1,d'5,e'4),(a'5,b'2,c'1,d'5,e'4),(a'6,b'2,c'1,d'5,e'4),(a'1,b'3,c'1,d'5,e'4),(a'2,b'3,c'1,d'5,e'4),(a'3,b'3,c'1,d'5,e'4),
(a'4,b'3,c'1,d'5,e'4),(a'5,b'3,c'1,d'5,e'4),(a'6,b'3,c'1,d'5,e'4),(a'1,b'4,c'1,d'5,e'4),(a'2,b'4,c'1,d'5,e'4),(a'3,b'4,c'1,d'5,e'4),(a'4,b'4,c'1,d'5,e'4),(a'5,b'4,c'1,d'5,e'4),(a'6,b'4,c'1,d'5,e'4),(a'1,b'1,c'2,d'5,e'4),(a'2,b'1,c'2,d'5,e'4),(a'3,b'1,c'2,d'5,e'4),(a'4,b'1,c'2,d'5,e'4),(a'5,b'1,c'2,d'5,e'4),(a'6,b'1,c'2,d'5,e'4),(a'1,b'2,c'2,d'5,e'4),(a'2,b'2,c'2,d'5,e'4),(a'3,b'2,c'2,d'5,e'4),(a'4,b'2,c'2,d'5,e'4),(a'5,b'2,c'2,d'5,e'4),(a'6,b'2,c'2,d'5,e'4),(a'1,b'3,c'2,d'5,e'4),(a'2,b'3,c'2,d'5,e'4),(a'3,b'3,c'2,d'5,e'4),(a'4,b'3,c'2,d'5,e'4),(a'5,b'3,c'2,d'5,e'4),(a'6,b'3,c'2,d'5,e'4),(a'1,b'4,c'2,d'5,e'4),(a'2,b'4,c'2,d'5,e'4),(a'3,b'4,c'2,d'5,e'4),(a'4,b'4,c'2,d'5,e'4),(a'5,b'4,c'2,d'5,e'4),(a'6,b'4,c'2,d'5,e'4),(a'1,b'1,c'1,d'1,e'5),(a'2,b'1,c'1,d'1,e'5),(a'3,b'1,c'1,d'1,e'5),(a'4,b'1,c'1,d'1,e'5),(a'5,b'1,c'1,d'1,e'5),(a'6,b'1,c'1,d'1,e'5),(a'1,b'2,c'1,d'1,e'5),(a'2,b'2,c'1,d'1,e'5),(a'3,b'2,c'1,d'1,e'5),(a'4,b'2,c'1,d'1,e'5),(a'5,b'2,c'1,d'1,e'5),(a'6,b'2,c'1,d'1,e'5),(a'1,b'3,c'1,d'1,e'5),(a'2,b'3,c'1,d'1,e'5),(a'3,b'3,c'1,d'1,e'5),(a'4,b'3,c'1,d'1,e'5),(a'5,b'3,c'1,d'1,e'5),(a'6,b'3,c'1,d'1,e'5),(a'1,b'4,c'1,d'1,e'5),(a'2,b'4,c'1,d'1,e'5),(a'3,b'4,c'1,d'1,e'5),(a'4,b'4,c'1,d'1,e'5),(a'5,b'4,c'1,d'1,e'5),(a'6,b'4,c'1,d'1,e'5),(a'1,b'1,c'2,d'1,e'5),(a'2,b'1,c'2,d'1,e'5),(a'3,b'1,c'2,d'1,e'5),(a'4,b'1,c'2,d'1,e'5),(a'5,b'1,c'2,d'1,e'5),(a'6,b'1,c'2,d'1,e'5),(a'1,b'2,c'2,d'1,e'5),(a'2,b'2,c'2,d'1,e'5),(a'3,b'2,c'2,d'1,e'5),(a'4,b'2,c'2,d'1,e'5),(a'5,b'2,c'2,d'1,e'5),(a'6,b'2,c'2,d'1,e'5),(a'1,b'3,c'2,d'1,e'5),(a'2,b'3,c'2,d'1,e'5),(a'3,b'3,c'2,d'1,e'5),(a'4,b'3,c'2,d'1,e'5),(a'5,b'3,c'2,d'1,e'5),(a'6,b'3,c'2,d'1,e'5),(a'1,b'4,c'2,d'1,e'5),(a'2,b'4,c'2,d'1,e'5),(a'3,b'4,c'2,d'1,e'5),(a'4,b'4,c'2,d'1,e'5),(a'5,b'4,c'2,d'1,e'5),(a'6,b'4,c'2,d'1,e'5),(a'1,b'1,c'1,d'2,e'5),(a'2,b'1,c'1,d'2,e'5),(a'3,b'1,c'1,d'2,e'5),(a'4,b'1,c'1,d'2,e'5),(a'5,b'1,c'1,d'2,e'5),(a'6,b'1,c'1,d'2,e'5),(a'1,b'2,c'1,d'2,e'5),(a'2,b'2,c'1,d'2,e'5),(a'3,b'2,c'1,d'2,e'5),(a'4,b'2,c'1,d'2,e'5),(a'5,b'2,c'1,d'2,e'5),(a'6,b'2,c'1,d'2,e'5),(a'1,b'3,c'1,d'2,e'5),(a'2,b'3,c'1,d'2,e'5),(a'3,b'3,c'1,d'2,e'5),(a'4,b'3,c'1,d'2,e'5),(a'5,b'3,c'1,d'2,e'5),(a'6,b'3,c'1,d'2,e'5),(a'1,b'4,c'1,d'2,e'5),(a'2,b'4,c'1,d'2,e'5),(a'3,b'4,c'1,d'2,e'5),(a'4,b'4,c'1,d'2,e'5),(a'5,b'4,c'1,d'2,e'5),(a'6,b'4,c'1,d'2,e'5),(a'1,b'1,c'2,d'2,e'5),(a'2,b'1,c'2,d'2,e'5),(a'3,b'1,c'2,d'2,e'5),(a'4,b'1,c'2,d'2,e'5),(a'5,b'1,c'2,d'2,e'5),(a'6,b'1,c'2,d'2,e'5),(a'1,b'2,c'2,d'2,e'5),(a'2,b'2,c'2,d'2,e'5),(a'3,b'2,c'2,d'2,e'5),(a'4,b'2,c'2,d'2,e'5),(a'5,b'2,c'2,d'2,e'5),(a'6,b'2,c'2,d'2,e'5),(a'1,b'3,c'2,d'2,e'5),(a'2,b'3,c'2,d'2,e'5),(a'3,b'3,c'2,d'2,e'5),(a'4,b'3,c'2,d'2,e'5),(a'5,b'3,c'2,d'2,e'5),(a'6,b'3,c'2,d'2,e'5),(a'1,b'4,c'2,d'2,e'5),(a'2,b'4,c'2,d'2,e'5),(a'3,b'4,c'2,d'2,e'5),(a'4,b'4,c'2,d'2,e'5),(a'5,b'4,c'2,d'2,e'5),(a'6,b'4,c'2,d'2,e'5),(a'1,b'1,c'1,d'3,e'5),(a'2,b'1,c'1,d'3,e'5),(a'3,b'1,c'1,d'3,e'5),(a'4,b'1,c'1,d'3,e'5),(a'5,b'1,c'1,d'3,e'5),(a'6,b'1,c'1,d'3,e'5),(a'1,b'2,c'1,d'3,e'5),(a'2,b'2,c'1,d'3,e'5),(a'3,b'2,c'1,d'3,e'5),(a'4,b'2,c'1,d'3,e'5),(a'5,b'2,c'1,d'3,e'5),(a'6,b'2,c'1,d'3,e'5),(a'1,b'3,c'1,d'3,e'5),(a'2,b'3,c'1,d'3,e'5),(a'3,b'3,c'1,d'3,e'5),(a'4,b'3,c'1,d'3,e'5),(a'5,b'3,c'1,d'3,e'5),(a'6,b'3,c'1,d'3,e'5),(a'1,b'4,c'1,d'3,e'5),(a'2,b'4,c'1,d'3,e'5),(a'3,b'4,c'1,d'3,e'5),(a'4,b'4,c'1,d'3,e'5),(a'5,b'4,c'1,d'3,e'5),(a'6,b'4,c'1,d'3,e'5),(a'1,b'1,c'2,d'3,e'5),(a'2,b'1,c'2,d'3,e'5),(a'3,b'1,c'2,d'3,e'5),(a'4,b'1,c'2,d'3,e'5),(a'5,b'1,c'2,d'3,e'5),(a'6,b'1,c'2,d'3,e'5),(a'1,b'2,c'2,d'3,e'5),(a'2,b'2,c'2,d'3,e'5),(a'3,b'2,c'2,d'3,e'5),(a'4,b'2,c'2,d'3,e'5),(a'5,b'2,c'2,d'3,e'5),(a'6,b'2,c'2,d'3,e'5),(a'1,b'3,c'2,d'3,e'5),(a'2,b'3,c'2,d'3,e'5),(a'3,b'3,c'2,d'3,e'5),(a'4,b'3,c'2,d'3,e'5),(a'5,b'3,c'2,d'3,e'5),(a'6,b'3,c'2,d'3,e'5),(a'1,b'4,c'2,d'3,e'5),(a'2,b'4,c'2,d'3,e'5),(a'3,b'4,c'2,d'3,e'5),(a'4,b'4,c'2,d'3,e'5),(a'5,b'4,c'2,d'3,e'5),(a'6,b'4,c'2,d'3,e'5),(a'1,b'1,c'1,d'4,e'5),(a'2,b'1,c'1,d'4,e'5),(a'3,b'1,c'1,d'4,e'5),(a'4,b'1,c'1,d'4,e'5),(a'5,b'1,c'1,d'4,e'5),(a'6,b'1,c'1,d'4,e'5),(a'1,b'2,c'1,d'4,e'5),(a'2,b'2,c'1,d'4,e'5),(a'3,b'2,c'1,d'4,e'5),(a'4,b'2,c'1,d'4,e'5),(a'5,b'2,c'1,d'4,e'5),(a'6,b'2,c'1,d'4,e'5),(a'1,b'3,c'1,d'4,e'5),(a'2,b'3,c'1,d'4,e'5),(a'3,b'3,c'1,d'4,e'5),(a'4,b'3,c'1,d'4,e'5),(a'5,b'3,c'1,d'4,e'5),(a'6,b'3,c'1,d'4,e'5),(a'1,b'4,c'1,d'4,e'5),(a'2,b'4,c'1,d'4,e'5),(a'3,b'4,c'1,d'4,e'5),(a'4,b'4,c'1,d'4,e'5),(a'5,b'4,c'1,d'4,e'5),(a'6,b'4,c'1,d'4,e'5),(a'1,b'1,c'2,d'4,e'5),(a'2,b'1,c'2,d'4,e'5),(a'3,b'1,c'2,d'4,e'5),(a'4,b'1,c'2,d'4,e'5),(a'5,b'1,c'2,d'4,e'5),(a'6,b'1,c'2,d'4,e'5),(a'1,b'2,c'2,d'4,e'5),(a'2,b'2,c'2,d'4,e'5),(a'3,b'2,c'2,d'4,e'5),(a'4,b'2,c'2,d'4,e'5),(a'5,b'2,c'2,d'4,e'5),(a'6,b'2,c'2,d'4,e'5),(a'1,b'3,c'2,d'4,e'5),(a'2,b'3,c'2,d'4,e'5),(a'3,b'3,c'2,d'4,e'5),(a'4,b'3,c'2,d'4,e'5),(a'5,b'3,c'2,d'4,e'5),(a'6,b'3,c'2,d'4,e'5),(a'1,b'4,c'2,d'4,e'5),(a'2,b'4,c'2,d'4,e'5),(a'3,b'4,c'2,d'4,e'5),(a'4,b'4,c'2,d'4,e'5),(a'5,b'4,c'2,d'4,e'5),(a'6,b'4,c'2,d'4,e'5),(a'1,b'1,c'1,d'5,e'5),(a'2,b'1,c'1,d'5,e'5),(a'3,b'1,c'1,d'5,e'5),(a'4,b'1,c'1,d'5,e'5),(a'5,b'1,c'1,d'5,e'5),(a'6,b'1,c'1,d'5,e'5),(a'1,b'2,c'1,d'5,e'5),(a'2,b'2,c'1,d'5,e'5),(a'3,b'2,c'1,d'5,e'5),(a'4,b'2,c'1,d'5,e'5),(a'5,b'2,c'1,d'5,e'5),(a'6,b'2,c'1,d'5,e'5),(a'1,b'3,c'1,d'5,e'5),(a'2,b'3,c'1,d'5,e'5),(a'3,b'3,c'1,d'5,e'5),(a'4,b'3,c'1,d'5,e'5),(a'5,b'3,c'1,d'5,e'5),(a'6,b'3,c'1,d'5,e'5),(a'1,b'4,c'1,d'5,e'5),(a'2,b'4,c'1,d'5,e'5),(a'3,b'4,c'1,d'5,e'5),(a'4,b'4,c'1,d'5,e'5),(a'5,b'4,c'1,d'5,e'5),(a'6,b'4,c'1,d'5,e'5),(a'1,b'1,c'2,d'5,e'5),(a'2,b'1,c'2,d'5,e'5),(a'3,b'1,c'2,d'5,e'5),(a'4,b'1,c'2,d'5,e'5),(a'5,b'1,c'2,d'5,e'5),(a'6,b'1,c'2,d'5,e'5),(a'1,b'2,c'2,d'5,e'5),(a'2,b'2,c'2,d'5,e'5),(a'3,b'2,c'2,d'5,e'5),(a'4,b'2,c'2,d'5,e'5),(a'5,b'2,c'2,d'5,e'5),(a'6,b'2,c'2,d'5,e'5),(a'1,b'3,c'2,d'5,e'5),(a'2,b'3,c'2,d'5,e'5),(a'3,b'3,c'2,d'5,e'5),(a'4,b'3,c'2,d'5,e'5),(a'5,b'3,c'2,d'5,e'5),(a'6,b'3,c'2,d'5,e'5),(a'1,b'4,c'2,d'5,e'5),(a'2,b'4,c'2,d'5,e'5),(a'3,b'4,c'2,d'5,e'5),(a'4,b'4,c'2,d'5,e'5),(a'5,b'4,c'2,d'5,e'5),(a'6,b'4,c'2,d'5,e'5)。
　別の実施形態において、本発明は、上記のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそのプロドラッグ（たとえば、エステル類、アミド類）を含有する医薬組成物を提供する。
　本明細書において「プロドラッグ」「プロドラッグ化合物」とは、化学的または代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によってまたは生理条件下で分解することによって薬学的に活性を示す本発明の化合物の誘導体である。いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、以下の文献（ａ）～（ｆ）を参照することができる。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、生体内で開裂すると親化合物が放出されるような修飾方法で修飾することによって製造される。たとえば、プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、スルフヒドリルまたはアミノ基が、生体内で開裂されるとそれぞれ遊離ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生する基と結合している式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセタート、ホルマート、およびベンゾアート誘導体）、カルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）などを含む。
（ａ）Design　of　Prodrugs,edited　by　H.Bundgaard,(Elsevier,1985)　and　Methods　in　Enzymology,Vol.42.p.309-396,edited　by　K.Widder,et　al.(Academic　Press,1985)；
（ｂ）A　Textbook　of　Drug　Design　and　Development,edited　by　Krogsgaard-Larsen；
（ｃ）H.Bundgaard,Chapter　5“Design　and　Application　of　Prodrugs”,by　H.Bundgaard　p.113-191(1991)；
（ｄ）H.Bundgaard,Advanced　Drug　Delivery　Reviews,8,1-38(1992)；
（ｅ）H.Bundgaard,et　al.,Journal　of　Pharmaceutical　Sciences,77,285(1988)；および
（ｆ）N.Kakeya,et　al.,Chem　Pharm　Bull,32,692(1984)。
　１つのプロドラッグ基の例は、ヒトまたは動物体内で開裂して親酸を生じる薬学的に許容しうるエステルのin　vivo開裂可能エステル基である。たとえば、プロドラッグ基は、それが結合しているカルボキシ基と一緒になって、Ｃ1-6アルキルエステルまたはＣ1-6シクロアルキルエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチルまたはシクロペンチルのエステル；Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチルエステル；Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステル；フタリジルエステル；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、例えば、１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル；１，３－ジオキソラン－２－イルメチルエステル、例えば、５－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イルメチルエステル；Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１－メトキシカルボニルオキシエチルエステル；アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノ－またはジ－Ｎ－（Ｃ1-6アルキル）変型、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ－エチルアミノカルボニルメチルエステルのような薬学的に許容しうるエステル、および置換または非置換の複素環式基の薬学的に許容しうるエステルを形成する。１つの実施形態では、プロドラッグは、イソプロピルまたはシクロペンチルのようなＣ1-５アルキル基、またはＮ－メチルテトラヒドロピリジルのような置換されていてよい複素環式基より選択されるものとのエステルが挙げられる。
　上記に列挙した具体的な化合物の任意の化合物を含む本発明の医薬組成物は、ＴＴＫ阻害剤であることをも特徴とする。したがって、ＴＴＫの阻害を必要とする患者に投与することによって薬効を発揮する任意の医薬組成物が提供される。
　別の実施形態では、本発明は、がんまたは免疫疾患の処置または予防のための医薬であって、上記に列挙した具体的な化合物の任意の化合物を含む医薬を提供する。
　（製造方法）
　本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　以下に、本発明の化合物の製造方法を記載する。
　本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
　原料化合物は、市販の化合物であるか、特許文献３～特許文献２３に記載されたもの、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。
　本発明の化合物の中には、互変異性体、位置異性体、光学異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
　本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
　また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
　これらの誘導体は、体内にて変換されて活性化されるものであり、本明細書において「プロドラッグ」とも称する。プロドラッグの例としては、たとえば、上記塩、溶媒和物のほか、エステル（たとえば、アルキルエステルなど）、アミドなども含まれることが理解される。
　本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。
　本発明はまた、本発明の化合物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ａ１）および式（ＮＨ－ＲｂＲｃ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ａ１）で示される化合物と式（ＮＨ－ＲｂＲｃ）で示される化合物を塩基および縮合剤存在下で反応させ、式（Ａ２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
　塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）などが挙げられる。塩基は必ずしも使用する必要はないが、必要に応じて用いることができる。
　縮合剤としては、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒｏｐ、ＨＡＴＵ、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）、ＷＳＣ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩）、ＤＭＴ－ＭＭなどを用いることができる。また、これらの試薬は、例えばＨＯＳｕ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと組み合わせて使用することができる。
　好ましくは、反応溶媒としてエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、塩基として有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、２，６－ルチジンなど）、縮合剤としてＨＡＴＵまたはＰｙＢＯＰを用いて行えばよい。反応温度、反応時間は特に限定されないが、通常は室温にて反応を実施し、反応の進行が遅い場合には加温することによって反応が促進される場合もある。
　Ｒ５に置換基を導入する製造方法を以下に例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｂ１）、式（ＲｄＣＯＣｌ）で示される化合物、式（ＲｄＮＣＯ）で示される化合物および式（ＲｆＳＯ２Ｃｌ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ｂ１）で示される化合物を１）記載の塩基存在下で、式（Ｒ２－ＳＯ２Ｃｌ）で示される化合物と反応させると、化合物（Ｂ２）を製造することができる。
　また、式（Ｂ１）で示される化合物と、式（Ｒ２ＮＣＯ）で示される化合物を、１）記載の塩基存在下で反応させると、式（Ｂ３）で示される化合物を製造することができる。
　さらには、式（Ｂ１）で示される化合物と、式（Ｒ２ＣＯＣｌ）で示される化合物を、１）記載の塩基存在下で反応させると、式（Ｂ４）で示される化合物を製造することができる。いずれの反応も、１）記載の溶媒を用いることができ、反応温度、反応時間は特に限定されないが、通常は室温にて反応を実施し、反応の進行が遅い場合には加温することによって反応が促進される場合もある。好ましくは、溶媒としてはジクロロメタンなどのハロゲン化飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、またはＴＨＦなどのエーテル類である。
　Ｒ５に式（－ＮＲｂＲｃ）で示される基を導入する場合は、以下の通りに製造すればよい。
３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｃ１）および式（ＨＮ－ＲｂＲｃ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ｃ１）で示される化合物と、式（ＨＮ－ＲｂＲｃ）で示される化合物を反応させ、式（Ｃ２）で示される化合物を製造する工程である。反応は、１）記載の溶媒中で行えばよい。好ましくは、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエン、エタノールなどのアルコール類である。反応温度は５０℃から使用する溶媒が還流する温度で行えばよく、反応速度が遅い場合は、マイクロウェーブ反応装置を用いて２５０℃程度まで昇温しても良い。塩基としては、１）記載の塩基を用いることができるが、使用しなくてもよい。
　本発明の別の製造方法としては以下を挙げることができる。
４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｄ１）および式（Ｄ２）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ｄ１）で示される化合物と、式（Ｄ２）で示される化合物をパラジウム触媒存在下で反応させ、式（Ｄ３）で示される化合物を製造する工程である。
　溶媒は１）記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼンなど）を用いることができる。
　塩基は１）記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなど）、金属アルコキシド（ナトリウム－ｔ－ブトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシドなど）、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）を用いることができる。
　パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（塩化パラジウム）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２など）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）、ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｓ－Ｐｈｏｓ、Ｘ－Ｐｈｏｓ、ＤＰＰＦ、ｔ－Ｂｕ３Ｐ（トリｔ－ブチルトリフェニルホスフィン）、トリｏ－トリルホスフィンなど）の存在下、使用する溶媒が還流する温度で反応させればよい。反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置を用いてさらに昇温させても良い。
　本発明の別の製造方法としては以下を挙げることができる。
５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｅ１）および式（Ｅ２）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ＬＧ」は脱離基を意味し、ハロゲン、－ＯＭｓ、－ＯＴｓ、－ＯＴｆ、－ＯＮｓなどがあげられる。ここで、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｔｓ」はパラトルエンスルホニル基、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ｎｓ」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を表す。）
　式（Ｅ１）で示される化合物と、式（Ｅ２）で示される化合物を反応させ、式（Ｅ３）で示される化合物を製造する工程は、上記３）記載に準じて行えばよい。
　式（Ｅ３）で示される化合物の水酸基を脱離基に変換し、式（Ｅ４）で示される化合物を製造することができる。次いで、式（Ｅ４）で示される化合物と、式（ＲＡ１－Ｂ（ＯＨ）２）で示される化合物を鈴木カップリング反応の条件下で反応させれば、式（Ｅ５）で示される化合物を製造することができる。あるいは、式（Ｅ４）で示される化合物と、式（ＲＡ１－ＳｎＢｕ３）で示される化合物をStilleカップリング反応の条件下で反応させれば、式（Ｅ５）で示される化合物を製造することができる。鈴木カップリング反応、およびStilleカップリング反応は、上記４）で使用したパラジウム触媒、溶媒、および塩基を用いて実施することができ、Stilleカップリング反応の場合には塩基を用いなくても良い。
　また、式（Ｅ４）で示される化合物の脱離基を、ボロン酸に変換して式（Ｅ７）で示される化合物を製造後、次いで式（ＲＡ１－ＬＧ）で示される化合物と反応して、式（Ｅ５）で示される化合物を製造することができる。この際、式（Ｅ７）へ変換は、式（Ｅ４）および式（Ｅ６）に示す化合物と、式（Ｅ４）から式（Ｅ５）へ変換に用いたパラジウム触媒、溶媒、および塩基を用いて実施することができる。
　本発明の別の製造方法としては以下を挙げることができる。
６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｆ１）および式（Ｆ２）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ｆ１）で示される化合物と、式（Ｆ２）で示される化合物をパラジウム触媒存在下で反応させ、式（Ｆ３）で示される化合物を製造する工程である。この工程は、上記４）と同様の条件で実施することができる。
　別の製造方法としては、Ｒ５の置換基の側鎖のさらなるアミド化として以下が例示される。
７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｇ１）および式（ＮＨ－ＲｂＲｃ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
　式（Ｇ１）で示される化合物と式（ＮＨ－ＲｂＲｃ）で示される化合物を塩基および縮合剤存在下で反応させ、式（Ｇ２）で示される化合物を製造する工程である。この工程は、上記１）と同様の条件で実施することができる。
　Ｒ１に置換基を導入する製造方法を以下に例示する。
８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＦＡ１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ＬＧ」は脱離基を意味する。Ｒｂ１は、Ｒｂと同じ定義であるが、独立して選択されるものである。Ｒａとしては、Ｃ１－３アルキルが挙げられる。）
　式（ＦＡ１）で示される化合物を式（ＲａＯＮａ）で示される化合物と反応させると、化合物（ＦＡ２）を製造することができる。ＲａＯＮａは、ＲａＯＨとナトリウム、または水素化ナトリウムと反応させることにより調製することができる。その際、溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、ＲａＯＨなどを用いることができ、反応温度は通常室温で実施するが、反応の進行により適宜変更できる。式（ＦＡ１）の化合物は、ＲａＯＮａ調製前、または調製後のどちらに加えてもよい。式（ＦＡ１）を添加後、通常、加温条件下で反応を実施する。反応の進行が遅い場合は、マクロウェーブ反応装置を利用してもよく、反応温度は２５０℃程度まで昇温しても良い。
　式（ＦＡ２）で示される化合物を式（Ｒｂ１－ＬＧ）（「ＬＧ」は脱離基を意味する。）と反応させると、化合物（ＦＡ３）を製造することができる。好ましくは、脱離基はハロゲン基、またはＯＴｆ基が挙げられる。反応は上記６）の方法と同様の条件で実施できる。
　式（ＦＡ１）で示される化合物を式（ＨＮ－ＲｂＲｃ）で示される化合物と反応させると、化合物（ＦＡ４）を製造することができる。反応速度が遅い場合は、マイクロウェーブ反応装置を用いて２５０度程度まで昇温しても良い。塩基としては、１）記載の塩基を用いることができるが、使用しなくてもよい。溶媒としては、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯなどが好ましい。
　式（ＦＡ４）で示される化合物を式（Ｒｂ１－ＬＧ）（「ＬＧ」は脱離基を意味する。）と反応させると、化合物（ＦＡ５）を製造することができる。反応は化合物（ＦＡ４）を製造する際の条件と同様の方法で製造できる。
　別法として、Ｒ２に置換基を導入する製造方法を以下に例示する。Ｒ２を変換する方法としては以下が挙げられる。
９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｈ１）で示される化合物、式（ＨＣ≡ＣＲＨ１）であらわされる化合物、式（ＨＲＨ２Ｃ＝ＣＲＨ３ＲＨ４、（ＲＨ６Ｏ）２ＢＲＨ２Ｃ＝ＣＲＨ３ＲＨ４）であらわされる化合物および式（ＨＣ（＝Ｏ）ＲＨ５）であらわされる化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。ここで、ＲＨ１、ＲＨ２、ＲＨ３、ＲＨ４、およびＲＨ５としては、アルキル、アリール、アルキニル、アルケニル、カルボニルなどの置換基として適切な任意のものを挙げることができる。これらの置換基は本明細書において例示される。またＲＨ６はアルキル基、またはアリール基で、各々がホウ素原子と一緒になって環を形成しても良い。）
　式（Ｈ２）で表される化合物は、式（Ｈ１）をハロゲン化して製造することができる。この場合のハロゲン（式（Ｈ２）のＸ）とは、ヨウ素、臭素、塩素、またはフッ素を意味し、たとえば、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｓelectfluor、またはハロゲン化ナトリウムとChloramine-T（クロラミンＴ）の組み合わせなどを用いてハロゲン化することができる。式（Ｈ３）、式（Ｈ４）および式（Ｈ５）への変換を行なう際には、式（Ｈ２）のＸとしては、臭素、またはヨウ素が好ましい。反応溶媒、反応温度については特に制限されないが、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、または酢酸などを溶媒として用いることができ、反応温度は室温から加熱還流条件下で実施することができる。
　式（Ｈ３）で表される化合物は、例えば上記４）で用いたパラジウム触媒、塩基、およびヨウ化銅（Ｉ）存在下、式（ＨＲＨ２Ｃ＝ＣＲＨ３ＲＨ４）で表される化合物を反応させることで製造することができる。反応溶媒、反応温度については特に制限されないが、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、またはジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類などを溶媒として用いることができ、反応温度は室温から加熱還流条件下で実施することができる。
　式（Ｈ４）で表される化合物は、例えば上記４）で用いたパラジウム触媒、および塩基存在下、式（ＨＲＨ２Ｃ＝ＣＲＨ３ＲＨ４）または（ＲＨ６Ｏ）２ＢＲＨ２Ｃ＝ＣＲＨ３ＲＨ４）で表される化合物を反応させることで製造することができる。反応溶媒、反応温度については特に制限されないが、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンなどを溶媒として用いることができ、反応温度は室温から加熱還流条件下で実施することができる。
　式（Ｈ５）で表される化合物は、例えば上記４）で用いたパラジウム触媒、および塩基存在下、一酸化炭素雰囲気下にて1級アミン、2級アミン、水またはアルコールを反応させることで対応するアミド、カルボン酸、エステルを製造することができる。反応溶媒、反応温度については特に制限されないが、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンなどを溶媒として用いることができ、反応温度は室温から加熱還流条件下で実施することができる。
　Ｒ４とＲ５が隣接する炭素原子と一緒になって環を形成する化合物は、たとえば、以下のようにして製造することができる。
１０）
　（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｉ１）で示される化合物、式（Ｎ≡ＣＣＲ２＝ＣＨＲ３）であらわされる化合物、ＮａＯＲａ、ＲａＯＨは公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｒａとしては、Ｃ１－３アルキルが挙げられる。）
　式（Ｉ２）で表される化合物は、式（Ｉ１）で表される化合物に、Ｎ≡ＣＣＲ２ＣＨＲ３で表される化合物を、ＮａＯＲａの存在下で反応させて、Ｉ２を製造することができる。ＲａＯＮａは、ＲａＯＨとナトリウム、または水素化ナトリウムと反応させることにより調製することができる。その際、溶媒は、ＲａＯＨが好ましく、反応温度は通常室温で実施するが、反応の進行により適宜変更できる。式（Ｎ≡ＣＣＲ２ＣＨＲ３）で表される化合物は、ＲａＯＮａ調製前、または調製後のどちらに加えてもよい。
　別の実施形態では、たとえば、以下のようにして製造することができる。
１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｊ１）で示される化合物、式（Ｎ≡ＣＣＲ２＝ＣＨＲ３）であらわされる化合物、ＮａＯＲａ、ＲａＯＨは公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｒａとしては、Ｃ１－３アルキルが挙げられる。）
　式（Ｊ２）で表される化合物は、式（Ｊ１）で表される化合物に、Ｎ≡ＣＣＲ２ＣＨＲ３で表される化合物を、酢酸アンモニウム存在下で反応させて製造することができる。その際、溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサンなどのエーテル類を使用できるが、これらに特に制限されることはない。反応温度としては通常５０～１００度で実施するが、特に制限されることなく反応の進行によって選択できる。
　別の実施形態では、本発明の化合物は、以下のようにして製造することができる。
１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　（式中、各記号は前記と同義であり、式（Ｋ１）で示される化合物、式（Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）であらわされる化合物、式（Ｒ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）であらわされる化合物、ＮａＯＲａ、ＲａＯＨは公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｒａとしては、Ｃ１－３アルキルが挙げられる。）
　式（Ｋ１）で表される化合物に、式（Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）であらわされる化合物、式（Ｒ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）であらわされる化合物を、ＮａＯＲａ存在下で反応させてＫ２を製造することができる。ＲａＯＮａは、ＲａＯＨとナトリウム、または水素化ナトリウムと反応させることにより調製することができる。その際、溶媒は、ＲａＯＨが好ましく、反応温度は通常室温で実施するが、反応の進行により適宜変更できる。式（Ｋ１）で表される化合物、式（Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）で表される化合物、および式（Ｒ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）で表される化合物は、ＲａＯＮａ調製後に加えるのが好ましい。
　本発明の製造は、上記好ましい実施形態を適宜改変し、あるいは組み合わせ、あるいは公知技術を付加することによって実施することができる。
　本発明の化合物は、保護基を用いて保護することができる。たとえば、代表的には、ハロゲン（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆなど）、低級（ここでは、代表的にＣ１－Ｃ６を示すがこれに限定されない。）アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどを表す。）において、適宜の置換基を当該分野で公知の手法により保護することによって製造することができる。このような保護基としては、例えばエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Protective　Groups　in　Organic　Synthesis、T.W.Green著、John　Wiley　&　Sons　Inc.（１９８１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Protective　Groups　in　Organic　Synthesis、T.W.Greene著、John　Wiley　&　Sons　Inc.（１９８１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Comprehensive　Organic　Transformations、R.C.Larock著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　（ＴＴＫプロテインキナーゼ）
　「ＴＴＫプロテインキナーゼ」とは、特許文献３において記載され、定義された酵素であり、たとえば、Ｇｅｎｂａｎｋ　NM_003318として登録されたアミノ酸配列、または当該アミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、付加、挿入または置換されたものであって、かつキナーゼ活性を有するものであるアミノ酸配列を含有するポリペプチドなどが挙げられる。ここで、好ましいアミノ酸配列については、特許文献３に列挙されている任意のものを採用することができる。ここで、「ＴＴＫプロテインキナーゼの活性」および「ＴＴＫ活性」とは、スレオニンおよび／またはセリンおよび／またはチロシンのリン酸化を意味する。たとえば、ｐ３８ＭＡＰＫ（特許文献３参照）においては１８０番目のスレオニンおよび／または１８２番目のチロシンのリン酸化が挙げられる。ＴＴＫ活性は、特許文献３のスクリーニング方法に使用する測定方法を用いて測定することが可能である。ポリペプチドがキナーゼ活性を有するか否かは、例えば、ポリペプチド、ＴＴＫ活性測定用基質およびリン酸基供与体を接触させ、ＴＴＫ活性を測定し、同一の条件における野生型ＴＴＫプロテインキナーゼのＴＴＫ活性と比較することにより、調べることができる。公知のＴＴＫ活性測定用基質およびリン酸供与体を利用することができる。また、本発明記載の新規ＴＴＫ活性測定用基質を用いてもよい。ＴＴＫ活性については、非特許文献１に記載されるようなものを参酌することができる。そして、ＴＴＫ活性の測定は、たとえば、特許文献３に記載されたものを挙げることができる。そして、ＴＴＫプロテインキナーゼは、ＴＴＫプロテインキナーゼ活性を有するポリペプチドであればよく、つまり、キナーゼ活性ドメインとして公知である特許文献３に記載のアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、付加、挿入または置換されていてもよく、かつキナーゼ活性を有するものであるアミノ酸配列を含有するポリペプチドであればよい。ポリペプチドの全長や修飾基の付加、アミノ酸残基の改変などは必要に応じて適宜選択され、本明細書に記載の配列のみに限定されない。したがって、本明細書では、単に「ＴＴＫ」と称したときにおいても、格別の注釈がない限りこの「ＴＴＫプロテインキナーゼ」と同義に用いられることが理解される。なおＴＴＫには、以下の別名があり、これを参照することもできる。
TTK　　　→　ＴＴＫプロテインキナーゼ（TTK　PROTEIN　KINASE）
hMPS1　　→　ヒト単極紡錘体１（human　MONOPOLARSPINDLE　1）
PYT　　　→　ホスホチロシン－ピックド　スレオニンキナーゼ（PHOSPHOTYROSINE-PICKED　THREONINE　KINASE）　
MPS1L1　 →　単極紡錘体１－様１（MONOPOLARSPINDLE　1-LIKE　1）
ESK　　　→　ESK、マウスESK(=EC　STY　キナーゼ)のホモログ（ESK; MOUSE HOMOLOG OF ESK(=EC　STY　Kinase)）
　本発明のスクリーニング方法により得られた化合物またはその塩は、ＴＴＫ活性の上昇に関連して発症する疾患に対する治療または予防作用を発揮し得る。例えば、本発明のスクリーニング方法によれば、ＴＴＫ活性の上昇が関与して発症する癌、免疫疾患などに有効な治療剤または予防剤の候補化合物をスクリーニングすることができる。
　上記「癌」としては、固形癌、血管腫、血管内皮腫、肉腫、カポシ肉腫および造血器腫瘍などの種々の悪性新生物が例示され、大腸癌および肝癌などが包含され、さらにこれら癌の転移をも包含する。本発明は、ＴＴＫキナーゼの作用を阻害し、上記病気を治療する医薬品を製剤化するのに特に有用になるような特定の特性を有する新規の一連の化合物の発見に成功した。特に、本化合物は、充実性腫瘍か、血液の腫瘍のいずれかとして発生するＴＴＫキナーゼが活性であることがわかっているガンのような増殖性の病気の治療において、特に、結腸直腸のガン、乳ガン、肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガンまたは膀胱ガンおよび腎臓ガン、同様に、白血病およびリンパ腫のような病気において有用である。
　「免疫疾患」としては、例えば、アトピー、喘息、リウマチ、膠原病、アレルギーなどが例示される。
　また、本発明の化合物またはその塩により、ＴＴＫプロテインキナーゼに関連する疾患、例えば、ＴＴＫプロテインキナーゼが関与する癌、免疫疾患などの治療または予防に用いるための医薬組成物が提供される。
　上記医薬組成物は、本発明の化合物またはその塩を有効成分として含有することに１つの特徴がある。したがって、該医薬組成物は、ＴＴＫプロテインキナーゼに関連して発症する疾患に対して、該酵素の活性の抑制を介して作用し得るという優れた効果を発揮する。例えば、本発明の医薬組成物は、癌、免疫疾患など、特に、ＴＴＫ活性に関連して発症する癌、免疫疾患などに対して、該酵素活性の抑制を介して作用し得るという優れた効果を発揮する。該医薬組成物を癌の治療または予防に用いる場合は、通常の癌療法、例えば、放射線療法、化学療法、とりわけ腫瘍細胞を事前感応化するためのDNA劣化剤を施すのと同時に、またはその前でも使用できる。
　上記医薬組成物中における前記化合物またはその塩の含有量は、治療目的の疾患、患者の年齢、体重などにより適宜調節することができ、治療上有効量であればよく、低分子化合物または高分子化合物の場合、例えば、０．０００１～１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１～１００ｍｇ、ポリペプチドまたはその誘導体の場合、例えば、０．０００１～１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１～１００ｍｇ、核酸またはその誘導体の場合、例えば、０．００００１～１００ｍｇ、好ましくは、０．０００１～１０ｍｇであることが望ましい。
　上記医薬組成物は、前記化合物またはその塩を安定に保持し得る種々の助剤をさらに含有してもよい。具体的には、有効成分の送達対象となる部位に到達するまでの間に、有効成分が分解することを抑制する性質を呈する薬学的に許容されうる助剤、賦形剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などが挙げられる。
　上記医薬組成物の投与形態は、有効成分の種類；投与対象となる個体、器官、局所部位、組織；投与対象となる個体の年齢、体重などに応じて、適宜選択される。前記投与形態としては、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、局所投与などが挙げられる。
　また、上記医薬組成物の投与量も、有効成分の種類；投与対象となる個体、器官、局所部位、組織；投与対象となる個体の年齢、体重などに応じて、適宜選択される。投与としては、特に限定されないが、有効成分が、低分子化合物または高分子化合物である場合、前記有効成分の量として、例えば、０．０００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、ポリペプチドまたはその誘導体の場合、例えば、０．０００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、核酸またはその誘導体の場合、例えば、０．００００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．０００１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の１回投与量となるように、１日につき、複数回、例えば、１～３回投与することなどが挙げられる。
　（医薬）
　本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
　投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内などの非経口をあげることができる。
　投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などがある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
　非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
　局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコールなどまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。
　腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸などを用いて調製し、座剤として提供される。
　本発明では、非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
　本発明の化合物もしくはその製薬上許容される塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常、投与量は、１日当たり０．０１～１０００ｍｇ／人、好ましくは５～５００ｍｇ／人であり、投与回数は、１日１回または分割して投与するのが好ましい。
　本発明の化合物は、好ましくは、p38MAPKペプチドを用いたTTKキナーゼ活性抑制作用を有する化合物のスクリーニングの場合のＴＴＫ　ＩＣ５０が被検物質なしの場合の蛍光値を基準に、被検物質の抑制活性が１μＭ以下、好ましくは、０．１μＭ以下、より好ましくは、０．０１μＭ以下の値を有するもの、あるいは、癌細胞増殖阻害化合物のスクリーニング（A549アッセイ）の場合には、１０ｎＭ～１０μＭの範囲内、好ましくは、１０μＭ未満、より好ましくは、１μＭ未満のＩＣ５０値をもつような化合物である。
　製剤化に関するさらなる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（Ｃｏｒｗｉｎ　Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ　ｏｆ　Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ　Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ　１９９０年の第５巻の第２５．２章を参照することができる。
　本発明はまた、本発明の医薬組成物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
　本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。
　本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
　本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
　以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、この実施例などにより本発明の技術的範囲が限定されるものではない。
　使用機器、および測定条件などは下記に記載したものを採用した。
　LC/MS分析は、Waters社のシステムを使用した（ZQ2000質量検出器；1525　HPLCポンプ；2996フォトダイオードアレイ検出器；2777オートサンプラー）。分析は、逆相C18カラム（Phenomenex,Luna　C18（2）,4.0×50　mm,5　μM）を使用し、水／アセトニトリル（0.1%　ギ酸）を溶出溶媒として用いた。溶出条件は、流速3　mL/分において5－100%アセトニトリル（3分　リニアグラジエント）、および100%アセトニトリル（1分）で実施した。記載したLC/MS　tRは、LC/MS分析における目的化合物の保持時間（分）を示し、ピーク検出は254　nmにおけるUVを用いた。
　逆相分取液体クロマトグラフィーは、Waters社のシステムを用いて実施した（ZQ　2000質量検出器；2525　HPLCポンプ；2996フォトダイオードアレイ検出器；2777オートサンプラー）。逆相C18カラム（Phenomenex,Luna　C18（2）,21.5×50　mm,5　μM）を使用し、水／アセトニトリル（0.1%　ギ酸）を溶出溶媒として用いた。溶出条件は、流速25　mL/分で10－100%アセトニトリル（5分　リニアグラジエント）、および100%アセトニトリル（2分）で実施した。
　シリカゲルクロマトグラフィーは、山善（YFLC－Wprep2XY）、モリテックス（Purif-α2）、またはイスコ社（Combi　Flash　Companion）のシステムを使用した。カラムは山善のHi-Flash　column（S～5L）を用い、溶出溶媒は、ヘキサン／酢酸エチル、またはクロロホルム／メタノールを使用した。
　1H　NMRスペクトルは、Varian　Gemini-300（300　MHz）、またはBruker　AV-400（400　MHz）を使用して測定した。ケミカルシフトは、TMS（テトラメチルシラン）を内部標準として、δ値（ppm）で記載した。分析結果には、s：シングレット、d：ダブレット、t：トリプレット、q：カルテット、m：マルチプレット、br：ブロード、を略語として使用した。
　マイクロウェーブ反応装置は、Biotage社　initiator　8、またはinitiator　60を使用した。
　（評価方法）
　p38　MAPKペプチドを用いたTTKキナーゼ活性抑制作用を有する化合物のスクリーニング
　被検物質1.0μl（溶媒：10%(v/v)DMSO）、TTK溶液5μl（組成：4μg/ml　TTK、25mM　Tris-HCl、pH7.5、5mM　β-グリセロホスフェート、2mM　DTT、0.1mM　Na3VO4、5mM　MgCl2、0.1%(w/v)　BSA)、基質溶液5μl（組成：60μM　p38　MAPKペプチド、60μM　ATP、25mM　Tris-HCl、pH　7.5、5mM　β-グリセロホスフェート、2mM　DTT、0.1mM　Na3VO4、5mM　MgCl2、0.1%(w/v)　BSA)をポリプロピレン製384穴マイクロタイタープレート（コーニング社）中で混和し、恒温湿潤器に入れた。温度25℃、湿度95%で一晩静置した後、反応停止液（組成：25mM　Tris-HCl、pH　7.5、100mM　EDTA、0.01%(v/v)　Triton　X-100、0.1%(w/v)　BSA）50μlを加え混和した。
　ここから1.7μl抜き取り、ポリプロピレン製384穴マイクロタイタープレート（コーニング社）中で反応停止液60μlと混和した後、40μlを384穴黒色NeutrAvidinプレート（ピアス社）に移し、シールをして室温下30分間インキュベートした。プレートをTTBS（組成：10mM　Tris、40mM　Tris-HCl、150mM　NaCl2、0.05%(v/v)Tween　20）100μlで3回洗浄後、１次抗体溶液（Anti-phosphop38抗体-28B10　(Cell　Signaling社、#9216)）を40μl加えて室温下1時間インキュベートした。同様にTTBS　100μlで3回洗浄後、2次抗体溶液(Eu-N1　labeled　Anti-mouse　IgG（Perkin　Elmer社、#AD0124）)を40μl加えて、室温下30分間インキュベートした。プレートをTTBS　100μlで5回洗浄後、エンハンス液(Perkin　Elmer社)を40μl加えて室温下5分間インキュベートし、ARVO(Perkin　Elmer社)により615nmの蛍光値を測定した。被検物質なしの場合の蛍光値を基準に、被検物質の抑制活性を算定し、TTKキナーゼ活性抑制作用を示した化合物をTTK活性抑制剤の候補化合物として得た。
　癌細胞増殖阻害化合物のスクリーニング
　10%のFBS（ハイクローン社）を加えたD-MEM(ナカライテスク社)により（以下、培養液）、適当な濃度に調整した細胞浮遊液（RERF-LC-AI、A549　:　1×104/ml、MRC5　:　3×104/mlと1×105/ml）を100μｌ/ウェルで96ウェルプレート（以下、ウェルプレート）に加えて、１日間37度のCO2インキュベータで培養した。96ウェルアッセイブロック内にTTKキナーゼ活性抑制作用を示した10mMの化合物（100%DMSO溶液）を998μｌの培養液に2　μｌ加えて20　μM溶液を作成し、二倍希釈系列で10濃度調製した。次に、細胞を用意したウェルプレートの各ウェルに、上記化合物希釈液を100μｌ/ウェルずつ加えて、200　μｌ/ウェルとした。その後、さらに3日間37度のCO2インキュベータで培養した。ウェルプレートの各ウェルに細胞数測定用WST-8キット（キシダ化学）溶液を10μlずつ添加し、CO2インキュベータ内で1～4時間呈色反応を行った。マイクロプレートリーダーで450　nm（参照波長620　nm）の吸光度を測定した後、被検物質なしの場合の吸光度値を基準に被検物質の抑制活性を算定し、癌細胞での増殖阻害作用を示した化合物を選択した。
　（実施例１）
　実施例１－１
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－フェニルピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピコリン酸（US20060173050　A1、実施例104A）（50mg,0.24　mmol）、トリエチルアミン（49　mg,67　μL,0.48　mmol）、およびアニリン（27mg,26　μL,0.29　mmol）のNMP（1.5　mL）溶液に、HATU（119　mg,0.312　mol）を加えて16時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、0.1ｍｏｌ／Ｌ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%ギ酸；10-100%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（20.9　mg,0.074　mmol,31%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=6.0　Hz),4.58　(q,J=6.0　Hz,2H),7.14(s,2H),7.14　(t,J=9.0　Hz),7.37　(t,J=9.0　Hz),7.77　(d,2H,J=9.0　Hz),10.04　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=283　(M+H)+。
　実施例１－２
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（４－メトキシベンジル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.31　(t,J=6.9　Hz,3H),3.72　(s,3H),4.39　(d,J=6.3　Hz,2H),4.48　(q,J=7.2　Hz,2H),6.87　(d,J=8.7　Hz,2H),7.06　(s,1H),7.22(d,J=8.7　Hz,2H),7.31　(br,2H),8.96　(t,J=6.0　Hz,1H)。
　実施例１－３
　４－アミノ－N－（４－アミノベンジル）－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(t,J=7.2　Hz,3H),4.27　(d,J=6.3　Hz,2H),4.46(q,J=7.2　Hz,2H),4.96　(s,2H),6.48　(d,J=8.4　Hz,2H),6.94(d,J=8.4　Hz,2H),7.05　(s,1H),7.33　(br,2H),8.80　(t,J=6.9　Hz,1H)。
　実施例１－４
　N－（３－アセトアミドベンジル）－４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(t,J=6.0　Hz,3H),1.99　(s,3H),4.42　(d,J=6.0Hz,2H),4.49　(q,J=6.0　Hz,2H),6.94　(d,J=6.0　Hz,1H),7.07(s,1H),7.21　(t,J=6.0　Hz,1H),7.33　(brs,2H),7.41　(s,1H),7.49(d,J=6.0　Hz,1H),9.04　(t,J=6.0　Hz,1H)。
MS　(ESI)m/z=354　(M+H)+。
　実施例１－５
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（チアゾール－２－イル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=290　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.38　min。
　実施例１－６
　N－（３－アセトアミドフェニル）－４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=340　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.25　min。
　実施例１－７
　４－アミノ－５－シアノ－N－（３、４－ジメトキシフェネチル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.28-1.35　(m,3H),2.90　(q,2H,J=9.0　Hz),4.35　(q,2H,J=9.0　Hz),5.73　(s,1H),6.49　(s,2H),7.27　(d,1H,J=9.0　Hz),7.52(d,1H,J=9.0　Hz),8.01　(s,1H),9.24　(s,1H)。
mp　223-226℃.
MS(ESI)　m/z=324　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.92　min。
　実施例１－８
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（チオフェン－２－イルメチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=303　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.48　min。
　実施例１－９
　４－アミノ－N－（４－クロロフェネチル）－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=345　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.77　min。
　実施例１－１０
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（２－イソプロポキシエチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=293　(M+H)+。
　実施例１－１１
　N－（３－（１H－イミダゾール－１－イル）プロピル）－４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=315　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.99　min。
　実施例１－１２
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（３－ヒドロキシフェニル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=299　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.33　min。
　実施例１－１３
　N－（２－（１H－インドール－３－イル）エチル）－４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=350　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.53　min。
　実施例１－１４
　４－アミノ－N－（（１－ベンジルピロリジン－３－イル）メチル）－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=366　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.64　min。
　実施例１－１５
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（フラン－２－イルメチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=287　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.40　min。
　実施例１－１６
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（１－フェニルエチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=311　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.71　min。
　実施例１－１７
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（４－フルオロベンジル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=314　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.59　min。
　実施例１－１８
　４－アミノ－５－シアノ－N－シクロヘキシル－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=289　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.76　min。
　実施例１－１９
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（２－（チオフェン－２－イル）エチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=317　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.56　min。
　実施例１－２０
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=331　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.98　min。
　実施例１－２１
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（２－フェノキシエチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=327　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.59　min。
　実施例１－２２
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（ピリジン－２－イルメチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=297　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.14　min。
　実施例１－２３
　N－（２－アセトアミドエチル）－４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=292　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.82　min。
　実施例１－２４
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（ナフタレン－１－イルメチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=347　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.77　min。
　実施例１－２５
　４－アミノ－N－（２－クロロベンジル）－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=331　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.74　min。
　実施例１－２６
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（２－メトキシベンジル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=327　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.61　min。
　実施例１－２７
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（２－メチルベンジル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=311　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.67　min。
　実施例１－２８
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（３－メトキシベンジル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=327　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.55　min。
　実施例１－２９
　４－アミノ－N－（４－クロロベンジル）－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=331　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.73　min。
　実施例１－３０
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（４－メチルベンジル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=310　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.66　min。
　実施例１－３１
　4－アミノ－N－（３－クロロベンジル）－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=345　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.77　min。
　実施例１－３２
　４－アミノ－N－（２－クロロフェネチル）－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=345　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.77　min。
　実施例１－３３
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（２－メトキシフェネチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=341　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.67　min。
　実施例１－３４
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（２－（ピリジン－４－イル）エチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS(ESI)　m/z=312　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.08　min。
　実施例１－３５
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（ピリジン－４－イルメチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=298　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.05　min。
　実施例１－３６
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（２－（ピリジン－３－イル）エチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=312　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.10　min。
　実施例１－３７
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（ピリジン－３－イルメチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=298　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.08　min。
　実施例１－３８
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=312　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.27　min。
　実施例１－３９
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=318　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.42　min。
　実施例１－４０
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（２－モルホリノエチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=320　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.01　min。
　実施例１－４１
　４－アミノ－N－ブチル－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=263　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.53　min。
　実施例１－４２
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（４－フェニルブチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=339　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.87　min。
　実施例１－４３
　４－アミノ－５－シアノ－N－（２，５－ジクロロベンジル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=365　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.88　min。
　実施例１－４４
　N－（５－アセトアミド－２－メトキシフェニル）－４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=370　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.36　min。
　実施例１－４５
　４－アミノ－N－（５－カルバモイル－２－メトキシフェニル）－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=356　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.27　min。
　実施例１－４６
　１－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリノイル）ピペリジン－４－カルボキサアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=318　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.72　min。
　実施例１－４７
　１－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリノイル）ピペリジン－３－カルボキサアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=318　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.80　min。
　実施例１－４８
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（３－フルオロベンジル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=315　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.58　min。
　実施例１－４９
　４－アミノ－５－シアノ－N－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=278　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.04　min。
　実施例１－５０
　４－アミノ－５－シアノ－N－（４－（ジメチルアミノ）ベンジル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=340　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.62　min。
　実施例１－５１
　４－アミノ－５－シアノ－N－（２，５－ジメトキシベンジル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=357　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.60　min。
　実施例１－５２
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（２－フルオロベンジル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=315　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.60　min。
　実施例１－５３
　４－アミノ－５－シアノ－N－（３，４－ジフルオロベンジル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=333　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.63　min。
　実施例１－５４
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（４－トリフルオロモトキシベンジル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=381　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.85　min。
　実施例１－５５
　４－アミノ－５－シアノ－N－（シクロヘキシルメチル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=303　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.88　min。
　実施例１－５６
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（（テトラヒドロ－２H－ピラン－４－イル）メチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=305　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.28　min。
　実施例１－５７
　４－アミノ－５－シアノ－N－（２，５－ジメチルベンジル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=325　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.82　min。
　実施例１－５８
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（５－フルオロ－２－メチルベンジル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=329　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.69　min。
　実施例１－５９
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（（５－メチルピラジン－２－イル）メチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=313　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.08　min。
　実施例１－６０
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（（２S）－２－フェニルシクロプロピル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=323　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.75　min。
　実施例１－６１
　４－アミノ－５－シアノ－N－（３，５－ジメチルベンジル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=325　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.82　min。
　実施例１－６２
　N－（２－（１H－ピロール－１－イル）エチル）－４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=300　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.44　min。
　実施例１－６３
　４－アミノ－N－（ベンゾ［d］イソオキサゾール－３－イル）－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=324　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.73　min。
　実施例１－６４
　メチル　４－（（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド）メチル）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=355　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.51　min。
　実施例１－６５
　メチル　４－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド）ブタノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS(ESI)　m/z=307　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.22　min。
　実施例１－６６
　メチル　５－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド）－４－オキソペンタノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=335　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.18　min。
　実施例１－６７
　４－アミノ－５－シアノ－N－（３－（ジメチルアミノ）ベンジル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=340　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.65　min。
　実施例１－６８
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（チアゾール－２－イルメチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=304　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.15　min。
　実施例１－６９
　４－アミノ－５－シアノ－N－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メチル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=339　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.63　min。
　実施例１－７０
　４－アミノ－５－シアノ－N－（２，３－ジメトキシベンジル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=357　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.54　min。
　実施例１－７１
　４－アミノ－N－（２－（２－クロロフェニル）－２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=388　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.70　min。
　実施例１－７２
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（２－（ピラジン－２－イルオキシ）ベンジル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=391　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.42　min。
　実施例１－７３
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（２－エチルベンゾ［d］オキサゾール－５－イル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=352　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.64　min。
　実施例１－７４
　４－アミノ－５－シアノ－N－（２－（（５－（（ジメチルアミノ）メチル）フラン－２－イル）メチルチオ）エチル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=404　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.42　min。
　実施例１－７５
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（（２－（チオフェン－２－イル）チアゾール－４－イル）メチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)　m/z=386　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.65　min。
　実施例１－７６
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（４－モルホリノベンジル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=382　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.41　min。
　実施例１－７７
　N－（４－（１H－ピラゾール－1－イル）ベンジル）－４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=363　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.46　min。
　実施例１－７８
　４－アミノ－N－（ベンゾ［d］チアゾール－２－イルメチル）－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=354　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.52　min。
　実施例１－７９
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=312　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.43　min。
　実施例１－８０
　４－アミノ－５－シアノ－N－（シクロプロピルメチル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=261　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.41　min。
　実施例１－８１
　４－アミノ－５－シアノ－N－（２，５－ジフルオロベンジル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=333　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.62　min。
　実施例１－８２
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（４－（４－メチルピペラジン－1－イル）ベンジル）ピコリンアミド
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=395　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.28　min。
　実施例１－８３
　４－アミノ－５－シアノ－N－（（１，５－ジメチル－１H－ピラゾール－３－イル）メチル）－6－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=315　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.15　min。
　実施例１－８４
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=304　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.99　min。
　実施例１－８５
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=347　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.87　min。
　実施例１－８６
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシ－N－（（１－メチル－１H－ベンゾ［d］イミダゾール－２－イル）メチル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=351　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.32　min。
　実施例１－８７
　４－アミノ－５－シアノ－N－（３，５－ジメトキシフェネチル）－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=371　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.60　min。
　実施例１－８８
　N－（２－（１H－イミダゾール－１－イル）エチル）－４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=301　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.90　min。
　実施例１－８９
　4－アミノ－N－ベンジル－5－シアノ－6－エトキシ－N－メチルピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.10　(t,J=6.9　Hz,3H),1.30　(t,J=6.9　Hz,3H),2.84　(s,3H),2.88　(s,3H),4.02　(q,2H),4.33　(q,2H),4.54　(s,2H),4.62　(s,2H),6.45　(s,1H),4.62　(s,1H),7.24-7.39　(m,6H)。
　実施例１－９０
　4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシ－N－（4－（メチルスルホニル）べンジル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(t,J=6.9　Hz,3H),3.18　(s,3H),3.32　(s,2H),4.48-4.57(m,4H),7.07　(s,1H),7.33　(br,2H),7.54　(d,J=8.4　Hz,2H),7.88　(d,2H),9.19　(t,J=6.3　Hz,1H)。
　実施例１－９１
　4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシ－N－（4－スルファモイルベンジル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
1H　NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(t,J=6.9　Hz,3H),4.47-4.54　(m　4H),7.07　(s,1H),7.30(s,1H),7.33　(br,2H),7.45　(d,J=8.1　Hz,2H),7.76　(d,2H),9.15　(t,J=6.3　Hz,1H)。
　実施例１－９２
　4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシ－N－（4－（モルホリノスルホニル）ベンジル）ピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(t,J=6.9　Hz,3H),2.84　(m,4H),3.62　(m,4H),4.51　(q,2H),4.58　(d,J=6.6　Hz,2H),7.00　(s,1H),7.34　(br,2H),7.55　(d,J=8.1　Hz,2H),7.70　(d,2H),9.20　(t,J=6.3　Hz,1H)。
　実施例１－９３
　4－アミノ－N－（3－アミノベンジル）－5－シアノ－6－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.31　(t,J=6.9　Hz,3H),4.33　(d,J=6.3　Hz,2H),4.48　(q,2H),5.02　(br,2H),6.40-6.46　(m,3H),6.93　(t,J=7.5　Hz,1H),7.08　(s,1H),7.32　(br,2H),8.89　(t,J=6.3　Hz,1H)。
　実施例１－９４
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（モルホリン－4－カルボニル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.29　(t,J=7.2　Hz,3H),3.40　-　3.62　(m,8H),4.30　(q,2H),6.47　(s,1H),7.25　(br,2H)。
　実施例１－９５
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（ピロリジン－1－カルボニル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(t,J=6.9　Hz,3H),1.82　(m,4H),3.42　(dd,J=6.9　Hz,2H),3.60　(dd,J=6.9　Hz,2H),4.32　(q,2H),6.89　(s,1H),7.22　(br,2H)。
　実施例１－９６
　4－アミノ－N－（3－メチルカルバモイルフェニル）－5－シアノ－6－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=340　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.49　min。
　実施例１－９７
　4－アミノ－N－（5－カルバモイル－2－クロロフェニル）－5－シアノ－6－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=359　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.68　min。
　実施例１－９８
　5－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピコリンアミド）－1H－インドール－3－カルボキサアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=365　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.33　min。
　実施例１－９９
　4－アミノ－N－（5－カルバモイル－2－モルホリノフェニル）－5－シアノ－6－エトキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
表題化合物は、実施例１－１の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=411　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.47　min。
　実施例１－１００
　N－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）－2－フェニルアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
表題化合物は、US20060173050　A1（Abbott　Laboratories,実施例1B）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(t,J=7.2　Hz,3H),3.70　(s,2H),4.33　(q,2H),6.91　(br,2H),7.15　(s,1H),7.23-7.31　(m,5H),10.33　(br,1H)。
　実施例１－１０１
　N－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
表題化合物は、US20060173050　A1（Abbott　Laboratories,実施例1B）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300　MHz,DMSO-d6)δ　1.29　(t,J=7.2　Hz,3H),2.06　(s,3H),4.31　(q,2H),6.91　(br,2H),7.17　(s,1H),10.11　(s,1H)。
　実施例１－１０２
　N,N'－（6－ブロモ－5－シアノピリジン－2,4－ジイル）ジアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－ニコチノニトリルを用い、US20060173050　A1（Abbott　Laboratories,実施例1B）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.12　(s,3H),2.32　(s,3H),8.01　(s,1H),11.02　(s,1H),12.40　(s,1H)。
　実施例１－１０３
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（2－オキソピロリジン－1－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート（100　mg,0.321　mmol）、Pd2(dba)3（14.7　mg,0.016　mmol）、BINAP（20　mg,0.032　mmol）、Cs2CO3（炭酸セシウム）（146　mg,0.449　mmol）のトルエン（1.5　mL）溶液に2－ピロリドン（55　mg,0.049　mmol）を加え、加熱還流下で10時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：2）にて精製し、表題化合物（37　mg,0.150　mmol,47%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(t,J=6.9　Hz,3H),1.98　(m,J=7.2　Hz,2H),2.54　(m,2H),3.93　(t,J=6.9　Hz,2H),6.90　(br,2H),7.37　(s,1H)。
　実施例１－１０４
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（3－メチル－2－オキソイミダゾリジン－1－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
表題化合物は、メチルイミダゾリジン－2－オンを用い、実施例１－１０３の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(t,J=6.9　Hz,3H),2.76　(s,3H),3.40　(t,J=7.8Hz,2H),3.89　(t,J=7.8　Hz,3H),4.33　(q,2H),6.73　(br,2H),7.18　(s,1H)。
　実施例１－１０５
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（2－オキソイミダゾリジン－1－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
表題化合物は、イミダゾリジン－2－オンを用い、実施例１－１０３の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(t　J=6.9　Hz,3H),3.96　(t,J=6.6　Hz,2H),4.32　(q,2H),6.70　(s,1H),7.18　(s,1H),7.25　(s,1H)。
　実施例１－１０６
　1－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）－3－メチルウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
4,6－ジアミノ－2－エトキシニコチノニトリル（US20060173050　A1）（50　mg,0.281　mmol）、およびDIEA（72.6　mg,98　μL,0.562　mmol）のTHF（1.0　mL）溶液にトリホスゲン（28.5　mg,0.096　mmol）を0℃で加え20分撹拌した。次にジメチルアミン（THF中2ｍｏｌ／Ｌ,0.28mL,0.562　mmol）を加え、さらに1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルにて固化させることにより表題化合物（12.5mg,0.053　mmol,19%）を得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.29　(t,J=6.9　Hz,3H),2.66　(d,J=4.5　Hz,3H),6.61　(s,1H),6.76　(br,2H),7.09　(d,J=4.5　Hz,1H),8.91　(s,1H)。
　実施例１－１０７
　1－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）－3－フェニルウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
表題化合物は、アニリンを用い実施例１－１０６の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=298　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.82　min。
　実施例１－１０８
　1－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）－3－ベンジルウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
表題化合物は、ベンジルアミンを用い実施例１－１０６の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.19　(t,J=6.9　Hz,3H),4.09　(q,2H),4.32　(d,J=5.7Hz,2H),6.53　(s,1H),6.79　(br,2H),7.25-7.34　(m,5H),7.80　(t,1H),9.06　(s,1H)。
　実施例１－１０９
　N－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
4,6－ジアミノ－2－エトキシニコチノニトリル（30　mg,0.281　mmol）、およびDMAP（5　mg,0.041　mmol）のピリジン（1.0　mL）溶液にメシルクロリド（38.5mg,0.336　mmol）を加え16時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：2）にて精製することにより、表題化合物（31.5mg,0.123　mmol,73%）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(t,J=6.9　Hz,3H),4.31　(q,2H),5.86　(s,1H),6.88　(br,2H),10.58　(s,1H)。
　実施例１－１１０
　N－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
表題化合物は、実施例１－１０９の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ1.12　(t,J=7.2　Hz,3H),4.03　(q,2H),5.92　(s　1H),6.88　(br,2H),7.57-7.65　(m,3H),7.86-7.89　(m,2H),11.12　(s,1H)。
　実施例１－１１１
　N－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）－1－フェニルメタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
表題化合物は、実施例１－１０９の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=6.9　Hz,3H),4.41　(q,2H),4.81　(s,2H),5.79　(s,1H),6.91　(br,2H),7.26-7.37　(m,5H),10.50　(s,1H)。
　実施例１－１１２
　４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリノヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
メチル　4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピコリネート（US20060173050　A1）（185　mg,0.836　mmol）のエタノール（2　mL）溶液にヒドラジン水和物（837　mg,16.7　mol）を加え、過熱還流下で2時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、得られた固体をろ取することにより表題化合物（146　mg,0.66　mmol,79%）を得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.29　(t,J=7.2　Hz,3H),4.48　(q,J=7.2　Hz,2H),4.56(d,J=3.6　Hz,2H),7.01　(s,1H),7.27　(br,2H),9.70　(br,1H)。
　実施例１－１１３
　N'－アセチル－4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピコリノヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリノヒドラジド（70　mg,0.316　mmol）、酢酸（24.7mg,24　μL,0.411　mmol）、およびNMM（70.3　mg,76　μL,0.695　mmol）のDMF（1.0　mL）溶液にHATU（144　mg,0.379　mmol）を加えて3時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルにて固化させることにより表題化合物（74.5mg,0.283　mmol,90%）を得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.30(t,J=6.9　Hz,3H),1.90(s,3H),4.49　(q,2H),7.03　(s,1H),7.37　(br,2H),9.95　(s,1H),10.14　(s,1H)。
　実施例１－１１４
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（5－メチル－1,3,4－オキサジアゾール－2－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
N'－アセチル－4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピコリノヒドラジド（60　mg,0.228　mmol）、および四臭化炭素（227　mg,0.684　mmol）のジクロロメタン（2.0　mL）溶液にトリフェニルホスフィン（179mg,0.684　mmol）を加えて2時間撹拌した。反応溶液に水、およびジクロロメタンを加え分離した後、水相をジクロロメタンにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製することにより白色個体を得た。得られた化合物を0.1%TFAを含むアセトニトリル：水＝1：1溶液で希釈し、40℃で2時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール／水にて固化させることにより表題化合物（10.2mg,0.042　mmol,18%）を白色固体として得た。
1H　NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.9　Hz,3H),2.59　(s,3H),4.42　(q,2H),7.16　(s,1H),7.42　(br,2H)。
　実施例１－１１５
　4－アミノ－N'－ベンゾイル－5－シアノ－6－エトキシピコリノヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
表題化合物は、実施例１－１１３の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(t,J=6.9　Hz,3H),4.55　(q,2H),7.07　(s,1H),7.38　(br,2H),7.49-7.62　(m,3H),7.88-7.91　(m,2H),10.40　(s,1H),10.52　(s,1H)。
　実施例１－１１６
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（5－フェニル－1,3,4－オキサジアゾール－2－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
表題化合物は、4－アミノ－N'－ベンゾイル－5－シアノ－6－エトキシピコリノヒドラジドを用い、実施例１－１１４の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.38　(t,J=6.9　Hz,3H),4.48　(q,2H),7.28　(s,1H),7.48　(br,2H),7.62-7.90　(m,7H),8.06　(m,2H)。
　実施例１－１１７
　4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシ－N'－（2－（4－メトキシフェニル）アセチル）ピコリノヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
表題化合物は、実施例１－１１３の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.29　(t,J=6.9　Hz,3H),3.45　(s,2H),3.73　(s,3H),4.48　(q,J=7.2　Hz,2H),6.87　(d,J=8.7　Hz,2H),7.03　(s,1H),7.23　(d,J=8.7　Hz),7.36　(br,1H),10.22　(br,2H)。
　実施例１－１１８
4－アミノ－2－エチルアミノ－6－（5－（4－メトキシベンジル）－1,3,4－オキサジアゾール－2－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
表題化合物は、4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシ－N'－（2－（4－メトキシフェニル）アセチル）ピコリノヒドラジドを用い、実施例１－１１４の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=6.9　Hz,3H),3.73　(s,3H),4.29　(s,2H),4.40　(q,2H),6.92　(d,J=8.7　Hz,2H),7.14　(s,1H),7.26　(d,2H),7.41　(br,2H)。
　実施例１－１１９
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（3－メチル－1,2,4－オキサジアゾール－5－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
メチル　4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピコリネート（100　mg,0.452　mmol）、および炭酸カリウム（131　mg,0.949　mmol）のトルエン（2.0　mL）溶液にアセトアミドオキシム（70　mg,0.949　mmol）を加え、加熱還流下で6時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルにて固化させることにより表題化合物（86.3mg,0.352　mmol,78%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.9　Hz,3H),4.43　(q,2H),7.25　(s,1H),7.53　(br,2H)。
　実施例１－１２０
　4－アミノ－6－（5－アミノ－1H－ピラゾール－3－イル）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
アセトニトリル（26　μL,0.475　mmol）のTHF（2.0　mL）溶液に-78℃でLDA（THF中2ｍｏｌ／Ｌ,475　μL,0.475　mmol）を加えた。5分撹拌した後、メチル　4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピコリネート（100　mg,0.452　mmol）を同じ温度で加え、終夜で昇温しながら撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：2）にて精製することにより4－アミノ－6－（2－シアノアセチル）－2－エトキシニコチノニトリル（34.2　mg,0.149mmol）を得た。
　得られた化合物のエタノール（1.5　mL）溶液にヒドラジン水和物（7.8　mg,0.156　mmol）を加え、過熱還流下で3時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：2）にて精製することにより表題化合物（9.2　mg,0.037　mmol,8%　2ステップ）を得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.31　(t,J=6.9　Hz,3H),4.42　(q,2H),5.79　(br,1H),6.93　(br,2H)。
　実施例１－１２１
　4－アミノ－6－（2－シアノ－1－ヒドラゾノエチル）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
表題化合物は、実施例１－１２０の副生成物として得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=6.9　Hz,3H),3.88　(s,2H),4.42　(q,2H),6.81　(s,1H),6.88　(br,2H),7.70　(br,2H)。
　実施例１－１２２
　N－（3－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）－1H－ピラゾール－5－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピコリノヒドラジド（30　mg,0.123　mmol）、酢酸（11.1　mg,11　μL,0.185　mmol）、およびNMM（33.6　mg,36　μL,0.332　mmol）のDMF（1.0　mL）溶液にHATU（56.3　mg,0.148　mmol）を加えて15時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝19：1）にて精製することにより表題化合物（2.8mg,0.0099　mmol,8%）を得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.9　Hz,3H),2.01　(s,3H),4.51　(q,2H),6.68　(s,1H),6.90　(s,1H),7.04　(s,1H),10.49　(s,1H),12.88　(s,1H)。
　実施例１－１２３
　N－（3－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）－1H－ピラゾール－5－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
表題化合物は、実施例１－１２２の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　134　(t,J=6.9　Hz,3H),4.55　(q,2H),6.73　(s,1H),7.09　(s,2H),7.50-7.60　(m,3H),8.02　(d,J=7.8　Hz,2H),10.96　(br,1H)。
　実施例１－１２４
　N－（3－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）－1H－ピラゾール－5－イル）－2－（4－メトキシフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
表題化合物は、実施例１－１２２の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.31　(t,J=6.9　Hz,3H),3.54　(s,2H),3.72　(s,3H),4.49　(q,2H),6.66　(br,1H),6.86-6.89　(d,2H),7.06　(br,2H),7.24　(d,J=9.0Hz,2H),10.72　(s,1H)。
　実施例１－１２５
　N－（3－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）－1H－ピラゾール－5－イル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
4－アミノ－6－（5－アミノ－1H－ピラゾール－3－イル）－2－エトキシニコチノニトリル（30　mg,0.123　mmol）のピリジン（1.0　mL）溶液にメシルクロリド（18.3　mg,0.160　mmol）を加え16時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝19：1）にて精製することにより、表題化合物（8.6mg,0.027　mmol,22%）を得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(t,J=6.9　Hz,3H),4.51　(q,2H),6.40　(s,1H),6.82　(s,1H),7.08　(br,2H),9.95　(s,1H),13.06　(s,1H)。
　実施例１－１２６
　N－（3－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）－1H－ピラゾール－5－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
表題化合物は、実施例１－１２５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.29　(t,J=6.9　Hz,3H),4.47　(q,2H),6.38　(d,J=2.1Hz,1H),6.64　(s,1H),7.06　(br,2H),7.52-7.64　(m,3H),7.79　(m,2H),10.60(br,1H)。
　実施例１－１２７
　4－アミノ－6－（3－アミノフェニル）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート（100　mg,0.321　mmol）、Pd(PPh3)4（18.5　mg,0.016　mmol）、および2ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（650　μL,1.284　mmol）のTHF（1.5　mL）溶液に3－アミノフェニルボロン酸（48.3　mg,0.353　mmol）を加え、加熱還流下で5時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；20-50%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（53.6　mg,0.211　mmol,15%）を得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=6.9　Hz,3H),4.44　(q,2H),5.23　(br,2H),6.61　(m,1H),6.73　(s,1H),6.99　-　7.15　(m,5H)。
　実施例１－１２８
　4－アミノ－6－（2－アミノフェニル）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
表題化合物は、実施例１－１２７の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=6.9　Hz,3H),4.33　(q,2H),6.11　(br,2H),6.56　-6.73　(m,3H),6.99　(br,2H),7.08　(ddd,J=8.4　Hz,1.2　Hz,1H),7.27　(dd,J=7.8　Hz,1.2　Hz,1H)。
　実施例１－１２９
　4,6'－ジアミノ－6－エトキシ－2,3'－ビピリジン－5－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
表題化合物は、実施例１－１２７の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.9　Hz,3H),4.43(q,2H),6.41　(br,2H),6.50　(d,J=8.7　Hz,2H),6.69　(s,1H),6.87　(br,2H),7.89　(dd,J=8.4,2.4　Hz,1H),8.53　(d,1H)。
　実施例１－１３０
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（1H－ピラゾール－3－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
表題化合物は、実施例１－１２７の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.9　Hz,3H),4.45　(q,2H),6.69-7.06　(m,4H),7.79　(s,1H),13.06　(s,1H)。
　実施例１－１３１
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（オキサゾール－2－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
表題化合物は、実施例１－１２７の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.9　Hz,3H),4.43　(q,2H),7.14　(s,1H),7.30　(br,2H),7.43　(s　1H),8.28　(s,1H)。
　実施例１－１３２
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（チアゾール－2－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
表題化合物は、実施例１－１２７の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=6.9　Hz,3H),4.44　(q,2H),7.18　(s,1H),7.30　(br,2H),7.89　(d,J=3.0　Hz,1H),7.98　(d,1H)。
　実施例１－１３３
　4－アミノ－6－エトキシ－2,3'－ビピリジン－5－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
表題化合物は、実施例１－１２７の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=6.9　Hz,3H),4.47　(q,2H),6.91　(s,1H),7.15　(br,2H),7.52　(dd,J=7.8,4.5　Hz,1H),8.25　(m,1H),8.63　(m,1H),9.09(d,J=2.1　Hz,1H)。
　実施例１－１３４
　4－アミノ－6－（ベンゾ[d]チアゾール－2－イル）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
表題化合物は、実施例１－１２７の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.40　(t,J=6.9　Hz,3H),4.49　(q,2H),7.39　(s,1H),7.40　(br,2H),7.54　(m,2H),8.07-8.18　(m,2H)。
　実施例１－１３５
　4－アミノ－6－エトキシ－2,2'－ビピリジン－5－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート（100　mg,0.321　mmol）、およびPd(PPh3)4（18.5　mg,0.016　mmol）のトルエン（2　mL）溶液にトリブチル（2－ピリジル）スズ（153.5mg,0.417　mmol）を加え、加熱還流下で5時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムにて固化させることにより、表題化合物（27.4　mg,0.114　mmol,36%）を得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.37　(t,J=6.9　Hz,3H),4.49　(q,2H),7.19　(br,2H),7.43　-7.47(m,2H),7.94　(m,J=7.8　Hz,2.1,1H),8.27　(d,J=7.8　Hz,1H),8.64　(m,J=4.8　Hz,1H)。
　実施例１－１３６
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート（100　mg,0.321　mmol）、PdCl2(PPh3)4（11.2　mg,0.016　mmol）、ヨウ化銅（3.0　mg,0.016　mmol）、トリエチルアミン（97.4　mg,0.963　mmol）、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（5.9　mg,0.016　mmol）のDMF（2　mL）溶液にトリメチルシリルアセチレン（94.6　mg,0.963　mmol）を加え、40℃で3時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；20-50%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（65.5　mg,0.253　mmol,79%）を得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　0.23　(s,9H),1.28　(t,J=6.9　Hz,3H),4.29　(q,2H),6.50　(s,1H),7.13　(br,2H)。
　実施例１－１３７
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（イソオキサゾール－3－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.31(t,J=6.9　Hz,3H),4.33　(q,2H),6.42　(s,1H),6.58　(d,J=1.8　Hz,1H),6.74　(br,2H),8.66　(d,J=1.8Hz,1H),9.81　(s,1H)。
　実施例１－１３８
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（オキサゾール－2－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(t,J=7.2　Hz,3H),4.33　(q,2H),6.85　(br,2H),7.04　(s,2H),7.72　(s,1H),10.54　(s,1H)。
　実施例１－１３９
　4－アミノ－6－（3－シアノ－2－エトキシ－6－（オキサゾール－2－イルアミノ）ピリジン－4－イルアミノ）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
表題化合物は、実施例１－１３８の副生成物として単離した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.17　(t,J=6.9　Hz,3H),1.32　(t,J=6.9　Hz,3H),4.30(q,2H),4.40　(q,2H),6.05　(s,1H),6.77　(br,2H),7.05　(s,1H),7.74　(s,1H),9.10　(s,1H),9.42　(br,1H)。
　実施例１－１４０
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（チアゾール－2－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=7.2　Hz,3H),4.49　(q,2H),5.91　(s,1H),6.70　(br,2H),7.02　(d,J=3.6　Hz,1H),7.34　(d,J=3.6　Hz,1H),11.20(s,1H)。
　実施例１－１４１
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－メチルチアゾール－2－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=6.9　Hz,3H),4.49　(q,2H),5.89　(s,1H),6.58　(s,1H),6.68　(br,2H),11.18　(br,1H)。
　実施例１－１４２
　メチル　2－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）チアゾール－5－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.38　(t,J=6.9　Hz,3H),3.77　(s,3H),4.53　(q,2H),5.99　(s,1H),6.85　(br,2H),8.03　(s,1H)。
　実施例１－１４３
　2－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）チアゾール－5－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
メチル　2－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）チアゾール－5－カルボキシレート（210　mg,1.316　mmol）のDMF溶液（2　mL）に2ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（1.32　mL,2.63　mmol）を加えて50℃で5時間撹拌した。反応溶液に10%クエン酸水溶液、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルを用いて洗浄し、表題化合物（185mg,0.61　mmol,46%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.38　(t,J=6.9　Hz,3H),4.52　(q,2H),6.00　(s,1H),6.85　(br,2H),7.95　(s,1H),11.68　(br,1H)。
　実施例１－１４４
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
5　mLマイクロウェーブ反応容器に、4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート（US20060173050　A1,実施例104A）（100　mg,0.35　mmol）、トリエチルアミン（43　mg,56　μL,0.42　mmol）、およびアニリン（99　mg,98　μL,1.06　mmol）のDMSO（1.8　mL）溶液を加えてキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて180℃で30分撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、0.1ｍｏｌ／Ｌ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-70%グラジエント）にて精製し、表題化合物（14　mg,0.055　mmol,16%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(t,J=6.0　Hz,3H),4.32　(q,J=6.0　Hz,2H),5.71　(s,1H),6.46　(s,1H),6.91　(t,J=6.0　Hz,1H),7.25　(t,J=6　Hz,2H),7.49(d,J=6.0　Hz,2H),9.03　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=255　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.00　min。
　実施例１－１４５
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
5　mLマイクロウェーブ反応容器に4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルトリフルオロメタンスルホネート（200　mg,0.643　mmol）、Pd(OAc)2（14.4　mg,0.064　mmol）、BINAP（60　mg,0.096　mmol）、Cs2CO3（炭酸セシウム）（293　mg,0.900　mmol）および4－（オキサゾール－5－イル）アニリン（60　mg,0.964　mmol）のジオキサン溶液を加えてキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて130℃で1時間加熱撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、10%　クエン酸、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル　4:1～3:1グラジエント）にて精製し、表題化合物（47mg,23%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.8　Hz,3H),4.36　(q,J=6.8　Hz,2H),5.77　(s,1H),6.52　(s,2H),7.53　(s,1H),7.64　(dd,J=8.8　Hz,16.8　Hz,4H),8.36　(s,1H),9.29　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=322　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.86　min。
　実施例１－１４６
　3－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.29　(t,J=6.9　Hz,3H),4.35　(q,2H),5.48　(br,2H),5.72　(s,1H),6.52　(br,2H),7.11-7.56　(m,4H),8.34　(t,J=1.8　Hz,1H),9.40(s,1H)。
　実施例１－１４７
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=6.9　Hz,3H),4.35　(q,2H),5.79　(s,1H),6.60　(br,2H),7.14　(s,2H),7.69　(s,4H),9.48　(s,1H)。
　実施例１－１４８
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.9　Hz,3H),4.36　(q,2H),5.82　(s,1H),6.65　(br,2H),7.78　(s,4H),9.64　(s,1H)。
　実施例１－１４９
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（3－（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(t,J=6.9　Hz,3H),3.16　(s,3H),4.39　(q,2H),5.75　(s,1H),6.60　(br,2H),7.40-7.64　(m,4H),8.53　(s,1H),9.55　(s,1H)。
　実施例１－１５０
　４－アミノ－６－（３，４－ジメトキシフェネチルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=343　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.63　min。
　実施例１－１５１
　４－アミノ－６－（４－クロロフェネチルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=316　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.28　min。
　実施例１－１５２
　６－（３－（１H－イミダゾール－１－イル）プロピルアミノ）－４－アミノ－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=287　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.78　min。
　実施例１－１５３
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－オキサゼパン－３－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=290　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.43　min。
　実施例１－１５４
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（３－（メチル（フェニル）アミノ）プロピルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=326　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.58　min。
　実施例１－１５５
　６－（２－（１H－インドール－３－イル）エチルアミノ）－４－アミノ－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=322　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.00　min。
　実施例１－１５６
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピリアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=304　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.37　min。
　実施例１－１５７
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（ピリジン－２－イルメチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=270　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.71　min。
　実施例１－１５８
　N－（２－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イルアミノ）エチル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=264　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.12　min。
　実施例１－１５９
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（５－（フラン－２－イル）－１H－ピラゾール－３－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=311　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.64　min。
　実施例１－１６０
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－メトキシフェネチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=313　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.16　min。
　実施例１－１６１
　４－アミノ－６－（２，３－ジヒドロ－１H－インデン－２－イルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=295　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.20　min。
　実施例１－１６２
　６－（２－（１H－イミダゾール－５－イル）エチルアミノ）－４－アミノ－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=273　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.79　min。
　実施例１－１６３
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－（ピリジン－３－イル）エチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=284　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.88　min。
　実施例１－１６４
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－（ピリジン－２－イル）エチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=284　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.86　min。
　実施例１－１６５
　４－アミノ－６－（ブチルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=235　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.03　min。
　実施例１－１６６
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－フェニルブチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=311　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.36　min。
　実施例１－１６７
　４－アミノ－６－（２，５－ジクロロベンジルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=337　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.29　min。
　実施例１－１６８
　３－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イルアミノ）－４－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=328　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.38　min。
　実施例１－１６９
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=277　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.60　min。
　実施例１－１７０
　１－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=290　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.27　min。
　実施例１－１７１
　４－アミノ－６－（４－ベンジルピペリジン－１－イル）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=337　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.62　min。
　実施例１－１７２
　１－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－３－カルボキサアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=290　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.34　min。
　実施例１－１７３
　N－（１－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=290　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.32　min。
　実施例１－１７４
　６－（１H－インドール－５－イルアミノ）－４－アミノ－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=294　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.79　min。
　実施例１－１７５
　４－アミノ－６－（４－ジメチルアミノベンジルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=312　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.17　min。
　実施例１－１７６
　４－アミノ－６－（３，４－ジクロロフェネチルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=351　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.41　min。
　実施例１－１７７
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－メチルフェネチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=297　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.27　min。
　実施例１－１７８
　４－アミノ－６－（２，５－ジメトキシベンジルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS(ESI)　m/z=329　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.98　min。
　実施例１－１７９
　N－（２－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イルアミノ）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=312　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.17　min。
　実施例１－１８０
　４－アミノ－６－（ベンゾ［c］［１，２，５］チアジアゾール－４－イルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=313　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.15　min。
　実施例１－１８１
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（（２S）－２－フェニルシクロプロピルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=295　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.16　min。
　実施例１－１８２
　メチル　４－（（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イルアミノ）メチル）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=327　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.91　min。
　実施例１－１８３
　（R）－メチル２－アセトアミド－６－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イルアミノ）ヘキサノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=364　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.44　min。
　実施例１－１８４
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=305　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.70　min。
　実施例１－１８５
　４－アミノ－６－（（４－ベンジルモルホリン－２－イル）メチルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=368　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.03　min。
　実施例１－１８６
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=339　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.84　min。
　実施例１－１８７
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－フルオロフェネチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=301　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.13　min。
　実施例１－１８８
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（（１－メチル－１H－ベンゾ［d］イミダゾール－２－イル）メチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=323　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.96　min。
　実施例１－１８９
　４－アミノ－６－（２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）エチルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=302　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.71　min。
　実施例１－１９０
　４－アミノ－６－（２－シクロヘキシルエチルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=289　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.53　min。
　実施例１－１９１
　４－アミノ－６－（６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１H）－イル）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS(ESI)　m/z=355　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.06　min。
　実施例１－１９２
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（チオフェン－２－イルメチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=275　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.86　min。
　実施例１－１９３
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－ヒドロキシフェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.29　(t,J=6.8　Hz,3H),4.29　(q,J=6.8　Hz,2H),5.55　(s,1H),6.30　(s,2H),6.70　(d,J=8.4　Hz,2H),7.20　(d,J=8.4　Hz,2H),8.62　(s,1H),9.12　(br　s,1H)。
MS　(ESI)m/z=271　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.49　min。
　実施例１－１９４
　４－アミノ－６－（ベンジル（メチル）アミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=283　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.23　min。
　実施例１－１９５
　４－アミノ－６－（ベンゾ［d］チアゾール－２－イルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=312　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.17　min。
　実施例１－１９６
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（メチル（フェニル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=269　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.23　min。
　実施例１－１９７
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－メトキシベンジルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=299　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.95　min。
　実施例１－１９８
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（ピロリジン－１－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=233　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.97　min。
　実施例１－１９９
　４－アミノ－２－エトキシ－６－モルホリノニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=249　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.59　min。
　実施例１－２００
　４－アミノ－６－（４－クロロフェニルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=289　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.13　min。
　実施例１－２０１
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（メチル（プロピル）アミノ）ニコチノニトリル
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=235　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.16　min。
　実施例１－２０２
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（プロピルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=221　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.84　min。
　実施例１－２０３
　４－アミノ－６－（２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=250　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.73　min。
　実施例１－２０４
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－メトキシエチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=237　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.44　min。
　実施例１－２０５
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=262　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.79　min。
　実施例１－２０６
　４－アミノ－６－（シクロペンチルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=247　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.99　min。
　実施例１－２０７
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（（１－メチル－１H－ピロール－２－イル）メチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=272　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.65　min。
　実施例１－２０８
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（メチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=193　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.35　min。
　実施例１－２０９
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－ヒドロキシエチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=223　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.11　min。
　実施例１－２１０
　４－アミノ－６－（ジメチルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=207　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.78　min。
　実施例１－２１１
　tert－ブチル４－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=348　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.11　min。
　実施例１－２１２
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－フルオロフェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=273　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.01　min。
　実施例１－２１３
　４－アミノ－６－（３－クロロフェニルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=289　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.19　min。
　実施例１－２１４
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（３－ヒドロキシフェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=271　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.57　min。
　実施例１－２１５
　６－（４－アセチルフェニルアミノ）－４－アミノ－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=297　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.75　min。
　実施例１－２１６
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－メチルチオ）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=301　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.13　min。
　実施例１－２１７
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（３－（メチルチオ）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=301　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.14　min。
　実施例１－２１８
　４－アミノ－６－（４－（４，５－ジクロロ－１H－イミダゾール－１－イル）フェニルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=389　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.10　min。
　実施例１－２１９
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（３－（２－メチルピリミジン－４－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=347　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.79　min。
　実施例１－２２０
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－モルホリノフェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=340　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.59　min。
　実施例１－２２１
　４－アミノ－６－（４－ベンゾイルフェニルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=359　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.18　min。
　実施例１－２２２
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－メチルキノリン－６－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=320　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.09　min。
　実施例１－２２３
　４－アミノ－６－（ベンゾ［d］［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=299　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.88　min。
　実施例１－２２４
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－メチル－１H－インドール－５－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=308　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.91　min。
　実施例１－２２５
　４－アミノ－６－（４－シアノフェニルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=280　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.85　min。
　実施例１－２２６
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（p－トリルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=269　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.13　min。
　実施例１－２２７
　４－アミノ－６－（４－（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=298　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.07　min。
　実施例１－２２８
　４－アミノ－６－（２－クロロフェニルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=289　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.18　min。
　実施例１－２２９
　４－アミノ－６－（ビフェニル－３－イルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=331　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.41　min。
　実施例１－２３０
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（３－メトキシフェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=285　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.95　min。
　実施例１－２３１
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－ニトロフェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=300　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.00　min。
　実施例１－２３２
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（１－メチル－１H－インドール－５－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=308　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.00　min。
　実施例１－２３３
　メチル　３－（４－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イルアミノ）フェノキシ）チオフェン－２－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=411　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.13　min。
　実施例１－２３４
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－フェノキシフェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=347　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.35　min。
　実施例１－２３５
　４－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イルアミノ）－N，N－ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=362　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.79　min。
　実施例１－２３６
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=311　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.64　min。
　実施例１－２３７
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（１－（メチルスルホニル）インドリン－５－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=374　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.75　min。
　実施例１－２３８
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（キノキサリン－６－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=307　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.55　min。
　実施例１－２３９
　４－アミノ－６－（ベンゾ［d］オキサゾール－６－イルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=296　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.65　min。
　実施例１－２４０
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（３－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=322　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.80　min。
　実施例１－２４１
　６－（４－（１H－ピロール－１－イル）フェニルアミノ）－４－アミノ－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=320　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.19　min。
　実施例１－２４２
　６－（４－（（１H－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニルアミノ）－４－アミノ－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=267　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.77　min。
　実施例１－２４３
　メチル　３－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イルアミノ）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=313　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.95　min。
　実施例１－２４４
　６－（４－（１H－ピラゾール－１－イル）フェニルアミノ）－４－アミノ－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=321　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.87　min。
　実施例１－２４５
　４－アミノ－６－（４－シクロヘキシルフェニルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=337　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.72　min。
　実施例１－２４６
　６－（３－アセチルフェニルアミノ）－４－アミノ－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=297　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.81　min。
　実施例１－２４７
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－オキソ－２H－クロメン－６－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=323　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.70　min。
　実施例１－２４８
　４－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イルアミノ）－N－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=429　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.84　min。
　実施例１－２４９
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－（６－メチルベンゾ［d］チアゾール－２－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=402　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.89　min。
　実施例１－２５０
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（キノリン－６－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=306　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.25　min。
　実施例１－２５１
　４－アミノ－６－（ベンゾ［d］チアゾール－６－イルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=312　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.81　min。
　実施例１－２５２
　６－（４－（１H－イミダゾール－１－イル）フェニルアミノ）－４－アミノ－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=321　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.28　min。
　実施例１－２５３
　４－アミノ－６－（２，３－ジヒドロ－１H－インデン－５－イルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=295　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.48　min。
　実施例１－２５４
　４－アミノ－６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=297　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.95　min。
　実施例１－２５５
　（R）－メチル２－アセトアミド－３－（４－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イルアミノ）フェニル）プロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=398　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.66　min。
　実施例１－２５６
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－（モルホリノスルホニル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=404　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.85　min。
　実施例１－２５７
　４－アミノ－６－（４－（４－クロロフェノキシ）フェニルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=381　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.76　min。
　実施例１－２５８
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－（５－メチルベンゾ［d］オキサゾール－２－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=386　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.67　min。
　実施例１－２５９
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－（５－エチルベンゾ［d］オキサゾール－２－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=400　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.91　min。
　実施例１－２６０
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－（３－メトキシフェニル）ベンゾ［d］オキサゾール－５－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=402　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.48　min。
　実施例１－２６１
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－（４－フルオロフェニル）ベンゾ［d］オキサゾール－５－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=390　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.58　min。
　実施例１－２６２
　４－アミノ－６－（２，３－ジメチルキノキサリン－６－イルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=335　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.80　min。
　実施例１－２６３
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－メチルベンゾ［d］オキサゾール－６－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=310　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.84　min。
　実施例１－２６４
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－エトキシベンゾ［d］オキサゾール－６－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO)　δ1.28-1.35　(m,3H),2.90　(q,2H,J=9.0　Hz),4.35　(q,2H,J=9.0Hz),5.73　(s,1H),6.49　(s,2H),7.27　(d,1H,J=9.0　Hz),7.52　(d,1H,J=9.0Hz),8.01　(s,1H),9.24　(s,1H)。
mp　223-226　°C
MS　(ESI)　m/z=324　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.92　min。
　実施例１－２６５
　４－アミノ－６－（４－（（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）フェニルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=391　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.90　min。
　実施例１－２６６
　４－アミノ－６－（４－（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェニルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=324　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.21　min。
　実施例１－２６７
　４－アミノ－６－（４－（３，５－ジメチル－１H－ピラゾール－１－イル）フェニルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=349　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.01　min。
　実施例１－２６８
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－モルホリノメチル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=354　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.68　min。
　実施例１－２６９
　４－アミノ－６－（４－（２，６－ジメチルモルホリノ）フェニルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=368　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.02　min。
　実施例１－２７０
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－エチルベンゾ［d］オキサゾール－５－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
表題化合物は、実施例１－１４４の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=324　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.99　min。
　実施例１－２７１
　６－（４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニルアミノ）－４－アミノ－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
表題化合物は、４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アニリン（WO2004087641　A1,参考例17）を用い、実施例１－１４５に従って合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=6.0　Hz,3H),4.37　(q,J=6.0　Hz,2H),5.82　(s,1H),6.60　(s,2H),7.77　(d,J=6.0　Hz,2H),7.90　(d,J=6.0　Hz,2H),9.22　(s,1H),9.55　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=323　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.66　min。
　実施例１－２７２
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（5－メチル－1,3,4－オキサジアゾール－2－イル）フェニルミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
表題化合物は、４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アニリン（WO2004087641　A1,参考例20）を用い、実施例１－１４５に従って合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=6.8　Hz,3H),2.55　(s,3H),4.38　(q,J=6.8Hz,2H),5.82　(s,1H),6.61　(bs,2H),7.76　(d,J=8.8　Hz,2H),7.85　(d,J=8.8　Hz,2H),9.51　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=337　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.65　min。
　実施例１－２７３
　メチル　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.34(t,J=7.2　Hz,3H),3.80　(s,3H),4.37　(q,J=7.2Hz,2H),5.82　(s,1H),6.57　(s,2H),7.07　(s,1H),7.69　(d,J=8.8　Hz,2H),7.79　(d,J=8.8　Hz,2H),8.93　(s,1H),9.35　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=313　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.99　min。
　実施例１－２７４
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
メチル　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）ベンゾエート（605　mg,1.94　mmol）のDMSO溶液に2ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（3.87　mL,7.75　mmol）を加えて50℃で1時間加熱撹拌した。反応溶液に10%クエン酸水溶液、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（77mg、77%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.38　(t,J=6.9　Hz,3H),4.41　(q,J=6.9　Hz,2H),5.85(s,1H),6.64　(s,2H),7.70　(d,J=8.7　Hz,2H),7.88　(d,J=8.7Hz,2H),9.51　(s,1H),12.51　(bs,1H)。
MS　(ESI)　m/z=299　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.64　min。
　実施例１－２７５
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－N－フェニルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）安息香酸（50.1　mg,0.168　mmol）、アニリン（18.8　mg,18　μL,0.202　mmol）、およびHOAt（4.6　mg,0.034mmol）のNMP溶液にジイソプロピルカルボジイミド（25.5　mg,31　μL,0.202　mmol）を加えて室温にて3時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム、水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸　グラジエント）にて精製し、表題化合物（18.7　mg、30%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=6.8　Hz,3H),4.40　(q,J=6.8　Hz,2H),5.82(s,1H),6.59　(s,2H),7.08　(t,J=7.2　Hz,1H),7.34　(t,J=8.0Hz,2H),7.71　(d,J=8.4　Hz,2H),7.78　(d,J=8.0　Hz,2H),7.93(d,J=8.4　Hz,2H),9.45　(s,1H),10.03　(s,1H)。
　実施例１－２７６
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－N－メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
表題化合物は、実施例１－２７５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=312　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.42　min。
　実施例１－２７７
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－N,N－ジメチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
表題化合物は、実施例１－２７５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=326　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.54　min。
　実施例１－２７８
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－N－イソプロピルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
表題化合物は、実施例１－２７５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=340　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.72　min。
　実施例１－２７９
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－N－ブチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
表題化合物は、実施例１－２７５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=354　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.86　min。
　実施例１－２８０
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（モルホリン－4－カルボニル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
表題化合物は、実施例１－２７５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=366　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.51　min。
　実施例１－２８１
　tert－ブチル2－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）ベンズアミド）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
表題化合物は、実施例１－２７５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=412　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.92　min。
　実施例１－２８２
　2－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）ベンズアミド）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
表題化合物は、実施例１－２７５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.34(t,J=7.2　Hz,3H),3.90　(d,J=6.0　Hz,2H),4.36(q,J=7.2　Hz,2H),5.79　(s,1H),7.63　(d,J=8.0　Hz,2H),7.79(d,J=8.0　Hz,2H),8.61　(s,1H),9.38　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=356　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.32　min。
　実施例１－２８３
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－N－ベンジルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
表題化合物は、実施例１－２７５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=388　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.91　min。
　実施例１－２８４
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－N－（チアゾール－2－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
表題化合物は、実施例１－２７５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=381　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.82　min。
　実施例１－２８５
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－N－（4－メトキシフェニル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
表題化合物は、実施例１－２７５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=404　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.93　min。
　実施例１－２８６
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－N－（2－モルホリノエチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
表題化合物は、実施例１－２７５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=411　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.89　min。
　実施例１－２８７
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－N－（2－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
表題化合物は、実施例１－２７５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=342　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.21　min。
　実施例１－２８８
　メチル　４－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イルアミノ）－２－メトキシベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.31　(t,J=7.2　Hz,3H),3.71　(s,3H),3.78　(s,3H),4.38(q,J=7.2　Hz,2H),5.81　(s,1H),6.61　(s,2H),7.09　(d,J=8.6Hz,1H),7.51　(s,1H),7.64　(d,J=8.6　Hz,1H),9.45(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=343　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.79　min。
　実施例１－２８９
　４－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イルアミノ）－２－メトキシ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
表題化合物は、メチル　4－アミノ－2－メトキシベンゾエートを用い、実施例１－１４５の方法にてアミノ化した後、実施例１－２７４の方法に準じて加水分解し合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(t,J=7.1　Hz,3H),3.79　(s,3H),4.38　(q,J=7.1　Hz,2H),5.81　(s,1H),6.59　(s,2H),7.06　(d,J=8.6　Hz,1H),7.50(s,1H),7.64　(d,J=8.6　Hz,1H),9.42　(s,1H),12.0　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=329　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.53　min。
　実施例１－２９０
　４－（４－アミノ－５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イルアミノ）－２－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
表題化合物は、実施例１－２８９の化合物を用いて、実施例１－２７５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(t,J=7.1　Hz,3H),3.07　(s,3H),4.39　(q,J=7.1　Hz,2H),5.82　(s,1H),6.58　(s,2H),7.10　(d,J=8.6　Hz,1H),7.28(s,1H),7.48　(s,1H),7.54　(s,1H),7.78　(d,J=8.6　Hz,1H),9.44　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=328　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.43　min.
mp:　135-138℃。
　実施例１－２９１
　メチル　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－2－エトキシベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.32-1.37　(m,6H),3,73　(s,3H),4.01-4.08　(m,2H),4.39　(q,J=7.2　Hz,2H),5.82　(s,1H),6.42　(s,2H),7.11　(d,J=9.6　Hz,1H),7.52(s,1H),7.52　(J=9.6Hz,1H),9.44　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=357　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.99　min。
　実施例１－２９２
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－2－エトキシ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
表題化合物は、メチル　4－アミノ－2－エトキシベンゾエートを用い、実施例１－１４５の方法にてアミノ化した後、実施例１－２７４の方法に準じて加水分解し合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.31-1.37　(m,6H),4.06　(q,J=6.8　Hz,2H),4.38　(q,J=7.2　Hz,2H),5.81　(s,1H),6.61　(s,2H),7.07　(d,J=8.0　Hz,1H),7.51(s,1H),7.64　(d,J=8.8　Hz,1H),9.41　(s,1H),11.94　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=343　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.74　min。
　実施例１－２９３
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－2－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
表題化合物は、実施例１－２９２の化合物を用いて、実施例１－２７５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=7.2　Hz,6H),1.42　(t,J=6.8　Hz,3H),4.15(q,J=6.8　Hz,2H),4.39　(q,J=7.2　Hz,2H),5.80　(s,1H),6.59(s,2H),7.09　(s,J=8.8　Hz,1H),7.33　(s,1H),7.45　(s,1H),7.53　(s,1H),7.53　(s,1H),7.80　(d,J=8.8　Hz,1H),9.38　(s,1H)。
　実施例１－２９４
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（４－（４－メチルオキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
表題化合物は、4－（4－メチルオキサゾール－5－イル）アニリン（WO200025780,実施例266　パートB）を用いて、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　d　1.32　(t,J=7.1　Hz,3H),2.33　(s,3H),4.35　(q,J=7.1　Hz,2H),5.76　(s,1H),6.51　(s,2H),7.51　(d,J=8.6　Hz,1H),7.66　(d,J=8.6　Hz,1H),8.24　(s,1H),9.27　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=336　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.90　min。
　実施例１－２９５
　４－アミノ－６－（４－（２，４－ジメチルオキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
表題化合物は、4－（2,4－ジメチルオキサゾール－5－イル）アニリン（E.J.　Iwanowicz　et　al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.　2002,13(12),2059-2063.）を用いて、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(t,J=6.8　Hz,3H),2.26　(s,3H),2.38　(s,3H),4.34(q,J=6.8　Hz,2H),5.75　(s,1H),6.49　(s,2H),7.45　(d,J=8.3Hz,2H),7.64　(d,J=8.3　Hz,2H),9.24　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=350　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.93　min.
mp:　151-153℃。
　実施例１－２９６
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（2－メチルオキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
表題化合物は、4－（2－メチルオキサゾール－5－イル）アニリン（E.J.Iwanowicz　et　al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.　2002,13(12),2059-2063.）を用いて、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.8　Hz,3H),2.45　(s,3H),4.35　(q,J=6.8Hz,2H),5.76　(s,1H),6.51　(bs,2H),7.36　(s,1H),7.55　(d,J=8.4　Hz,2H),7.64　(d,J=8.4　Hz,2H),9.26　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=336　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.89　min。
　実施例１－２９７
　4－アミノ－6－（4－（4,5－ジメチルオキサゾール－2－イル）フェニルアミノ）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
表題化合物は、4－（4,5－ジメチルオキサゾール－2－イル）アニリンを用いて、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=350　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.13　min。
　実施例１－２９８
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（3－メトキシ－4－（5－メチルオキサゾール－2－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
表題化合物は、3－メトキシ－4－（5－メチルオキサゾール－2－イル）アニリン（WO199850358　A1に準じて合成）を用いて、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=336　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.02　min。
　実施例１－２９９
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（３－ヒドロキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
　工程１：2－ヒドロキシ－4－ニトロベンズアルデヒド
　2－メトキシ－4－ニトロベンズアルデヒド（3.1　g、17.1　mmol）のジクロロメタン（20　mL）溶液に、BBr3（DCM中1ｍｏｌ／Ｌ,17.1　mL,17.1　mmol）を-78℃にて加え、室温に昇温した後、6時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（2.6　g,15.6　mmol,91%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　7.69　(dd,J=1.6　Hz,8.8　Hz,1H),7.75　(d,J=1.6Hz,1H),7.83　(d,J=8.8　Hz,1H),10.35　(s,1H),11.58　(s,1H)。
　工程２：5－ニトロ－2－（オキサゾール－５－イル）フェノール
　2－ヒドロキシ－4－ニトロベンズアルデヒド（532　mg、3.18　mmol）、および炭酸カリウム（879　mg,6.36　mmol）のメタノール（10　mL）溶液に、TosMIC（622　mg,6.36　mmol）を加え6時間加熱還流した。反応溶液を1ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて中和し、次に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、0.1ｍｏｌ／Ｌ塩酸、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン;10-50%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（187　mg,0.91　mmol,28%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　7.65-7.76　(m,3H),7.81-7.84　(m,1H),8.53　(s,1H),11.50　(s,1H)。
　工程３：5－アミノ－2－（オキサゾール－５－イル）フェノール
　5－ニトロ－2－（オキサゾール－５－イル）フェノール（100　mg、0.485　mmol）のメタノール－THF=1：1（4　mL）溶液に、10%　Pd-C粉末（10　mg）を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン;　10-70%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（68.4　mg,0.39　mmol,80%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.31　(s,2H),6.14　(dd,J=1.6　Hz,8.4　Hz,1H),6.18　(d,J=1.6　Hz,1H),7.18　(s,1H),7.25　(d,J=8.6　Hz,1H),8.16　(s,1H),9.83　(s,1H)。
　工程４：表題化合物
　5－アミノ－2－（オキサゾール－５－イル）フェノールを用いて、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=338　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.65　min。
　実施例１－３００
　４－アミノ－2－エトキシ－6－（3－（2－モルホリノエトキシ）－４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
　工程１：4－（2－（5－ニトロ－2－（オキサゾール－5－イル）フェノキシ）エチル）モルホリン
　5－ニトロ－2－（オキサゾール－５－イル）フェノール（71.3　mg、0.346　mmol）、2－モルホリノエタノール（45.4　mg、0.346　mmol）、およびPPh3（トリフェニルホスフィン）（109　mg,0.415　mmol）のTHF（1.5　mL）溶液に、DEAD（72.3　mg,0.415　mmol）を加え室温にて12時間撹拌した。反応溶液を水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン;　20-100%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（72.2　mg,0.226　mmol,65%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　2.47-2.51　(m,4H),2.82-2.84　(m,2H),3.58-3.60　(m,4H),4.39-4.42(m,2H),7.91-7.95　(m,3H),8.07　(s,1H),8.59　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=320　(M+H)+。
　工程２：4－（2－（5－アミノ－2－（オキサゾール－5－イル）フェノキシ）エチル）モルホリン
　4－（2－（5－ニトロ－2－（オキサゾール－5－イル）フェノキシ）エチル）モルホリン（70　mg、0.219　mmol）のメタノール－THF=1：1（2　mL）溶液に、10%　Pd-C粉末（10　mg）を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を固化（エタノール／エーテル）にて精製し、表題化合物（44.8　mg,0.155　mmol,71%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　2.44-2.56　(m,4H),2.75-2.87　(m,2H),3.55-3.63　(m,4H),4.06-4.14(m,2H),5.46　(brs,2H),6.25　(d,J=7.2　Hz,1H),6.32　(s,1H),7.33(d,J=7.2　Hz,1H),7.39　(s,1H),8.19　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=290　(M+H)+。
　工程３：表題化合物
　4－（2－（5－アミノ－2－（オキサゾール－5－イル）フェノキシ）エチル）モルホリンを用いて、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=6.8　Hz,3H),2.44-2.55　(m,4H),2.82　(brs,2H),3.59　(brs,4H),4.17　(brs,2H),4.39　(q,J=6.8　Hz,2H),5.77　(s,1H),6.54　(s,2H),7.10　(d,J=8.1　Hz,1H),7.56　(d,J=8.1　Hz,1H),7.59　(s,1H),7.65　(s,1H),8.31　(s,1H),9.30　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=451　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.08　min.
mp:　123-124℃。
　実施例１－３０１
　エチル　2－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）フェニル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.18　(d,J=6.9　Hz,3H),1.31　(t,J=7.2　Hz,3H),3.57(s,2H),4.01-4.11　(s,2H),4.32　(d,J=6.9　Hz,2H),5.71　(s,1H),6.45　(s,2H),7.14　(d,J=8.7　Hz,2H),7.45　(d,J=8.7　Hz,2H),9.03　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=341　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.07　min。
　実施例１－３０２
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［d］オキサゾール－５－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=312　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.27　min。
　実施例１－３０３
　４－アミノ－２－エトキシ－６－（２－オキソインドリン－５－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000342
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=310　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.39　min。
　実施例１－３０４
　４－アミノ－６－（２，３－ジオキソインドリン－５－イルアミノ）－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000343
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=324　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.49　min。
　実施例１－３０５
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000344
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=6.9　Hz,3H),4.35　(q,2H),5.78　(s,1H),6.56　(br,2H),7.10　(br,1H),7.59　(d,J=9.0　Hz,2H),7.70-7.80　(m,3H),9.34(s,1H)。
　実施例１－３０６
　3－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000345
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.31　(t,J=7.2　Hz,3H),4.37　(q,J=7.2　Hz,2H),5.73(s,1H),6.48　(s,2H),7.25　(s,1H),7.31　(t,J=8.0　Hz,1H),7.41　(d,J=8.0　Hz,1H),7.60　(d,J=9.2　Hz,1H),7.85　(s,1H),8.16　(s,1H),9.19　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=297　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.34　min。
　実施例１－３０７
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－メトキシフェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.31(t,J=7.2　Hz,3H),3.72　(s,3H),4.48　(q,J=7.2Hz,2H),5.62　(s,1H),6.34　(s,2H),6.52　(d,J=8.4　Hz,2H),6.55　(d,J=8.4　Hz,2H),8.80　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=285　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.91　min。
　実施例１－３０８
　4－アミノ－6－（3－クロロ－4－（5－（ヒドリキシメチル）フラン－2－イル）フェニルアミノ）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000347
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=6.8　Hz,3H),4.39　(q,J=6.8　Hz,2H),4.46(d,J=4.0　Hz,2H),5.28　(s,1H),5.76　(s,2H),6.42　(d,J=4.0Hz,1H),6.59　(s,2H),6.89　(d,J=2.8　Hz,1H),7.52　(d,J=8.8Hz,1H),7.70　(d,J=8.8　Hz,1H),7.97　(s,1H),9.43　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=385　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.00　min。
　実施例１－３０９
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（5－（ヒドロキシメチル）オキサゾール－2－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000348
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=6.8　Hz,3H),4.35-4.43　(m,2H),4.46　(s,1H),4.74(s,1H),5.79　(s,1H),5.55　(bs,2H),6.64　(d,J=8.4　Hz,1H),6.83　(s,1H),7.11　(bs,1H),7.35　(s,1H),7.57-7.69　(m,3H),7.82　(d,J=8.4Hz,1H),9.39　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=368　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.69　min。
　実施例１－３１０
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－2－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000349
　工程１：2－（4－ニトロフェニル）オキサゾール
　4－ヨードアニリン（1.0　g,1.66　mmol）、2－（トリブチルスタニル）オキサゾール（1.29　g,3.61　mmol）のトルエン溶液（10　mL）にPd(PPh3)4（464　mg,0.402　mmol）を加えて100℃で4時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝3：1）により精製し、表題化合物（316　mg、41%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　8.06-8.08　(m,3H),8.35-8.37　(m,3H)。
MS　(ESI)m/z=191　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.67　min。
　工程２：4－（オキサゾール－2－イル）アニリン
　2－（4－ニトロフェニル）オキサゾール（316　mg,4.02　mmol）、および10%　パラジウム炭素（150　mg）のTHF－メタノール溶液（1:1,6　mL）を水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）により精製し、表題化合物（135mg、25%）を白色固体として得た。
MS　(ESI)m/z=161　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.93　min。
　工程３：表題化合物
　4－（オキサゾール－2－イル）アニリンを用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=7.2　Hz,3H),4.38　(q,J=7.2　Hz,2H),5.81(s,1H),6.57　(s,1H),7.32　(s,1H),7.71　(d,J=8.4　Hz,2H),7.88　(d,J=8.4　Hz,2H),8.13　(s,1H),9.23　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=322　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.89　min。
　実施例１－３１１
　メチル　5－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）フェニル）フラン－2－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000350
　表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=7.2　Hz,3H),4.37　(q,J=7.2　Hz,2H),5.78(s,1H),6.54　(s,2H),7.01　(d,J=4.4　Hz,1H),7.39　(d,J=4.4　Hz,1H),7.71　(dd,J=9.2　Hz,15.6　Hz,4H),9.37　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=379　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.16　min。
　実施例１－３１２
　エチル　2－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）アミノフェニル）チアゾール－5－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.31-1.37　(m,6H),4.31-4.41　(m,4H),5.80　(s,1H),6.57　(bs,2H),7.73(d,J=8.8　Hz,2H),7.88　(d,J=8.8　Hz,2H),8.46　(s,1H),9.46(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=410　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.21　min。
　実施例１－３１３
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（3－メトキシ－4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000352
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=352　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.91　min。
　実施例１－３１４
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（2－メチルベンゾ[d]オキサゾール－5－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=310　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.79　min。
　実施例１－３１５
　4－アミノ－6－（ベンゾ[d]オキサゾール－5－イルアミノ）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=296　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.72　min。
　実施例１－３１６
　4－アミノ－6－（2－ブチルベンゾ[d]オキサゾール－6－イルアミノ）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000355
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=352　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.25　min。
　実施例１－３１７
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（2－フェニルベンゾ[d]オキサゾール－6－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=372　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.31　min。
　実施例１－３１８
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（2－プロピルベンゾ[d]オキサゾール－6－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000357
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=338　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.07　min。
　実施例１－３１９
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（チアゾール－2－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=338　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.05　min。
　実施例１－３２０
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－ホルミルフェニルアミ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=6.8　Hz,3H),4.38　(q,J=6.8　Hz,2H),5.86(s,1H),6.68　(s,2H),7.76-7.81　(m,4H),6.48　(s,1H),9.66　(s,1H),9.81　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=283　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.77　min。
　実施例１－３２１
　N－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－2－ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
表題化合物は、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.08　(t,J=7.6　Hz,3H),1.31　(t,J=6.8　Hz,3H),2.36(q,J=7.6　Hz,2H),2.36　(q,J=6.8　Hz,2H),5.86　(s,1H),6.40(s,2H),6.89　(d,J=8.8　Hz,1H),7.06　(s,1H),7.46　(d,J=8.8Hz,1H),8.87　(s,1H),9.17　(s,1H),9.71　(s,1H)。.
MS　(ESI)　m/z=342　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.57　min。
　実施例１－３２２
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－2－メトキシベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000361
　工程１：2－メトキシ－4－ニトロベンゼンスルホンアミド
　2－メトキシ－4－ニトロベンゼン－1－スルホニル　クロリド（2.0　g,7.95　mmol）のジオキサン（20　mL）溶液に、28%アンモニア水（9.2　mL）を加え、室温にて4時間撹拌した。反応溶液を水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をエタノールにより固化させて表題化合物（1.82　g,7.84　mmol,99%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　4.03　(s,3H),7.46　(s,2H),7.89-7.99　(m,3H)。
MS　(ESI)m/z=233　(M+H)+。
　工程２：4－アミノ－2－メトキシベンゼンスルホンアミド
　2－メトキシ－4－ニトロベンゼンスルホンアミド（1.0　g,4.31　mmol）のメタノール－THF=1：3（20　mL）溶液に、10%Pd-C粉末（100　mg）を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール；2－10%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（227　mg,1.12　mmol,26%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.76　(s,3H),5.80　(s,2H),6.11　(d,J=8.4　Hz,1H),6.24(s,1H),6.57　(brs,2H),7.33　(d,J=8.4　Hz,1H)。
MS　(ESI)m/z=203　(M+H)+。
　工程３：表題化合物
　4－アミノ－2－メトキシベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(t,J=7.2　Hz,3H),3.86　(s,3H),4.38　(q,J=7.2　Hz,2H),5.80　(s,1H),6.61　(s,2H),7.06　(d,J=9.2　Hz,1H),7.56-7.58　(m,2H),9.46　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=364　(M+H)+.
mp:　150-153℃。
　実施例１－３２３
　N－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－2－メトキシフェニル）－N－メチルスルホニルメタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
　工程１：N－（2－メトキシ－4－ニトロフェニル）－N－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
　2－メトキシ－4－ニトロアニリン（2.0　g,7.95　mmol）、トリエチルアミン（2.71　g,3.71　mL,21.4　mmol）、およびDMAP（218　mg,1.78　mmol）のジクロロメタン（50　mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（2.45　g,1.68　mL,21.4　mmol）を加え、室温にて5時間撹拌した。反応溶液を水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール／酢酸エチルにより固化させて表題化合物（3.4　g,10.5　mmol,59%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.54　(s,6H),4.01　(s,3H),7.82　(d,J=8.4　Hz,1H),7.87(dd,J=2.0　Hz,8.4　Hz,1H),7.93　(d,J=2.0　Hz,1H)。
MS　(ESI)m/z=325　(M+H)+。
　工程２：N－（4－アミノ－2－メトキシフェニル）－N－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
　N－（2－メトキシ－4－ニトロフェニル）－N－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（2.0　g,6.17　mmol）のメタノール－THF=1：1（40　mL）溶液に、10%Pd-C粉末（200　mg）を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を固化（エタノール／エーテル）させ、表題化合物（1.51　g,5.13　mmol,83%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.36　(s,6H),3.71　(s,3H),5.55　(s,2H),6.11　(dd,J=2.0Hz,8.4　Hz,1H),6.25　(d,J=2.0　Hz,1H),6.96　(d,J=8.4　Hz,1H)。
MS　(ESI)m/z=295　(M+H)+。
　工程３：表題化合物
　N－（4－アミノ－2－メトキシフェニル）－N－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを用いて、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(t,J=6.8　Hz,3H),3.43　(s,6H),3.82　(s,3H),4.39(q,J=6.8　Hz,2H),5.79　(s,1H),6.58　(s,2H),7.06　(d,J=8.0Hz,1H),7.27　(d,J=8.0　Hz,1H),7.56　(s,1H),9.36　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=456　(M+H)+.
mp:　242-245℃。
　実施例１－３２４
　N－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－2－メトキシフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000363
　工程１：N－（2－メトキシ－4－ニトロフェニル）アセトアミド
　2－メトキシ－4－ニトロアニリン（2.0　g,7.95　mmol）、およびピリジン（20　mL）のジクロロメタン（50　mL）溶液に、アセチルクロリド（2.24　g,2.0　mL,28.5　mmol）を0℃にて加え、室温で8時間撹拌した。反応溶液を水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール／エーテルにより固化させて表題化合物（3.75　g,17.8　mmol,74%）を得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　2.16　(s,3H),3.96　(s,6H),7.77　(d,J=2.4　Hz,1H),7.85(dd,J=2.4　Hz,8.8　Hz,1H),8.35　(d,J=8.8　Hz,1H),9.56　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=211　(M+H)+。
　工程２：N－（4－アミノ－2－メトキシフェニル）アセトアミド
　N－（2－メトキシ－4－ニトロフェニル）アセトアミド（2.0　g,6.17　mmol）のメタノール－THF=1：3（20　mL）溶液に、10%Pd-C粉末（100　mg）を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール；2-10%　グラジエント）により精製し、表題化合物（718　mg,3.98　mmol,84%）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.95　(s,3H),4.95　(s,2H),6.07　(dd,J=1.6　Hz,8.4　Hz,1H),6.24　(d,J=1.6　Hz,1H),7.25　(d,J=8.4　Hz,1H),8.72　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=181　(M+H)+。
　工程３：表題化合物N－（4－アミノ－2－メトキシフェニル）アセトアミドを用いて、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(t,J=6.8　Hz,3H),2.03　(s,3H),3.79　(s,3H),4.36(q,J=6.8　Hz,2H),5.71　(s,1H),6.44　(s,2H),6.92　(d,J=8.4Hz,1H),7.39　(s,1H),7.70　(d,J=8.4　Hz,1H),8.99　(s,1H),9.02　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=342　(M+H)+.
mp:　219-221℃。
　実施例１－３２５
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（3－メトキシ－4－（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
　工程１：2－メトキシ－1－メチルスルホニル－4－ニトロベンゼン
　1－クロロ－2－メトキシ－4－ニトロベンゼン（3.0　g,16.0　mmol）のDMSO（15　mL）溶液に、ナトリウムメタンスルフィネート（1.80　g,17.6　mmol）を加え、130℃で17時間撹拌した。反応溶液を水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；20-70%　グラジエント）により精製し、表題化合物（411　mg,1.78　mmol,11%）を得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.32　(s,3H),4.09　(s,3H),7.97　(dd,J=1.6　Hz,8.4　Hz,1H),8.00　(d,J=1.6　Hz,1H),8.06　(d,J=8.4　Hz,1H)。
MS　(ESI)m/z=232　(M+H)+。
　工程２：3－メトキシ－4－（メチルスルホニル）アニリン
　2－メトキシ－1－メチルスルホニル－4－ニトロベンゼン（200　mg,0.865　mmol）のメタノール－THF=1：1（6　mL）溶液に、10%Pd-C粉末（20　mg）を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-80%　グラジエント）により精製し、表題化合物（164　mg,0.815　mmol,94%）を得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.05　(s,3H),3.80　(s,3H),6.07　(s,2H),6.19　(dd,J=1.6Hz,8.8　Hz,1H),6.27　(d,J=1.6　Hz,1H),7.38　(d,J=8.8　Hz,1H)。
MS　(ESI)m/z=202　(M+H)+。
　工程３：表題化合物
　3－メトキシ－4－（メチルスルホニル）アニリンを用いて、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(t,J=6.8　Hz,3H),3.15　(s,3H),3.90　(s,3H),4.39(q,J=6.8　Hz,2H),5.83　(s,1H),6.66　(s,2H),7.17　(d,J=8.8Hz,1H),7.63　(d,J=8.8　Hz,1H),7.66　(s,1H),9.60　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=363　(M+H)+.
mp:　236-238℃。
　実施例１－３２６
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000365
　工程１：4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－ヒドロキシフェニルアミノ）ニコチノニトリル（実施例１－１９３）
　20mLマイクロウェーブ反応容器に4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルトリフルオロメタンスルホネート（1.50　g,4.82mmol）、および4－アミノフェノール（1.58　g,14.5　mmol）のDMSO溶液（10　mL）にトリエチルアミン（732　mg,1.0　mL,7.23　mmol）を加えてキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて180℃で30分撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、0.1ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、不溶物をろ過にて除去し、減圧濃縮することにより表題化合物（1.30g、86%）を茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.29　(t,J=6.8　Hz,3H),4.29　(q,J=6.8　Hz,2H),5.55　(s,1H),6.30　(s,2H),6.70　(d,J=8.4　Hz,2H),7.20　(d,J=8.4　Hz,2H),8.62　(s,1H),9.12　(brs,1H)。
MS　(ESI)m/z=271　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.49　min。
　工程２：4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－ヒドロキシフェニルアミノ）ニコチノニトリル（1.11g,4.11　mmol）、およびPhNTf2（Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド））（1.76g,4.93　mmol）のTHF溶液（20　mL）にトリエチルアミン（1.04　g,1.42　mL,10.3　mmol）を加えて室温にて16時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、0.1ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル：ヘキサン＝1：5溶液に溶解させ、不溶物をろ過にて除去し、減圧濃縮することにより表題化合物（1.16g、70%）を茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.8　Hz,3H),4.35　(q,J=6.8　Hz,2H),5.77　(s,1H),6.58　(s,2H),7.37　(d,J=9.2　Hz,2H),7.71　(d,J=9.2　Hz,2H),9.38　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=403　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.37　min。
　工程３：表題化合物
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（90.0　mg,0.224mmol）、1－メチル－4－（4,4,5,5－テトラメチル－1,3,2－ジオキサボロラン－2－イル）－1H－ピラゾール（69.9mg,0.336　mmol）、S-Phos（18.4　mg,0.045　mmol）、およびPd(OAc)2（5.02　mg,0.022　mmol）のアセトニトリル溶液（3　mL）に2ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（336　μL,0.671mmol）を加えて90℃で6時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）により精製し、表題化合物（26　mg、35%）を得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=6.8　Hz,3H),3.85　(s,3H),4.34　(q,J=6.8Hz,2H),5.72　(s,1H),6.44　(s,2H),7.47　(dd,J=8.8　Hz,16.4　Hz,4H),7.78(s,1H),8.02　(s,1H),9.04　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=335　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.72　min。
　実施例１－３２７
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（チオフェン－2－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
表題化合物は、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.8　Hz,3H),4.36　(q,J=6.8　Hz,2H),5.76(s,1H),6.49　(s,2H),7.10　(d,J=3.6　Hz,1H),7.39　(d,J=3.2Hz,1H),7.44　(d,J=4.8　Hz,1H),7.57　(dd,J=8.8　Hz,14.8　Hz,4H),9.21　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=337　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.37　min。
　実施例１－３２８
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－チオフェン－3－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000367
表題化合物は、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=7.2　Hz,3H),4.36　(q,J=7.2　Hz,2H),5.75(s,1H),6.48　(s,2H),7.75-7.74　(m,6H),7.74　(s,1H),9.14　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=337　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.33　min。
　実施例１－３２９
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（1－トリイソプロピルシリル－1H－ピロール－3－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
表題化合物は、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.07　(d,J=7.2　Hz,18H),1.33　(d,J=7.2　Hz,3H),1.52(q,J=7.2　Hz,3H),4.34　(q,J=7.2　Hz,2H),5.70　(s,1H),6.41(s,2H),6.57　(s,1H),6.83　(s,1H),7.18　(s,1H),7.74　(s,5H),8.99　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=476　(M+H)+.
LC/MS　tR=3.16　min。
　実施例１－３３０
　6－（4－（1H－ピロール－3－イル）フェニルアミノ）－4－アミノ－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000369
4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（1－トリイソプロピルシリル－1H－ピロール－3－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル（28　mg,0.059　mmol）にTBAF・1ｍｏｌ／ＬTHF溶液（71　μL,0.071　mmol）を加えて室温にて4時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル：ヘキサン＝1：5溶液に溶解させ、不溶物をろ過にて除去し、減圧濃縮することにより表題化合物（14.5　mg、77%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=7.2　Hz,6H),4.34　(m,2H),5.70　(s,1H),6.39　(q,J=7.6　Hz,3H),6.76　(s,1H),7.13　(s,1H),7.43　(s,4H),8.95　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=320　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.92min。
　実施例１－３３１
　6－（4－（1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）－4－アミノ－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000370
表題化合物は、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=7.2　Hz,3H),4.35　(q,J=7.2　Hz,2H),5.73(s,1H),6.44　(s,2H),7.51　(s,4H),7.88　(bs,1H),8.08　(bs,1H),9.04　(s,1H),12.84　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=321　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.58　min。
　実施例１－３３２
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（フラン－2－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000371
表題化合物は、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=7.2　Hz,3H),4.35　(q,J=7.2　Hz,2H),5.75(s,1H),6.49　(s,2H),6.55　(s,1H),6.78　(d,J=3.2　Hz,1H),7.59　(s,1H),7.67　(s,1H),9.20　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=321　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.28　min。
　実施例１－３３３
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（フラン－3－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
表題化合物は、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=7.2　Hz,3H),4.36　(q,J=7.2　Hz,2H),5.75(s,1H),6.47　(s,2H),6.91　(s,1H),7.54　(q,J=8.4　Hz,1H),7.70　(s,1H),8.09　(s,1H),9.12　(s,1H)。
　実施例１－３３４
　tert－ブチル2－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）フェニル）－1H－ピロール－1－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000373
表題化合物は、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H　NMR(400MHz,d6-DMSO)　δ1.30-1.33　(m,12H),4.35　(q,J=7.2　Hz,2H),5.75　(s,1H),6.19　(s,1H),6.25　(d,J=3.2　Hz,1H),6.48　(s,1H),7.20　(d,J=4.4　Hz,2H),7.30　(s,1H),7.51　(d,J=4.4　Hz,2H),9.12　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=420　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.58　min。
　実施例１－３３５
　6－（4－（1H－ピロール－2－イル）フェニルアミノ）－4－アミノ－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
表題化合物は、tert－ブチル2－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）フェニル）－1H－ピロール－1－カルボキシレートをTFA：ジクロロメタン＝1：1溶液に溶解させた後に、減圧濃縮することにより得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=6.8　Hz,3H),4.38　(q,J=6.8　Hz,2H),5.86(s,1H),6.68　(s,2H),7.76-7.81　(m,5H),6.48　(s,1H),9.66　(s,1H),9.81　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=320　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.02　min。
　実施例１－３３６
　4－アミノ－6－（4－（3,5－ジメチルイソオキサゾール－4－イル）フェニルアミノ）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000375
表題化合物は、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=7.2　Hz,3H),2.22　(s,3H),2.39　(s,3H),4.36　(q,J=7.2　Hz,2H),5.77　(s,1H),6.49　(s,2H),7.27　(d,J=8.4　Hz,2H),7.63　(d,J=8.4　Hz,2H),9.19　(s,1H)。
　実施例１－３３７
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（ピリジン－2－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000376
　工程１：4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（4,4,5,5－テトラメチル－1,3,2－ジオキサボロラン－2－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（500　mg,1.24mmol）、ビス（ピナコレート）ジボラン（473mg,1.864　mmol）、およびPdCl2(dppf)（101　mg,0.124　mmol）のDMF溶液（10　mL）に酢酸カリウム（610　mg,6.21　mmol）を加えて80℃で6時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：2）により精製し、表題化合物（231　mg、49%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.27　(s,2H),1.33　(t,J=6.8　Hz,3H),4.34　(q,J=6.8Hz,2H),5.77　(s,1H),6.51　(s,2H),7.56　(s,4H),9.25　(s,1H)。
　工程２：表題化合物
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（4,4,5,5－テトラメチル－1,3,2－ジオキサボロラン－2－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル（50　mg,0.131　mmol）、2－ブロモピリジン（17.3　mg,0.110　mmol）、およびPd(PPh3)4（12.7　mg,0.0109　mmol）のDMF溶液（10　mL）に2ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（164　μL,0.329　mmol）を加えて80℃で6時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム、水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸　グラジエント）にて精製し、表題化合物（12.0　mg、33%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=6.8　Hz,3H),4.39　(q,J=6.8　Hz,2H),5.80(s,1H),6.52　(s,2H),7.25-7.28　(m,1H),7.67　(d,J=8.8　Hz,2H),7.82(d,J=7.2　Hz,1H),7.89　(d,J=8.4　Hz,1H),8.02　(d,J=8.4　Hz,2H),8.16　(s,1H),8.6　(d,J=3.6　Hz,1H),9.29　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=332　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.33　min。
　実施例１－３３８
　4－アミノ－6－（4－（1－（2－（ジメチルアミノ）エチル）－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000377
　工程１：2－（4－ブロモ－1H－ピラゾール－1－イル）－N,N－ジメチルエタ　ンアミン
　4－ブロモ－1H－ピラゾール（200　mg,1.36　mmol）、および炭酸セシウム（931　mg,2.86　mmol）のDMF溶液（2　mL）に2－クロロ－N,N－ジメチルエタンアミン塩酸塩（196　mg,1.36mmol）を加えて40℃にて6時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（189　mg,0.867　mmol,64%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　2.15　(s,6H),2.62　(t,J=6.4　Hz,2H),4.18　(t,J=6.4　Hz,2H),7.50　(s,1H),7.95　(s,1H)。
　工程２：表題化合物
　2－（4－ブロモ－1H－ピラゾール－1－イル）－N,N－ジメチルエタンアミン（57.4　mg,0.263　mmol）、4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（4,4,5,5－テトラメチル－1,3,2－ジオキサボロラン－2－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル（100　mg,0.263　mmol）、およびPd(PPh3)4（30.4　mg,0.026　mmol）のTHF溶液（1　mL）に2ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（394　μL,0.789　mmol）を加えて90℃で7時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル　50-100%　グラジエント）により精製し、表題化合物（13.5　mg,0.034　mmol,13%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=7.2　Hz,3H),2.17　(s,6H),2.66　(t,J=6.4　Hz,2H),4.18　(t,J=6.4　Hz,2H),4.34　(q,J=6.8　Hz,2H),5.71　(s,1H),6.44　(s,2H),7.48　(dd,J=9.2　Hz,19.2　Hz,4H),7.78　(s,1H),8.07　(s,1H),9.05　(s,1H)。
MS(ESI)　m/z=392　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.01　min。
　実施例１－３３９
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（ピリミジン－5－イル）フェニルミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－３３７の方法（工程２）に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=6.8　Hz,3H),4.38　(q,J=6.8　Hz,2H),5.80　(s,1H),6.55　(s,2H),7.70-7.76　(m,4H),9.11　(s,3H),9.31　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=333　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.70　min。
　実施例１－３４０
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（ピリジン－3－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000379
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－３３７の方法（工程２）に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=6.8　Hz,3H),4.38　(q,J=6.8　Hz,2H),5.79(s,1H),6.52　(s,2H),7.43-7.46　(m,1H),7.67　(s,3H),8.04　(d,J=8.0　Hz,1H),8.50　(d,J=3.6　Hz,1H),8.87　(s,1H),9.25　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=332　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.22　min。
　実施例１－３４１
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（ピリジン－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000380
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－３３７の方法（工程２）に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=7.2　Hz,3H),4.38　(q,J=7.2　Hz,2H),5.79(s,1H),6.54　(s,2H),7.61-7.78　(m,5H),8.15　(s,1H),8.57　(d,J=5.2　Hz,2H),9.33　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=332　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.05　min。
　実施例１－３４２
　4－アミノ－6－（4－（2,4－ジメチルチアゾール－5－イル）フェニルアミノ）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－３３７の方法（工程２）に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=6.8　Hz,3H),2.36　(s,3H),2.60　(s,3H),4.35　(q,J=6.8　Hz,2H),5.76　(s,1H),6.50　(s,2H),7.33　(d,J=8.0　Hz,1H),7.54-7.62　(m,4H),9.23　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=366　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.98　min。
　実施例１－３４３
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（1－メチル－1H－イミダゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000382
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－３３７の方法（工程２）に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.8　Hz,3H),3.67　(s,3H),4.34-4.39　(m,2H),5.77(s,1H),6.51　(s,2H),6.98　(s,1H),7.38　(d,J=8.4　Hz,2H),7.58-7.65(m,3H),9.21　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=335　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.05　min。
　実施例１－３４４
　2－エトキシ－6－（4－（ピラジン－2－イル）フェニルアミノ）－4－（ピラジン－2－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000383
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－３３７の方法（工程２）に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.41　(t,J=6.8　Hz,3H),4.48　(q,J=6.8　Hz,2H),7.31(s,1H),7.84　(d,J=8.8　Hz,2H),8.13　(d,J=8.8　Hz,2H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.32　(s,1H),8.53　(d,J=2.4　Hz,1H),8.61(s,1H),8.67　(s,1H),9.22　(s,1H),9.53　(s,1H),9.94　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=411　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.97　min。
　実施例１－３４５
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（ピラジン－2－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000384
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－３３７の方法（工程２）に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=7.2　Hz,3H),4.39　(q,J=7.2　Hz,2H),5.81(s,1H),6.56　(s,2H),7.72　(d,J=8.4　Hz,2H),8.08　(d,J=8.4Hz,2H),8.51　(s,1H),8.64　(s,1H),9.19　(s,1H),9.38　(s,1H)。
MS(ESI)　m/z=333　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.82　min。
　実施例１－３４６
　2－エトキシ－6－（4－（2－エトキシピリジン－4－イル）フェニルアミノ）－4－（2－エトキシピリジン－4－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000385
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－３３７の方法（工程２）に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.29-1.41　(m,9H),4.26-4.34　(m,4H),4.45　(q,J=6.8　Hz,2H),6.38　(s,1H),6.51　(s,1H),6.82-6.83　(m,1H),7.05　(s,1H),7.27-7.29　(m,1H),7.72-7.78　(m,5H),7.98　(d,J=6.0　Hz,1H),8.60　(d,J=5.2　Hz,1H),9.67　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=497　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.09　min。
　実施例１－３４７
　4－アミノ－6－（ビフェニル－4－イルアミノ）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000386
表題化合物は、フェニルボロン酸を用い、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　d　1.34(t,J=7.2　Hz,3H),4.38　(q,J=7.2　Hz,2H),5.77　(s,1H),6.50　(s,2H),7.30　(t,J=7.2　Hz,1H),7.43　(t,J=8.0　Hz,2H),7.58-7.65　(m,6H),9.18　(s,1H)。
MS(ESI)　m/z=331　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.44　min。
　実施例１－３４８
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（イソオキサゾール－3－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000387
　表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－３３７の方法（工程２）に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34(t,J=6.8　Hz,3H),4.37　(q,J=6.8　Hz,2H),5.79(s,1H),6.55　(s,2H),7.07　(s,1H),7.69　(d,J=8.8　Hz,2H),7.79　(d,J=8.8　Hz,2H),8.93　(s,1H),9.35　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=322　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.11　min。
　実施例１－３４９
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（1－メチル－1H－イミダゾール－2－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000388
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－３３７の方法（工程２）に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.8　Hz,3H),3.74　(s,3H),4.36　(t,J=6.8　Hz,2H),5.78　(s,1H),6.53　(s,2H),6.96　(s,1H),7.21　(s,1H),7.62　(dd,J=8.0　Hz,19.6　Hz,4H),8.15　(s,1H),9.28　(s,1H)。
MS(ESI)　m/z=335　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.88　min。
　実施例１－３５０
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（1－メチル－1H－イミダゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000389
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－３３７の方法（工程２）に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=6.8　Hz,3H),3.67　(s,3H),4.35　(t,J=6.8　Hz,2H),5.72　(s,1H),6.44　(s,2H),7.49-7.62　(m,7H),9.05　(s,1H)。
MS(ESI)　m/z=335　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.99　min。
　実施例１－３５１
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（2－エトキシピリジン－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000390
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－３３７の方法（工程２）に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.32-1.36　(m,6H),4.31-4.40　(m,4H),5.79　(s,1H),6.55(s,2H),7.33　(s,1H),7.67-7.72　(m,4H),7.67-7.72　(m,4H),9.31　(s,1H)。
MS(ESI)　m/z=360　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.21min。
　実施例１－３５２
　4－アミノ－6－（4－（2,6－ジメチルピリジン－4－イル）フェニルアミノ）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000391
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－３３７の方法（工程２）に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=7.2　Hz,3H),2.45　(s,6H),5.79　(s,1H),6.54(s,2H),7.22　(s,1H),7.26　(d,J=5.6,1H),7.70　(dd,J=8.8　Hz,24.0　Hz,4H),8.15　(d,J=5.6　Hz,1H),9.31　(s,1H)。
MS(ESI)　m/z=376　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.19　min。
　実施例１－３５３
　メチル　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000392
　工程１：2－クロロ－6－エトキシピリジン－4－アミン
20　mLマイクロウェーブ反応容器に2,6－ジクロロピリジン－4－アミン（1.86　g,11.4　mmol）のエタノール（12　mL）溶液に60%水素化ナトリウム（301　mg,12.5mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて150℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／エーテルにて固化させることにより、表題化合物（1.08　g,6.3　mmol,55%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.22　(t,J=7.2　Hz,3H),4.11　(q,J=7.2　Hz,2H),5.74(s,1H),6.18　(s,1H),6.25　(s,2H)。
MS　(ESI)m/z=173　(M+H)+。
　工程２：6－クロロ－2－エトキシ－3－ヨードピリジン－4－アミン
　2－クロロ－6－エトキシピリジン－4－アミン（50　mg,0.131　mmol）、およびヨウ化ナトリウム（3.02　g,20.2　mmol）の酢酸溶液（30　mL）にChloramine-T（4.59　g,20.2　mmol）を加えて室温にて4時間撹拌した。反応溶液に2ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（60　mL）、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、10%NaHSO3水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル＝1：1溶液に溶解させ、不溶物をろ過にて除去した後に、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：1）にて精製し、表題化合物（3.05g、61%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(t,J=7.2　Hz,3H),4.26　(q,J=7.2　Hz,2H),6.39(s,1H),6.44　(s,2H)。
MS　(ESI)m/z=299　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.33　min。
　工程３：メチル　4－アミノ－6－クロロ－2－エトキシニコチネート
　6－クロロ－2－エトキシ－3－ヨードピリジン－4－アミン（200　mg,0.670　mmol）、DPPF（37.1　mg,0.067　mmol）、およびPd(OAc)2（7.52　mg,0.033　mmol）のメタノール溶液（2　mL）にトリエチルアミン（203　mg,279　μL,2.01　mmol）を加えて60℃で5時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）により精製し、表題化合物（106　mg、69%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.25　(t,J=6.8　Hz,3H),3.75　(s,3H),4.23　(q,J=6.8Hz,2H),6.39　(brs,1H),7.14　(s,2H)。
MS　(ESI)　m/z=231　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.92　min。
　工程４：表題化合物
　メチル　4－アミノ－6－クロロ－2－エトキシニコチネート（工程３,900　mg,3.90　mmol）、および4－（オキサゾール－5－イル）アニリンを用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した（1.38　g,80%）。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　1.32　(t,J=7.2　Hz,3H),3.70　(s,3H),4.32　(q,J=7.2Hz,2H),5.77　(s,1H),6.96　(s,2H),7.51　(s,1H),7.60-7.69　(m,4H),8.35　(s,1H),9.12　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=355　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.93　min。
　実施例１－３５４
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000393
メチル　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチネート（200　mg,0.564　mmol）のDMSO溶液（2　mL）に2N水酸化ナトリウム水溶液（847　μL,1.69　mmol）を加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液に10%クエン酸水溶液、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）により精製し、表題化合物（105mg、55%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=6.8　Hz,3H),4.39　(q,J=6.8　Hz,2H),5.79　(s,1H),7.24　(s,2H),7.52　(s,1H),7.64　(dd,J=8.4　Hz,22.8　Hz,4H),8.36(s,1H),9.15　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=341　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.76　min。
　実施例１－３５５
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）－N－フェニルニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000394
4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチン酸（20　mg,0.059　mmol）、NMM（7.13　mg,7.75　μL,0.071　mmol）、およびアニリン（6.6　mg,0.071　mmol）のNMP溶液に、HATU（26.8　mg,0.071　mol）を加えて4時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後に、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム、水／アセトニトリル／0.1%ギ酸　グラジエント）にて精製し、表題化合物（6.8　mg,28%）を白色固体として得た。
MS　(ESI)m/z=416　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.94　min。
　実施例１－３５６
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=340　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.97　min。
　実施例１－３５７
　4－アミノ－2－エトキシ－N－メチル－6－（4－オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000396
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=354　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.17　min。
　実施例１－３５８
　4－アミノ－2－エトキシ－N,N－ジメチル－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000397
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=368　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.93　min。
　実施例１－３５９
　4－アミノ－2－エトキシ－N－イソプロピル－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000398
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=382　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.63　min。
　実施例１－３６０
　4－アミノ－N－ブチル－2－エトキシ－6－（4－オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000399
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=396　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.79　min。
　実施例１－３６１
　4－アミノ－N－（シクロプロピルメチル）－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000400
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=394　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.66　min。
　実施例１－３６２
　4－アミノ－2－エトキシ－N－（2－メトキシエチル）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000401
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=398　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.27　min。
　実施例１－３６３
　4－アミノ－2－エトキシ－N－（2－モルホリノエチル）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチナミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000402
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=453　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.33　min。
　実施例１－３６４
　4－アミノ－2－エトキシ－N－（2－メチルスルホニルエチル－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000403
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=446　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.99　min。
　実施例１－３６５
　tert－ブチル2－（4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000404
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=454　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.82　min。
　実施例１－３６６
　2－（4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000405
表題化合物は、tert－ブチル2－（4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド）アセテートをTFA：ジクロロメタン＝1：1溶液に溶解させた後に、減圧濃縮することにより得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.42　(t,J=7.2　Hz,3H),3.96　(d,J=3.2　Hz,2H),4.44(q,J=7.2　Hz,2H),7.50　(s,1H),7.59-7.68　(m,4H),8.35　(s,1H),8.45(s,1H),9.08　(s,1H)。.
MS　(ESI)　m/z=398　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.55　min。
　実施例１－３６７
　（4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ピリジン－3－イル）モルホリノアミノメタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000406
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=410　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.89　min。
　実施例１－３６８
　4－アミノ－N－（2－クロロフェニル）－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000407
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=450　(M+H)+.
LC/MS　tR=3.27　min。
　実施例１－３６９
　4－アミノ－N－（3－クロロフェニル）－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000408
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=450　(M+H)+.
LC/MS　tR=3.24　min。
　実施例１－３７０
　4－アミノ－N－（4－クロロフェニル）－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000409
　表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=450　(M+H)+.
LC/MS　tR=3.21　min。
　実施例１－３７１
　4－アミノ－2－エトキシ－N－（4－メトキシフェニル）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000410
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=446　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.84　min。
　実施例１－３７２
　4－アミノ－N－（アントラセン－2－イル）－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000411
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)　m/z=516　(M+H)+.
LC/MS　tR=3.60　min。
　実施例１－３７３
　4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）－N－（4－フェノキシフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000412
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=508　(M+H)+.
LC/MS　tR=3.35　min。
　実施例１－３７４
　4－アミノ－2－エトキシ－N－（4－（3－フルオロベンジルオキシ）フェニル）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000413
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=574　(M+H)+.
LC/MS　tR=3.47　min。
　実施例１－３７５
　4－アミノ－N－（4－ベンゾイルフェニル）－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000414
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=520　(M+H)+.
LC/MS　tR=3.17　min。
　実施例１－３７６
　フェニル　4－（4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド）－2－ヒドロキシベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000415
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=552　(M+H)+.
LC/MS　tR=3.40　min。
　実施例１－３７７
　4－アミノ－2－エトキシ－N－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000416
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=483　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.77　min。
　実施例１－３７８
　4－アミノ－2－エトキシ－N－（3－（オキゾール－5－イル）フェニル）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）アミノフェニル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000417
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)　m/z=483　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.79　min。
　実施例１－３７９
　（E）－エチル　3－（4－（4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド）フェニル）アクリレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000418
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=514　(M+H)+.
LC/MS　tR=3.16　min。
　実施例１－３８０
　4－アミノ－N－ベンジル－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000419
表題化合物は、実施例１－３５５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=430　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.77　min。
　実施例１－３８１
　6－エトキシ－5－エチニル－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）ピリジン－2,4－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000420
　工程１：6－クロロ－2－エトキシ－3－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－4－アミン
　6－クロロ－2－エトキシ－3－ヨードピリジン－4－アミン（200　mg,0.670　mmol）、PdCl2(PPh3)2（23.5　mg,0.033　mmol）、CuI（ヨウ化銅）（12.8　mg,0.067　mmol）、およびEt3N（136mg,0.186　mmol）のDMF溶液にトリメチルシリルアセチレン（99　mg,1.01　mmol）を加えて室温にて1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル　50:1）にて精製し、表題化合物（117　mg、65%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　0.21　(s,9H),1.26　(t,J=6.8　Hz,3H),4.22　(q,J=6.8　Hz,2H),6.36　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=267　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.62　min。
　工程２～３：表題化合物
　6－クロロ－2－エトキシ－3－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－4－アミン（50　mg,0.186　mmol）、Pd(OAc)2（4.18　mg,0.019　mmol）、BINAP（17.4　mg,0.028　mmol）、Cs2CO3（炭酸セシウム）（85　mg,0.260　mmol）および4－（オキサゾール－5－イル）アニリン（44.7　mg,0.279　mmol）のジオキサン（1　mL）溶液を加えて110℃で10時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、10%　クエン酸、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル　4:1～3:1グラジエント）にて精製した。
得られた化合物をメタノール（1　mL）に溶解させ、炭酸カリウム（16.9　mg,0.122　mmol）を加え、室温にて18時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル：ヘキサン＝1：2にて固化させることにより表題化合物（16mg、18%）を茶色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=6.8　Hz,3H),4.36　(q,J=6.8　Hz,2H),5.82(s,1H),6.16　(s,2H),7.50　(s,1H),760　(d,J=8.4　Hz,2H),7.69　(d,J=8.4　Hz,2H),8.35　(s,1H),9.11　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=321　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.42　min。
　実施例１－３８２
　6－エトキシ－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）－5－（フェニルエチニル）ピリジン－2,4－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000421
　工程１：6－クロロ－2－エトキシ－3－（フェニルエチニル）ピリジン－4－アミン
　6－クロロ－2－エトキシ－3－ヨードピリジン－4－アミン（100　mg,0.335　mmol）、PdCl2(PPh3)2（11.8　mg,0.017　mmol）、CuI（6.4　mg,0.033　mmol）、およびEt3N（67.8mg,0.093　mmol）のDMF溶液にフェニルアセチレン（51　mg,55　μL,0.502　mmol）を加えて室温にて1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝50：1）にて精製し、表題化合物（41　mg、45%）を茶色オイルとして得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.31　(t,J=6.8　Hz,3H),4.28　(q,J=6.8　Hz,2H),6.39　(s,1H),6.63　(s,2H),7.37-7.42　(m,3H),7.57　(d,J=6.0　Hz,2H)。
MS　(ESI)m/z=273　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.45　min。
　工程２：表題化合物
　6－クロロ－2－エトキシ－3－（フェニルエチニル）ピリジン－4－アミン（50　mg,0.183mmol）、Pd(OAc)2（4.12　mg,0.018　mmol）、BINAP（17.1　mg,0.027　mmol）、Cs2CO3（炭酸セシウム）（84　mg,0.257　mmol）および4－（オキサゾール－5－イル）アニリン（44.0　mg,0.275　mmol）のジオキサン（1　mL）溶液を加えて110℃で7時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）にて精製し、表題化合物（25　mg,34%）を茶色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.38　(t,J=6.8　Hz,3H),4.36　(q,J=6.8　Hz,2H),5.85　(s,1H),6.09　(s,1H),7.32-7.40　(m,3H),7.50-7.54　(m,3H),7.60　(d,J=8.4Hz,2H),7.71　(d,J=8.4　Hz,2H),8.35　(s,1H),9.05　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=397　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.42　min。
　実施例１－３８３
　（E）－6－エトキシ－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）－5－スチリルピリジン－2,4－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000422
　工程１：6－クロロ－2－エトキシ－3－（フェニルエチニル）ピリジン－4－アミン
　6－クロロ－2－エトキシ－3－ヨードピリジン－4－アミン（200　mg,0.670　mmol）、Pd2(dba)3（30.7　mg,0.033　mmol）、P(t-Bu)3（13.6　mg,0.067　mmol）、およびジシクロヘキシルメチルアミン（262　mg,287　μL,1.34　mmol）のジオキサン溶液にスチレン（105　mg,115　μL,1.01　mmol）を加えて120℃て6時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、表題化合物（135　mg、73%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.31　(t,J=6.8　Hz,3H),4.28　(q,J=6.8　Hz,2H),6.39　(s,1H),6.63　(s,2H),7.37-7.42　(m,3H),7.57　(d,J=6.0　Hz,2H)。
MS　(ESI)m/z=273　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.45　min。
　工程２：表題化合物
　表題化合物は、6－クロロ－2－エトキシ－3－（フェニルエチニル）ピリジン－4－アミン、および4－（オキサゾール－5－イル）アニリンを用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した（18%）。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ1.42　(t,J=6.8　Hz,3H),4.39　(q,J=6.8　Hz,2H),5.83(s,1H),6.05　(s,2H),7.09-7.24　(m,2H),7.32　(t　J=7.2　Hz,2H),7.48(s,1H),7.52-7.59　(m,4H),7.72　(d,J=7.2　Hz,2H),8.15　(s,1H),8.42(s,1H),8.91　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=399　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.48　min。
　実施例１－３８４
　(E)－6－エトキシ－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）－5－（2－（ピリジン－2－イル）ビニル）ピリジン－2,4－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000423
　表題化合物は、実施例１－３８３の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.42　(t,J=7.2　Hz,3H),4.41　(q,J=7.2　Hz,2H),5.86(s,1H),6.07　(s,2H),7.12-7.14　(m,1H),7.25　(d,J=16.8　Hz,1H),7.49　(s,1H),7.54-7.74　(m,7H),8.34　(s,1H),8.50　(s,1H),8.98　(s,1H)。.
MS　(ESI)　m/z=400　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.27　min。
　実施例１－３８５
　（E）－6－エトキシ－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）－5－（2－（ピリジン－4－イル）ビニル）ピリジン－2,4－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000424
　表題化合物は、実施例１－３８３の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.44　(t,J=6.8　Hz,3H),4.40　(q,J=6.8　Hz,2H),5.83　(s,1H),6.22　(s,2H),7.18　(d,J=16.4　Hz,1H),7.42　(d,J=16.4　Hz,1H),7.49　(s,2H),7.59　(d,J=8.4　Hz,2H),7.72　(d,J=8.4　Hz,2H),8.15　(s,1H),8.34　(s,1H),8.44　(s,1H),9.00　(s,1H).
MS　(ESI)　m/z=400　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.18　min。
　実施例１－３８６
　（E）－6－エトキシ－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）－5－（2－（ピリジン－3－イル）ビニル）ピリジン－2,4－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000425
表題化合物は、実施例１－３８３の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.44　(t,J=7.2　Hz,3H),4.40　(q,J=7.2　Hz,2H),5.83(s,1H),6.14　(s,2H),7.23　(s,2H),7.32-7.36　(m,1H),7.49　(s,1H),7.59　(d,J=8.8　Hz,2H),7.72　(d,J=8.8　Hz,2H),7.99　(d,J=8.4　Hz,1H),8.15　(s,1H),8.34　(s,1H),8.69　(s,1H),8.95　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=400　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.30　min。
　実施例１－３８７
　6－エトキシ－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）ピリジン－2,4－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000426
表題化合物は、アクリロニトリルを用い、実施例１－３８３の方法に準じて合成した結果、副生成物として得られた。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(t,J=7.2　Hz,3H),4.21　(q,J=7.2　Hz,2H),5.42(s,1H),5.72　(s,2H),5.68　(s,1H),7.46　(s,1H),7.56　(d,J=8.8　Hz,2H),7.70　(d,J=8.8　Hz,2H),8.16　(s,1H),8.32　(s,1H),8.75　(s,1H),.
MS　(ESI)　m/z=297　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.89　min。
　実施例１－３８８
　（E）－tert－ブチル　3－（4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ピリジン－3－イル）アクリレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000427
表題化合物は、実施例１－３８３の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.38　(t,J=7.2　Hz,3H),1.47　(s,9H),4.38　(q,J=7.2Hz,2H),5.81　(s,1H),6.19　(s,2H),6.33　(d,J=15.6　Hz,1H),7.50　(s,1H),7.59-7.71　(m,5H),8.35　(s,1H),9.10　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=423　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.46　min。
　実施例１－３８９
　（E）－3－（4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ピリジン－3－イル）アクリル酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000428
　表題化合物は、（E）－tert－ブチル　3－（4－アミノ－2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ピリジン－3－イル）アクリレートをTFA：ジクロロメタン＝1：1溶液に溶解させた後に、減圧濃縮することにより得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.40　(t,J=7.2　Hz,3H),4.39　(q,J=7.2　Hz,2H),5.83(s,1H),6.41　(d,J=15.6　Hz,1H),7.51　(s,1H),7.59-7.72　(m,5H),8.35　(s,1H),9.10　(s,1H)。
　実施例１－３９０
　6－エトキシ－5－ニトロ－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）ピリジン）－2,4－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000429
　工程１：6－クロロ－2－エトキシ－3－ニトロピリジン－4－アミン
　2,6－ジクロロ－3－ニトロピリジン－4－アミン（500　mg,2.40　mmol）のエタノール溶液（1：1、20　mL）に60%　水素化ナトリウム（116　mg,2.8　mmol）を加えて室温にて6時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）にて精製し、表題化合物（470　mg、90%）を得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.31　(t,J=6.8　Hz,3H),4.35　(q,J=6.8　Hz,2H),6.55　(s,1H),7.55　(s,2H)。
MS　(ESI)m/z=218　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.88　min。
　工程２：表題化合物
　表題化合物は、6－クロロ－2－エトキシ－3－ニトロピリジン－4－アミン、および4－（オキサゾール－5－イル）アニリンを用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.8　Hz,3H),4.40　(q,J=6.8　Hz,2H),5.86(s,1H),7.30　(d,2H),7.31　(s,2H),7.55　(s,1H),7.65　(s,4H),8.37　(s,1H),9.45　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=342　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.85　min。
　実施例１－３９１
　6－エトキシ－N2－（3－メトキシ－4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）－5－ニトロピリジン－2,4－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000430
表題化合物は、3－メトキシ－4－（オキサゾール－5－イル）アニリンを用い、実施例１－３９０の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=6.8　Hz,3H),3.04　(s,3H),4.45　(q,J=6.8Hz,2H),5.90　(s,1H),7.20　(d,J=8.4　Hz,1H),7.31　(s,2H),7.41　(s,1H),7.53　(s,1H),7.61　(d,J=8.4　Hz,1H),8.35　(s,1H),9.48　(s,1H).
MS　(ESI)　m/z=372　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.92　min。
　実施例１－３９２
　tert－ブチル　2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）－3－トリフルオロメチルピリジン－4－イルカーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000431
　工程１：tert－ブチル6－クロロ－2－エトキシ－3－ヨードピリジン－4－イルカーバメート
　6－クロロ－2－エトキシ－3－ヨードピリジン－4－アミン（500　mg,1.68　mmol）、およびBoc2O（377mg,1.73　mmol）のTHF溶液（2　mL）に1.0　ｍｏｌ／Ｌ　LHMDS　THF溶液（3.68　mL,3.68　mmol）を0℃で加えて2時間撹拌した後に、さらに室温にて1.5時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝20：1）にて精製し、表題化合物（576　mg,1.45　mmol,86%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.19　(t,J=7.2　Hz,3H),1.35　(s,9H),4.16　(q,J=7.2　Hz,2H),7.34　(s,1H),7.90　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=399　(M+H)+.
LC/MS　tR=3.06　min。
　工程２：tert－ブチル　6－クロロ－2－エトキシ－3－トリフルオロメチルピリジン－4－イルカーボネート
　tert－ブチル　6－クロロ－2－エトキシ－3－ヨードピリジン－4－イルカーバメート（217mg,0.544　mmol）、およびメチル　2,2－ジフルオロ－2－フルオロスルホニルアセテート（366　mg,241　μL,1.91　mmol）のDMF溶液（2mL）にCuI（114　mg,0.599mmol）を加えて70℃で5時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）にて精製し、表題化合物（141mg,0.414　mmol,76%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.31　(t,J=7.2　Hz,3H),1.46　(s,9H),4.40　(q,J=7.2　Hz,2H),7.29　(s,1H),9.39　(s,1H)。
　工程３：表題化合物
　5　mLマイクロウェーブ反応容器にtert－ブチル　6－クロロ－2－エトキシ－3－トリフルオロメチルピリジン－4－イルカーボネート（140　mg,0.411　mmol）、Pd(OAc)2（9.22　mg,0.041　mmol）、BINAP（38.4　mg,0.062　mmol）、Cs2CO3（炭酸セシウム）（187　mg,0.575　mmol）および4－（オキサゾール－5－イル）アニリン（99　mg,0.616　mmol）のジオキサン溶液を加えてキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて120℃で30分撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）にて精製し、表題化合物（24　mg,0.052　mmol,13%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=7.2　Hz,3H),1.47　(s,9H),4.42　(q,J=7.2Hz,2H),6.73　(s,1H),7.55　(d,1H),7.67　(d,J=8.4　Hz,2H),7.76　(d,J=8.4　Hz,2H),8.38　(s,1H),8.75　(s,1H),9.70　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=465　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.85　min。
　実施例１－３９３
　6－エトキシ－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）－5－（トリフルオロフェニル）ピリジン－2,4－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000432
　tert－ブチル　2－エトキシ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）－3－トリフルオロメチルピリジン－4－イルカーバメート（17　mg,0.037　mmol）にTFA：ジクロロメタン＝1：1溶液を加えて室温にて1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル＝20：１にて固化させることにより、表題化合物（6.7　mg,0.018　mmol,50%）を桃色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(t,J=6.9　Hz,3H),4.32　(q,J=6.9　Hz,2H),5.79(s,1H),6.14　(s,2H),7.51　(s,1H),7.51-7.67　(m,4H),8.35　(s,1H),9.10　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=365　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.20　min。
　実施例１－３９４
　5－クロロ－6－エトキシ－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）ピリジン－2,4－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000433
　工程１：3,6－ジクロロ－2－エトキシピリジン－4－アミン
　2－クロロ－6－エトキシピリジン－4－アミン（400　mg,2.32　mmol）のDMF溶液（10　mL）にN－クロロスクシンイミド（340　mg,340　mmol）を加えて室温にて終夜撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）にて精製し、表題化合物（367　mg,1.77　mmol,61%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(t,J=7.2　Hz,3H),4.27　(q,J=7.2　Hz,2H),6.43(s,1H),6.57　(s,2H)。
MS　(ESI)m/z=207　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.00　min。
　工程２：表題化合物
　表題化合物は、3,6－ジクロロ－2－エトキシピリジン－4－アミン（200　mg,0.966　mmol）、および4－（オキサゾール－5－イル）アニリンを用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した（34mg,11%）。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=7.2　Hz,3H),4.33　(q,J=7.2　Hz,2H),5.90(s,1H),6.02　(s,2H),7.48　(s,1H),7.58　(d,J=8.8　Hz,2H),7.67　(d,J=8.8　Hz,2H),8.33　(s,1H),8.89　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=331　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.05　min。
　実施例１－３９５
　5－クロロ－6－エトキシ－N2－（3－メトキシ－4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）ピリジン－2,4－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000434
表題化合物は、3,6－ジクロロ－2－エトキシピリジン－4－アミン、および3－メトキシ－4－（オキサゾール－5－イル）アニリンを用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=7.2　Hz,3H),3.92　(s,3H),4.38　(q,J=7.2Hz,2H),5.92　(s,1H),6.05　(s,2H),7.13　(d,J=8.4　Hz,1H),7.35　(s,1H),7.54　(d,J=8.4　Hz,1H),7.76　(s,1H),8.31　(s,1H),8.95　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=361　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.09　min。
　実施例１－３９６
　メチル　4－（4－アミノ－5－クロロ－6－エトキシピリジン－2－イルアミノ）－2－メトキシベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000435
　表題化合物は、3,6－ジクロロ－2－エトキシピリジン－4－アミン、および対応するアニリン誘導体を用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(t,J=6.8　Hz,3H),3.71　(s,3H),3.79　(s,3H),4.36　(q,J=6.8　Hz,2H),5.94　(s,1H),6.10　(s,2H),7.06　(d,J=9.2　Hz,1H),7.54　(s,1H),7.63　(d,J=9.2　Hz,1H),9.12　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=352　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.95　min。
　実施例１－３９７
　6－エトキシ－5－フルオロ－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）ピリジン－2,4－ジアミン
　実施例１－３９８
　6－エトキシ－3－フルオロ－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）ピリジン－2,4－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000436
　工程１：6－クロロ－2－エトキシ－3－フルオロピリジン－4－アミン、および2－クロロ－6－エトキシ－3－フルオロピリジン－4－アミンの混合物
　2－クロロ－6－エトキシピリジン－4－アミン（400　mg,2.32　mmol）のDMF：アセトニトリル溶液（1：1、10　mL）にSelectfluor　(R)（985　mg,2.78　mmol）を加えて室温にて終夜撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：1）にて精製し、表題化合物（117　mg,0.614　mmol,27%）の混合物を黄色オイルとして得た。
MS　(ESI)m/z=191　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.75　/　1.82　min。
　工程２：表題化合物
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に6－クロロ－2－エトキシ－3－フルオロピリジン－4－アミン、および2－クロロ－6－エトキシ－3－フルオロピリジン－4－アミンの混合物（117　mg,0.614　mmol）、Pd(OAc)2（13.8　mg,0.061　mmol）、BINAP（57.3　mg,0.092　mmol）、Cs2CO3（炭酸セシウム）（280　mg,0.859　mmol）および4－（オキサゾール－5－イル）アニリン（147　mg,0.921　mmol）のジオキサン溶液を加えてキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて120℃で30分撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム、水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸　グラジエント）にて精製し、6－エトキシ－5－フルオロ－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）ピリジン－2,4－ジアミン（8.1　mg,0.026mmol,4%,黄色固体）、および6－エトキシ－3－フルオロ－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）ピリジン－2,4－ジアミン（19.4　mg,0.062mmol,10%,橙色固体）をそれぞれ得た。
　6－エトキシ－5－フルオロ－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）ピリジン－2,4－ジアミンの物性データ；
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.8　Hz,3H),4.32　(q,J=6.8　Hz,2H),5.83　(d,J=4.8　Hz,1H),5.99　(s,2H),7.46　(s,1H),7.56　(d,J=8.8　Hz,2H),7.64　(d,J=8.8　Hz,2H),8.32　(s,1H),8.77　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=315　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.82　min。
　6－エトキシ－3－フルオロ－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）ピリジン－2,4－ジアミンの物性データ；
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.28　(t,J=6.8　Hz,3H),4.16　(q,J=6.8　Hz,2H),5.59(d,J=3.2　Hz,1H),5.91　(s,2H),7.49　(s,1H),7.58　(d,J=8.8Hz,2H),7.79　(d,J=8.8　Hz,2H),8.34　(s,1H),8.56　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=315　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.78　min。
　実施例１－３９９
　２－エトキシ－６－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000437
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に、５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（H.　Zhao　et　al.,J.Med.Chem.2006,49(15),4455-4458;US20060173050　A1,実施例154A）（100　mg,0.338　mmol）、DIEA（65.1　mg,0.504　mmol）、およびアニリン（81　mg,0.506　mmol）のNMP（1.5　mL）溶液を加えてキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて150℃で30分撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-70%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（53　mg,0.173　mmol,51%）を固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.37　(t,J=7.1　Hz,3H),4.44　(q,J=7.1　Hz,2H),6.47　(d,J=8.6　Hz,1H),7.56　(s,1H),7.68　(d,J=8.6　Hz,1H),7.77　(d,J=8.6Hz,1H),7.82　(d,J=8.6　Hz,1H),8.37　(s,1H),9.95　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=307　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.98　min。
　実施例１－４００
　2－エトキシ－6－（4－ピリジン－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000438
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート（200　mg,0.675　mmol）、Pd(OAc)2（15.2　mg,0.068　mmol）、BINAP（63.1　mg,0.101　mmol）、Cs2CO3（炭酸セシウム）（308　mg,0.945　mmol）および4－（ピリジン－4－イル）アニリン（138　mg,0.810　mmol）のジオキサン（2　mL）溶液を加えてキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて120℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて固化させることにより、表題化合物（50　mg,23%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.40　(d,J=7.2　Hz,3H),4.47　(q,J=7.2　Hz,2H),6.52(d,J=8.8　Hz,1H),7.70　(d,J=5.6　Hz,2H),7.83　(s,5H),8.60(d,J=5.6　Hz,2H)。
MS　(ESI)　m/z=317　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.14　min。
　実施例１－４０１
　２－エトキシ－６－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000439
　表題化合物は、5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート、および対応するアニリン誘導体を用い、実施例１－３９９の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=7.1　Hz,3H),3.82　(s,3H),4.47　(q,J=7.1　Hz,2H),6.52　(d,J=8.6　Hz,1H),7.20　(d,J=8.6　Hz,1H),7.58　(s,1H),7.70　(d,J=8.3　Hz,1H),7.87　(d,J=8.3　Hz,1H),10.06　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=337　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.05　min。
　実施例１－４０２
　メチル　４－（５－シアノ－６－エトキシピリジン－２－イルアミノ）－２－メトキシベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000440
　表題化合物は、5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート、および対応するアニリン誘導体を用い、実施例１－３９９の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=7.1　Hz,3H),3.78　(s,3H),3.93　(s,3H),4.49(q,J=7.1　Hz,2H),6.49　(d,J=8.6　Hz,1H),7.25　(d,J=8.6　Hz,1H),7.42　(s,1H),7.63　(d,J=8.6　Hz,1H),7.83　(d,J=8.6　Hz,1H),9.97　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=308　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.98　min。
　実施例１－４０３
　2－エトキシ－6－（4－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000441
　表題化合物は、5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.38　(d,J=7.2　Hz,6H),4.41-4.47　(m,2H),6.43　(s,1H),7.53　(d,J=8.0　Hz,2H),7.63　(d,J=8.0　Hz,2H),7.78-7.81(s,2H),8.06　(s,1H),9.78　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=320　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.95　min。
　実施例１－４０４
　6－（4－（1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000442
　表題化合物は、5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.38　(d,J=7.2　Hz,6H),4.44　(d,J=7.2　Hz,2H),6.44(d,J=8.4　Hz,1H)　7.58　(d,J=8.54　Hz,4H),7.14　(d,J=8.4　Hz,2H),7.78-7.81　(s,2H),8.06　(s,1H),9.78　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=306　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.75　min。
　実施例１－４０５
　2－エトキシ－6－（4－（1－イソブチル－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000443
表題化合物は、5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　0.86　(d,J=7.2　Hz,6H),1.38　(t,J=7.2　Hz,3H),2.10-2.17　(m,1H),3.91　(d,J=7.2　Hz,2H),4.44　(q,J=7.2　Hz,2H),6.44　(d,J=8.4　Hz,1H)　7.54　(d,J=8.8　Hz,2H),7.64　(d,J=8.8　Hz,2H),7.79　(d,J=8.4　Hz,1H),7.83　(s,1H),8.09　(s,1H),9.78　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=362　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.33min。
　実施例１－４０６
　４－アミノ－６－ベンジル－２－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000444
　4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート（100　mg,0.321　mmol）、およびPd(PPh3)4（19　mg,0.016　mmol）のTHF溶液に、ベンジルジンクブロミド（1ｍｏｌ／ＬTHF溶液、0.771　mL,0.39　mol）を加えて50℃で8時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム、水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸　グラジエント）にて精製し、表題化合物（7.9　mg,0.031　mmol,10%）を茶色固体として得た。
MS　(ESI)　m/z=254　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.22　min。
　実施例１－４０７
　４－アミノ－２－エトキシ－６－フェノキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000445
　4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート（100　mg,0.321　mmol）、Pd(OAc)2（4.0　mg,0.016　mmol）、2－（ジ－tert－ブチルフォスフィノ）ビフェニル（7.2　mg,0.024　mmol）、およびリン酸カリウム（136　mg,0.642　mmol）のジオキサン（1.5　mL）溶液に、フェノール（45　mg,0.48　mol）を加えて6時間加熱還流した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム、水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸　グラジエント）にて精製し、表題化合物（35.7　mg,0.14　mmol,44%）を茶色固体として得た。
MS　(ESI)m/z=256　(M+H)+.
LC/MS　tR=3.06　min。
　実施例１－４０８
　４－アミノ－２－クロロ－６－（４－ヒドロキシフェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000446
　工程１：4－アミノ－2－クロロ－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－3－カルボニトリル
　エチル　3－アミノ－4,4－ジシアノ－3－ブタノエート（5.0　g,27.9　mmol）に、濃塩酸（12ｍｏｌ／Ｌ）（20　mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた残渣を水で洗浄することにより、表題化合物（5.0　g,29.5　mmol,定量）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.80　(s,1H),7.01　(s,2H),11.6　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=170　(M+H)+。
　工程２：4－アミノ－6－クロロ－5－シアノピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート
　4－アミノ－2－クロロ－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－3－カルボニトリル（4.7　g,27.7　mmol）、およびトリエチルアミン（7.1　g,9.7　mL,69.8　mmol）のTHF（40　mL）溶液に、PhNTf2（Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド））（12.0　g,33.5　mmol）を加え室温で16時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；5-50%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（4.82　g,16　mmol,58%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　6.67　(s,1H),8.07　(brs,2H)。
MS　(ESI)m/z=302　(M+H)+。
　工程３：表題化合物
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に、4－アミノ－6－クロロ－5－シアノピリジン－2－イルトリフルオロメタンスルホネート（625　mg,2.07　mmol）、DIEA（268　mg,2.07　mmol）、およびアミノフェノール（339　mg,3.11　mmol）のDMSO（5　mL）溶液を加えてキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて180℃で加熱撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-70%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（249　mg,0.956　mmol,46%）を茶色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.79　(s,1H),6.61　(s,1H),6.69　(s,2H),6.73　(d,J=9.0Hz,2H),7.09　(d,J=9.0　Hz,2H),8.96　(s,1H),9.27　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=261　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.44　min。
　実施例１－４０９
　４－（４－アミノ－６－クロロ－５－シアノピリジン－２－イルアミノ）フェニル　トリフルオロメタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000447
　4－アミノ－2－クロロ－6－（4－ヒドロキシフェニルアミノ）ニコチノニトリル（221　mg,0.848　mmol）、およびトリエチルアミン（172　mg,235　μL,1.70　mmol）のジクロロメタン：THF=1：1（4　mL）溶液に、PhNTf2（Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド））（394　mg,1.10　mmol）を加え室温で8時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-70%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（261　mg,0.67　mmol,79%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　6.05　(s,1H),6.96　(s,2H),7.40　(d,J=9.0　Hz,2H),7.60(d,J=9.0　Hz,2H),9.63　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=393　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.35　min。
　実施例１－４１０
　メチル　４－（４－アミノ－６－クロロ－５－シアノピリジン－２－イルアミノ）ベンゾエート
　実施例１－４１１
　メチル　４－アミノ－３－シアノ－６－（４－（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピコリネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000448
　４－（４－アミノ－６－クロロ－５－シアノピリジン－２－イルアミノ）フェニル　トリフルオロメタンスルホネート（12.9　mg,0.033　mmol）、およびトリエチルアミン（10　mg,0.099　mmol）のメタノール溶液に、PdCl2(dppf)（3　mg,0.0033　mmol）を加え、一酸化炭素雰囲気下で8時間加熱還流した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム、水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸　グラジエント）にて精製し、メチル　４－（４－アミノ－６－クロロ－５－シアノピリジン－２－イルアミノ）ベンゾエート（1.7　mg,0.052　mmol,17%）、およびメチル４－アミノ－３－シアノ－６－（４－（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピコリネート（1.9　mg,0.058　mmol,18%）を得た。
　メチル　４－（４－アミノ－６－クロロ－５－シアノピリジン－２－イルアミノ）ベンゾエートの物性データ；
MS　(ESI)m/z=303　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.85　min。
　メチル　４－アミノ－３－シアノ－６－（４－（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピコリネートの物性データ；
MS　(ESI)m/z=327　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.68　min。
　実施例１－４１２
　４－アミノ－２－クロロ－６－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000449
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に、4－アミノ－6－クロロ－5－シアノピリジン－2－イルトリフルオロメタンスルホネート（100　mg,0.331　mmol）、および4－（オキサゾール－５－イル）アニリン（106　mg,0.663　mmol）のDMSO（1.5　mL）溶液を加えてキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて180℃で加熱撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム、水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸　グラジエント）にて精製し、表題化合物（10.3　mmol,0.033　mmol,10%）を茶色固体として得た。
MS　(ESI)m/z=312　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.72　min。
　実施例１－４１３
　４－アミノ－２－（イソブチルアミノ）－６－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000450
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に、4－アミノ－6－クロロ－5－シアノピリジン－2－イルトリフルオロメタンスルホネート（7.8　mg,0.025　mmol）、トリエチルアミン（2.8　mg,0.0275　mmol）、およびイソブチルアミン（5.5　mg,0.075　mmol）のNMP（0.13　mL）溶液を加えてキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて180℃で30分加熱撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム、水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸　グラジエント）にて精製し、表題化合物（3.8　mg,0.011　mmol,44%）を茶色固体として得た。
MS　(ESI)m/z=349　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.83　min。
　実施例１－４１４
　４－アミノ－２－メトキシ－６－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000451
　工程１：4－アミノ－5－シアノ－6－メトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート
　表題化合物は、4－アミノ－2－メトキシ－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－3－カルボニトリル（Leibigs　Ann.Chem.1986,533-544.）を用い、実施例１－４０８（工程２）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　3.86　(s,3H),6.32　(s,1H),7.68　(s,2H)。
MS　(ESI)m/z=298　(M+H)+。
　工程２：表題化合物
　表題化合物は、4－アミノ－5－シアノ－6－メトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート、および4－（オキサゾール－2－イル）アニリンを用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=308　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.72　min。
　実施例１－４１５
　４－アミノ－２－メトキシ－６－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000452
　表題化合物は、4－アミノ－5－シアノ－6－メトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート、および3－メトキシ－4－（オキサゾール－2－イル）アニリンを用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=338　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.76　min。
　実施例１－４１６
　４－アミノ－２－イソプロポキシ－６－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000453
　工程１：4－アミノ－2－イソプロポキシ－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－3－カルボニトリル
　20　mLマイクロウェーブ反応容器に、エチル　3－アミノ－4,4－ジシアノ－3－ブテノエート（500　mg,2.79　mmol）、および水素化ナトリウム（60%wt,167　mg,4.19　mmol）のイソプロパノール（10　mL）溶液を加えてキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて170℃で30分加熱撹拌した。室温に戻した後、2ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。不溶物をセライトろ過した後、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム、水／アセトニトリル／0.1%ギ酸　グラジエント）にて精製し、表題化合物（253　mg,1.31　mmol,47%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.24　(d,J=6.3　Hz,6H),5.18　(dt,J=6.3　Hz,1H),5.18(s,1H),6.54　(s,2H),10.74　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=194　(M+H)+。
　工程２：4－アミノ－5－シアノ－6－イソプロポキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート
　表題化合物は、4－アミノ－2－イソプロポキシ－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－3－カルボニトリルを用い、実施例１－４０８（工程２）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.29　(d,J=6.3　Hz,6H),5.07　(dt,J=6.3　Hz,1H),6.26　(s,1H),7.63　(brs,1H)。
MS　(ESI)m/z=326　(M+H)+。
　工程３：表題化合物
　表題化合物は、4－アミノ－5－シアノ－6－イソプロポキシピリジン－2－イルトリフルオロメタンスルホネート、および4－（オキサゾール－2－イル）アニリンを用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(d,J=6.0　Hz,6H),5.18-5.26　(m,1H),5.74　(s,1H),6.49　(s,2H),7.52　(s,1H),7.59-7.63　(m,4H),8.35　(s,1H),9.27　(s,1H)。MS　(ESI)m/z=308　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.72　min。
　実施例１－４１７
　５－アミノ－２－イソプロポキシ－６－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000454
　表題化合物は、4－アミノ－5－シアノ－6－イソプロポキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート、および3－メトキシ－4－（オキサゾール－2－イル）アニリンを用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.31　(d,J=6.0　Hz,6H),3.90　(s,3H),5.31　(dt,J=6.0　Hz,1H),5.77　(s,1H),6.52　(s,2H),7.18　(dd,J=3.0,9.0　Hz,1H),7.38　(s,1H),7.47　(d,J=3.0　Hz,1H),7.57　(d,J=9.0　Hz,1H),8.33　(s,1H),9.31　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=366　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.03　min。
　実施例１－４１８
　４－アミノ－２－イソプロポキシ－６－（２－メチルベンゾ［d］オキサゾール－５－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000455
　表題化合物は、4－アミノ－5－シアノ－6－イソプロポキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート、および対応するアニリン誘導体を用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=324　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.92　min。
　実施例１－４１９
　4－アミノ－2－イソプロポキシ－6－（4－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000456
　表題化合物は、4－（4－アミノ－5－シアノ－6－イソプロポキシピリジン－2－イルアミノ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(d,J=5.6　Hz,6H),3.85　(s,2H),5.08-5.28(m,2H),5.72　(s,1H),6.43　(s,2H),7.49-7.51(m,4H),7.79　(s,1H),8.03　(d,J=8.8　Hz,9.04　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=349　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.87min。
　実施例１－４２０
　4－アミノ－6－（4－（1－イソブチル－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）－2－イソプロポキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000457
　表題化合物は、4－（4－アミノ－5－シアノ－6－イソプロポキシピリジン－2－イルアミノ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　0.86　(d,J=6.4　Hz,6H),1.32　(t,J=6.0　Hz,6H),2.01-2.16　(m,1H),3.90　(d,J=7.6　Hz,2H),5.24　(t,J=6.0　Hz,1H),5.71　(s,1H),6.42　(s,2H),7.48　(s,4H),7.80　(s,2H),8.06　(s,1H),9.03(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=391　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.26　min。
　実施例１－４２１
　4－アミノ－6－（4－（1－ベンジル－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）－2－イソプロポキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000458
　表題化合物は、4－（4－アミノ－5－シアノ－6－イソプロポキシピリジン－2－イルアミノ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(d,J=6.0　Hz,6H),5.23　(t,J=6.0　Hz,1H),5.33(s,2H),5.71　(s,1H),6.42　(s,2H),7.26-7.37　(m,5H),7.48　(s,4H),7.85　(s,1H),8.18　(s,1H),9.05　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=425　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.26　min。
　実施例１－４２２
　4－アミノ－2－イソプロポキシ－6－（4－（1－（2－モルホリノエチル）－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000459
　表題化合物は、4－（4－アミノ－5－シアノ－6－イソプロポキシピリジン－2－イルアミノ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H　NMR(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(d,J=6.0　Hz,6H),2.41　(s,4H),2.73　(t,J=6.4Hz,2H),3.55　(s,4H),4.22　(t,J=6.4　Hz,2H),5.24　(t,J=6.0Hz,1H),5.72　(s,1H),6.42　(s,2H),7.48　(dd,J=8.4　Hz,14.8　Hz,4H),7.80　(s,1H),8.09　(s,1H),9.04　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=448　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.10　min。
　実施例１－４２３
　4－アミノ－2－イソプロポキシ－6－（4－（1,3,5－トリメチル－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000460
　表題化合物は、4－（4－アミノ－5－シアノ－6－イソプロポキシピリジン－2－イルアミノ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例１－３２６の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.31　(d,J=6.4　Hz,6H),2.11　(s,3H),2.20　(s,3H),3.68(s,3H),5.20-5.27　(m,1H),5.74　(s,1H),6.43　(s,2H),7.14　(d,J=8.4Hz,2H),7.53　(d,J=8.4　Hz,2H),9.05　(s,1H)。
MS(ESI)　m/z=377　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.91　min。
　実施例１－４２４
　6－（4－（1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）－4－アミノ－2－イソプロポキシニコチノニトリル
　工程１：4－アミノ－2－ブロモ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）ニコチノニトリル
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4,6－ジアミノ－2－ブロモニコチノニトリル（300　mg,0.864　mmol）、1－ブロモ－4－ヨードベンゼン（1.33g,4.69　mmol）、Xantphos（272　mg,0.469　mmol）、および炭酸セシウム（2.14　g,6.57　mmol）のジオキサン（10　mL）溶液にPd(OAc)2（52.7　mg,0.235　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて100℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、表題化合物（656　mg、38%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　6.04　(s,1H),6.86　(s,2H),7.38　(d,J=8.8　Hz,2H),7.47　(d,J=8.8　Hz,2H),9.45　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=367　(M+H)+。
　工程２：4－アミノ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）－2－イソプロポキシニコチノニトリル
　20　mLマイクロウェーブ反応容器に4－アミノ－2－ブロモ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）ニコチノニトリル（2.0　g,5.43　mmol）、およびイソプロパノール（12　mL）のNMP（4　mL）溶液に、60%　水素化ナトリウム（261　mg,10.9　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて160℃で30分撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、表題化合物（1.25　g,3.59　mmol,66%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.29　(d,J=6.4　Hz,6H),5.19　(dt,J=6.4　Hz,1H),5.70(s,1H),6.47　(s,2H),7.40　(d,J=8.8　Hz,2H),7.48　(d,J=8.8Hz,2H),9.16　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=347　(M+H)+。
　工程３：表題化合物
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4－アミノ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）－2－イソプロポキシニコチノニトリル（300　mg,0.864　mmol）、tert－ブチル　4－（4,4,5,5－テトラメチル－1,3,2－ジオキサボロラン－2－イル）－1H－ピラゾール－1－カルボキシレート（381　mg,1.30　mmol）、および2ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（1.30　mL,2.59　mmol）のTHF（3　mL）溶液にジクロロ[1,1'－ビス（ジ－tert－ブチルフォスフィノ）フェロセン]パラジウム(II)（28.2　mg,0.043　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて120℃で30分撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、表題化合物（189　mg,0.565　mmol,65%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(d,J=6.4　Hz,6H),5.21-5.27　(m,1H),5.71　(s,1H),6.42(s,2H),7.50　(s,4H),7.86　(s,1H),8.09　(s,1H),9.63　(s,1H),12.85　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=335　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.68　min。
　実施例１－４２５
　6－（4－（1－アセチル－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）－4－アミノ－2－イソプロポキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000462
　6－（4－（1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）－4－アミノ－2－イソプロポキシニコチノニトリル（50mg,0.150　mmol）のピリジン溶液に、アセチルクロリド（12.9　mg,11.7　μL,0.164　mmol）を加え室温で2時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル＝5：1にて固化させ、表題化合物（42　mg,0.112　mmol,75%）を黄色固体として得た。
1H　NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(d,J=6.0　Hz,6H),2.65　(s,3H),5.22-5.28　(m,1H),5.74　(s,1H),6.47　(s,2H),7.57　(d,J=8.4　Hz,2H),7.68　(d,J=8.4　Hz,2H),8.33　(s,1H),8.75　(s,1H),9.16　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=377　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.14　min。
　実施例１－４２６
　4－アミノ－2－イソプロポキシ－6－（4－（1－（2－メトキシアセチル）－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000463
表題化合物は、2－メトキシアセチルクロリドを用い、実施例１－４２５の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(d,J=6.4　Hz,6H),3.43　(s,3H),4.88　(s,2H),5.22-5.28　(m,1H),5.75　(s,1H),6.47　(s,2H),7.58　(d,J=8.4　Hz,2H),7.69　(d,J=8.4　Hz,2H),8.35　(s,1H),8.78　(s,1H),9.07　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=407　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.07　min。
　実施例１－４２７
　4－アミノ－2－イソプロポキシ－6－（4－（ピリジン－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000464
表題化合物は、4－（4－アミノ－5－シアノ－6－イソプロポキシピリジン－2－イルアミノ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例１－３３７の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(d,J=6.0　Hz,6H),5.21-5.29　(m,1H),5.77　(s,1H),6.54(s,2H),7.67-7.78　(m,5H),8.56　(d,J=6.0　Hz,2H),9.32　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=346　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.12min。
　実施例１－４２８
　4－アミノ－2－イソプロポキシ－6－（4－（ピリジン－3－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000465
表題化合物は、4－（4－アミノ－5－シアノ－6－イソプロポキシピリジン－2－イルアミノ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例１－３３７の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(d,J=6.0　Hz,6H),5.23-5.29　(m,1H),5.79　(s,1H),6.53(s,2H),7.56-7.77　(m,6H),9.12　(s,1H),9.31　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=347　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.78min。
　実施例１－４２９
　4－アミノ－2－イソプロポキシ－6－（4－（ピリジン－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000466
表題化合物は、4－（4－アミノ－5－シアノ－6－イソプロポキシピリジン－2－イルアミノ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例１－３３７の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(d,J=6.0　Hz,6H),5.23-5.29　(m,1H),5.77　(s,1H),6.50　(s,2H),7.43-7.46　(m,1H),7.67　(s,4H),8.04　(d,J=8.4　Hz,1H),8.50　(d,J=4.8　Hz,1H),8.88　(s,1H),9.24　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=346　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.35　min。
　実施例１－４３０
　6－（4－（1H－ピラゾール－3－イル）フェニルアミノ）－4－アミノ－2－イソプロポキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000467
表題化合物は、4－（4－アミノ－5－シアノ－6－イソプロポキシピリジン－2－イルアミノ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例１－３３７の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=335　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.75　min。
　実施例１－４３１
　4－アミノ－2－イソプロポキシ－6－（4－（1－（2－メトキシエチル）－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000468
　表題化合物は、4－（4－アミノ－5－シアノ－6－イソプロポキシピリジン－2－イルアミノ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例１－３３７の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(d,J=6.0　Hz,6H),3.70　(t,J=4.2　Hz,2H),4.25　(t,J=4.2　Hz,2H),5.21-5.26　(m,1H),5.71　(s,1H),6.42　(s,2H),7.46-7.51(m,4H),7.81　(s,1H),8.05　(s,1H),9.04　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=393　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.90　min。
　実施例１－４３２
　4－アミノ－2－イソプロポキシ－6－（4－（3－メチルイソオキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000469
　工程１－１：1－（4－ヨードフェニル）ブタン－1,3－ジオン
酢酸エチル（788mg,0.875　mL,8.94　mmol）のTHF溶液に60%　水素化ナトリウム（533　mg,22.2　mmol）を加え、次に1－（4－ヨードフェニル）エタノン（1.0　g,4.06　mmol）、18－Crown－6（32.2　mg,0.122　mmol）、およびエタノール（2滴）を加えて40℃で6時間撹拌した。反応溶液に1ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝4：1）により精製し、表題化合物（1.11g、95%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　2.20　(s,3H),6.57　(s,2H),7.72　(d,J=6.4　Hz,2H),7.91　(d,J=6.4　Hz,2H)。
MS　(ESI)m/z=289　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.43　min。
　工程１－２：5－（4－ヨードフェニル）－3－メチルイソオキサゾール
　1－（4－ヨードフェニル）ブタン－1,3－ジオン（500　mg,1.74　mmol）のピリジン溶液にヒドロキシアミン塩酸塩（145　mg,2.08　mmol）を加えて室温にて3時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）により精製し、表題化合物（305　mg、62%）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.96　(s,3H),7.21　(s,1H),7.28　(d,J=8.0　Hz,2H),7.73　(d,J=8.0　Hz,2H)。
MS　(ESI)m/z=286　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.64　min。
　工程２－１：4,6－ジアミノ－2－イソプロポキシニコチノニトリル
　20　mLマイクロウェーブ反応容器に4,6－ジアミノ－2－ブロモニコチノニトリル（1.0　g,4.69　mmol）のイソプロパノール（10　mL）溶液に、60%　水素化ナトリウム（563　mg,23.5mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて160℃で30分撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）にて精製し、表題化合物（560　mg,2.91　mmol,62%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.24　(d,J=6.4　Hz,6H),5.17-5.24　(m,1H),5.32　(s,1H),6.12(s,2H),6.17　(s,2H)。
　工程２－２：表題化合物
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4,6－ジアミノ－2－イソプロポキシニコチノニトリル（100　mg,0.520　mmol）、5－（4－ヨードフェニル）－3－メチルイソオキサゾール（148　mg,0.520　mmol）、Xantphos（60.2　mg,0.104　mmol）、および炭酸セシウム（237　mg,0.728　mmol）のジオキサン（3　mL）溶液にPd(OAc)2（11.7　mg,0.052　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて120℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム、水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸　グラジエント）にて精製し、表題化合物（17.8　mg、10%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(d,J=6.0　Hz,6H),2.26　(s,3H),5.21-5.27　(m,1H),5.78(s,1H),6.54　(s,2H),6.59　(s,1H),7.70　(dd,J=8.8　Hz,16.4　Hz,4H),9.38　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=350　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.15　min。
　実施例１－４３３
　4－アミノ－2－イソプロポキシ－6－（4－（5－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000470
　工程１：5－（4－ヨードフェニル）－3－メチル－1H－ピラゾール
　1－（4－ヨードフェニル）ブタン－1,3－ジオン（470　mg,1.63　mmol）のメタノール溶液にヒドラジン水和物（82　mg,1.631　mmol）を加えて室温にて3時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）により精製し、表題化合物（288　mg、62%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　2.26　(s,3H),6.44　(s,1H),7.73　(d,J=7.6　Hz,2H),7.76　(d,J=7.6　Hz,2H),12.64　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=285　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.93　min。
　工程２：表題化合物
　表題化合物は、実施例１－４３２（工程２－２）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(d,J=6.0　Hz,6H),2.23　(s,3H),5.22-5.26　(m,1H),5.73(s,1H),6.35　(s,1H),6.44　(s,2H),7.52　(d,J=8.4　Hz,2H),7.63　(d,J=8.4　Hz,2H),9.11　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=349　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.79min。
　実施例１－４３４
　6－（4－（1H－イミダゾール－4－イル）フェニルアミノ）－4－アミノ－2－イソプロポキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000471
　工程１：4－（4－ヨードフェニル）－1H－イミダゾール
　4－ヨードベンズアルデヒド（1.0　g,4.31　mmol）、およびTosMIC（765　mg,3.92　mmol）のエタノール溶液にシアン化ナトリウム（19.2　mg,0.392　mmol）を加えて室温にて1時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた黄色個体を20　mLマイクロウェーブ反応容器に移し、7　Mアンモニア・メタノール溶液（15　mL）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて110℃で10時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）により精製し、表題化合物（530　mg、50%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　7.59-7.74　(m,6H),12.8　(brs,1H)。
MS　(ESI)m/z=271　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.81　min。
　工程２：4－（4－ヨードフェニル）－1－トリチル－1H－イミダゾール
　4－（4－ヨードフェニル）－1H－イミダゾール（373　mg,1.38　mmol）、およびトリチルクロリド（501　mg,1.80　mmol）のDMF溶液にトリエチルアミン（280　mg,383　μL,2.76　mmol）を加えて室温にて6時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）により精製し、表題化合物（617　mg、87%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　7.15-7.17　(m,6H),7.38-7.50　(m,1H),7.55　(d,J=8.4　Hz,2H),7.66　(d,J=8.4　Hz,2H)。
　工程３：4－アミノ－2－イソプロポキシ－6－（4－（1－トリチル－1H－イミダゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
　4,6－ジアミノ－2－イソプロポキシニコチノニトリル（110　mg,0.572　mmol）、および4－（4－ヨードフェニル）－1－トリチル－1H－イミダゾールを用い、実施例１－４３２（工程２－２）に準じて合成した（105　mg,32%）。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(d,J=6.4　Hz,6H),5.19-5.23　(m,1H),5.69　(s,1H),6.41　(s,1H),7.17　(d,J=6.4　Hz,6H),7.31-7.48　(m,13H),7.62-7.64(m,2H)。
MS　(ESI)m/z=577　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.15　min。
　工程４：表題化合物
　4－アミノ－2－イソプロポキシ－6－（4－（1－トリチル－1H－イミダゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル（17　mg,0.037　mmol）にTFA：ジクロロメタン＝4：1溶液を加えて室温にて3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝64：12：1）により精製し、表題化合物（19　mg,0.057　mmol,33%）を得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.33　(d,J=6.0　Hz,6H),5.22-5.28　(m,1H),5.73　(s,1H),6.24　(s,2H),7.48-7.56　(m,4H),7.67-7.70　(m,2H),9.03　(s,1H),12.08　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=335　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.01　min。
　実施例１－４３５
　4－アミノ－6－（4－（1－（3－（ジメチルアミノ）プロピル）－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）－2－イソプロポキシニコチノニトリル
表題化合物は、実施例１－３３８の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(d,J=6.0　Hz,6H),1.92　(t,J=6.8　Hz,2H),2.16　(s,6H),2.19　(t,J=6.8　Hz,2H),4.11　(t,J=6.8　Hz,2H),5.21-5.27　(m,1H),5.71　(s,1H),6.41　(s,2H),7.48　(s,4H),7.80　(s,1H),8.06(s,1H),9.03　(s,1H)。
MS(ESI)　m/z=420　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.10　min。
　実施例１－４３６
　４－アミノ－６－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）－２－プロポキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000473
　工程１：4－アミノ－2－プロポキシ－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－3－カルボニトリル
表題化合物は、実施例１－４１６（工程１）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　0.95　(t,J=7.2　Hz,3H),1.63-1.75　(m,2H),4.19　(t,J=6.9　Hz,2H),5.53　(s,1H),6.60　(s,2H),10.83　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=194　(M+H)+。
　工程２：4－アミノ－5－シアノ－6－プロポキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート
　表題化合物は、4－アミノ－2－プロポキシ－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－3－カルボニトリルを用い、実施例１－４０８（工程２）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　0.92　(t,J=7.2　Hz,3H),1.63-1.75　(m,2H),4.20　(t,J=6.6　Hz,2H),6.29　(s,1H),7.66　(brs,2H)。
MS　(ESI)m/z=326　(M+H)+。
　工程３：表題化合物
　実施例１－４１６（工程３）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　0.97　(t,J=6.0　Hz,3H),1.67-1.76　(m,2H),4.25　(t,J=6.0　Hz,2H),5.75　(s,1H),6.53　(s,2H),7.52　(s,1H),7.60　(d,J=9.0　Hz,2H),7.65　(d,J=9.0　Hz,2H),8.35　(s,1H),9.29　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=336　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.99　min。
　実施例１－４３７
　４－アミノ－６－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）－２－プロポキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000474
　表題化合物は、4－アミノ－5－シアノ－6－プロポキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート、および対応するアニリン誘導体を用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=366　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.05　min。
　実施例１－４３８
　４－アミノ－６－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）－２－フェネトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000475
　工程１：4－アミノ－2－フェネトキシ－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－3－カルボニトリル
　表題化合物は、実施例１－４１６（工程１）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.97　(t,J=6.9　Hz,2H),4.39　(t,J=6.9　Hz,2H),5.51　(s,1H),6.60　(s,2H),7.16-7.30　(m,5H),10.78　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=256　(M+H)+。
　工程２：4－アミノ－5－シアノ－6－フェネトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート
　表題化合物は、4－アミノ－2－フェネトキシ－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－3－カルボニトリルを用い、実施例１－４０８（工程２）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　3.00　(t,J=6.9　Hz,2H),4.42　(t,J=6.9　Hz,2H),6.29　(s,1H),7.18-7.30　(m,5H),7.66　(s,2H)。
MS　(ESI)m/z=388　(M+H)+。
　工程３：表題化合物
　実施例１－４１６（工程３）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　3.04　(t,J=6.0　Hz,2H),4.52　(t,J=6.0　Hz,2H),5.78　(s,1H),6.57　(s,2H),7.24-7.33　(m,5H),7.54　(s,1H),7.60　(d,J=9.0Hz,2H),7.65　(d,J=9.0　Hz,2H),8.39　(s,1H),9.31　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=398　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.17　min.
mp:　217-220℃。
　実施例１－４３９
　４－アミノ－６－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）－２－フェネトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000476
　表題化合物は、4－アミノ－5－シアノ－6－フェネトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート、および対応するアニリン誘導体を用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=428　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.23　min。
　実施例１－４４０
　４－アミノ－２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000477
　工程１：4－アミノ－2－シクロプロピルメトキシ－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－3－カルボニトリル
　表題化合物は、実施例１－４１６（工程１）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　0.28-0.32　(m,2H),0.47-0.55　(m,2H),1.13-1.26　(m,1H),4.06　(d,J=6.9　Hz,2H),5.50　(s,1H),6.58　(s,2H),10.75　(brs,1H)。
MS　(ESI)m/z=206　(M+H)+。
　工程２：4－アミノ－5－シアノ－6－シクロプロピルメトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート
　表題化合物は、4－アミノ－2－シクロプロピルメトキシ－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－3－カルボニトリルを用い、実施例１－４０８（工程２）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　0.30-0.35　(m,2H),0.52-0.58　(m,2H),1.17-1.29　(m,1H),4.10　(d,J=7.5　Hz,2H),6.29　(s,1H),7.65　(brs,1H)。
MS　(ESI)m/z=338　(M+H)+。
　工程３：表題化合物
　実施例１－４１６（工程３）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　0.31-0.36　(m,2H),0.52-0.58　(m,2H),1.20-1.29　(m,1H),4.15　(d,J=6.0　Hz,2H),5.75　(s,1H),6.53　(s,2H),7.52　(s,1H),7.64-7.58　(m,4H),8.35　(s,1H),9.27　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=348　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.97　min.
mp:　167-170℃。
　実施例１－４４１
　４－アミノ－２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000478
　表題化合物は、4－アミノ－5－シアノ－6－シクロプロピルメトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート、および対応するアニリン誘導体を用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　0.28-0.35　(m,2H),0.52-0.58　(m,2H),1.24-1.32　(m,1H),3.92　(s,3H),4.20　(d,J=6.0　Hz,2H),5.78　(s,1H),6.55　(s,2H),7.04-7.10　(m,1H),7.37　(s,1H),7.56　(d,J=9.0　Hz,1H),7.68　(d,J=3.0　Hz,1H),8.32　(s,1H),9.33　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=378　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.05　min。
　実施例１－４４２
　４－アミノ－２－イソブトキシ－６－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000479
　工程１：4－アミノ－2－イソブトキシ－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－3－カルボニトリル
　表題化合物は、実施例１－４１６（工程１）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　0.93　(d,J=6.3　Hz,6H),1.90-2.01　(m,1H),3.98　(d,J=6.6　Hz,2H),5.50　(s,1H),6.58　(s,1H),10.77　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=208　(M+H)+。
　工程２：4－アミノ－5－シアノ－6－イソブトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート
表題化合物は、4－アミノ－2－イソブトキシ－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－3－カルボニトリルを用い、実施例１－４０８（工程２）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　0.93　(d,J=6.6　Hz,6H),1.95-2.03　(m,1H),4.03　(d,J=6.6　Hz,2H),6.29　(s,1H),7.66　(s,2H)。
MS　(ESI)m/z=340　(M+H)+。
　工程３：表題化合物
　実施例１－４１６（工程３）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　0.97　(d,J=6.0　Hz,6H),1.97-2.08　(m,1H),4.08　(d,J=6.0　Hz,2H),5.75　(s,1H),7.53　(s,1H),7.60　(d,J=9.0　Hz,2H),7.65　(d,J=9.0　Hz,2H),8.35　(s,1H),9.28　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=350　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.13　min。
　実施例１－４４３
　４－アミノ－２－イソブトキシ－６－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000480
表題化合物は、4－アミノ－5－シアノ－6－イソブトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート、および対応するアニリン誘導体を用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　0.96　(d,J=6.0　Hz,6H),1.98-2.07　(m,1H),3.92　(s,3H),4.12　(d,J=6.0　Hz,2H),5.77　(s,1H),6.56　(s,2H),7.09　(d,J=9.0　Hz,1H),7.37　(s,1H),7.55　(d,J=9.0　Hz,1H),7.71　(s,1H),8.32　(s,1H),9.34　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=380　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.20　min。
　実施例１－４４４
　４－アミノ－２－ベンジルオキシ－６－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000481
　工程１：4－アミノ－2－ベンジルオキシ－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－3－カルボニトリル
表題化合物は、実施例１－４１６（工程１）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　5.32　(s,2H),5.55　(s,1H),6.65　(s,2H),7.27-7.44　(m,5H),10.88(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=242　(M+H)+。
　工程２：4－アミノ－5－シアノ－6－ベンジルオキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート
　表題化合物は、4－アミノ－2－ベンジルオキシ－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－3－カルボニトリルを用い、実施例１－４０８（工程２）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　5.33　(s,2H),6.33　(s,1H),7.28-7.44　(m,5H),7.70　(brs,1H)。
MS　(ESI)m/z=374　(M+H)+。
　工程３：表題化合物
　実施例１－４１６（工程３）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　5.40　(s,2H),5.77　(s,1H),6.59　(s,2H),7.29-7.45　(m,5H),7.52(s,1H),7.58　(brs,4H),8.35　(s,1H),9.32　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=384　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.06　min。
　実施例１－４４５
　４－アミノ－２－ベンジルオキシ－６－（３－メトキシ－４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000482
　表題化合物は、4－アミノ－5－シアノ－6－ベンジルオキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート、および対応するアニリン誘導体を用い、実施例１－１４５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=414　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.13　min。
　実施例１－４４６
　４－アミノ－６－（４－（オキサゾール－５－イル）フェニルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000483
表題化合物は、実施例１－３１０（工程２）の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=294　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.04　min。
　実施例１－４４７
　4－アミノ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000484
　工程１：5－（4－ヨードフェニル）オキサゾール
　4－ヨードベンズアルデヒド（9.74　g,42.0　mmol）、およびTosMIC（9.02　g,46.2　mmol）のメタノール（90　mL）溶液に炭酸カリウム（6.38　g,46.2　mmol）を加えて加熱還流下、3時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、析出した固体をろ取した。得られた残渣をメタノールに溶解させ、減圧濃縮し固化させた後、メタノール：水＝1：1溶液にて洗浄することにより、表題化合物（9.9　g,36.5　mmol,87%）を褐色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ7.47　(d,J=8.0　Hz,2H),7.70　(s,1H),7.78　(d,J=8.0Hz,2H),8.43　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=272　(M+H)+。
　工程２：4－アミノ－2－ブロモ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
　4,6－ジアミノ－2－ブロモニコチノニトリル（2.5　g,11.7　mmol）、5－（4－ヨードフェニル）オキサゾール（3.18　g,11.7　mmol）、Xantphos（679　mg,1.17　mmol）、および炭酸セシウム（5.35　g,16.4　mmol）のジオキサン（25　mL）溶液にPd(OAc)2（132　mg,0.587　mmol）を加え100℃で1時間撹拌した。反応溶液に10%　クエン酸水溶液、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝64：9：1）にて精製し、表題化合物（525mg,1.47　mmol,13%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　6.09　(s,1H),6.88　(s,2H),7.54　(s,1H),7.59　(d,J=8.4　Hz,2H),7.64　(d,J=8.4　Hz,2H),8.36　(s,1H),9.55　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=356　(M+H)+。
　工程３：表題化合物
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4－アミノ－2－ブロモ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル（80　mg,0.225　mmol），およびフェノール（254mg,2.70　mmol）のNMP溶液に、60%　水素化ナトリウム（64.7　mg,2.70　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて160℃で30分撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、表題化合物（15.5　mg,0.042　mmol,19%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.82　(s,1H),6.74　(s,2H),7.24-7.26　(m,6H),7.36　(t,J=7.1Hz,1H),7.54-7.44　(m,3H),8.33　(s,1H),9.32　(s,1H)。
　実施例１－４４８
　4－アミノ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000485
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4－アミノ－2－ブロモ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル（39.4　mg,0.111　mmol），およびギ酸（25.5　mg,21　μL,0.553　mmol）、およびトリエチルアミン（112　mg,153　μL,1.11　mmol）のDMF溶液に、PdCl2(PPh3)2（3.9　mg,0.0055　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて70℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、表題化合物（3.2　mg,0.012　mmol,10%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　6.11　(s,1H),6.60　(s,2H),7.52　(s,1H),7.61　(d,J=8.6　Hz,2H),7.67　(d,J=8.6　Hz,2H),8.18　(s,1H),8.36　(s,1H),9.32　(s,1H)。
　実施例１－４４９
　4－アミノ－6－（ビフェニル－4－ylアミノ）－2－ブロモニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000486
表題化合物は、4－ヨードビフェニルを用い、実施例１－４４７（工程２）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　6.11　(s,1H),6.85　(s,2H),7.32　(t,J=7.6　Hz,1H),7.44　(t,J=7.6　Hz,2H),7.51　(d,J=7.6　Hz,2H),7.64　(t,J=7.6　Hz,4H),9.47　(s,1H)。
　実施例１－４５０
　4－アミノ－2－（2－メトキシエトキシ）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000487
　表題化合物は、対応するアルコール誘導体を用い、実施例１－４４７（工程３）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.32　(s,3H),3.68　(t,J=4.5　Hz,2H),4.43　(t,J=4.5Hz,2H),5.78　(s,1H),6.56　(s,2H),7.53　(s,1H),7.63　(s,4H),8.36　(s,1H),9.31　(s,1H)。
　実施例１－４５１
　4－アミノ－2－（2－モルホリノエトキシ）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000488
表題化合物は、対応するアルコール誘導体を用い、実施例１－４４７（工程３）の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=407　(M+H)+
LC/MS　tR=1.02　min。
　実施例１－４５２
　4－アミノ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）－2－（テトラヒドロ－2H－ピラン－4－イルオキシ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000489
表題化合物は、対応するアルコール誘導体を用い、実施例１－４４７（工程３）の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=378　(M+H)+
LC/MS　tR=1.83　min。
　実施例１－４５３
　4－アミノ－2－（シクロペンチルオキシ）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000490
表題化合物は、対応するアルコール誘導体を用い、実施例１－４４７（工程３）の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=362　(M+H)+
LC/MS　tR=2.26　min。
　実施例１－４５４
　4－アミノ－2－（2－（ジメチルアミノ）エトキシ）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000491
　表題化合物は、対応するアルコール誘導体を用い、実施例１－４４７（工程３）の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=365　(M+H)+
LC/MS　tR=1.01　min。
　実施例１－４５５
　4－アミノ－2－（3－メトキシフェノキシ）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000492
表題化合物は、対応するフェノール誘導体を用い、実施例１－４４７（工程３）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.78　(s,3H),5.84　(s,1H),6.74　(s,2H),6.81　(d,J=8.1　Hz,1H),6.85　(s,1H),6.94　(d,J=8.1　Hz,1H),7.30　(s,4H),7.40　(t,J=8.1　Hz,1H),7.46　(s,1H),8.34　(s,1H),9.34　(s,1H)。
　実施例１－４５６
　4－アミノ－2－（4－メトキシフェノキシ）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000493
　表題化合物は、対応するフェノール誘導体を用い、実施例１－４４７（工程３）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.85　(s,3H),5.80　(s,1H),6.71　(s,2H),7.04　(d,J=8.6Hz,2H),7.15　(d,J=8.6　Hz,2H),7.25　(d,J=8.6　Hz,2H),7.29(d,J=8.6　Hz,2H),7.42　(s,1H),8.35　(s,1H),9.31　(s,1H)。
　実施例１－４５７
　4－アミノ－2－（3－フルオロフェノキシ）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000494
　表題化合物は、対応するフェノール誘導体を用い、実施例１－４４７（工程３）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.85　(s,1H),6.78　(s,2H),7.11　(d,J=7.6　Hz,1H),7.19-7.28　(m,4H),7.32　(d,J=8.6　Hz,2H),7.47　(s,1H),7.54　(q,J=7.6　Hz,1H),8.35　(s,1H),9.36　(s,1H)。
　実施例１－４５８
　4－アミノ－2－（4－フルオロフェノキシ）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000495
　表題化合物は、対応するフェノール誘導体を用い、実施例１－４４７（工程３）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.82　(s,1H),6.75　(s,2H),7.21-7.37　(m,8H),7.45　(s,1H),8.35　(s,1H),9.34　(s,1H)。
　実施例１－４５９
　4－アミノ－2－（4－（ジメチルアミノ）フェノキシ）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000496
表題化合物は、対応するフェノール誘導体を用い、実施例１－４４７（工程３）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　2.91　(s,6H),5.56　(s,1H),6.24　(s,2H),6.74　(d,J=8.6　Hz,2H),7.23　(d,J=8.6　Hz,2H),7.38　(d,J=8.6　Hz,2H),7.42　(s,1H),7.54　(d,J=8.6　Hz,2H),8.13　(s,1H),8.34　(s,1H),9.02　(s,1H)。
　実施例１－４６０
　4－アミノ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000497
　20　mLマイクロウェーブ反応容器に4－アミノ－2－ブロモ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）ニコチノニトリル（実施例１－４２４・工程１）（600　mg,1.630　mmol），およびフェノール（767　mg,8.15　mmol）のNMP（6　mL）溶液に、60%　水素化ナトリウム（196　mg,8.15　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて160℃で30分撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、表題化合物（578　mg,1.52　mmol,93%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.78　(s,1H),6.73　(s,2H),7.04　(d,J=8.6　Hz,2H),7.10　(d,J=8.6　Hz,2H),7.21　(d,J=7.6　Hz,2H),7.34　(t,J=7.6　Hz,1H),7.49　(t,J=7.6　Hz,2H),9.24　(s,1H)。
　実施例１－４６１
　4－アミノ－2－フェノキシ－6－（4－（ピリジン－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000498
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4－アミノ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル（100　mg,0.262　mmol）、ピリジン－4－イルボロン酸（97　mg,0.787　mmol）、および4ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（197　μL,0.787　mmol）のジオキサン（1　mL）溶液にPd(PPh3)4（60.6　mg,0.052　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて150℃で30分撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1～1：2）にて精製し、表題化合物（9.3　mg,0.025　mmol,9%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.85　(s,1H),6.76　(s,2H),7.24　(d,J=8.1　Hz,2H),7.28　(d,J=8.1　Hz,2H),7.34-7.41　(m,3H),7.49-7.58　(m,4H),8.56　(br　s,2H),9.35　(s,1H)。
　実施例１－４６２
　4－アミノ－6－（4－（（1－メチル－1H－イミダゾール－5－イル）エチニル）フェニルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000499
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4－アミノ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル（100　mg,0.262　mmol）、5－エチニル－1－メチル－1H－イミダゾール（55.7mg,0.525　mmol）、CuI（5.0　mg,0.026　mmol）およびトリエチルアミン（53.1　mg,73　μL,0.525　mmol）のDMF（1　mL）溶液にPdCl2(PPh3)2（9.2　mg,0.013　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて100℃で30分撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1～1：2）にて精製し、表題化合物（7.0　mg,0.017　mmol,7%）を褐色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.66　(s,3H),5.83　(s,1H),6.77　(s,2H),7.00-7.66　(m,11H),9.38　(s,1H)。
　実施例１－４６３
　4－アミノ－6－（4－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000500
表題化合物は、対応するボロン酸ピナコールエステルを用い、実施例１－４６１の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.84　(s,3H),5.79　(s,1H),6.66　(s,2H),7.13　(s,4H),7.22　(d,J=7.6　Hz,2H),7.34　(t,J=7.6　Hz,1H),7.49　(t,J=7.6　Hz,2H),7.70　(s,1H),7.95　(s,1H),9.07　(s,1H)。
　実施例１－４６４
　4,6－ジアミノ－2－フェノキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000501
　20　mLマイクロウェーブ反応容器に4,6－ジアミノ－2－ブロモニコチノニトリル（1.0　g,4.69　mmol）、およびフェノール（2.2　g,23.5　mmol）のNMP（10　mL）溶液に、60%　水素化ナトリウム（563　mg,23.5　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて160℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル＝5：1溶液で固化させることにより、表題化合物（905　mg,4.00　mmol,85%）を灰色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.43　(s,1H),6.25　(s,2H),6.37　(s,2H),7.10　(d,J=7.8　Hz,2H),7.18　(t,J=7.8　Hz,1H),7.38　(t,J=7.8　Hz,2H)。
　実施例１－４６５
　メチル　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000502
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4,6－ジアミノ－2－フェノキシニコチノニトリル（300　mg,1.33　mmol）、メチル　4－ヨードベンゾエート（382　mg,1.46　mmol）、Xantphos（77mg,0.133　mmol）、および炭酸セシウム（605　mg,1.86　mmol）のジオキサン（3　mL）溶液にPd(OAc)2（14.9　mg,0.066　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて120℃で1時間撹拌した。反応溶液に10%　クエン酸水溶液、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、表題化合物（168mg,0.466　mmol,35%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.77　(s,3H),5.87　(s,1H),6.82　(s,2H),7.20-7.26　(m,4H),7.36　(t,J=7.3　Hz,1H),7.54-7.48　(m,4H),9.54　(s,1H)。
　実施例１－４６６
　エチル　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000503
　表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－４６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.28　(t,J=7.2　Hz,3H),4.23　(q,J=7.2　Hz,2H),5.87(s,1H),6.83　(s,2H),7.22-7.53　(m,9H),9.65　(s,1H)。
　実施例１－４６７
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000504
　表題化合物は、実施例１－３５４の方法に準じてメチル　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）ベンゾエートを加水分解し、合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.86　(s,1H),6.81　(s,2H),7.21　(d,J=8.1　Hz,2H),7.24　(d,J=8.1　Hz,2H),7.37　(t,J=7.1　Hz,1H),7.54-7.46　(m,4H),9.50　(s,1H)。
　実施例１－４６８
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000505
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）安息香酸（100　mg,0.289　mmol）、1－エチル－3－（3－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（83　mg,0.433　mmol）、およびHOBt（11.7　mg,0.087　mmol）のDMF（1　mL）溶液に28%　アンモニア水（1　mL）を加え2時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を0.1　N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル＝2：1溶液で洗浄することにより、表題化合物（37.4mg,0.108　mmol,38%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.84　(s,1H),6.76　(s,2H),7.07　(br　s,1H),7.16　(d,J=8.6　Hz,2H),7.23　(d,J=8.1　Hz,2H),7.35　(t,J=8.1　Hz,1H),7.44-7.53　(m,4H),7.70　(br　s,1H),9.35　(s,1H)。
　実施例１－４６９
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）－N－エチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000506
表題化合物は、対応するアミン誘導体を用い、実施例１－４６８の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.09　(t,J=7.2　Hz,3H),3.21-3.27　(m,2H),5.84　(s,1H),6.76(s,2H),7.16-7.52　(m,9H),8.17　(t,J=4.8　Hz,1H),9.35　(s,1H)。
　実施例１－４７０
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）－N－（シアノメチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000507
表題化合物は、対応するアミン誘導体を用い、実施例１－４６８の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　4.24　(d,J=5.2　Hz,2H),5.85　(s,1H),6.80　(s,2H),7.20-7.53(m,9H),8.88　(t,J=4.8　Hz,1H),9.45　(s,1H)。
　実施例１－４７１
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）－N－（2－（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000508
表題化合物は、対応するアミン誘導体を用い、実施例１－４６８の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　2.20　(s,6H),2.40　(t,J=6.4　Hz,2H),3.32　(t,J=6.4Hz,2H),5.84　(s,1H),6.76　(s,2H),7.17-7.52　(m,9H),8.11　(t,J=4.8Hz,1H),9.36　(s,1H)。
　実施例１－４７２
4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）－N－（2－メトキシエチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000509
表題化合物は、対応するアミン誘導体を用い、実施例１－４６８の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.26　(s,3H),3.37-3.42　(m,4H),5.84　(s,1H),6.76　(s,2H),7.16-7.52(m,9H),8.22　(t,J=4.8　Hz,1H),9.36　(s,1H)。
　実施例１－４７３
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）－N－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000510
表題化合物は、対応するアミン誘導体を用い、実施例１－４６８の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.66　(s,3H),5.84　(s,1H),6.79　(s,2H),7.17-7.53　(m,9H),9.40　(s,1H),11.46　(s,1H)。
　実施例１－４７４
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）ベンゾヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000511
表題化合物は、対応するアミン誘導体を用い、実施例１－４６８の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　4.37　(s,2H),5.83　(s,1H),6.76　(s,2H),7.15-7.55　(m,9H),9.35　(s,1H),9.55　(s,1H)。
　実施例１－４７５
　4－アミノ－6－（4－（メチルスルホニル）フェニルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000512
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－４６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.06　(s,3H),5.88　(s,1H),6.87　(s,2H),7.24　(d,J=7.6　Hz,2H),7.42-7.30　(m,5H),7.52　(t,J=7.6　Hz,2H),9.64　(s,1H)。
　実施例１－４７６
　4－アミノ－6－（4－（3－オキソピペラジン－1－イル）フェニルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000513
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－４６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.25　(s,4H),3.55　(s,2H),5.68　(s,1H),6.55-6.63　(m,4H),7.01-7.48　(m,7H),7.98　(s,1H),8.79　(s,1H)。
　実施例１－４７７
　5－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）－N－（ピリジン－4－イル）チオフェン－2－カルボキサアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000514
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－４６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.86　(s,1H),6.41　(d,J=3.2　Hz,1H),6.86　(s,2H),7.19-7.67(m,8H),8.41　(d,J=4.8　Hz,2H),10.04　(s,1H),10.63　(br　s,1H)。
　実施例１－４７８
　4－アミノ－6－（4－（（4－メチルピペラジン－1－イル）メチル）フェニルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000515
　表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－４６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　2.13　(s,3H),2.27　(br　s,8H),3.26　(s,2H),5.77　(s,1H),6.64-7.46(m,11H),9.13　(s　1H)。
　実施例１－４７９
　4－アミノ－2－フェノキシ－6－（4－（ピペラジン－1－イルメチル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000516
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－４６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　2.19　(br　s,4H),2.64　(br　s,4H),3.24　(s,2H),5.78　(s,1H),6.62-7.46　(m,11H),9.03　(s　1H)。
　実施例１－４８０
　メチル　2－（4－（4－アミノ－6－クロロ－5－シアノピリジン－2－イルアミノ）フェノキシ）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000517
4－アミノ－2－クロロ－6－（4－ヒドロキシフェニルアミノ）ニコチノニトリル（210　mg,0.806　mmol）、および炭酸カリウム（334　mg,2.42　mmol）のDMF（3　mL）溶液に、メチル2－ブロモアセテート（185　mg,114　μL,1.21　mmol）を加え3時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製することにより、表題化合物（144　mg,0.433　mmol,54%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.70　(s,3H),4.76　(s,2H),5.89　(s,1H),6.78　(s,2H),6.91　(d,J=8.8　Hz,2H),7.27　(d,J=8.8　Hz,2H),9.16　(s,1H)。
　実施例１－４８１
　メチル　2－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）フェノキシ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000518
　表題化合物は、メチル2－（4－（4－アミノ－6－クロロ－5－シアノピリジン－2－イルアミノ）フェノキシ）アセテートを用い、実施例１－４６０の方法に準じて合成した（カルボン酸として得られた)。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　4.29　(s,2H),5.68　(s,1H),6.57-6.60　(m,4H),7.03-7.47　(m,9H),8.90(s,1H)。
　実施例１－４８２
　2－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）フェノキシ）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000519
　表題化合物は、メチル2－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イルアミノ）フェノキシ）酢酸、および塩化アンモニウムを用い、実施例１－４６８の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　4.29　(s,2H),5.68　(s,1H),6.57-6.60　(m,4H),7.03-7.47　(m,9H),8.90　(s,1H)。
　実施例１－４８３
　（Z）－4－アミノ－6－（4－（1－（メトキシイミノ）エチル）フェニルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000520
　工程１：（Z）－1－（4－ヨードフェニル）エタノン　O－メチル　オキシム
　4－ヨードアセトフェノン（210　mg,0.806　mmol）、およびO－メチルヒドロキシアミン（1.15　g,24.4　mmol）のエタノール（20　mL）溶液に、ピリジン（2.57　g,32.5　mmol）を加え80℃で30分撹拌した。反応溶液に10%　クエン酸水溶液、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）にて精製することにより、表題化合物（2.04g,7.42　mmol,91%）を褐色固体として得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.13　(s,3H),3.90　(s,3H),7.44　(d,J=8.4　Hz,2H),7.75　(d,J=8.4　Hz,2H)。
MS　(ESI)m/z=276　(M+H)+。
　工程２：表題化合物
　表題化合物は、（Z）－1－（4－ヨードフェニル）エタノン　O－メチル　オキシムを用い、実施例１－４６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　2.07　(s,3H),3.86　(s,3H),5.83　(s,1H),6.72　(s,2H),7.16　(d,J=7.1　Hz,2H),7.23　(br　s,4H),7.32　(t,J=7.1　Hz,1H),7.49　(t,J=7.1　Hz,2H),9.27　(s,1H)。
　実施例１－４８４
　4－アミノ－6－（1－オキソ－1,3－ジヒドロイドベンゾフラン－5－イルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000521
表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－４６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　4.97　(s,2H),5.89　(s,1H),6.88　(s,2H),7.17　(d,J=7.6　Hz,1H),7.24　(d,J=7.6　Hz,2H),7.47-7.39　(m,3H),7.53　(t,J=7.6　Hz,2H),9.73　(s,1H)。
　実施例１－４８５
　4－アミノ－6－（1,3－ジオキソイソインドリン－5－イルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000522
　表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－４６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.89　(s,1H),6.90　(s,2H),7.19-7.25　(m,3H),7.33　(t,J=7.3Hz,1H),7.45　(s,1H),7.49　(t,J=7.3　Hz,2H),7.60　(d,J=8.6Hz,1H),9.77　(s,1H),10.99　(br　s,1H)。
　実施例１－４８６
　4－アミノ－2－フェノキシ－6－（4－（1,1－ジオキソチオモルホリノ）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000523
　表題化合物は、対応するアリールハライドを用い、実施例１－４６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.14　(s,4H),3.75　(s,4H),5.51　(s,1H),6.41　(s,2H),7.06　(d,J=8.1　Hz,2H),7.11-7.22　(m,5H),7.40　(t,J=8.1　Hz,2H),8.22　(s,1H)。
　実施例１－４８７
　4－アミノ－6－（1－オキソ－1,2,3,4－テトラヒドロイソキノリン－6－イルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000524
　工程１：1－オキソ－1,2,3,4－テトラヒドロイソキノリン－6－イル　トリフルオロメタンスルホネート
　6－ヒドロキシ－3,4－ジヒドロイソキノリン－1（2H）－オン（500　mg,3.06　mmol）、およびトリエチルアミン（620　mg,850　μL,6.13　mmol）のTHF（5　mL）溶液に、PhNTf2（Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド））（1.64　g,4.59　mmol）を加え室温にて２時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）にて精製することにより、表題化合物（355　mg,1.20　mmol,39%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　2.97　(t,J=6.4　Hz,2H),3.39　(t,J=6.4　Hz,2H),7.42(d,J=8.8　Hz,1H),7.49　(brs,1H),7.99　(d,J=8.8　Hz,1H),8.12　(s,1H)。
　工程２：
　表題化合物は、1－オキソ－1,2,3,4－テトラヒドロイソキノリン－6－イル　トリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例１－４６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　2.50　(br　s,2H),3.25　(br　s,2H),5.85　(s,1H),6.77　(s,2H),7.03　(d,J=8.1　Hz,1H),7.11　(s,1H),7.23　(d,J=7.6　Hz,2H),7.33　(t,J=7.6　Hz,1H),7.43　(d,J=8.1　Hz,1H),7.48　(t,J=7.6　Hz,2H),7.58　(s,1H),9.38　(s,1H)。
　実施例１－４８８
　4－アミノ－2－フェノキシ－6－（4－（ピペラジン－1－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000525
　工程１：4－アミノ－2－クロロ－6－（4－（ピペラジン－1－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4－アミノ－6－クロロ－5－シアノピリジン－2－イルトリフルオロメタンスルホネート（250　mg,0.829mmol），およびDIEA（118　mg,0.912　mmol）のDMSO（3　mL）溶液に、4－（4－メチルピペラジン－1－イル）アニリン（317　mg,1.66　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて150℃で30分撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）にて精製し、表題化合物（56.9　mg,0.173　mmol,21%）を褐色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　2.93　(brs,4H),3.54　(brs,4H),4.61　(brs,1H),5.88　(s,1H),6.50　(d,J=8.0　Hz,2H),6.72　(d,J=8.0　Hz,2H),6.73　(s,2H)。
　工程２：表題化合物
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4－アミノ－2－クロロ－6－（4－（ピペラジン－1－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル（56.9　mg,0.173　mmol），およびフェノール（81　mg,0.865　mmol）のNMP（1　mL）溶液に、60%　水素化ナトリウム（20.8　mg,0.865　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて160℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1～0：1）にて精製し、表題化合物（23.6　mg,0.061　mmol,35%）を茶色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　2.83　(s,4H),3.34　(s,4H),4.60　(br　s,1H),5.70　(s,1H),6.48　(d,J=8.6　Hz,2H),6.58　(s,2H),6.68　(d,J=8.6　Hz,2H),7.15　(d,J=7.6　Hz,2H),7.21　(t,J=7.6　Hz,1H),7.41　(t,J=7.6　Hz,2H)。
　実施例１－４８９
　4－アミノ－6－（4－（1－メチル－1H－イミダゾール－5－イル）フェニルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000526
表題化合物は、4－アミノ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル、および5－ブロモ－1－メチル－1H－イミダゾールを用い、実施例１－４２４（工程３）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.40　(s,3H),5.83　(s,1H),6.71　(s,2H),6.95　(s,1H),7.04　(d,J=8.4　Hz,3H),7.33　(d,J=8.4　Hz,1H),7.47-7.50　(m,2H),7.72　(s,1H),9.26　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=383　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.07　min。
　実施例１－４９０
　4－アミノ－6－（4－（1－（2－（ジメチルアミノ）エチル）－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000527
表題化合物は、4－アミノ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）－2－フェノキシニコチノニトリル、および2－（4－ブロモ－1H－ピラゾール－1－イル）－N,N－ジメチルエタンアミンを用い、実施例１－４２４（工程３）の方法に準じて合成した。
1H　NMR　(400MHz,DMSO-d6)　d　2.17　(s,6H),2.66　(t,J=6.4　Hz,2H),4.17　(t,J=6.4　Hz,2H),5.79　(s,1H),6.64　(s,2H),7.13　(s,4H),7.22　(d,J=8.4　Hz,2H),7.33　(d,J=7.6　Hz,1H),7.49　(t,J=8.0　Hz,2H),7.70　(s,1H),7.99　(s,1H),9.08　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=440　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.13　min。
　実施例１－４９１
　4－アミノ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）－2－（3－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000528
表題化合物は、4－アミノ－2－ブロモ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）ニコチノニトリル（実施例１－４２４・工程１）、および3－（ヒドロキシメチル）フェノールを用い、実施例１－４６０の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　4.54　(d,J=5.1　Hz,2H),5.31　(t,J=5.1　Hz,1H),5.77(s,1H),6.72　(s,2H),7.04-7.15　(m,6H),7.27　(d,J=7.8　Hz,1H),7.43(t,J=7.8　Hz,1H),9.23　(s,1H)。
　実施例１－４９２
　4－アミノ－2－（3－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）－6－（4－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000529
表題化合物は、4－アミノ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）－2－（3－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチノニトリル、およびボロン酸ピナコールエステル誘導体を用い、実施例１－３２６（工程３）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.82　(s,3H),4.55　(br　s,2H),5.43　(br　s,1H),5.78　(s,1H),6.60　(s,2H),7.05　(d,J=7.6　Hz,1H),7.11-7.18　(m,5H),7.26　(d,J=7.6　Hz,1H),7.42　(t,J=7.6　Hz,1H),7.69　(s,1H),7.92　(s,1H),9.07(s,1H)。
　実施例１－４９３
　4－アミノ－2－（ベンゾ[d][1,3]ジオキソール－5－イルオキシ）－6－（4－ブロモフェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000530
表題化合物は、4－アミノ－2－ブロモ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）ニコチノニトリル（実施例１－４２４・工程１）、およびベンゾ[d][1,3]ジオキソール－5－オールを用い、実施例１－４６０の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.77　(s,1H),6.09　(s,2H),6.66　(dd,J=8.1,2.0　Hz,1H),6.70(s,2H),6.89　(d,J=2.0　Hz,1H),7.00　(d,J=8.1　Hz,1H),7.12(d,J=9.1　Hz,2H),7.18　(d,J=9.1　Hz,2H),9.24　(s,1H)。
　実施例１－４９４
　4－アミノ－2－（ベンゾ[d][1,3]ジオキソール－5－イルオキシ）－6－（4－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000531
表題化合物は、4－アミノ－2－（ベンゾ[d][1,3]ジオキソール－5－イルオキシ）－6－（4－ブロモフェニルアミノ）ニコチノニトリル、およびボロン酸ピナコールエステル誘導体を用い、実施例１－３２６（工程３）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.85　(s,3H),5.77　(s,1H),6.11　(s,2H),6.68-6.60　(m,3H),6.90　(d,J=2.5　Hz,1H),6.98　(d,J=8.1　Hz,1H),7.20　(s,4H),7.70　(s,1H),7.95　(s,1H),9.07　(s,1H)。
　実施例１－４９５
　4,6－ジアミノ－2－（ナフタレン－2－イルオキシ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000532
表題化合物は、ナフタレン－2－オールを用い、実施例１－４６４の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.46　(s,1H),6.25　(s,2H),6.43　(s,2H),7.31　(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),7.55-7.46　(m,2H),7.64　(s,1H),7.96-7.87　(m,3H)。
　実施例１－４９６
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－（ナフタレン－2－イルオキシ）ピリジン－2－イルアミノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000533
表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－（ナフタレン－2－イルオキシ）ニコチノニトリル、および4－ヨードベンズアミドを用い、実施例１－４６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.88　(s,1H),6.80　(s,2H),6.99　(s,1H),7.12　(d,J=8.6　Hz,2H),7.23　(d,J=8.6　Hz,2H),7.43　(d,J=9.1　Hz,1H),7.52-7.58　(m,3H),7.76　(s,1H),7.91-7.95　(m,1H),8.07-8.01　(m,2H),9.33　(s,1H)。
　実施例１－４９７
　メチル　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－（2－メトキシフェノキシ）ピリジン－2－イルアミノ）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000534
表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－（2－メトキシフェノキシ）ニコチノニトリルを用い、実施例１－４６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.70　(s,3H),3.77　(s,3H),5.84　(s,1H),6.77　(s,2H),7.05　(t,J=7.3　Hz,1H),7.17-7.25　(m,4H),7.35　(t,J=7.3　Hz,1H),7.49　(d,J=8.6　Hz,2H),9.51　(s,1H)。
　実施例１－４９８
　4,6－ジアミノ－2－（アダマンタン－1－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000535
　20　mLマイクロウェーブ反応容器に4,6－ジアミノ－2－ブロモニコチノニトリル（2.0　g,9.39　mmol）のNMP（20　mL）溶液に、1－アダマンタンアミン（4.26　g,28.2　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて250℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製することにより、表題化合物（1.57　g,5.54　mmol,59%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.65　(q,J=11.3　Hz,6H),2.02　(s,3H),2.07　(s,6H),4.56　(s,1H),5.07　(s,1H),5.81　(s,2H),5.83　(s,2H)。
　実施例１－４９９
　4－アミノ－2－（アダマンタン－1－イルアミノ）－6－（4－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000536
　工程１：4－アミノ－2－（アダマンタン－1－イルアミノ）－6－（4－ブロモフェニルアミノ）ニコチノニトリル
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4,6－ジアミノ－2－（アダマンタン－1－イルアミノ）ニコチノニトリル（300　mg,1.06　mmol）、1－ブロモ－4－ヨードベンゼン（300mg,1.06mmol）、Xantphos（61.3　mg,0.106　mmol）、および炭酸セシウム（483　mg,1.48　mmol）のジオキサン（3　mL）溶液にPd(OAc)2（11.9　mg,0.053　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて120℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、表題化合物（142.8　mg,0.326　mmol,31%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.63　(brs,6H),1.97　(brs,3H),2.04　(brs,6H),4.83(s,1H),5.43　(s,1H),6.16　(s,2H),7.34　(d,J=8.8　Hz,2H),7.46　(d,J=8.8　Hz,2H),8.85　(s,1H)。
　工程２：表題化合物
　4－アミノ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）－2－イソプロポキシニコチノニトリル（1.4　g,3.19　mmol）、1－メチル－4－（4,4,5,5－テトラメチル－1,3,2－ジオキサボロラン－2－イル）－1H－ピラゾール（997　mg,4.79　mmol）、および2ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（3.19mL,6.38　mmol）のDMF（10　mL）溶液にジクロロ[1,1'－ビス（ジ－tert－ブチルフォスフィノ）フェロセン]パラジウム(II)（208　mg,0.319　mmol）を加え90℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、酢酸エチルを用いて固化させることにより表題化合物（1.16　g,2.64　mmol,83%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.66　(br　s,6H),2.04　(br　s,3H),2.08　(br　s,6H),3.85　(s,3H),4.81(s,1H),5.45　(s,1H),6.10　(s,2H),7.40　(d,J=8.6　Hz,2H),7.46　(d,J=8.6　Hz,2H),7.74　(s,1H),8.00　(s,1H),8.71　(s,1H)。
　実施例１－５００
　4－[6－（アダマンタン－1－イルアミノ）－4－アミノ－5－シアノ－ピリジン－2－イルアミノ]－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000537
表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－（アダマンタン－1－イルアミノ）ニコチノニトリル、および4－ヨードベンズアミドを用い、実施例１－４９９（工程１）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.68　(s,6H),2.04-2.13　(m,9H),4.89　(s,1H),5.52　(s,1H),6.22　(s,2H),7.12　(s,1H),7.61　(d,J=8.1　Hz,2H),7.76　(d,J=8.1　Hz,2H),7.80　(s,1H),9.04　(s,1H)。
　実施例１－５０１
　2－（アダマンタン－1－イルアミノ）－4－アミノ－6－（4－エチニル－フェニルアミノ）－ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000538
　工程１：2－（アダマンタン－1－イルアミノ）－4－アミノ－6－（4－トリメチルシリルエチニル－フェニルアミノ）－ニコチノニトリル
　表題化合物は、実施例１－４９９（工程１）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　0.19　(s,9H),1.65　(brs,6H),1.97　(s,3H),2.06　(brs,6H),4.87　(s,1H),5.47　(s,1H),6.19　(s,2H),7.26　(d,J=8.8　Hz,2H),7.55　(d,J=8.8　Hz,2H),9.00　(s,1H)。
　工程２：表題化合物
　2－（アダマンタン－1－イルアミノ）－4－アミノ－6－（4－トリメチルシリルエチニル－フェニルアミノ）－ニコチノニトリル（113.6　mg,0.249　mmol）のTHF（2　mL）溶液に、TBAF（1ｍｏｌ／Ｌ　THF溶液,374　μL,0.374　mmol）を加え室温にて5分撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）にて精製することにより、表題化合物（31.1　mg,0.081　mmol,33%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.66　(s,6H),2.07　(s,9H),3.98　(s,1H),4.87　(s,1H),5.48　(s,1H),6.20　(s,2H),7.30　(d,J=7.6　Hz,2H),7.56　(d,J=7.6　Hz,2H),8.99　(s,1H)。
　実施例１－５０２
　4－[4－アミノ－5－シアノ－6－（3－ヒドロキシ－アダマンタン－1－イルアミノ）－ピリジン－2－イルアミノ]－ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000539
表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－（3－ヒドロキシ－アダマンタン－1－イルアミノ）ニコチノニトリル、および4－ヨードベンズアミドを用い、実施例１－４９９（工程１）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.45-1.66　(m,6H),1.93-2.06　(m,6H),2.18　(s,2H),4.56　(s,1H),4.97(s,1H),5.52　(s,1H),6.22　(s,2H),7.12　(s,1H),7.60　(d,J=8.1　Hz,2H),7.77　(d,J=8.1　Hz,3H),9.04　(s,1H)。
　実施例１－５０３
　4,6－ジアミノ－2－（tert－ブチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000540
　20　mLマイクロウェーブ反応容器に4,6－ジアミノ－2－ブロモニコチノニトリル（2.0　g,9.39　mmol）のNMP（10　mL）溶液に、tert－ブチルアミン（3.43　g,4.98　mL,46.9　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて250℃で2時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）にて精製することにより、表題化合物（1.77　g,8.62　mmol,92%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.37　(s,9H),4.74　(s,1H),5.08　(s,1H),5.79　(s,2H),5.83　(s,2H)。
　実施例１－５０４
　4－（4－アミノ－6－（tert－ブチルアミノ）－5－シアノピリジン－2－イルアミノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000541
表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－（tert－ブチルアミノ）ニコチノニトリル、および4－ヨードベンズアミドを用い、実施例１－４９９（工程１）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.43　(s,9H),5.09　(s,1H),5.54　(s,1H),6.21　(s,2H),7.10　(s,1H),7.56　(d,J=8.6　Hz,2H),7.77　(d,J=8.6　Hz,3H),9.02　(s,1H)。
　実施例１－５０５
　4－アミノ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）－2－（tert－ブチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000542
表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－（tert－ブチルアミノ）ニコチノニトリルを用い、実施例１－４９９（工程１）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.39　(s,9H),5.04　(s,1H),5.47　(s,1H),6.16　(s,2H),7.38　(d,J=8.6　Hz,2H),7.45　(d,J=8.6　Hz,2H),8.85　(s,1H)。
　実施例１－５０６
4－アミノ－2－（tert－ブチルアミノ）－6－（4－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000543
表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－（tert－ブチルアミノ）ニコチノニトリルを用い、実施例１－４９９の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.42　(s,9H),3.84　(s,3H),5.01　(s,1H),5.48　(s,1H),6.10　(s,2H),7.43　(s,4H),7.78　(s,1H),8.03　(s,1H),8.69　(s,1H)。
　実施例１－５０７
　4－アミノ－2－（tert－ブチルアミノ）－6－（4－（ピリジン－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000544
表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－（tert－ブチルアミノ）ニコチノニトリル、およびピリジン－4－ボロン酸を用い、実施例１－４９９の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.44　(s,9H),5.08　(s,1H),5.55　(s,1H),6.20　(s,2H),7.68-7.63　(m,4H),7.73　(d,J=8.1　Hz,2H),8.56　(d,J=5.1　Hz,2H),8.99　(s,1H)。
　実施例１－５０８
　（E）－メチル　3－（4－（4－アミノ－6－（tert－ブチルアミノ）－5－シアノピリジン－2－イルアミノ）フェニル）アクリレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000545
　工程１：（E）－メチル3－（4－ヨードフェニル）アクリレート
メチル　2－（ジエトキシホスホリル）アセテート（3.26　g,2.85　mL,15.5　mmol）、および60%　水素化ナトリウム（620　mg,25.8　mmol）のTHF（100　mL）溶液に、4－ヨードベンズアルデヒド（3.0　g,12.9　mmol）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応溶液を氷クエン酸水にあけ、析出した固体をろ取することにより、表題化合物（3.7　g,12.8　mmol,99%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.69　(s,3H),6.63　(d,J=16.4　Hz,1H)　7.48　(d,J=8.4Hz,2H),7.57　(d,J=16.4　Hz,1H),7.76　(d,J=8.4　Hz,2H)。
　工程２：表題化合物
　4,6－ジアミノ－2－（tert－ブチルアミノ）ニコチノニトリル（280　mg,1.36　mmol）、（E）－メチル3－（4－ヨードフェニル）アクリレート（393mg,1.36　mmol）、Xantphos（79　mg,0.136　mmol）、および炭酸セシウム（622　mg,1.91　mmol）のジオキサン（5　mL）溶液にPd(OAc)2（15.3　mg,0.068　mmol）を加え、加熱還流下2時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）にて精製し、表題化合物（73.0　mg,0.200　mmol,15%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.43　(s,9H),3.70　(s,3H),5.09　(s,1H),5.54　(s,1H),6.22　(s,2H),6.45　(d,J=15.7　Hz,1H),7.60-7.54　(m,5H),9.05　(s,1H)。
　実施例１－５０９
　（E）－3－（4－（4－アミノ－6－（tert－ブチルアミノ）－5－シアノピリジン－2－イルアミノ）フェニル）アクリル酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000546
　（E）－メチル　3－（4－（4－アミノ－6－（tert－ブチルアミノ）－5－シアノピリジン－2－イルアミノ）フェニル）アクリレート（66.4　mg,0.182　mmol）のDMSO（3　mL）溶液に1ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（1.5　mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応溶液に水、およびエーテルを加え分離した後、水相をエーテルにて洗浄した。水相を1N塩酸水溶液にて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより、表題化合物（63.9mg,0.182　mmol,100%）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.41　(s,9H),5.07　(s,1H),5.53　(s,1H),6.19　(s,2H),6.33　(d,J=15.6　Hz,1H),7.48　(d,J=15.6　Hz,1H),7.51-7.56　(m,4H),9.01　(s,1H)。
　実施例１－５１０
　（E）－3－（4－（4－アミノ－6－（tert－ブチルアミノ）－5－シアノピリジン－2－イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000547
（E）－3－（4－（4－アミノ－6－（tert－ブチルアミノ）－5－シアノピリジン－2－イルアミノ）フェニル）アクリル酸（63.9　mg,0.182　mmol）、HATU（104　mg,0.273　mmol）、およびトリエチルアミン（55.2　mg,0.546　mmol）のDMF（1　mL）溶液に28%　アンモニア水（1　mL）を加え2時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより、表題化合物（51.4mg,0.147　mmol,81%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.43　(s,9H),5.07　(s,1H),5.53　(s,1H),6.18　(s,2H),6.47　(d,J=15.7　Hz,1H),6.98　(s,1H),7.33　(d,J=15.7　Hz,1H),7.43　(d,J=8.1　Hz,3H),7.54　(d,J=8.1　Hz,2H),8.97　(s,1H)。
　実施例１－５１１
　4,6－ジアミノ－2－（tert－ペンチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000548
表題化合物はtert－ペンチルアミンを用い、実施例１－５０３の方法に準じて合成した（86%)。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　0.756　(t,J=7.2　Hz,3H),1.31　(s,6H),1.79　(q,J=7.2Hz,2H),4.59　(s,1H),5.06　(s,1H),5.80　(s,2H),5.82　(s,2H)。
　実施例１－５１２
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－（tert－ペンチルアミノ）ピリジン－2－イルアミノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000549
表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－（tert－ペンチルアミノ）ニコチノニトリル、および4－ヨードベンズアミドを用い、実施例１－４９９（工程１）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　0.82　(t,J=7.3　Hz,3H),1.36　(s,6H),1.85　(q,J=7.3Hz,2H),4.93　(s,1H),5.53　(s,1H),6.22　(s,2H),7.10　(s,1H),7.53　(d,J=8.6　Hz,2H),7.76　(d,J=8.6　Hz,3H),9.02　(s,1H)。
　実施例１－５１３
　4,6－ジアミノ－2－（2,4,4－トリメチルペンタン－2－イルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000550
表題化合物は2,4,4－トリメチルペンタン－2－アミンを用い、実施例１－５０３の方法に準じて合成した（24%)。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　0.944　(s,9H),1.43　(s,6H),1.80　(s,2H),4.67　(s,1H),5.05　(s,1H),5.78　(s,2H),5.81　(s,2H)。
　実施例１－５１４
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－（2,4,4－トリメチルペンタン－2－イルアミノ）ピリジン－2－イルアミノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000551
　表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－（2,4,4－トリメチルペンタン－2－イルアミノ）ニコチノニトリル、および4－ヨードベンズアミドを用い、実施例１－４９９（工程１）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　0.96　(s,9H),1.46　(s,6H),1.87　(s,2H),4.97　(s,1H),5.52　(s,1H),6.20　(s,2H),7.10　(s,1H),7.53　(d,J=8.6　Hz,2H),7.76　(d,J=8.6　Hz,2H),7.80　(s,1H),9.03　(s,1H)。
　実施例１－５１５
　4－アミノ－2－（イソプロピルアミノ）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000552
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4－アミノ－2－ブロモ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル（100　mg,0.281　mmol）のNMP（1　mL）溶液に、イソプロピルアミン（664　mg,11.2　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて150℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離し、不溶物をろ過にて除去した後、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、表題化合物（8.0　mg,0.024　mmol,9%）を黄褐色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.21　(d,J=6.6　Hz,6H),4.16-4.27　(m,1H),5.47　(s,1H),5.82(d,J=7.6　Hz,1H),6.14　(s,2H),7.51　(s,1H),7.58　(d,J=8.6Hz,2H),7.73　(d,J=8.6　Hz,2H),8.34　(s,1H),9.02　(s,1H)。
　実施例１－５１６
　4－アミノ－2－（シクロペンチルアミノ）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000553
　表題化合物は、シクロペンチルアミンを用い、実施例１－５１５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.50-1.61　(br　m,4H),1.65-1.74　(br　m,2H),1.93-2.00　(br　m,2H),4.25-4.35　(m,1H),5.49　(s,1H),5.93　(d,J=7.1　Hz,1H),6.16　(s,2H),7.51　(s,1H),7.58　(d,J=8.6　Hz,2H),7.77　(d,J=8.6　Hz,2H),8.33　(s,1H),9.04　(s,1H)。
　実施例１－５１７
　4－アミノ－2－（ジメチルアミノ）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000554
表題化合物は、ジメチルアミンを用い、実施例１－５１５の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.13　(s,6H),5.60　(s,1H),6.19　(s,2H),7.50　(s,1H),7.59　(d,J=8.6　Hz,2H),7.72　(d,J=8.6　Hz,2H),8.35　(s,1H),9.08　(s,1H)。
　実施例１－５１８
　4,6－ジアミノ－2－（フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000555
　20　mLマイクロウェーブ反応容器に4,6－ジアミノ－2－ブロモニコチノニトリル（2.0　g,9.39　mmol）のNMP（10　mL）溶液に、アニリン（1.05g,11.3　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて230℃で2時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製することにより、表題化合物（1.25　g,5.55　mmol,59%）を褐色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.28　(s,1H),6.02　(s,2H),6.04　(s,2H),6.88　(t,J=7.6　Hz,1H),7.19　(t,J=7.6　Hz,2H),7.59　(d,J=7.6　Hz,2H),8.04　(s,1H)。
　実施例１－５１９
　4－（4－アミノ－5－シアノ－6－（フェニルアミノ）ピリジン－2－イルアミノ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000556
　表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－（フェニルアミノ）ニコチノニトリル、および4－ヨードベンズアミドを用い、実施例１－４９９（工程１）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.70　(s,1H),6.38　(s,2H),7.05　(t,J=7.6　Hz,1H),7.08　(brs,1H),7.31　(t,J=7.6　Hz,2H),7.49　(d,J=7.6　Hz,2H),7.53(d,J=8.6　Hz,2H),7.63　(d,J=8.6　Hz,2H),7.75　(s,1H),8.49(s,1H),9.16　(s,1H)。
　実施例１－５２０
　4－アミノ－6－（4－ブロモフェニルアミノ）－2－（フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000557
　表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－（フェニルアミノ）ニコチノニトリルを用い、実施例１－４９９の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.63　(s,1H),6.34　(s,2H),7.04　(t,J=7.3　Hz,1H),7.21　(d,J=8.6　Hz,2H),7.29　(t,J=7.3　Hz,2H),7.46-7.40　(m,4H),8.46　(s,1H),9.02　(s,1H)。
　実施例１－５２１
　4－アミノ－2－（フェニルアミノ）－6－（4－（ピリジン－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000558
表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－（フェニルアミノ）ニコチノニトリル、およびピリジン－4－ボロン酸を用い、実施例１－４９９の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.71　(s,1H),6.38　(s,2H),7.04　(t,J=7.3　Hz,1H),7.32(t,J=7.3　Hz,2H),7.51　(d,J=7.3　Hz,2H),7.56　(d,J=8.6　Hz,2H),7.64-7.61　(m,4H),8.48　(s,1H),8.56　(d,J=4.5　Hz,2H),9.16　(s,1H)。
　実施例１－５２２
　（E）－3－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－（フェニルアミノ）ピリジン－2－イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000559
　表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－（フェニルアミノ）ニコチノニトリルを用い、実施例１－５１０の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　5.69　(s,1H),6.34　(s,2H),6.42　(d,J=16.2　Hz,1H),6.96　(s,1H),7.04　(t,J=7.1　Hz,1H),7.27-7.34　(m,5H),7.44-7.54　(m,5H),8.45　(s,1H),9.12　(s,1H)。
　実施例１－５２３
　4－アミノ－2－（4－ヒドロキシフェニルアミノ）－6－（4－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000560
　表題化合物は、4,6－ジアミノ－2－（4－ヒドロキシフェニルアミノ）ニコチノニトリルを用い、実施例１－４９９の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　3.84　(s,3H),5.54　(s,1H),6.17　(s,2H),6.71　(d,J=8.1　Hz,2H),7.25　(t,J=8.1　Hz,4H),7.40　(d,J=8.1　Hz,2H),7.72　(s,1H),7.95　(s,1H),8.05　(s,1H),8.78　(br　s,1H),9.18　(s,1H)。
　実施例１－５２４
　6－エトキシ－5－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－N2－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニル）ピリジン－2,4－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000561
　工程１：tert－ブチル　6－クロロ－2－エトキシ－3－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピリジン－4－イルカーバメート
　tert－ブチル　6－クロロ－2－エトキシ－3－ヨードピリジン－4－イルカーバメート（200mg,0.502　mmol）、1－メチル－4－（4,4,5,5－テトラメチル－1,3,2－ジオキサボロラン－2－イル）－1H－ピラゾール（157　mg,0.753　mmol）、および2ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（753　μL,1.51　mmol）のTHF（4　mL）溶液にPd(PPh3)4（58　mg,0.050　mmol）を加え、過熱還流下で6時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、表題化合物（126　mg,0.357　mmol,71%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.30　(t,J=7.2　Hz,3H),1.42　(s,9H),3.89　(s,3H),4.26(q,J=7.2　Hz,2H),7.50　(s,1H),7.55　(s,1H),7.86　(s,1H),8.20　(s,1H)。
MS(ESI)　m/z=353　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.47　min。
　工程２：tert－ブチル　2－エトキシ－3－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ピリジン－4－イルカーバメート
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に、tert－ブチル　6－クロロ－2－エトキシ－3－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピリジン－4－イルカーバメート（126　mg,0.357　mmol）、Pd(OAc)2（8.0　mg,0.036　mmol）、BINAP（33　mg,0.054　mmol）、およびCs2CO3（炭酸セシウム）（163　mg,0.50　mmol）のジオキサン（2　mL）溶液に4－（オキサゾール－5－イル）アニリン（86　mg,0.536　mmol）を加えてキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて120℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて固化させ、表題化合物（86.6　mg,51%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.31　(t,J=7.2　Hz,3H),1.44　(s,9H),3.89　(s,3H),4.33(q,J=7.2　Hz,2H),7.09　(s,1H),7.49　(s,1H),7.60-7.65　(m,3H),7.77-7.79　(m,3H),8.34　(s,1H),9.31　(s,1H)。
MS(ESI)　m/z=477　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.32　min。
　工程３：表題化合物
　tert－ブチル　2－エトキシ－3－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ピリジン－4－イルカーバメート（60　mg,0.126　mmol）のジクロロメタン（5　mL）溶液にトリフルオロ酢酸（5　mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて固化させ、表題化合物（41.3　mg,0.110　mmol,87%）を得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.29　(t,J=6.8　Hz,3H),3.86　(s,3H),4.27　(q,J=6.8　Hz,2H),5.43　(s,2H),5.89　(s,1H),7.48　(d,J=8.0　Hz,2H),7.57(d,J=8.4　Hz,2H),7.71-7.73　(m,3H),8.32　(s,1H),8.82　(s,1H)。
MS(ESI)　m/z=377　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.56　min。
　実施例１－５２５
　4－アミノ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）－2－フェニルニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000562
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に、4－アミノ－2－ブロモ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル（80　mg,0.225　mmol）、フェニルボロン酸（82　mg,0.674　mmol）、および2ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（0.337　mL）のジオキサン（1　mL）溶液にPd(PPh3)4（51.9　mg,0.045　mmol）キャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて150℃で30分撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）にて精製し、表題化合物（26.4　mg,0.075　mmol,33%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　6.18　(s,1H),6.63　(s,2H),7.52　(d,J=4.5　Hz,4H),7.62　(d,J=8.6　Hz,2H),7.74　(d,J=8.6　Hz,2H),7.82-7.78　(m,2H),8.35　(s,1H),9.42　(s,1H)。
　実施例１－５２６
　4－アミノ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）－2,3'－ビピリジン－3－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000563
　表題化合物は、対応するボロン酸を用い実施例１－４９９の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　6.20　(s,1H),6.72　(s,2H),7.53　(s,1H),7.56　(t,J=6.6　Hz,1H),7.63　(d,J=8.6　Hz,2H),7.71　(d,J=8.6　Hz,2H),8.19　(d,J=6.6　Hz,1H),8.36　(s,1H),8.70　(d,J=6.6　Hz,1H),8.98　(s,1H),9.48　(s,1H)。
　実施例１－５２７
　4－アミノ－2－（3－（ヒドロキシメチル）フェニル）－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000564
表題化合物は、対応するボロン酸を用い実施例１－４９９の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　4.60　(d,J=5.6　Hz,2H),5.31　(t,J=5.6　Hz,1H),6.18(s,1H),6.62　(s,2H),7.43-7.50　(m,2H),7.52　(s,1H),7.62　(d,J=8.6Hz,2H),7.66　(d,J=6.6　Hz,1H),7.73　(d,J=8.6　Hz,2H),7.76(s,1H),8.36　(s,1H),9.41　(s,1H)。
　実施例１－５２８
　4－アミノ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）－2－（チオフェン－3－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000565
表題化合物は、対応するボロン酸を用い実施例１－４９９の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　6.11　(s,1H),6.60　(s,2H),7.54　(s,1H),7.69-7.63　(m,4H),7.75　(d,J=8.6　Hz,2H),8.18　(s,1H),8.37　(s,1H),9.39　(s,1H)。
　実施例１－５２９
　（E）－4－アミノ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）－2－（1－プロペニル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000566
表題化合物は、対応するボロン酸を用い実施例１－４９９の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.96　(d,J=6.6　Hz,3H),6.00　(s,1H),6.48　(s,2H),6.60　(d,J=14.1　Hz,1H),6.97　(dd,J=14.1,6.6　Hz,1H),7.53　(s,1H),7.64(d,J=8.6　Hz,2H),7.75　(d,J=8.6　Hz,2H),8.36　(s,1H),9.28(s,1H)。
　実施例１－５３０
　4－アミノ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）－2－（1－ペンチニル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000567
　5　mLマイクロウェーブ容器に、4－アミノ－2－ブロモ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル（100　mg,0.281　mmol）、1－ペンチン（38　mg,0.562　mmol）、トリエチルアミン（56.8　mg,0.562　mmol）、およびCuI（5.35,0.028　mmol）のDMF（1　mL）溶液にPdCl2(PPh3)2（9.9　mg,0.014　mmol）を加え、キャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて70℃で2時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、表題化合物（33.9　mg,0.099　mmol,35%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.04　(t,J=7.1　Hz,3H),1.59　(dt,J=7.1,7.1　Hz,2H),2.48　(t,J=7.1　Hz,2H),6.11　(s,1H),6.62　(s,2H),7.53　(s,1H),7.62(s,4H),8.37　(s,1H),9.35　(s,1H)。
　実施例１－５３１
　4－アミノ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）－2－ペンチルニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000568
　4－アミノ－6－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）－2－（1－ペンチニル）ニコチノニトリル（25mg,0.073　mmol）のTHF:メタノール＝1：1（2　mL）溶液に、10%パラジウム炭素（3.1　mg）を加え、水素雰囲気下、室温にて5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル＝3：1溶液を用いて洗浄することにより表題化合物（10.4　mg,0.030　mmol,41%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　0.83-0.93　(br　m,3H),1.27-1.39　(br　m,4H),1.66-1.78　(br　m,2H),2.63-2.73　(br　m,2H),5.99　(s,1H),6.45　(s,2H),7.52　(s,1H),7.60　(d,J=7.1　Hz,2H),7.70　(d,J=7.1　Hz,2H),8.35　(s,1H),9.25　(s,1H)。
　実施例１－５３２
　N－（5－シアノ－6－エトキシピリジン－3－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000569
　工程１：3－ブロモ－2－エトキシ－5－ニトロピリジン
　3－ブロモ－2－クロロ－5－ニトロピリジン（100　mg,0.281　mmol）のエタノール（4mL）溶液に20%ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（2.3　mL）を加えて室温で1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより、表題化合物（942　mg,3.81　mmol,91%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.37　(t,J=6.8　Hz,3H),4.51　(q,J=6.8　Hz,2H),8.75　(d,J=2.0　Hz,1H),9.02　(d,J=2.0　Hz,1H)。
MS(ESI)　m/z=247　(M+H)+。
　工程２：2－エトキシ－5－ニトロニコチノニトリル
　3－ブロモ－2－エトキシ－5－ニトロピリジン（900　mg,3.64　mmol）のDMF（9　mL）溶液にCuCN（392　mg,4.37　mmol）を加え、加熱還流下で1.5時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）にて精製し、表題化合物（498　mg,2.58　mmol,71%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.39　(br,3H),4.58　(br,3H),9.12　(s,1H),9.27　(s,1H)。
MS(ESI)　m/z=194　(M+H)+。
　工程３：5－アミノ－2－エトキシニコチノニトリル
　2－エトキシ－5－ニトロニコチノニトリル（464　mg,2.40　mmol）の酢酸エチル：メタノール＝1：1（6　mL）溶液に、10%パラジウム炭素（46　mg）を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンを用いて洗浄することにより表題化合物（365　mg,2.24　mmol,93%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.28　(t,J=7.2　Hz,3H),4.27　(q,J=7.2　Hz,2H),5.16　(s,2H),7.32　(d,J=2.8　Hz,1H),7.78　(d,J=2.8　Hz,1H)。
MS(ESI)　m/z=164　(M+H)+。
　工程４：表題化合物
　5－アミノ－2－エトキシニコチノニトリル（41　mg,0.251　mmol）、およびトリエチルアミン（38　mg,0.377　mmol）のTHF（1　mL）溶液にベンゾイルクロリド（38.9　mg,0.276　mmol）を加えて室温で1時間撹拌した。反応溶液に10%クエン酸水溶液、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて固化させることにより、表題化合物（54.4mg,0.204　mmol,81%）を白色固体
として得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.37　(t,J=7.2　Hz,3H),4.45　(q,J=7.2　Hz,2H),7.54-7.65　(m,3H),7.97　(d,J=7.2　Hz,2H),8.54　(d,J=2.8　Hz,1H),8.73　(d,J=2.8　Hz,1H),10.54　(s,1H)。
MS(ESI)　m/z=268　(M+H)+。
　実施例１－５３３
　5－ベンジルアミノ－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000570
　5－アミノ－2－エトキシニコチノニトリル（50　mg,0.306　mmol）、およびトリエチルアミン（46.5　mg,0.460　mmol）のTHF（1　mL）溶液にベンジルブロミド（57.6　mg,40　μL,0.337　mmol）を加えて室温で20時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）にて精製し、表題化合物（28mg,0.111　mmol,36%）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.29　(t,J=7.2　Hz,3H),4.25-4.31　(m,4H),6.39　(t,J=6.0　Hz,1H),7.23-7.41　(m,6H),7.83　(d,J=2.8　Hz,1H)。
　実施例１－５３４
　2－エトキシ－5－（フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000571
表題化合物は、ブロモベンゼンを用い実施例１－４９９（工程１）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=7.2　Hz,3H),4.39　(q,J=7.2　Hz,2H),6.85　(t,J=7.6　Hz,1H),6.99　(d,J=7.6　Hz,2H),7.24　(t,J=7.6　Hz,2H),7.91(d,J=2.8　Hz,1H),8.22　(m,2H)。
　実施例１－５３５
　2－エトキシ－5－（4－（オキサゾール－5－イル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000572
　表題化合物は、5－（4－ブロモフェニル）オキサゾールを用い実施例１－４９９（工程１）の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(400MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=7.2　Hz,3H),4.41　(q,J=7.2　Hz,2H),7.05　(d,J=8.4　Hz,2H),7.47　(s,1H),7.58　(d,J=8.4　Hz,2H),8.00　(d,J=2.8　Hz,1H),8.27　(d,J=2.8　Hz,1H),8.33　(s,1H),8.50　(s,1H)。
　実施例１－５３６
　4－アミノ－6－ベンゾイル－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000573
　耐圧反応容器に4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート（100mg,0.281　mmol）、フェニルボロン酸（43.1　mg,0.353　mmol）、および炭酸カリウム（133　mg,0.964　mmol）のTHF（10mL）溶液にPdCl2(PPh3)2（6.77　mg,0.0096　mmol）を加え、ケミステーション（PPV型）反応装置を用いて120℃／5　atmで8時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム、水／アセトニトリル／0.1%ギ酸　グラジエント）にて精製し、酢酸エチルにて固化させることにより表題化合物（6.3　mg,0.024　mmol,7%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,　DMSO-d6)　δ　1.26　(t,J=7.0　Hz,3H),4.26　(q,J=7.0　Hz,2H),6.90　(s,1H),7.36　(s,2H),7.51　(t,J=7.6　Hz,2H),7.64　(t,J=7.6　Hz,1H),7.95　(d,J=7.6　Hz,2H)。
　実施例１－５３７
　（E）-3-｛4-［6-（アダマンタン-1-イルアミノ）-4-アミノ-5-シアノ-ピリジン-2-イルアミノ］-2-シアノメトキシフェニル｝-N-（2-メトキシエチル）-アクリルアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000574
　工程1：4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
　2－メトキシ－4－ブロモベンズアルデヒド（1.0　g、4.65　mmol）のジクロロメタン（10　mL）溶液に、BBr3（DCM中1　ｍｏｌ／Ｌ,5.58　mL,5.58　mmol）を0℃にて加え、室温に昇温した後、終夜撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；20-50%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（0.94　g,4.65　mmol,100%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR　(400　MHz,CDCl3)　δ　7.15　(s,1H),7.18　(d,J=6.1　Hz,1H),7.41　(d,J=8.3　Hz,1H),9.85　(s,1H),11.11　(s,1H)。
　工程2：(E)-エチル　3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)アクリレート
　エチル　2－（ジエトキシホスホリル）アセテート（1.15　g,5.12　mmol）、および60%　水素化ナトリウム（223　mg,5.58　mmol）のDMF（10　mL）溶液に、4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド（935　mg,4.65　mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；20-50%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（884　mg,3.26　mmol,70%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,CDCl3)　δ　1.36　(t,J=7.1　Hz,3H),4.31　(q,J=7.1　Hz,2H),6.66　(d,J=16.4　Hz,1H),7.03　(d,J=8.1　Hz,1H),7.08　(s,1H),7.31　(d,J=8.3　Hz,1H),7.91　(s,1H),7.99　(d,J=16.4　Hz,1H)。
MS　(ESI)　m/z=271　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.94　min。
　工程3：(E)-エチル　3-(4-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)アクリレート
　(E)-エチル　3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)アクリレート（150　mg、0.553　mmol）、および炭酸カリウム（107　mg,0.775　mmol）のDMF（2　mL）溶液に、クロロメチルメチルエーテル（53.5　mg,0.664　mmol）を加えた後、室温にて終夜撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；20-50%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（164　mg,0.520　mmol,94%）を得た。
1H-NMR　(400　MHz,CDCl3)　δ　1.34　(t,J=6.9　Hz,3H),3.50　(s,3H),4.27　(q,J=6.9　Hz,2H),5.24　(s,2H),6.48　(d,J=15.9　Hz,1H),7.15　(d,J=8.3　Hz,1H),7.34　(s,1H),7.38　(d,J=8.3　Hz,1H),7.93　(d,J=15.9　Hz,1H)。
MS　(ESI)　m/z=315　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.32　min。
　工程4：(E)-3-{4-[6-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-5-シアノ-ピリジン-2-イルアミノ]-2-メトキシメトキシフェニル}-アクリル酸　エチルエステル
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4,6-ジアミンニコチノニトリル（147　mg,0.520　mmol）、(E)-エチル　3-(4-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)フェニル)アクリレート（147　mg,0.520　mmol）、Xantphos（30.1　mg,0.052　mmol）、および炭酸セシウム（237　g,0.729　mmol）のジオキサン（1.5　mL）溶液にPd(OAc)2（5.84　mg,0.026　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて120℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール;　5-10%　クロロホルム　グラジエント）にて精製し、表題化合物（97.1　mg、36%）を茶色固体として得た。
MS　(ESI)　m/z=518　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.77　min。
　工程5：(E)-3-{4-[6-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-5-シアノ-ピリジン-2-イルアミノ]-2-シアノメトキシフェニル}-アクリル酸　エチルエステル
　(E)-3-{4-[6-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-5-シアノ-ピリジン-2-イルアミノ]-2-メトキシメトキシフェニル}-アクリル酸　エチルエステル（1.0　g,1.93　mmol）のTHF/エタノール溶液（1:1、10　mL）に濃塩酸（1.0　mL）を加えて50℃で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、脱保護体を得た（985　mg）。
　得られた脱保護体（400　mg、0.784　mmol）、および炭酸カリウム（434　mg,3.14　mmol）のDMF（2　mL）溶液に、ブロモアセトニトリル（188　mg,1.57　mmol）を加えた後、室温にて終夜撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール;　5-10%　クロロホルム　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（217　mg,0.423　mmol,54%）を得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.24　(t,J=7.1　Hz,3H),1.64　(s,6H),2.06　(s,9H),4.16　(t,J=7.1　Hz,2H),4.89　(s,1H),5.19　(s,2H),5.54　(s,1H),6.26　(s,2H),6.45　(d,J=15.9　Hz,1H),6.89　(s,1H),7.61　(s,2H),7.74　(d,J=15.9　Hz,1H),9.17　(s,1H)。
　工程6：表題化合物
　(E)-3-{4-[6-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-5-シアノ-ピリジン-2-イルアミノ]-2-シアノメトキシフェニル}-アクリル酸　エチルエステル（30　mg,0.059　mmol）のTHT/メタノール溶液（1:1、1.0　mL）に2ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（100　μL,0.40　mmol）を加えて室温で6時間撹拌した。反応溶液を濃縮し対応するカルボン酸を得た。
　得られたカルボン酸（28　mg,0.058　mmol）、DIEA（11　mg,0.087　mmol）、および2-メトキシエチルアミン（6.5　mg,0.087　mmol）のNMP（0.50　mL）溶液に、HATU（33　mg,0.087　mol）を加えて4時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、0.1　ｍｏｌ／Ｌ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（12　mg,0.021　mmol,37%）を茶色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.67　(br,6H),2.09　(br,9H),3.27　(s,3H),3.34-3.40(m,4H),4.90(s,1H),5.16　(s,2H),5.53　(s,1H),6.24(s,2H),6.64　(d,1H,J=12　Hz),6.89(s,1H),7.43(d,1H,J=6　Hz),7.57　(d,1H,J=12　Hz),7.68　(d,1H,J=6　Hz),7.71　(d,1H,J=6　Hz),8.10　(m,1H),9.11　(s,1H)。
　実施例１－５３８
　2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-6-[3-シアノメトキシ-4-((E)-3-ヒドロキシプロペニル-フェニルアミノ]-ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000575
　(E)-3-{4-[6-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-5-シアノ-ピリジン-2-イルアミノ]-2-シアノメトキシフェニル}-アクリル酸　エチルエステル（30　mg、0.060　mmol）のジクロロメタン（1.0　mL）溶液に、DIBAL（THF中0.99　ｍｏｌ／Ｌ,0.128　mL,0.127　mmol）を－78℃にて加え、同じ温度で4時間撹拌した。反応溶液に水を加えセライトろ過した後、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（10.9　mg,0.023　mmol,38%）を茶色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.64　(br,6H),1.92-2.07　(br　,9H),3.39　(s,3H),4.10　(bs,2H),4.84　(s,1H),5.10　(s,2H),5.50　(s,1H),6.16　(s,2H),6.20-6.24　(m,1H),6.68　(d,1H,J=12.0　Hz),6.88　(s,1H),7.37　(d,1H,J=6.0　Hz),7.46　(d,1H,J=6.0　Hz),8.88　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=471　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.91　min。
　実施例１－５３９
　2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-6-{3-メトキシ-4-[(E)-2-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ビニル]-フェニルアミノ}-ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000576
　工程1：(E)-N'-アセチル-3-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)アクリロヒドラジン
　(E)-3-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)アクリル酸（150　mg,0.583　mmol）、DIEA（98.0　mg,0.759　mmol）、およびアセトヒドラジド（56.2　mg,0.759　mmol）のNMP（3　mL）溶液に、HATU（288　mg,0.759　mol）を加えて4時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、得られた固体をろ取することにより、表題化合物（127　mg,0.405　mmol,69%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.88　(s,3H),3.88　(s,3H),6.74　(d,J=16.2　Hz,1H),7.19　(d,J=8.6　Hz,1H),7.28　(s,1H),7.47　(d,J=8.6　Hz,1H),7.62　(d,J=16.2　Hz,1H),10.02　(brs,2H)。
　工程2：(E)-2-(4-ブロモ-2-メトキシスチリル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に(E)-N'-アセチル-3-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)アクリロヒドラジン（150　mg、0.553　mmol）のTHF（2　mL）溶液に、Burgess試薬（53.5　mg,0.664　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて150℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-50%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（36.2　mg,0.123　mmol,77%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　2.52　(s,3H),3.90　(s,3H),7.19　(d,J=8.1　Hz,1H),7.27　(d,J=16.9　Hz,1H),7.29　(s,1H),7.61　(d,J=16.9　Hz,1H),7.73　(d,J=7.8　Hz,1H)。
　工程3：表題化合物
5　mLマイクロウェーブ反応容器に2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4,6-ジアミンニコチノニトリル（84　mg,0.298　mmol）、(E)-2-(4-ブロモ-2-メトキシスチリル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール（88　mg,0.298　mmol）、Xantphos（17.3　mg,0.030　mmol）、および炭酸セシウム（136　g,0.417　mmol）のジオキサン（1.5　mL）溶液にPd(OAc)2（3.35　mg,0.015　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて120℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（12　mg,0.024　mmol,8%）を茶色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.66　(br,6H),2.06-2.09　(br　,9H),2.51　(s,3H),3.86　(s,3H),4.88　(s,1H),5.55　(s,1H),6.24　(s,2H),6.83　(s,1H),7.02　(d,1H,J=12　Hz),7.48-7.64　(m,3H),9.01　(s,1H)。
　実施例１－５４０
　2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-6-[4-((E)-3-ジメチルアミノ-プロペニル)-3-メトキシフェニルアミノ]-ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000577
　工程1：(E)-3-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-プロペン-1-オール
　(E)-エチル　3-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)アクリレート（100　mg、0.351　mmol）のジクロロメタン（1.0　mL）溶液に、DIBAL（THF中0.99　ｍｏｌ／Ｌ,0.744　mL,0.736　mmol）を－78℃にて加え、同温で4時間撹拌した。反応溶液に水を加えセライトろ過した後、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（77.5　mg,0.319　mmol,91%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　3.81　(s,3H),4.08　(s,2H),4.87　(s,1H),6.35　(dt,J=16.2,4.6　Hz,1H),6.71　(d,J=16.2　Hz,1H),7.08　(d,J=8.3　Hz,1H),7.15　(s,1H),7.38　(d,J=8.3　Hz,1H)。
　工程2：(E)-3-(4-ブロモ2-メトキシフェニル)アリル　メタンスルホネート
　(E)-3-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)2-プロペン-1-オール（200　mg、0.823　mmol）、およびトリエチルアミン（125　mg,0.171　mL,1.23　mmol）のジクロロメタン（1.5　mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（104　mg,0.0710　mL,0.905　mmol）を0℃にて加え、同温で4時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（200　mg,0.622　mmol,76%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　3.82　(s,3H),4.37　(br,2H),6.39-6.46　(m,1H),6.86　(d,J=15.7　Hz,1H),7.10　(d,J=8.1　Hz,1H),7.19　(s,1H),7.42　(d,J=8.1　Hz,1H)。
　工程3：(E)-3-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-N,N-2-ジメチルプロペン-1-アミン
　(E)-3-(4-ブロモ2-メトキシフェニル)アリル　メタンスルホネート（60.4　mg、0.188　mmol）のTHF（1.0　mL）溶液に、ジメチルアミン（THF中1ｍｏｌ／Ｌ,0.470　mL,0.940　mmol）を室温にて加え、同温で2時間撹拌した後に、50℃に昇温して更に3時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（58.3　mg）を得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　2.13　(s,6H),2.97　(d,J=6.1　Hz,2H),3.81　(s,3H),6.22-6.29　(m,1H),6.65　(d,J=15.9　Hz,1H),7.08　(d,J=8.1　Hz,1H),7.15　(s,1H),7.41　(d,J=8.1　Hz,1H)。
　工程4：表題化合物
　実施例１－５３９・工程3と同様の方法で実施し、表題化合物（11.6　mg,13%）を得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.64　(br,6H),1.93-2.07　(br　,9H),2.28　(s,6H),3.17　(m,2H),3.77　(s,3H),4.82　(s,1H),5.49　(s,1H),6.15　(s,2H),6.05-6.25　(m,2H),6.17-6.22　(m,1H),6.71　(d,1H,J=12.0　Hz),6.76　(s,1H),7.32　(s,1H),8.78　(s,1H)。
　実施例１－５４１
　2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-6-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000578
　4-ブロモ-2-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピリジン
　4-ブロモピリジン-2-オール（1.00　g,5.75　mmol）、およびイミダゾール（783　mg,11.5　mmol）のジクロロメタン（10　mL）溶液に、トリイソプロピルシリルクロリド（1.66　g,1.85　mL,8.62　mmol）0℃で加え、室温にて終夜撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=3:1）にて精製することにより表題化合物（1.79　g,5.70　mmol,99%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.02　(d,J=5.1　Hz,18H),1.32　(br,3H),6.76　(d,J=8.3　Hz,1H),7.85　(d,J=8.3　Hz,1H),8.17　(s,1H)。
　工程1：2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-6-(4-ブロモフェニルアミノ)ニコチノニトリル
　実施例１－５３９・工程3と同様の方法で実施した、表題化合物（1.10　g,41%）を得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.62　(s,6H),2.03　(s,9H),4.83　(s,1H),5.44　(s,1H),6.14　(s,2H),7.34　(d,J=8.6　Hz,2H),7.46　(d,J=8.6　Hz,2H),8.85　(s,1H)。
　工程2：2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアミノ]-ニコチノニトリル
　2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-6-(4-ブロモフェニルアミノ)ニコチノニトリル（2.32　g,5.29　mmol）、ビスピナコラトジボロン（4.03　g,15.9　mmol）、X-Phos（505　mg,1.06　mmol）、およびPd2dba3（485　mg,0.530　mmol）のジオキサン（3　mL）溶液に酢酸カリウム（1.56　g,15.9　mmmol）を加えて加熱還流下で6時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=4：1）により精製し、表題化合物（2.36　g、78%）を茶色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.26　(s,12H),1.67　(brs,6H),2.08　(brs,9H),3.99-4.05　(m,1H),4.87　(s,1H),5.53　(s,1H),6.17　(s,2H),7.52　(t,d=8.1　Hz,2H),7.60　(d,J=8.1　Hz,2H),8.95　(s,1H)。
　工程3：表題化合物
　2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアミノ]-ニコチノニトリル（300　mg,0.618　mmol）、4-ブロモ-2-(トリイソプロピルシリルオキシ)ピリジン（245　mg,0.742　mmol）、およびPdCl2(dtbpf)（40.3　mg,0.062　mmol）のTHF（3.0　mL）溶液に2ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム（0.433　mL,0.865　mmmol）を加えて加熱還流下で6時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%アセトニトリル　グラジエント）にて精製し、表題化合物（65.5　mg,0.145　mmol,23%）を茶色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.67　(6H,s),1.99-2.09　(9H,m),3.18　(1H,s),4.88　(1H,s),5.51　(1H,s),6.21　(2H,s),6.50　(2H,s),7.40　(1H,s),7.56-7.64　(4H,m),9.02　(1H,s),11.49　(1H,s)。
MS　(ESI)　m/z=453　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.89　min。
　実施例１－５４２
　2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-6-[4-(1-シアノメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000579
　2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-6-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ニコチノニトリル（40　mg,0.088　mmol）、および炭酸カリウム（25.7　mg,0.186　mmol）のDMF（1.0　mL）溶液に2-ブロモアセトニトリル（12.7　mg,7.39　μL,0.106　mmmol）を加えて室温で4時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%アセトニトリル　グラジエント）にて精製し、表題化合物（18.6　mg,0.038　mmol,43%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.67　(6H,s),2.07-2.10　(9H,m),4.90　(1H,s),5.03　(2H,s),5.53　(1H,s),6.23　(2H,s),6.71　(2H,s),7.64　(4H,s),7.80　(1H,s),9.06　(1H,s)。
MS　(ESI)　m/z=492　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.06　min。
　実施例１－５４３
　(E)-3-(5-{4-[6-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-5-シアノ-ピリジン-2-イルアミノ]-フェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-アクリルアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000580
　工程1：(E)-エチル　3-(5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)アクリレート
　エチル　2－（ジエトキシホスホリル）アセテート（818　mg,3.65　mmol）、および60%　水素化ナトリウム（159　mg,3.97　mmol）のDMF（2　mL）溶液に、5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（300　mg,1.59　mmol）を0℃で加え、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；40-50%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（365　mg,1.41　mmol,89%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.24　(t,J=6.9　Hz,4H),3.70　(s,3H),4.18　(q,J=6.9　Hz,2H),6.58　(d,J=15.4　Hz,1H),7.21　(s,1H),7.53　(d,J=15.4　Hz,1H)。
MS　(ESI)　m/z=259　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.27　min。
　工程2：(E)-3-(5-{4-[6-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-5-シアノ-ピリジン-2-イルアミノ]-フェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-アクリル酸　エチルエステル
　実施例１－５４１・工程3と同様の方法で実施し、表題化合物（28.1　mg,30%）を白色固体として得た。
MS　(ESI)　m/z=538　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.10　min。
　工程3：表題化合物
　(E)-3-{4-[6-(アダマンタン-1-イルアミノ)-4-アミノ-5-シアノ-ピリジン-2-イルアミノ]-2-シアノメトキシフェニル}-アクリル酸　エチルエステル（28.1　mg,0.052　mmol）のTHF/メタノール溶液（1:1、1.0　mL）に2ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（100　μL,0.200　mmol）を加えて50℃で6時間撹拌した。反応溶液を濃縮し対応するカルボン酸を得た。
　得られたカルボン酸、DIEA（33.8　mg,0.261　mmol）、およびHATU（49.7　mg,0.131　mol）のNMP（0.50　mL）溶液に、28%アンモニア水（0.50　mL）を加えて4時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、0.1　ｍｏｌ／Ｌ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（5.9　mg,0.012　mmol,22%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.67　(br,6H),2.06-2.11　(br　m,9H),3.79　(s,3H),4.92　(s,1H),5.52　(s,1H),6.24　(br,1H),6.97　(d,1H,J=15.7　Hz),7.41　(d,2H,J=8.1　Hz),7.47　(d,1H,J=15.7　Hz),7.56　(s,1H),7.74　(d,2H,J=8.1　Hz),7.85　(s,1H),7.99　(s,1H),9.11　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=509　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.60　min。
　実施例１－５４４
　4-アミノ-2-(シクロヘキシルアミノ)-6-(4-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000581
　工程1：2-(メチルスルホニル)エチル　4-メチルベンゼンスルホネート
　2-(メチルスルホニル)エタノール（1.00　g,8.05　mmol）、およびピリジン（765　mg,9.67　mmol）のジクロロメタン（10　mL）溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド（1.69　g,8.86　mmol）を室温で加えて終夜撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（1.39　g,4.99　mmol,62%）を得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　2.42　(s,3H),3.00　(s,3H),3.58　(t,J=5.1　Hz,2H),4.38　(t,J=5.1　Hz,2H),7.50　(d,J=7.8　Hz,2H),7.84　(d,J=7.8　Hz,2H)。
MS　(ESI)　m/z=279　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.38　min。
　工程2：4-ブロモ-1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾール
　4-ブロモ-1H-ピラゾール（1.33　g,4.76　mmol）、および炭酸カリウム（705　mg,5.10　mmol）のDMF（10　mL）溶液に、2-(メチルスルホニル)エチル　4-メチルベンゼンスルホネート（500　mg,3.40　mmol）を室温で加えて終夜撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を固化させることにより表題化合物（761　mg,3.01　mmol,88%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　2.89　(s,3H),3.68　(t,J=6.6　Hz,2H),4.54　(t,J=6.6　Hz,2H),7.58　(s,1H),8.02　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=253　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.97　min。
　工程3：表題化合物
　実施例１－５４１・工程3と同様の方法で実施し、表題化合物（70.3　mg,42%）を茶色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.15-1.34　(5H,m),1.60-1.73　(4H,m),1.89　(2H,br　s),2.87　(3H,s),3.72　(2H,t,J=6.4　Hz),3.85　(3H,s),4.56　(2H,t,J=6.4　Hz),5.45　(1H,s),5.70　(1H,d,J=8.0　Hz),6.10　(2H,s),7.16　(1H,s),7.39　(3H,q,J=8.0　Hz),7.90　(1H,s),8.14　(1H,s),8.83　(1H,s)。
MS　(ESI)　m/z=480　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.54　min。
　実施例１－５４５
　4-アミノ-6-(3-(シアノメトキシ)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)-2-(シクロヘキシルアミノ)ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000582
　工程1：4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（15.4　g,74.1　mmol）、1-ブロモ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン（15.6　g,67.4　mmol）、およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2（2.75　g,3.37　mmol）のDMF（150　mL）溶液に2ｍｏｌ／Ｌ　炭酸カリウム（50.6　mL,101　mmmol）を加えて80℃で6時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮しジクロロメタン／エーテルで固化させることにより表題化合物（8.68　g,37.2　mmol,55%）を茶色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　3.89　(s,3H),4.00　(s,3H),7.79-7.87　(m,3H),8.06　(s,1H),8.32　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=234　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.60　min。
　工程2：3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン
　4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール（8.68　g,37.2　mmol）、および還元鉄（6.24　g,112　mmol）のエタノール/クロロホルム/水（120　mL/50　mL/20　mL）溶液に、塩化アンモニウム（3.98　g,74.4　mmol）を加え、過熱還流下で6時間撹拌した。反応溶液に水、およびクロロホルムを加え分離した。水相をクロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；50-75%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（4.34　g,21.4　mmol,57%）を黄色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　3.75　(s,3H),3.81　(s,3H),5.07　(s,2H),6.18　(d,J=8.1　Hz,1H),6.28　(s,1H),7.19　(d,J=8.1　Hz,1H),7.67　(s,1H),7.83　(s,1H)。
MS　(ESI)　m/z=204　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.36　min。
　工程3：4-アミノ-2-クロロ-6-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ニコチノニトリル
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に4-アミノ-6-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル　テトラフルオロメタンスルホネート（80　mg、0.266　mmol）、および3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン（81　mg,0.399　mmol）のDMSO（1.0　mL）溶液に、DIEA（51.5　mg,0.399　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて160℃で45分間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；70-100%酢酸エチル　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（61.5　mg,0.173　mmol,65%）を茶色オイルとして得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　3.84　(s,9H),6.06　(s,1H),6.85　(s,2H),6.99　(d,J=8.3　Hz,1H),7.22　(s,1H),7.49　(d,J=8.3　Hz,1H),7.81　(s,1H),8.01　(s,1H),9.39　(s,1H)。
　工程4：4-アミノ-2-(シクロヘキシルアミノ)-6-(3-ヒドロキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ニコチノニトリル
　20　mLマイクロウェーブ反応容器に4-アミノ-2-クロロ-6-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ニコチノニトリル（300　mg、0.846　mmol）のNMP（8.0　mL）溶液に、シクロヘキシルアミン（419　mg,4.23　mmol）を加えキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて245℃で2時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（34　mg,0.084　mmol,10%）を白色固体として得た。
MS　(ESI)　m/z=404　(M+H)+。
　工程5：表題化合物
　4-アミノ-2-(シクロヘキシルアミノ)-6-(3-ヒドロキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルアミノ)ニコチノニトリル（19.8　mg、0.049　mmol）、および炭酸カリウム（33.9　mg,0.245　mmol）のDMF（3.0　mL）溶液に、ブロモアセトニトリル（17.7　mg,0.147　mmol）を加えた後、50℃で終夜撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；10-100%　グラジエント）にて精製することにより表題化合物（6.7　mg,0.015　mmol,31%）を茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.24-1.33　(5H,m),1.61-1.73　(3H,m),1.92　(2H,br　s),3.86　(3H,s),5.12　(2H,s),5.46　(1H,s),5.75　(1H,d,J=6.8　Hz),6.13　(2H,s),7.21　(1H,s),7.44　(1H,d,J=8.0　Hz),7.58　(1H,d,J=8.0　Hz),7.80　(1H,s),8.01　(1H,s),8.96　(1H,s)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004


Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062


Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
 
　実施例１－９３１
4-アミノ-2-(シクロヘキシルアミノ)-6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルスルホニルメトキシ)フェニルアミノ)ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000583
 
 
工程1:　tert-ブチル　4-ブロモ-2-(メチルチオメトキシ)フェニルカーバメート
tert-ブチル　4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニルカーバメート（5.00　g,17.4　mmol）、および炭酸カリウム（5.04　g,36.4　mmol）のDMF（50　mL）溶液に、クロロメチルメチルスルフィド（1.68　g,17.4　mmol）を加えた後、90℃で6時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=5:1）にて精製することにより表題化合物（4.50　g,17.4　mmol,75%）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.44　(s,9H),2.18　(s,3H),5.33　(s,2H),7.10　(dd,J=8.5,2.1　Hz,1H),7.26　(d,J=2.1　Hz,1H),7.59　(d,J=8.5　Hz,1H),8.09　(s,1H)。
　工程2:　tert-ブチル　4-ブロモ2-(メチルスルホニルメトキシ)フェニルカーバメート
tert-ブチル　4-ブロモ-2-(メチルチオメトキシ)フェニルカーバメート（3.50　g,10.1　mmol）のクロロホルム（40　mL）溶液に、m-CPBA（4.51　g,26.1　mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に重曹水を加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:1）にて精製することにより表題化合物（3.19　g,83%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.43　(s,9H),3.12　(s,3H),5.36　(s,2H),7.50-7.52　(m,1H),7.58　(d,J=7.8　Hz,1H),7.66　(d,J=7.8　Hz,1H),8.41　(s,1H)。
　工程3:　tert-ブチル　4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルスルホニルメトキシ)フェニルカーバメート
1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（821　mg,3.94　mmol）、tert-ブチル　4-ブロモ2-(メチルスルホニルメトキシ)フェニルカーバメート（1.00　g,2.63　mmol）、及びPd(OAc)2（59.0　mg,0.263　mmol）のアセトニトリル（10　mL）溶液に2M　炭酸カリウム（3.95　mL,7.89　mmmol）を加えて過熱還流下で6時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮しヘキサン:酢酸エチル=5:1で固化させることにより表題化合物（784　mg,2.06　mmol,78%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.45　(s,9H),3.11　(s,3H),3.84　(s,3H),5.36　(s,2H),7.19　(d,J=8.1　Hz,1H),7.43　(s,1H),7.55　(d,J=8.1　Hz,1H),7.84　(s,1H),8.08　(s,1H),8.25　(s,1H)。
　工程4:　4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルスルホニルメトキシ)アニリン
tert-ブチル　4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルスルホニルメトキシ)フェニルカーバメート（821　mg,3.94　mmol）のメタノール（10　mL）溶液に4N　塩酸ジオキサン溶液（6.69　mL,26.7　mmmol）を加えて50℃で2時間撹拌した。反応溶液に重曹水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮しヘキサン:酢酸エチル=9:1で固化させることにより表題化合物（472　mg,1.68　mmol,97%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　3.11　(s,3H),3.81　(s,3H),4.88　(s,2H),5.25　(s,2H),6.67　(d,J=7.8　Hz,1H),6.98　(d,J=7.8　Hz,1H),7.23　(s,1H),7.71　(s,1H),7.92　(s,1H).
MS　(ESI)　m/z=282　(M+H)+.
LC/MS　tR=0.70　min。
　工程5:　表題化合物
4-アミノ-5-シアノ-6-(シクロヘキシルアミノ)ピリジン-2-イル　トリフルオロメタンスルホネート（230　mg,0.631　mmol）、4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルスルホニルメトキシ)アニリン（213　mg,0.750　mmol）、BINAP（59.0　mg,0.095　mmol）、及び炭酸セシウム（288　mg,0.884　mmol）のジオキサン（2.0　mL）溶液に、Pd(OAc)2（14.2　mg,0.063　mmol）を加え90℃で6時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1%　ギ酸；　10-100%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（71.6　mg,0.144　mmol,23%）を白色固体として得た。
1H-NMR　(400　MHz,DMSO-d6)　δ　1.27-1.32　(m,5H),1.61　(d,J=11.2　Hz,1H),1.72　(s,2H),1.88　(s,2H),3.11　(s,3H),3.86　(br　s,4H),5.37　(s,2H),5.45　(s,1H),5.70　(d,J=7.8　Hz,1H),6.08　(s,2H),7.17　(d,J=8.3　Hz,1H),7.46　(s,1H),7.85　(d,J=8.1　Hz,2H),7.94　(d,J=8.3　Hz,1H),8.11　(s,1H).
MS　(ESI)　m/z=496　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.53　min。
　（実施例２）
　実施例２－１
　N－（3－シアノ－2－エトキシ－4－（フラン－2－イル）－5H－インデノ[1,2－b]ピリジン－7－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000584
N－（1－オキソ－2,3－ジヒドロ－1H－インデン－5－イル）アセトアミド（100　mg,0.529　mmol）、および2－（フラン－2－イルメチレン）マロノニトリル（76.2　mg,0.529　mmol）のエタノール（2　mL）溶液にナトリウムエトキシド（75.6　mg,1.11　mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。析出した個体をろ取し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝19：1）にて精製し、表題化合物（8.5　mg,0.024　mmol,5%）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.44　(t,J=6.9　Hz,3H),2.11　(s,3H),4.16　(s,2H),4.61　(q,2H),6.87　(dd,J=3.6,1.8　Hz,1H),7.55　(d,J=3.6　Hz,1H),7.67　(dd,1H),7.88　(d,J=8.4　Hz,1H),8.05　(m,1H),8.13　(d,1H),10.26　(s,1H)。
　実施例２－２
　N－（3－シアノ－2－メトキシ－4－フェニル－5H－インデノ[1,2－b]ピリジン－7－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000585
表題化合物は、実施例２－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.09　(s,3H),3.84　(s,2H),4.15　(s,3H),7.56-7.73　(m,6H),7.93-7.95(m,2H),10.24　(s,1H)。
　実施例２－３
　4－（フラン－2－イル）－2,7－ジメトキシ－5H－インデノ[1,2－b]ピリジン－3－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000586
表題化合物は、実施例２－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　3.87　(s,3H),4.13　(s,5H),6.87　(dd,J=3.9,2.1　Hz,1H),7.09(dd,J=8.7,2.1　Hz,1H),7.29　(d,J=2.1　Hz,1H),7.54　(d,J=3.6　Hz,1H),7.88　(d,J=8.4　Hz,1H),8.12　(d,J=1.5　Hz,1H)。
　実施例２－４
　7－クロロ－4－（フラン－2－イル）－2－メトキシ－5H－インデノ[1,2－b]ピリジン－3－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000587
表題化合物は、実施例２－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　4.12　(s,3H),4.15　(s,2H),6.88　(dd,J=3.6,1.8　Hz,1H),7.54-7.57　(m,2H),7.78　(d,1H),7.93　(d,J=8.1　Hz,1H),8.14　(d,J=1.8Hz,1H)。
　実施例２－５
　7－フルオロ－4－（フラン－2－イル）－2－メトキシ－5H－インデノ[1,2－b]ピリジン－3－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000588
表題化合物は、実施例２－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　4.13　(s,3H),4.17　(s,2H),6.88　(dd,J=3.6,1.8　Hz,1H),7.36(dd,1H),7.55-7.58　(m,2H),7.98　(d,J=8.7,2.4　Hz,1H),8.14　(s,1H)。
　実施例２－６
　4－（フラン－2－イル）－2,8－ジメトキシ－5H－インデノ[1,2－b]ピリジン－3－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000589
表題化合物は、実施例２－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　3.88　(s,3H),4.07　(s,2H),4.15　(s,3H),6.88　(dd,J=3.9,1.8Hz,1H),7.13　(dd,J=8.4,5.4　Hz,1H),7.44　(d,J=2.4　Hz,1H),7.55-7.62　(m,2H),8.13　(d,1H)。
　実施例２－７
　7－ブロモ－4－（フラン－2－イル）－2－メトキシ－5H－インデノ[1,2－b]ピリジン－3－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000590
表題化合物は、実施例２－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　4.12　(s,3H),4.14　(s,2H),6.88　(dd,J=3.3,1.5　Hz,1H),7.56(d,J=3.6　Hz,1H),7.68　(dd,J=8.4,1.8　Hz,1H),7.86　(d,J=8.1　Hz,1H),7.91　(d,1H),8.14　(d,J=1.8　Hz,1H)。
　実施例２－８
　4－（フラン－2－イル）－2－メトキシ－7－モルホリノ－5H－インデノ[1,2－b]ピリジン－3－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000591
表題化合物は、実施例２－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　3.77　(m,4H),4.09　(s,2H),4.12(s,3H),6.86　(dd,1H),7.13　(dd,1H),7.24　(d,1H),7.51　(d,J=4.2　Hz,1H),7.81　(d,J=8.4　Hz,1H),8.12　(s,1H)。
　実施例２－９
　4－（フラン－2－イル）－2－メトキシ－7－（2－モルホリノエチルアミノ）－5H－インデノ[1,2－b]ピリジン－3－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000592
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.44　(m,4H),3.60　(m,4H),4.02　(s,2H),4.09　(s,3H),6.34　(dd,1H),6.76　(m,1H),6.85　(m,2H),7.47　(d,J=4.5　Hz,1H),7.68　(d,J=8.1　Hz,1H),8.09　(d,1H)。
　実施例２－１０
　7－アミノ－4－(フラン－2－イル)－2－メトキシ－5H－インデノ[1,2－b]ピリジン－3－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000593
表題化合物は、実施例２－１の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　3.98　(s,2H),4.08　(s,3H),5.92　(br,2H),6.68　(dd,J=8.4,2.1　Hz,1H),6.80　(br,1H),6.83　(dd,J=3.6,1.8　Hz,1H),7.47　(d,J=3.6　Hz,1H),7.64　(d,J=8.4　Hz,1H),8.08　(d,1H)。
　実施例２－１１
　N－（2－アミノ－3－シアノ－4－（フラン－2－イル）－5H－インデノ[1,2－b]ピリジン－7－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000594
　N－（1－オキソ－2,3－ジヒドロ－1H－インデン－5－イル）アセトアミド（100　mg,0.529　mmol）、および2－（フラン－2－イルメチレン）マロノニトリル（76.2　mg,0.529　mmol）のエタノール（2　mL）溶液にナトリウムエトキシド（75.6　mg,1.11　mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。析出した個体をろ取し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝19：1）にて精製し、表題化合物（8.5　mg,0.024　mmol,5%）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.10　(s,3H),4.04　(s,2H),6.82-6.85　(m,2H),7.43　(d,J=3.6Hz,1H),7.65　(dd,J=9.0　Hz,1H),7.78　(d,J=9.0　Hz,1H),7.97　(d,1H),8.06　(s,1H),10.21　(s,1H)。
　実施例２－１２
　6－（4－（1H－イミダゾール－1－イル）フェニル）－2－メトキシ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000595
　1－（4－（1H－イミダゾール－1－イル）フェニル）エタノン（372　mg,2.0　mmol）、および5－メチルフラン－2－カルバルデヒド（440　mg,4.0　mmol）、およびマロノニトリル（264　mg,4.0　mmol）のメタノール（10　mL）溶液にナトリウムエトキシド（130　mg,2.4　mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。析出した個体をろ取し、酢酸エチル、およびエタノールで洗浄することにより、表題化合物（206.7　mg,0.58　mmol,29%）を得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.42　(s,3H),4.10　(s,3H),6.46　(d,J=3.5　Hz,1H),7.15(s,1H),7.58　(d,J=3.5　Hz,1H),7.83　(d,J=8.7　Hz,2H),7.87　(s,1H),7.96　(s,1H),8.34　(d,J=8.7　Hz,2H),8.41　(s,3H)。
　実施例２－１３
　6－（4－ブロモフェニル）－4－（フラン－2－イル）－2－メトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000596
　表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)　δ　4.16　(s,3H),6.63　(dd,J=3.7,1.8　Hz,1H),7.60-7.67　(m,4H),7.82　(s,1H),7.98　(d,J=8.9　Hz,2H)。
　実施例２－１４
　6－（4－アミノフェニル）－4－（フラン－2－イル）－2－メトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000597
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)　δ　4.17　(s,3H),6.65　(dd,J=3.7,1.8　Hz,1H),7.15　(d,J=8.6　Hz,2H),7.58　(d,J=3.7　Hz,1H),7.68　(d,J=1.8　Hz,1H),7.79　(s,1H),8.05　(d,J=8.6　Hz,2H)。
　実施例２－１５
　N－（4－（5－シアノ－4－（フラン－2－イル）－6－メトキシピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000598
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.09　(s,3H),4.12　(s,3H),6.83　(dd,J=1.7,3.7　Hz,1H),7.65(d,J=3.7　Hz,1H),7.76　(d,J=8.7　Hz,2H),7.95　(s,1H),8.07(d,J=1.7　Hz,1H),8.21　(d,J=8.7　Hz,2H),10.21　(s,1H)。
　実施例２－１６
　N－（4－（5－シアノ－4－（フラン－2－イル）－6－メトキシピリジン－2－イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000599
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　3.10　(s,3H),4.12　(s,3H),6.84　(dd,J=3.3,1.6　Hz,1H),7.36(d,J=8.5　Hz,2H),7.65　(d,J=3.3　Hz,1H),7.95　(s,1H),8.08(d,J=1.6　Hz,1H),8.23　(d,J=8.5　Hz,2H),10.16　(s,1H)。
　実施例２－１７
　N－（4－（5－シアノ－6－メトキシ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000600
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.09　(s,3H),2.44　(s,3H),4.11　(s,3H),6.47　(d,J=3.3Hz,1H),7.55　(d,J=3.3　Hz,1H),7.76　(d,J=8.5　Hz,2H),7.88(s,1H),8.19　(d,J=8.5　Hz,2H),10.23　(s,1H)。
　実施例２－１８
　6－（2－ヒドロキシフェニル）－2－メトキシ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000601
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=307　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.68　min。
　実施例２－１９
　6－（4－ヒドロキシフェニル）－2－メトキシ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000602
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.43　(s,3H),4.09　(s,3H),6.45　(d,J=3.4　Hz,1H),6.91　(d,J=8.7　Hz,2H),7.52　(d,J=3.4　Hz,1H),7.81　(s,1H),8.10(d,J=8.7　Hz,2H)。
　実施例２－２０
　N－（4－（5－シアノ－6－メトキシ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ピリジン－2－イル）－3－（4－メトキシベンジルオキシ）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000603
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=484　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.83　min。
　実施例２－２１
　N－（4－（5－シアノ－6－メトキシ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ピリジン－2－イル）－3－ヒドロキシフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000604
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
MS(ESI)　m/z=364　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.18　min。
　実施例２－２２
　N－（4－（5－シアノ－6－メトキシ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ピリジン－2－イル）－3－フルオロフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000605
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
MS(ESI)　m/z=366　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.38　min。
　実施例２－２３
　6－（4－ブロモフェニル）－2－エトキシ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000606
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.42　(t,J=7.0　Hz,3H),2.44　(s,3H),4.58　(q,J=7.0　Hz,2H),6.47　(d,J=3.6　Hz,1H),7.58　(d,J=3.6　Hz,1H),7.75　(d,J=8.5　Hz,2H),7.94　(s,1H),8.16　(d,J=8.5　Hz,2H)。
　実施例２－２４
　6－（4－アミノフェニル）－2－エトキシ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000607
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)　δ1.49　(t,J=7.1　Hz,3H),2.45　(s,3H),4.61　(q,J=7.1　Hz,2H),6.22　(d,J=3.6　Hz,1H),6.92　(d,J=8.2　Hz,2H),7.49　(d,J=3.6　Hz,1H),7.68　(s,1H),7.99　(d,J=8.2　Hz,2H)。
　実施例２－２５
　6－（4－アミノフェニル）－2－メトキシ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000608
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.42　(s,3H),4.07　(s,3H),5.82　(s,2H),6.44　(d,J=3.5Hz,1H),6.67　(d,J=8.7　Hz,2H),7.48　(d,J=3.5　Hz,1H),7.71(s,1H),7.97　(d,J=8.7　Hz,3H)。
　実施例２－２６
　N－（4－（5－シアノ－4－（フラン－2－イル）－6－メトキシピリジン－2－イル）フェニル）－2－メトキシアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000609
　6－（4－アミノフェニル）－2－メトキシ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ニコチノニトリル（58.3　mg,0.2　mmol）、DIC（37.9　mg,47　μL,0.30　mmol）、およびHOBt（40.5　mg,0.30　mmol）のDMF（2　mL）溶液にメトキシ酢酸（27　mg,23　μL,0.3　mmol）を加えて、室温にて終夜撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、逆相分取液体クロマトグラフィー（水／アセトニトリル／0.3%ギ酸；10-100%グラジエント）にて精製することにより、表題化合物（73　mg,0.20　mmol,100%）を黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　4.05　(s,2H),4.13　(s,3H),5.49　(d,J=6.9　Hz,3H),6.84(dd,J=3.5,1.8　Hz,1H),7.67　(d,J=3.5　Hz,1H),7.87　(d,J=8.7　Hz,2H),7.99　(s,1H),8.08　(d,J=1.8　Hz,1H),8.24　(d,J=8.7　Hz,2H),10.05　(s,1H)。
　実施例２－２７
　N－（4－（5－シアノ－6－メトキシ－4－（チアゾール－2－イル）ピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000610
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.22　(s,3H),4.08　(s,3H),7.17　(s,1H),7.46　(d,J=3.0Hz,1H),7.63　(d,J=8.5　Hz,2H),7.91　(s,1H),7.96　(d,J=3.0Hz,1H),8.11　(d,J=8.5　Hz,2H)。
　実施例２－２８
3－（5－シアノ－6－メトキシ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ピリジン－2－イル）イソオキサゾール）－5－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000611
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.41　(s,3H),6.43　(d,J=3.6　Hz,1H),7.20　(s,2H),7.46(d,J=3.6　Hz,1H),7.55　(s,1H),7.58　(s,1H)。
　実施例２－２９
　6－（4－アセトアミドフェニル）－2－アミノ－4－（フラン－2－イル）－N－メチルニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000612
　工程１：アリル　6－（4－アセトアミドフェニル）－2－アミノ－4－（フラン－2－イル）ニコチネート
　N－（4－アセチルフェニル）アセトアミド（300　mg,1.69　mmol）、およびフラン－2－カルバルデヒド（195　mg,2.03　mmol）、およびアリル　2－シアノアセテート（254　mg,2.03　mmol）のトルエン（3　mL）溶液に酢酸アンモニウム（522　mg,6.77　mmol）を加えて加熱還流下、3時間撹拌した。析出した個体をろ取し、エーテルで洗浄することにより、表題化合物（289　mg,0.766　mmol,45%）を得た。
MS　(ESI)m/z=378　(M+H)+。
　工程２：6－（4－アセトアミドフェニル）－2－アミノ－4－（フラン－2－イル）ニコチン酸
　アリル　6－（4－アセトアミドフェニル）－2－アミノ－4－（フラン－2－イル）ニコチネート（115　mg,0.305　mmol）、およびモルホリン（132　mg,1.53　mmol）のTHF（1.5　mL）溶液にPd(PPh3)4（17.3　mg,0.015　mmol）を加えて室温にて3時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール／水にて固化させることにより、表題化合物を得た。
MS　(ESI)m/z=338　(M+H)+。
　工程３：表題化合物
　6－（4－アセトアミドフェニル）－2－アミノ－4－（フラン－2－イル）ニコチン酸（100　mg,0.237　mmol）、メチルアミン（MeOH中40%　;10　μL）、およびHOBt（32　mg,0.237　mmol）のDMF（1.5　mL）溶液にEDC（192　mg,0.237　mmol）を加えて室温にて3時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、飽和重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール／ヘキサンにて固化させることにより、表題化合物（67.6　mg,0.193　mmol,81%）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.07　(s,3H),2.72　(d,J=4.8　Hz,3H),5.80　(br,2H),6.62(dd,J=3.3,1.8　Hz,1H),6.86　(d,J=2.7　Hz,1H),7.35　(s,1H),7.67　(d,J=8.7　Hz,2H),7.82　(d,J=0.9　Hz,1H),7.98　(d,J=9.0　Hz,2H),8.30　(m,1H),10.06　(s,1H)。
　実施例２－３０
　エチル　6－（4－アセトアミドフェニル）－2－アミノ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000613
表題化合物は、実施例２－２９（工程１）の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=380　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.72　min。
　実施例２－３１
　6－（4－アセトアミドフェニル）－2－アミノ－4－（フラン－2－イル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000614
表題化合物は、実施例２－２９（工程１）の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.07　(s,3H),5.79　(br,2H),6.64　(dd,J=3.3,1.8　Hz,1H),7.01　(dd,J=3.6,0.6　Hz,1H),7.34　(s,1H),7.52　(br,1H),7.67　(d,J=8.7　Hz,2H),7.83　(dd,1H),7.98　(d,J=8.7　Hz,2H),10.06　(s,1H)。
　実施例２－３２
　N－（4－（6－アミノ－4－（フラン－2－イル）－5－（1,3,4－オキサジアゾール－2－イル）ピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000615
　N－（4－（6－アミノ－4－（フラン－2－イル）－5－（ヒドラジンカルボニル）ピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド（実施例２－２９に従って合成）（30　mg,0.085　mmol）のオルトギ酸トリメチル（1　mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1滴）を加えて、加熱還流下、6時間撹拌した。析出した個体をろ取し酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物（11.4　mg,0.032　mmol,37%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.10　(s,3H),6.69　(dd,J=3.6,1.8　Hz,1H),7.28　(dd,J=3.6　Hz,1H),7.77　(d,J=8.7　Hz,2H),7.91　(dd,1H),8.13　(s,1H),8.23　(d,J=8.7　Hz,2H),8.56　(s,1H),8.63　(d,1H),10.22　(s,1H)。
　実施例２－３３
　6－（4－アセトアミドフェニル）－2－メトキシ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000616
　5　mLマイクロウェーブ反応容器に、N－（4－（5－シアノ－6－メトキシ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド（300　mg,0.576　mmol）、のエタノール（3　mL）溶液に水酸化カリウム（646　mg,11.5　mmol）を加えてキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて100℃で20分加熱撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。
　得られた残渣のピリジン（2　mL）溶液にアセチルクロリド（90.4　mg,0.082mL,1.152　mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、飽和重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：2）にて精製し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて固化させることにより、表題化合物（63.9mg,0.175　mmol,30%）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.08　(s,3H),2.38　(s,3H),3.98　(s,3H),6.29　(m,1H),7.03　(d,J=3.3　Hz,1H),7.56　(br,1H),7.70-7.73　(m,2H),7.88　(br,1H),8.09　(d,J=8.7　Hz,2H),10.13　(s,1H)。
　実施例２－３４
　6－（4－アセトアミドフェニル）－2－エトキシ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ニコチンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000617
表題化合物は、実施例２－３３の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=6.9　Hz,3H),2.07　(s,3H),2.38　(s,3H),4.46(q,2H),6.29　(dd,J=3.3,0.9　Hz,1H),7.01　(d,J=3.3　Hz,1H),7.51　(br,1H),7.68　(s,1H),7.70　(d,J=9.0　Hz,2H),7.84　(br,1H),8.05　(d,J=8.7　Hz,2H),10.10　(s,1H)。
　実施例２－３５
　N－（4－（5－シアノ－4－（5－メチルフラン－2－イル）－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000618
　20　mLマイクロウェーブ反応容器に、N－（4－アセチルフェニル）アセトアミド（1.77　g,10　mmol）、5－メチルフラン－2－カルバルデヒド（1.19mL,12　mmol）、およびメチル　2－シアノアセテート（1.06　mL,12　mmol）のジオキサン（3　mL）溶液に酢酸アンモニウム（3.08g,40　mmol）を加えてキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて140℃で10分加熱撹拌した。析出した固体をろ取し、メタノールを用いて洗浄することにより表題化合物（833　mg,2.50　mmol,25%）を得た。
MS　(ESI)m/z=334　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.57　min。
　実施例２－３６
　N－（4－（5－シアノ－1－メチル－4－（5－メチルフラン－2－イル）－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000619
　N－（4－（5－シアノ－4－（5－メチルフラン－2－イル）－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド（167　mg,0.5　mmol）、および炭酸カリウム（138　mg,1.0　mmol）のDMF（2　mL）溶液にヨウ化メチル（37　μL,0.6　mmol）を加えて、室温にて2時間撹拌した。析出した固体をろ取し、逆相分取液体クロマトグラフィー（水／アセトニトリル／0.3%ギ酸；10-100%グラジエント）にて精製することにより、表題化合物（19.3　mg,0.056　mmol,11%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.08　(s,3H),2.38　(s,3H),3.29　(s,3H),6.46　(dd,J=0.9Hz,3.6　Hz,1H),6.62　(s,1H),7.50　(d,J=8.4　Hz,2H),7.56　(d,J=3.6　Hz,1H),7.33　(d,J=8.4　Hz,2H),10.21　(s,1H)。
MS　(ESI)m/z=348　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.74　min。
　実施例２－３７
　N－（4－（5－シアノ－4－（5－エチルフラン－2－イル）－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000620
表題化合物は、実施例２－３５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=348　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.88　min。
　実施例２－３８
　エチル　2－（6－（4－アセトアミドフェニル）－3－シアノ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ピリジン－2－イルオキシ）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000621
表題化合物は、実施例２－３６の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=420　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.47　min。
　実施例２－３９
　2－（6－（4－アセトアミドフェニル）－3－シアノ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ピリジン－2－イルオキシ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000622
表題化合物は、実施例２－３６の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=392　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.05　min。
　実施例２－４０
　2－（6－（4－アセトアミドフェニル）－3－シアノ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ピリジン－2－イルオキシ）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000623
表題化合物は、実施例２－３６の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=391　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.87　min。
　実施例２－４１
　6－（4－アセトアミドフェニル）－3－シアノ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000624
N－（4－（5－シアノ－4－（5－メチルフラン－2－イル）－6－オキソ－1,6－ジヒドロピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド（4.96　g,14.9　mmol）のピリジン（100　mL）溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（3.76　mL,22.3　mmol）を加えて、室温にて2時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、析出した固体をろ取し、酢酸エチルを用いて洗浄することにより、表題化合物（5.38　g,11.6　mmol,78%）を黄色固体として得た。
MS(ESI)　m/z=466　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.81　min。
　実施例２－４２
　N－（4－（5－シアノ－4－（5－メチルフラン－2－イル）－6－モルホリノピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000625
6－（4－アセトアミドフェニル）－3－シアノ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート（93　mg,0.2　mmol）、および炭酸カリウム（41　mg,0.30　mmol）のDMA（1　mL）溶液にモルホリン（21　μL,0.24　mmol）を加えて、室温にて4時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、析出した固体をろ取し、酢酸エチルを用いて洗浄することにより、表題化合物（40.5　mg,0.10　mmol,50%）を黄色固体として得た。
MS　(ESI)m/z=403　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.38　min。
　実施例２－４３
　N－（4－（6－アミノ－5－シアノ－4－（5－メチルフラン－2－イル）ピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000626
20　mLマイクロウェーブ反応容器に、N－（4－アセチルフェニル）アセトアミド（1.0　g,5.64　mmol）、5－メチルフラン－2－カルバルデヒド（746mg,6.77　mmol）、およびマロノニトリル（447　mg,6.77　mmol）のジオキサン（10　mL）溶液に酢酸アンモニウム（2.17g,28.2　mmol）を加えてキャップし、Biotage　Optimizer反応装置を用いて150℃で10分加熱撹拌した。析出した固体をろ取し、メタノールを用いて洗浄することにより表題化合物（597　mg,1.80　mmol,32%）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.08　(s,3H),2.41　(s,3H),6.41　(dd,1H),6.89　(br,2H),7.41　(d,J=3.6　Hz,1H),7.44　(s,1H),7.71　(d,J=8.7　Hz,2H),8.06　(d,J=8.7　Hz,2H),10.16　(br,1H)。
　実施例２－４４
　N－（4－（5－シアノ－6－エトキシ－4－（フラン－3－イル）ピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000627
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.43　(t,J=7.1　Hz,3H),2.09　(s,3H),4.61　(q,J=7.1　Hz,2H),7.27　(d,J=1.0　Hz,1H),7.75　(d,J=8.7　Hz,2H),7.85　(s,1H),7.95　(d,J=1.0　Hz,1H),8.22　(d,J=8.7　Hz,2H),8.57　(s,1H),10.24　(s,1H)。
　実施例２－４５
　6－（4－ブロモフェニル）－2－メトキシ－4－フェニルニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000628
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)　δ　4.20　(s,3H),7.46　(s,1H),7.50-7.58　(m,3H),7.60-7.68　(m,4H),7.98(d,J=8.5　Hz,2H)。
　実施例２－４６
　6－（4－アミノフェニル）－2－メトキシ－4－フェニルニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000629
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)　δ　3.99　(br　s,2H),4.18　(s,3H),6.76　(d,J=8.5　Hz,2H),7.36(s,1H),7.48-7.57　(m,3H),7.61-7.68　(m,2H),7.97　(d,J=8.5　Hz,2H)。
　実施例２－４７
　N－（4－（5－シアノ－6－メトキシ－4－フェニルピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000630
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.09　(s,3H),4.15　(s,3H),7.57-7.65　(m,3H),7.71-7.79　(m,5H),8.25(d,J=8.4　Hz,2H),10.22　(s,1H)。
　実施例２－４８
　N－（4－（5－シアノ－6－メトキシ－4－フェニルピリジン－2－イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000631
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　3.09　(s,3H),4.15　(s,3H),7.34　(d,J=8.4　Hz,2H),7.55-7.65　(m,3H),7.70-7.78　(m,3H),8.26　(d,J=8.4　Hz,2H),10.14　(s,1H)。
　実施例２－４９
　6－（4－ブロモフェニル）－2－メトキシ－4－（チオフェン－2－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000632
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)　δ　4.18　(s,3H),7.22　(t,J=4.5　Hz,1H),7.53　(s,1H),7.56　(d,J=4.5　Hz,1H),7.63　(d,J=7.7　Hz,2H),7.92-7.99　(m,3H)。
　実施例２－５０
　6－（4－アミノフェニル）－2－メトキシ－4－（チオフェン－2－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000633
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)　δ　4.16　(s,3H),6.88　(d,J=8.6　Hz,2H),7.21　(dd,J=5.1,3.8　Hz,1H),7.48　(s,1H),7.57　(dd,J=5.1,1.1　Hz,1H),7.88(dd,J=3.8,1.1　Hz,1H),7.96　(d,J=8.6　Hz,2H)。
　実施例２－５１
　N－（4－（5－シアノ－6－メトキシ－4－（チオフェン－2－イル）ピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000634
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=350　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.32　min。
　実施例２－５２
　N－（4－（5－シアノ－6－メトキシ－4－（チオフェン－2－イル）ピリジン－2－イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000635
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　3.09　(s,3H),4.13　(s,3H),7.34　(dd,J=4.9,3.6　Hz,1H),7.35(d,J=8.8　Hz,2H),7.84　(s,1H),7.97　(d,J=4.9　Hz,1H),8.00(d,J=3.6　Hz,1H),8.25　(d,J=8.8　Hz,2H),10.16　(s,1H)。
　実施例２－５３
　N－（4－（5－シアノ－6－メトキシ－4－（1－メチル－1H－ピロール－2－イル）ピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000636
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.09　(s,3H),3.75　(s,3H),4.12　(s,3H),6.22　(dd,J=3.5,1.6　Hz,1H),6.60　(dd,J=3.5,1.5　Hz,1H),7.11　(dd,J=1.5,1.6　Hz,1H),7.68　(s,1H),7.74　(d,J=8.5　Hz,2H),8.22　(d,J=8.5　Hz,2H),10.21　(s,1H)。
　実施例２－５４
　6－（4－ブロモフェニル）－2－メトキシ－4－（1H－ピロール－2－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000637
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　4.13　(s,3H),6.39　(dd,J=3.6,1.5　Hz,1H),7.30　(d,J=1.5　Hz,1H),7.34　(d,J=3.6　Hz,1H),7.82　(d,J=8.8　Hz,2H),8.05　(s,1H),8.22　(d,J=8.8　Hz,2H)。
　実施例２－５５
　N－（4－（5－シアノ－6－メトキシ－4－（1H－ピロール－2－イル）ピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000638
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.09　(s,3H),4.09　(s,3H),6.32-6.37　(m,1H),7.21-7.30　(m,2H),7.75　(d,J=8.6　Hz,2H),7.92　(s,1H),8.19　(d,J=8.6　Hz,2H),10.21　(s,1H),11.97　(s,1H)。
　実施例２－５６
　N－（4－（5－シアノ－6－エチルアミノ－4－（1H－ピロール－2－イル）ピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000639
表題化合物は、実施例２－４２の方法に準じて合成した。
MS(ESI)　m/z=346　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.25　min。
　実施例２－５７
　N－（4－（6－アミノ－5－シアノ－4－（1H－ピロール－2－イル）ピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000640
表題化合物は、実施例２－４３の方法に準じて合成した。
MS(ESI)　m/z=318　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.44　min。
　実施例２－５８
　N－（4－（5－シアノ－6－メトキシ－4－（5－メチルイソオキサゾール－3－イル）ピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000641
表題化合物は、実施例２－１２の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.09　(s,3H),2.55　(s,3H),4.15　(s,3H),7.00　(s,1H),7.76　(d,J=8.7　Hz,2H),7.95　(s,1H),8.24　(d,J=8.7　Hz,2H),10.26　(s,1H)。
　実施例２－５９
　6－アミノ－4－（フラン－2－イル）－2－メトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000642
　2－フランアクリロニトリル（5.0　g,42.0　mmol）、およびマロノニトリル（2.77　g,42.0　mmol）のメタノール（200　mL）溶液にナトリウムメトキシド（2.27　g,42.0　mmol）を加え、加熱還流下で8時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；50-80%グラジエント）にて精製することにより、淡黄色個体（2.83　g）を得た。
　得られた化合物のトルエン（120　mL）溶液にDDQ（2.96　g,13.0mmol）を加え、加熱還流下で２時間撹拌した。反応溶液にジオキサン（100　mL）を加え、不溶物をろ別した後に、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール／水にて固化させることにより、表題化合物（2.75g,12.8　mmol,30%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR　(300MHz,DMSO-d6)　δ　3.60　(s,3H),6.03-6.09　(m,1H),6.33-6.35　(m,1H),7.55　(s,1H),8.02　(brs,1H),8.13　(brs,1H)。
　実施例２－６０
　4－アセトアミド－N－（5－シアノ－4－（フラン－2－イル）－6－メトキシピリジン－2－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000643
表題化合物は、6－アミノ－4－（フラン－2－イル）－2－メトキシニコチノニトリル、および対応するカルボン酸を用い、実施例２－２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.13　(s,3H),4.08　(s,3H),6.84　(dd,J=3.5,1.8　Hz,1H),7.51　(d,J=3.5　Hz,1H),7.75　(d,J=8.7　Hz,2H),8.02　(d,J=8.7　Hz,2H),8.08　(d,J=1.8　Hz,1H),8.38　(s,1H),10.34　(s,1H)。
　実施例２－６１
　4－ブロモ－N－（5－シアノ－4－（フラン－2－イル）－6－メトキシピリジン－2－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000644
表題化合物は、6－アミノ－4－（フラン－2－イル）－2－メトキシニコチノニトリル、および対応するカルボン酸を用い、実施例２－２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　4.08　(s,3H),6.85　(dd,J=3.6,1.6　Hz,1H),7.53　(d,J=3.6　Hz,1H),7.80　(d,J=8.5　Hz,2H),7.98　(d,J=8.5　Hz,2H),8.10　(d,J=1.6　Hz,1H),8.38　(s,1H),11.21　(s,1H)。
　実施例２－６２
　2－（4－アセトアミドフェニル）－N－（5－シアノ－4－（フラン－2－イル）－6－メトキシピリジン－2－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000645
表題化合物は、6－アミノ－4－（フラン－2－イル）－2－メトキシニコチノニトリル、および対応するカルボン酸を用い、実施例２－２６の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)　δ　2.15　(s,3H),3.76　(s,2H),3.99　(s,3H),6.58　(dd,J=3.2,1.3　Hz,1H),7.29　(d,J=8.4　Hz,2H),7.49　(d,J=3.2　Hz,1H),7.57-7.63　(m,3H),8.31　(s,1H),9.00　(s,1H),9.06　(s,1H)。
　実施例２－６３
　5－シアノ－4－（フラン－2－イル）－6－メトキシ－N－（4－メトキシベンジル）ピコリンアミド
　実施例２－６４
　4－（フラン－2－イル）－2－メトキシ－6－（4－メトキシベンジルアミノ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000646
　工程１：6－ブロモ－4－（フラン－2－イル）－2－メトキシニコチノニトリル
　6－アミノ－4－（フラン－2－イル）－2－メトキシニコチノニトリル（215mg,1.00　mmol）、およびヨウ化銅（186mg,1.30　mmol）のアセトニトリル（8mL）溶液に、亜硝酸　tert－ブチル（134　mg,0.152　mol）を加えて50℃で6時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムにて希釈した後、不溶物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；20-50%　グラジエント）にて精製し、表題化合物（148　mg,0.53　mmol,53%）を黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)　δ　4.07　(s,3H),6.60-6.61　(m,1H),7.57　(s,1H),7.59-7.62　(m,2H)。
　工程２：表題化合物
　6－ブロモ－4－（フラン－2－イル）－2－メトキシニコチノニトリル（50mg,0.179　mmol）、PdCl2(PPh3)2（19　mg,0.027　mmol）、ジフェニルフォスフィノプロパン（11.1　mg,0.027　mmol）、およびトリエチルアミン（90.6　mg,0.125　mmol）のDMF（2　mL）溶液に、4－メトキシベンジルアミン（27　mg,0.19　mol）を加えて80℃で6時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-50%　グラジエント）にて精製し、5－シアノ－4－（フラン－2－イル）－6－メトキシ－N－（4－メトキシベンジル）ピコリンアミド（21.0mg,0.057　mmol,32%）を淡黄色固体として、また4－（フラン－2－イル）－2－メトキシ－6－（4－メトキシベンジルアミノ）ニコチノニトリル（24.8　mg,0.074　mmol,41%）を黄色オイルとして得た。
　5－シアノ－4－（フラン－2－イル）－6－メトキシ－N－（4－メトキシベンジル）ピコリンアミドの物性データ：
1H-NMR(300MHz,CDCl3)　δ　3.84　(s,3H),4.10　(s,3H),4.66　(d,J=6.2　Hz,2H),6.67(dd,J=3.7,1.7　Hz,1H),6.93　(d,J=8.7　Hz,2H),7.33　(d,J=8.7　Hz,2H),7.65　(d,J=3.7　Hz,1H),7.72　(d,J=1.7　Hz,1H),7.96-7.99　(br　m,1H),8.34　(s,1H)。
　4－（フラン－2－イル）－2－メトキシ－6－（4－メトキシベンジルアミノ）ニコチノニトリルの物性データ：
1H-NMR(300MHz,CDCl3)　δ　3.84　(s,3H),4.01　(s,3H),4.55　(s,2H),6.47　(s,1H),6.57　(dd,J=3.6,1.8　Hz,1H),6.92　(d,J=8.7　Hz,2H),7.30　(d,J=8.7Hz,2H),7.51　(d,J=3.6　Hz,1H),7.55　(d,J=1.8　Hz,1H)。
　実施例２－６５
　N－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－メトキシピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000647
　4－アミノ－5－シアノ－6－メトキシピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネート（60　mg,0.202　mmol）、Pd(PPh3)4（11.6　mg,0.010　mmol）、および2ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（0.4　mL,0.808　mmol）のTHF（1.5　mL）溶液に、4－アセトアミドフェニルボロン酸　ピナコールエステル（79　mg,0.303　mol）を加え加熱還流下で4時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて固化させることにより、表題化合物（41　mg,0.145　mmol,72%）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.05　(s,3H),3.95　(s,3H),6.81　(s,1H),6.98　(br,2H),7.67　(d,J=8.7　Hz,2H),7.88　(d,J=8.7　Hz,2H),10.10　(s,1H)。
　実施例２－６６
　N－（4－（4－アセトアミド－5－シアノ－6－メトキシピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000648
表題化合物は、N－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－メトキシピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミドを用い、実施例２－２６の方法によりアセチル化して合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.08　(s,3H),2.49　(s,3H),4.08　(s,3H),7.74　(d,J=9.0Hz,2H),7.99-8.03　(m,3H),10.19　(s,1H),10.39　(s,1H)。
　実施例２－６７
　N－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000649
表題化合物は、実施例２－６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.35　(t,J=6.9　Hz,3H),2.07　(s,3H),4.46　(q,2H),6.81　(s,1H),6.97　(br,2H),7.68　(d,J=9.0　Hz,2H),7.87　(d,J=9.0　Hz,2H),10.11　(s,1H)。
　実施例２－６８
　4－アミノ－6－（4－アミノフェニル）－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000650
表題化合物は、実施例２－６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.34　(t,J=6.9　Hz,3H),4.42　(q,2H),5.57　(br,2H),6.59(d,J=8.7　Hz,2H),6.65　(s,1H),6.79　(br,2H),7.65　(d,J=8.7　Hz,2H)。
　実施例２－６９
　6－（4－アセチルピラジン－1－イル）－4－アミノ－2－エトキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000651
表題化合物は、実施例２－１４４の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.28　(t,J=6.9　Hz,3H),2.02　(s,3H),3.41-4.52　(m,8H),4.28　(q,2H),5.54　(s,1H),6.40　(br,2H)。
　実施例２－７０
　N－（4－（4－アミノ－6－クロロ－5－シアノピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000652
表題化合物は、4－アミノ－6－クロロ－5－シアノピリジン－2－イル　トリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例２－６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　2.07　(s,3H),7.11　(s,1H),7.42　(br,2H),7.70　(d,J=8.7　Hz,2H),7.84　(d,J=8.7　Hz,2H),10.16　(s,1H)。
　実施例２－７１
　N－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）フェニル）－2－（メチルスルホニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000653
表題化合物は、実施例２－６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=6.9　Hz,3H),3.11　(s,3H),4.32　(s,2H),4.47　(q,2H),6.83　(s,1H),7.00　(br,2H),7.70　(d,J=8.7　Hz,2H),7.93　(d,J=8.7　Hz,2H),10.61　(s,1H)。
　実施例２－７２
　N－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－エトキシピリジン－2－イル）フェニル）－2－シクロプロピルアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000654
表題化合物は、実施例２－６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　0.20　(m,2H),0.48　(m,2H),1.07　(m,1H),1.35　(t,J=6.9　Hz,3H),2.23　(d,J=6.9　Hz,2H),4.46　(q,2H),6.81　(s,1H),6.97　(br,2H),7.71　(d,J=8.7　Hz,2H),7.88　(d,J=8.7　Hz,2H),10.00(s,1H)。
　実施例２－７３
　4－アミノ－2－エトキシ－6－フェニルニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000655
表題化合物は、実施例２－６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.36　(t,J=6.9　Hz,3H),4.47　(q,2H),6.87　(s,1H),7.04　(br,2H),7.42-7.52　(m,3H),7.93　(d,J=8.4,1.8　Hz,2H)。
　実施例２－７４
　4－アミノ－6－（4－アミノフェニル）－2－イソプロポキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000656
表題化合物は、実施例２－６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　1.32　(d,J=6.0　Hz,6H),5.41　(m,1H),5.57　(br,2H),6.60　(d,J=8.7　Hz,2H),6.64　(s,1H),6.76　(br,1H),7.64　(d,J=8.7　Hz,2H)。
　実施例２－７５
　4－アミノ－6－（4－アミノフェニル）－2－プロポキシニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000657
表題化合物は、実施例２－６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　0.98　(t,J=6.9　Hz,3H),1.74　(m,2H),4.34　(t,2H),5.55　(br,2H),6.60　(d,J=8.7　Hz,2H),6.66　(s,1H),6.78　(br,2H),7.65(d,J=8.7　Hz,2H)。
　実施例２－７６
　4－アミノ－6－（4－アミノフェニル）－2－（シクロプロピルメトキシ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000658
表題化合物は、実施例２－６５の方法に準じて合成した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)　δ　0.35　(m,2H),0.55　(m,2H),1.28　(m,1H),4.23　(d,J=7.2　Hz,2H),5.55　(br,2H),6.60　(d,J=8.7　Hz,2H),6.66　(s,1H),6.78　(br,2H),7.64　(d,J=8.7　Hz,2H)。
　実施例２－７７
　N－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェノキシピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000659
表題化合物は、実施例２－６５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=303　(M+H)+.
LC/MS　tR=2.01　min。
　実施例２－７８
　N－（4－（4－アミノ－5－シアノ－6－フェニルピリジン－2－イル）フェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000660
表題化合物は、実施例２－６５の方法に準じて合成した。
MS　(ESI)m/z=329　(M+H)+.
LC/MS　tR=1.48　min。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108
　（実施例３）ＴＴＫアッセイおよびＡ５４９アッセイの結果
　以下にＴＴＫアッセイおよびＡ５４９アッセイの結果の代表的なものを示す。表中ＩＣ５０は、μＭで示す。
　表７
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　（実施例４）　CYP3A4蛍光MBI試験
　CYP3A4蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（BFC）がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（HFC）を生成する反応を指標として行った。
　反応条件は以下のとおり：基質、5.6　μmol/L　7-BFC；プレ反応時間、0または30分;　反応時間、15分;　反応温度、25℃（室温）;　CYP3A4含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時62.5　pmol/mL，反応時6.25　pmol/mL（10倍希釈時）；被検薬物濃度、0.625、1.25、2.50、5.00、10.0、20.0　μmol/L（6点）。
　96穴プレートにプレ反応液としてK-Pi緩衝液（pH　7.4）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5　mol/L　Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）=4:1を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5　mol/L　Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）=4:1を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7-HFCの蛍光値を測定した（Ex=420　nm、Em=535　nm）。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール（100%）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（%）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が5　μM以上の場合を(+)とし、3　μM以下の場合を(-)とした。
（結果）
1-330:　(-)
1-447:　(-)
1-494:　(-)
1-541:　(-)
1-550:　(-)
1-560:　(-)
1-566:　(-)
1-583:　(-)
1-597:　(-)
1-631:　(-)
1-646:　(-)
1-818:　(-)
1-821:　(-)
1-824:　(-)。
　（実施例５）　CYP阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル－水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、0.5　μmol/L　エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100　μmol/L　トルブタミド(CYP2C9)、50　μmol/L　S-メフェニトイン(CYP2C19)、5　μmol/L　デキストロメトルファン(CYP2D6)、1　μmol/L　テルフェナジン(CYP3A4);　反応時間、15分;　反応温度、37℃;　酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　0.2　mg　タンパク質/mL;　被検薬物濃度、1.0、5.0、10、20　μmol/L(４点)。
　96穴プレートに反応溶液として、50　mM　Hepes　緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1　(v/v)溶液を添加することで反応を停止した。3000　rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体　(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
（結果）
1-566:　5種(>　10　μM)
1-574:　5種(>　10　μM)
1-578:　5種(>　10　μM)
1-582:　5種(>　10　μM)
1-589:　5種(>　10　μM)
1-638:　5種(>　10　μM)
1-653:　5種(>　10　μM)
1-659:　5種(>　10　μM)
1-794:　5種(>　10　μM)
1-796:　5種(>　10　μM)
1-804:　5種(>　10　μM)。
　（実施例６）　FAT試験
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella　typhimurium　TA98株、TA100株）20　μLを10　mL液体栄養培地（2.5%　Oxoid　nutrient　broth　No.2）に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10分間）して培養液を除去し、9mLのMicro　F緩衝液(K2HPO4：3.5　g/L、KH2PO4：1　g/L、(NH4)2SO4：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25　g/L、MgSO4・7H20：0.1　g/L)に菌を懸濁し、110　mLのExposure培地(ビオチン：8　μg/mL、ヒスチジン：0.2　μg/mL、グルコース：8　mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50　μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25　μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド　DMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40　μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20　μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12　μLと試験菌液588　μL（代謝活性化条件では試験菌液498　μLとS9　mix　90　μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460　μLを、Indicator培地(ビオチン：8　μg/mL、ヒスチジン：0.2　μg/mL、グルコース：8　mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5　μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300　μLに混和し50　μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。
（結果）
1-427:　(-)
1-456:　(-)
1-463:　(-)
1-544:　(-)
1-560:　(-)
1-601:　(-)
1-631:　(-)
1-690:　(-)
1-711:　(-)
1-764:　(-)
1-771:　(-)。
　（実施例７）　溶解性試験
　化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10　mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6　μLをpH　6.8　人工腸液（0.2　mol/L　リン酸二水素カリウム試液　250　mL　に0.2　mol/L　NaOH　試液　118　mL、水を加えて1000　mLとした）594　μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水=1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
（結果）
1-137:　>10　μM
1-343:　>10　μM
1-687:　>10　μM
1-740:　>10　μM
1-757:　>10　μM
1-851:　>10　μM
1-859:　>10　μM。
　（実施例８）　代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム0.5　mgタンパク質/mLを含む0.2　mLの緩衝液（50　mmol/L　tris-HCl　pH7.4、　150　mmol/L　塩化カリウム、　10　mmol/L　塩化マグネシウム）中で、１　mmol/L　NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100　μLに反応液50　μLを添加、混合し、3000　rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
（結果）
1-510:　>90%
1-567:　>90%
1-627:　>90%
1-628:　>90%
1-691:　>90%
1-796:　>90%
1-804:　>90%
1-818:　>90%
1-851:　>90%
1-902:　>90%
1-908:　>90%。
　（実施例９）　hERG試験
　心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human　ether-a-go-go　related　gene(hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム(PatchXpress　7000A,　Axon　Instruments　Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80　mVの膜電位に保持した後、+50　mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50　mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度(1.0　μM)で溶解させた細胞外液(NaCl:137　mmol/L、KCl:4　mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8　mmol/L、MgCl2・6H2O:1　mmol/L、グルコース:10　mmol/L、HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic　acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸）:10　mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress　ver.　1、Molecular　Devices　Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%　ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
（結果）
1-456:　<10%
1-463:　<10%
1-574:　<10%
1-577:　<10%
1-628:　<10%
1-636:　<10%
1-656:　<10%
1-686:　<10%
1-711:　<10%
1-771:　<10%
1-781:　<10%。
　（実施例１０：製剤例１　　錠剤）
　常法により次の組成からなる錠剤を製造する。
本発明の化合物　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
馬鈴薯でんぷん　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１ｍｇ
タール色素　　　　　　　　　　　　　　　　微量。
　（実施例１１：製剤例２　　散剤）
　常法により次の組成からなる散剤を製造する。
本発明の化合物　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　２８０ｍｇ。
　（実施例１２：製剤例３　　シロップ剤）
　常法により次の組成からなるシロップ剤を製造する。
本発明の化合物　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
精製白糖　　　　　　　　　　　　　　　４０　ｇ
ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル　　　　　４０ｍｇ
ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル　　　　１０ｍｇ
チョコフレーバー　　　　　　　　　　０．１ｃｃ
これに水を加えて全量１００ｃｃとする。
　以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
　本発明は、ＴＴＫキナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。本発明の化合物は上述する実施例の記載の通り、優れたＴＴＫキナーゼ阻害作用を示す。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000661
    （式中、
    Ｒ１は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
    式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、
    式：－ＳＯ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、
    式：－ＳＯＲｆ（式中、Ｒｆは上記と同義である。）で示される基、
    式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたはＲｂとＲｃは窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）で示される基、
    式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは式：－ＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂとＲｃは上記と同義である。）で示される基、
    式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｇは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、Ｒｄは上記と同義である。）で示される基、
    式：－ＳＲｅ（式中、Ｒｅは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、
    または式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは上記と同義である。）で示される基であり、
    Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、
    式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記と同義である。）で示される基、
    または式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは上記と同義である。）で示される基であり、
    Ｒ３は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ４は水素、ハロゲンまたは式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは上記と同義である。）で示される基であり、
    Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
    式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは上記と同義である。）で示される基、
    式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記と同義である。）で示される基もしくは
    式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは上記と同義である。）で示される基
    または
    Ｒ４とＲ５は隣接する炭素原子と一緒になって置換または非置換の環を形成していてもよい。
    ただし、Ｒ５が式：－ＮＲｂＲｃで示される基であり、Ｒｂが水素、Ｒｃが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合は、Ｒ３は非置換のアミノであり、
    Ｒ１が式：－ＳＲｅ（式中、Ｒｅは上記と同義である。）で示される基である場合は、Ｒ５は式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは上記と同義である。）で示される基ではなく、
    Ｒ１～Ｒ５のうち水素の数は２以下である。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
  2. Ｒ１が置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは請求項１と同義である。）で示される基、
    または
    式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは請求項１と同義である。）で示される基であり、
    Ｒ２が置換もしくは非置換のヘテロアリール、シアノまたはニトロであり、
    Ｒ３が水素または置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ５が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
    式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは請求項１と同義である。）で示される基または
    式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは請求項１と同義である。）で示される基である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
  3. Ｒ３が置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは請求項１と同義である。）で示される基または式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは請求項１と同義である。）で示される基である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
  4. Ｒ５が式：－ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂは請求項１と同義であり、Ｒｃが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で示される基または式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で示される基である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物。
  5. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000662

    （式中、
    Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
    式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－ＳＯ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－ＳＲｅ（式中、Ｒｅは請求項１と同義である。）で示される基、
    または
    式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは請求項１と同義である。）で示される基であり、
    Ｒ２は置換もしくは非置換のヘテロアリール、シアノまたはニトロであり、
    Ｒ３は水素、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ４は水素、ハロゲンまたは式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは請求項１と同義である。）で示される基であり、
    Ｒ５は水素、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
    式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは請求項１と同義である。）で示される基、
    または
    Ｒ４とＲ５は隣接する炭素原子と一緒になって置換または非置換の環を形成していてもよい。
    ただし、Ｒ５が式：－ＮＲｂＲｃであり、Ｒｂが水素、Ｒｃが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合は、Ｒ３は非置換のアミノであり、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同時に水素ではない。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ２がシアノまたはニトロであり、Ｒ３が水素または置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が式：－ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂが請求項１と同義であり、Ｒｃが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基である、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｒ５が式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000663

    （式中、ＲＡ１およびＲＡ２は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
    式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－ＳＯ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－ＳＲｅ（式中、Ｒｅは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは請求項１と同義である。）で示される基、
    またはＲＡ２はＲＡ１が結合している炭素の隣接炭素原子に結合し、ＲＡ１と一緒になって置換または非置換の環を形成していてもよく、
    ｎは１～４の整数であり、
    ＲＢは水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルである。）で示される基である、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ５が式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000664
     （式中、ＲＡ１およびＲＡ２は請求項７と同義である。）で示される基である、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. Ｒ５が式（ＩＩＩ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000665
    （式中、ＲＡ１およびＲＡ２は請求項７と同義である。）で示される基である、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. ＲＡ１が置換もしくは非置換のヘテロアリール、式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは請求項１と同義である。）で示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは請求項１と同義である。）で示される基、置換もしくは非置換のアルケニル、式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは請求項１と同義である。）で示される基または置換もしくは非置換のアルキルであり、ＲＡ２が式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは請求項１と同義である。）で示される基、式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは請求項１と同義である。）で示される基、式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは請求項１と同義である。）で示される基、式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは請求項１と同義である。）で示される基、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｒ１が式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは請求項１と同義である。）で示される基または式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは請求項１と同義である。）で示される基である、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｒａが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒｂが水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールであり、Ｒｃが水素または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. Ｒ２がシアノである、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  14. Ｒ２がニトロである、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  15. Ｒ３が置換もしくは非置換のアミノである、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  16. Ｒ３が水素である、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  17. Ｒ２がシアノまたはニトロであり、Ｒ３が置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が置換または非置換のアリールである、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  18. Ｒ２がシアノまたはニトロであり、Ｒ３が置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ４とＲ５が隣接する炭素原子と一緒になって、式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000666

    （式中、Ｘは－ＮＨ－、－Ｏ－または－ＣＨ２－であり、ＲＤは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、式：－ＯＲａ（式中、Ｒａは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－ＳＯ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（式中、ＲｇおよびＲｄは請求項１と同義である。）で示される基、
    式：－ＳＲｅ（式中、Ｒｅは請求項１と同義である。）で示される基または
    式：－Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｇおよびＲｆは請求項１と同義である。）で示される基であり、ｍは０～４の整数である、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  19. 請求項５～１８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  20. ＴＴＫ阻害剤である請求項１９記載の医薬組成物。
  21. がんの治療および／または予防のための、請求項１～４、１９および２０のいずれかに記載の医薬組成物。
  22. 請求項５～１８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、がんの予防または治療方法。
  23. がんの治療薬および／または予防薬の製造のための、請求項５～１８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
  24. がんの治療および／または予防のための、請求項５～１８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  25. 請求項１～４のいずれかに記載のＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物を投与することを特徴とする、がんの予防または治療方法。
PCT/JP2009/003276 2008-07-14 2009-07-13 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体 WO2010007756A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-182594 2008-07-14
JP2008182594 2008-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010007756A1 true WO2010007756A1 (ja) 2010-01-21

Family

ID=41550168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/003276 WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2009-07-13 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW201028381A (ja)
WO (1) WO2010007756A1 (ja)

Cited By (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011016472A1 (ja) * 2009-08-06 2011-02-10 オンコセラピー・サイエンス株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
WO2011144891A1 (en) * 2010-05-18 2011-11-24 Syngenta Limited Chemical compounds
US8207164B2 (en) 2009-07-24 2012-06-26 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
WO2012168721A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Materials and methods for treating pten mutated or deficient cancer
WO2012171337A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
WO2013106614A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
US8637508B2 (en) 2011-01-13 2014-01-28 Novartis Ag Heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
CN103814020A (zh) * 2011-06-17 2014-05-21 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US8883438B2 (en) 2009-10-21 2014-11-11 Agios Pharmaceuticals, Inc. Method for diagnosing cell proliferation disorders having a neoactive mutation at residue 97 of isocitrate dehydrogenase 1
EP2820018A1 (en) * 2012-03-02 2015-01-07 Genentech, Inc. Amido-benzyl sulfone and sulfoxide derivatives
JP2015531368A (ja) * 2012-09-28 2015-11-02 アビバックス 新規抗浸潤化合物
US9434979B2 (en) 2009-10-21 2016-09-06 Shin-San Michael Su Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US9662327B2 (en) 2011-06-17 2017-05-30 Agios Pharmaceuticals, Inc Phenyl and pyridinyl substituted piperidines and piperazines as inhibitors of IDH1 mutants and their use in treating cancer
US9732062B2 (en) 2012-01-06 2017-08-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9951069B1 (en) 2017-01-11 2018-04-24 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US9968595B2 (en) 2014-03-14 2018-05-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
US9980961B2 (en) 2011-05-03 2018-05-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
US10017495B2 (en) 2013-07-11 2018-07-10 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US10029987B2 (en) 2009-06-29 2018-07-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US10202339B2 (en) 2012-10-15 2019-02-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
JP2019517596A (ja) * 2016-06-13 2019-06-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｄｎｍｔ１の阻害剤としての置換ピリジン
US10329270B2 (en) 2013-10-21 2019-06-25 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as BTK inhibitors and uses thereof
US10376510B2 (en) 2013-07-11 2019-08-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
CN110382464A (zh) * 2017-02-07 2019-10-25 欧比力克治疗公司 烃基磺酰基取代的吡啶和其在癌症治疗中的用途
US10457679B2 (en) 2015-09-17 2019-10-29 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
US10610125B2 (en) 2009-03-13 2020-04-07 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
US10653710B2 (en) 2015-10-15 2020-05-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating malignancies
US10689414B2 (en) 2013-07-25 2020-06-23 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN111559977A (zh) * 2020-06-04 2020-08-21 广州市朝利良生物科技有限公司 一类小分子化合物及其在制备抗肿瘤转移药物中应用
CN111808080A (zh) * 2019-04-12 2020-10-23 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代的吡啶或嘧啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US10919902B2 (en) 2015-07-06 2021-02-16 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
CN112979621A (zh) * 2021-03-11 2021-06-18 西华大学 2,3,4,6-四取代吡啶类化合物及其在农药中的用途
CN113004263A (zh) * 2021-03-11 2021-06-22 西华大学 4-噻吩环取代的吡啶衍生物及其在农药中的用途
CN113121528A (zh) * 2020-01-15 2021-07-16 中国科学院上海药物研究所 多靶点抑制作用化合物、组合物、功能分子及其应用
US11168068B2 (en) 2016-07-18 2021-11-09 Janssen Pharmaceutica Nv Tau PET imaging ligands
US11225475B2 (en) 2017-08-07 2022-01-18 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase
US11234976B2 (en) 2015-06-11 2022-02-01 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
US11419859B2 (en) 2015-10-15 2022-08-23 Servier Pharmaceuticals Llc Combination therapy for treating malignancies
US11844758B2 (en) 2013-07-11 2023-12-19 Servier Pharmaceuticals Llc Therapeutically active compounds and their methods of use
US11919862B1 (en) 2023-10-31 2024-03-05 King Faisal University 6′-(4-bromophenyl)-2′-ethoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitrile as an antioxidant
US11919861B1 (en) 2023-11-02 2024-03-05 King Faisal University 6′-(2-bromophenyl)-2′-ethoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitrile as an antioxidant compound
US11925630B1 (en) 2023-11-01 2024-03-12 King Faisal University 6′-(2-bromophenyl)-2′-methoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitrile as an antioxidant compound
US11926593B1 (en) 2023-11-01 2024-03-12 King Faisal University 6′-(3-bromophenyl)-2′-methoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitrile as an antioxidant compound
US11926594B1 (en) 2023-11-01 2024-03-12 King Faisal University 6′-(3-bromophenyl)-2′-ethoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitrile as an antioxidant compound

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103570594A (zh) * 2012-08-01 2014-02-12 苏州迈泰生物技术有限公司 二芳基胺类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CN103626746B (zh) * 2013-09-30 2016-03-02 山东省科学院新材料研究所 一种atp酶抑制剂化合物的制备方法
CN104151216B (zh) * 2014-08-22 2016-08-17 山东铂源药业有限公司 一种拉帕替尼侧链的合成方法
CN107805212B (zh) * 2017-11-03 2021-08-20 宿迁德威化工股份有限公司 一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法
CN109627163B (zh) * 2018-12-18 2021-03-09 浙江工业大学 苯酚类化合物邻位直接烯烃化方法及烯烃化苯酚类化合物

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002114777A (ja) * 2000-09-22 2002-04-16 Bayer Ag ピリジン誘導体
JP2004526716A (ja) * 2001-02-21 2004-09-02 カイロン コーポレイション 診断におけるｔｔｋおよび癌における治療標的としてのｔｔｋ
US20060173050A1 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Gang Liu Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases
JP2006519760A (ja) * 2002-12-12 2006-08-31 ファルマシア・コーポレーション アミノシアノピリジン系のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２阻害薬
WO2006118231A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途
WO2007018319A1 (ja) * 2005-08-11 2007-02-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited ピリジルフェノール化合物およびその用途
WO2007124546A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Avexa Limited Integrase inhibitors 3
WO2009032703A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2- (het) arylamino-6-aminopyridine derivatives and fused forms thereof as anaplastic lymphoma kinase inhibitors

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002114777A (ja) * 2000-09-22 2002-04-16 Bayer Ag ピリジン誘導体
JP2004526716A (ja) * 2001-02-21 2004-09-02 カイロン コーポレイション 診断におけるｔｔｋおよび癌における治療標的としてのｔｔｋ
JP2006519760A (ja) * 2002-12-12 2006-08-31 ファルマシア・コーポレーション アミノシアノピリジン系のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２阻害薬
US20060173050A1 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Gang Liu Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases
WO2006118231A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途
WO2007018319A1 (ja) * 2005-08-11 2007-02-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited ピリジルフェノール化合物およびその用途
WO2007124546A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Avexa Limited Integrase inhibitors 3
WO2009032703A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2- (het) arylamino-6-aminopyridine derivatives and fused forms thereof as anaplastic lymphoma kinase inhibitors

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BASTA, A.H. ET AL.: "Fluorescence Behavior of New 3-Pyridinecarbonitrile Containing Compounds and their Application in Security Paper", DYES AND PIGMENTS, vol. 54, 2002, pages 1 - 10 *
BREUER, S.W. ET AL.: "The Formation of 4,6-Diamino-2-(phenylthio)pyridine-3- carbonitrile", JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH, SYNOPSES, vol. 12, 1992, pages 412 - 413 *
MILLS, G.B. ET AL.: "Expression of TTK, a Novel Human Protein Kinase, Is Associated with Cell Proliferation", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 267, no. 22, 1992, pages 16000 - 16006 *
MISHRIKY, M. ET AL.: "Synthetic Approaches towards 5H-Indeno[1,2-b]pyridines", JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH, SYNOPSES, vol. 9, 1997, pages 316 - 317 *
PAUL, S. ET AL.: "Improved Synthesis of 2-Amino-3-cyanopyridines in Solvent Free Conditions under Microwave Irradiation", JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH, SYNOPSES, vol. 6, 1998, pages 330 - 331 *
SINGH, G. ET AL.: "Synthesis of some 5-Furfuryl Pyrido[2,3-d]Pyrimidines as Possible Antitumor & Anticancer Agents", PHOSPHORUS, SULFUR AND SILICON, vol. 133, 1998, pages 83 - 93 *
SZCZEPANLIEWICZ, B.W. ET AL.: "Aminopyridine- Based c-Jun N-Terminal Kinase Inhibitors with Cellular Activity and Minimal Cross-Kinase Activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 49, no. 12, 2006, pages 3563 - 3580 *

Cited By (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10610125B2 (en) 2009-03-13 2020-04-07 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
USRE49582E1 (en) 2009-06-29 2023-07-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US10988448B2 (en) 2009-06-29 2021-04-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US10029987B2 (en) 2009-06-29 2018-07-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US11866411B2 (en) 2009-06-29 2024-01-09 Agios Pharmaceutical, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US8207164B2 (en) 2009-07-24 2012-06-26 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8846658B2 (en) 2009-07-24 2014-09-30 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
WO2011016472A1 (ja) * 2009-08-06 2011-02-10 オンコセラピー・サイエンス株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
US9982309B2 (en) 2009-10-21 2018-05-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Method for treating cell proliferation related disorders
US9434979B2 (en) 2009-10-21 2016-09-06 Shin-San Michael Su Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
US10711314B2 (en) 2009-10-21 2020-07-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for diagnosing IDH-mutant cell proliferation disorders
US8883438B2 (en) 2009-10-21 2014-11-11 Agios Pharmaceuticals, Inc. Method for diagnosing cell proliferation disorders having a neoactive mutation at residue 97 of isocitrate dehydrogenase 1
CN102971295A (zh) * 2010-05-18 2013-03-13 先正达有限公司 化学化合物
WO2011144891A1 (en) * 2010-05-18 2011-11-24 Syngenta Limited Chemical compounds
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
US9550758B2 (en) 2011-01-13 2017-01-24 Novartis Ag Heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US10301296B2 (en) 2011-01-13 2019-05-28 Novartis Ag Heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US10683287B2 (en) 2011-01-13 2020-06-16 Novartis Ag Heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8865712B2 (en) 2011-01-13 2014-10-21 Novartis Ag Heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8637508B2 (en) 2011-01-13 2014-01-28 Novartis Ag Heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US10035794B2 (en) 2011-01-13 2018-07-31 Novartis Ag Heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US9980961B2 (en) 2011-05-03 2018-05-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
US10632114B2 (en) 2011-05-03 2020-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
US11793806B2 (en) 2011-05-03 2023-10-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
WO2012168721A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Materials and methods for treating pten mutated or deficient cancer
CN103814020A (zh) * 2011-06-17 2014-05-21 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2012171337A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US9856279B2 (en) 2011-06-17 2018-01-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US9662327B2 (en) 2011-06-17 2017-05-30 Agios Pharmaceuticals, Inc Phenyl and pyridinyl substituted piperidines and piperazines as inhibitors of IDH1 mutants and their use in treating cancer
AU2012269648B2 (en) * 2011-06-17 2017-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
JP2014519518A (ja) * 2011-06-17 2014-08-14 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療活性組成物およびそれらの使用方法
US9732062B2 (en) 2012-01-06 2017-08-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US10294215B2 (en) 2012-01-06 2019-05-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US11505538B1 (en) 2012-01-06 2022-11-22 Servier Pharmaceuticals Llc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2013106614A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
US10640534B2 (en) 2012-01-19 2020-05-05 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US10717764B2 (en) 2012-01-19 2020-07-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US11667673B2 (en) 2012-01-19 2023-06-06 Servier Pharmaceuticals Llc Therapeutically active compounds and their methods of use
US9850277B2 (en) 2012-01-19 2017-12-26 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2820018A4 (en) * 2012-03-02 2015-09-02 Genentech Inc AMIDO-BENZYLIC SULFOXIDE AND SULFONES DERIVATIVES
EP2820018A1 (en) * 2012-03-02 2015-01-07 Genentech, Inc. Amido-benzyl sulfone and sulfoxide derivatives
JP2015508784A (ja) * 2012-03-02 2015-03-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド アミド−ベンジルスルホン及びスルホキシド誘導体
US10696692B2 (en) 2012-03-02 2020-06-30 Forma Tm, Llc Amido-benzyl sulfone and sulfoxide derivates
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
JP2015531368A (ja) * 2012-09-28 2015-11-02 アビバックス 新規抗浸潤化合物
US10202339B2 (en) 2012-10-15 2019-02-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US10376510B2 (en) 2013-07-11 2019-08-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US10172864B2 (en) 2013-07-11 2019-01-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US11844758B2 (en) 2013-07-11 2023-12-19 Servier Pharmaceuticals Llc Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US10028961B2 (en) 2013-07-11 2018-07-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US10017495B2 (en) 2013-07-11 2018-07-10 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US10946023B2 (en) 2013-07-11 2021-03-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US11021515B2 (en) 2013-07-25 2021-06-01 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US10689414B2 (en) 2013-07-25 2020-06-23 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US10329270B2 (en) 2013-10-21 2019-06-25 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as BTK inhibitors and uses thereof
US10799490B2 (en) 2014-03-14 2020-10-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
US11504361B2 (en) 2014-03-14 2022-11-22 Servier Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
US10449184B2 (en) 2014-03-14 2019-10-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
US9968595B2 (en) 2014-03-14 2018-05-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
US11234976B2 (en) 2015-06-11 2022-02-01 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
US10919902B2 (en) 2015-07-06 2021-02-16 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
US11858939B2 (en) 2015-07-06 2024-01-02 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US10882858B2 (en) 2015-09-17 2021-01-05 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
US10457679B2 (en) 2015-09-17 2019-10-29 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
US11613539B2 (en) 2015-09-17 2023-03-28 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
US11419859B2 (en) 2015-10-15 2022-08-23 Servier Pharmaceuticals Llc Combination therapy for treating malignancies
US10653710B2 (en) 2015-10-15 2020-05-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating malignancies
JP7051829B2 (ja) 2016-06-13 2022-04-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｄｎｍｔ１の阻害剤としての置換ピリジン
JP2019517596A (ja) * 2016-06-13 2019-06-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｄｎｍｔ１の阻害剤としての置換ピリジン
US11168068B2 (en) 2016-07-18 2021-11-09 Janssen Pharmaceutica Nv Tau PET imaging ligands
US10696673B2 (en) 2017-01-11 2020-06-30 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US9951069B1 (en) 2017-01-11 2018-04-24 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11225479B2 (en) 2017-01-11 2022-01-18 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10519149B2 (en) 2017-01-11 2019-12-31 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11286256B2 (en) 2017-01-11 2022-03-29 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10793567B2 (en) 2017-01-11 2020-10-06 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
CN110382464A (zh) * 2017-02-07 2019-10-25 欧比力克治疗公司 烃基磺酰基取代的吡啶和其在癌症治疗中的用途
US11912702B2 (en) 2017-08-07 2024-02-27 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase
US11225475B2 (en) 2017-08-07 2022-01-18 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase
CN109651358A (zh) * 2017-10-11 2019-04-19 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN109651358B (zh) * 2017-10-11 2023-04-07 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
CN111808080A (zh) * 2019-04-12 2020-10-23 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代的吡啶或嘧啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111808080B (zh) * 2019-04-12 2024-03-08 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代的吡啶或嘧啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021143729A1 (zh) * 2020-01-15 2021-07-22 中国科学院上海药物研究所 多靶点抑制作用化合物、组合物、功能分子及其应用
CN113121528A (zh) * 2020-01-15 2021-07-16 中国科学院上海药物研究所 多靶点抑制作用化合物、组合物、功能分子及其应用
CN111559977A (zh) * 2020-06-04 2020-08-21 广州市朝利良生物科技有限公司 一类小分子化合物及其在制备抗肿瘤转移药物中应用
CN111559977B (zh) * 2020-06-04 2021-06-22 广州市朝利良生物科技有限公司 一类小分子化合物及其在制备抗肿瘤转移药物中应用
WO2021244559A1 (zh) * 2020-06-04 2021-12-09 广州市朝利良生物科技有限公司 一种小分子化合物及其在制备抗肿瘤转移药物中的应用
CN112979621B (zh) * 2021-03-11 2023-08-29 山东淏源生物科技有限公司 2,3,4,6-四取代吡啶类化合物及其在农药中的用途
CN112979621A (zh) * 2021-03-11 2021-06-18 西华大学 2,3,4,6-四取代吡啶类化合物及其在农药中的用途
CN113004263B (zh) * 2021-03-11 2024-01-26 陕西大美化工科技有限公司 4-噻吩环取代的吡啶衍生物及其在农药中的用途
CN113004263A (zh) * 2021-03-11 2021-06-22 西华大学 4-噻吩环取代的吡啶衍生物及其在农药中的用途
US11919862B1 (en) 2023-10-31 2024-03-05 King Faisal University 6′-(4-bromophenyl)-2′-ethoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitrile as an antioxidant
US11925630B1 (en) 2023-11-01 2024-03-12 King Faisal University 6′-(2-bromophenyl)-2′-methoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitrile as an antioxidant compound
US11926593B1 (en) 2023-11-01 2024-03-12 King Faisal University 6′-(3-bromophenyl)-2′-methoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitrile as an antioxidant compound
US11926594B1 (en) 2023-11-01 2024-03-12 King Faisal University 6′-(3-bromophenyl)-2′-ethoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitrile as an antioxidant compound
US11919861B1 (en) 2023-11-02 2024-03-05 King Faisal University 6′-(2-bromophenyl)-2′-ethoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitrile as an antioxidant compound

Also Published As

Publication number Publication date
TW201028381A (en) 2010-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2010007756A1 (ja) Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
CA2752269C (en) Novel triazine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
CA2751141C (en) Inhibitors of jun n-terminal kinase
CA2861202C (en) Nicotinamide derivatives or salt thereof having syk-inhibitory activity
JP2010111624A (ja) Ｔｔｋ阻害作用を有するインダゾール誘導体
US8163756B2 (en) Enzyme modulators and treatments
CA2961793C (en) Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US8785445B2 (en) 7-phenoxychroman carboxylic acid derivatives
RU2559895C2 (ru) Азотосодержащие производные гетероарилов
EP1820504A1 (en) Imine compound
JP2011246389A (ja) Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体
TW201018691A (en) Ring-fused azole derivative having pI3k-inhibiting activity
WO2015074064A2 (en) Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
AU2016233568A1 (en) Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors
TW201016702A (en) Novel pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
JP2015025014A (ja) キナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
CN102753545A (zh) 具有血管内皮脂酶抑制活性的噁二唑衍生物
AU2003294329A1 (en) Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
CN101360740A (zh) 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
JP2007522142A (ja) Ｉｋｋ３に対して活性を有するベンゾイミダゾール置換チオフェン誘導体
AU2006322094A1 (en) Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
AU2018256931B2 (en) Propionic acid derivatives and methods of use thereof
CA3114883A1 (en) Matriptase 2 inhibitors and uses thereof
WO2019089670A1 (en) Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
JP2024037913A (ja) 化合物及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09797685

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09797685

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP