WO2010000856A1 - Verfahren zur herstellung von aminobiphenylen - Google Patents

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WO2010000856A1
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aryl
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hydrogen
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Markus Heinrich
Alexander Wetzel
Michael Keil
Michael Rack
Thomas Zierke
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Basf Se
Technische Universität München
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    • C07D213/81—Amides; Imides
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of substituted aminobiphenyls, in particular of 2-aminobiphenyls and to a process for the preparation of (het) arylamides of such aminobiphenyls, especially 2-aminobiphenyls.
  • Organometallic methods are of great interest, in particular, as pharmaceuticals and pesticides and as precursors of such active substances.
  • organometallic methods are available that provide efficient access to a variety of biphenyl derivatives.
  • organometallic methods also have some disadvantages.
  • their attractiveness is reduced by high costs, especially in palladium-catalyzed reactions, lack of environmental compatibility, as in the case of nickel, and low maturity, especially in catalysis with cobalt and iron compounds.
  • processes based on the addition of aryl radicals to aryl compounds have received little attention in the recent past.
  • Core-substituted 2-aminobiphenyls are important precursors for aryl and hetarylca- bonklareamide, which are used as fungicides and for the boscalid is a prominent member.
  • the object of the present invention was to provide processes which are simple to carry out for the preparation of ring-substituted aminobiphenyls, in particular 2-aminobiphenyls, and for the preparation of (het) arylcarboxamides derived therefrom. These procedures should also be cost-effective and based on selective implementation. The object is achieved by the methods described in more detail below.
  • the present invention is a process for the preparation of amino biphenyls of the general formula (I),
  • n O, 1, 2 or 3;
  • each R 1 independently represents halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -
  • A is hydrogen, NR 5 R 6 , (NR 7 R 8 R 9 ) + V-, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, -C 4 alkylcarbonyl, Ci-C4-haloalkylcarbonyl, nitro, hydroxy, SO 3 R 3, COOR 2, CONR 10 R 11, COR 4, aryl or aryloxy, where the
  • Aryl group in the two last-mentioned radicals optionally have 1, 2, 3 or 4 substituents, which are selected from halogen, CrC 4 -AI kyl, -C 4 - haloalkyl, -C 4 alkoxy and -C 4 haloalkoxy; and
  • E is hydrogen, halogen, CrC 4 -AI kyl, -C 4 haloalkyl, CrC 4 hydroxyalkyl, C 3 - C ⁇ cycloalkyl, aryl or 5- or 6-membered hetaryl having 1, 2 or 3 heteroatoms which are selected from N, O and S as ring members, where the aryl and the hetaryl may have 1, 2, 3, 4 or 5 carry substituents which are selected from halogen, CrC 4 -AI kyl, -C 4 haloalkyl, CrC 4 - Alkoxy and CrC 4 haloalkoxy; wherein
  • each R 2 is independently hydrogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, -C 4 - hydroxyalkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C kinyl 4 -alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, Aryl, 5- or
  • 6-membered hetaryl having 1, 2 or heteroatoms selected from N, O and S as ring members or a cation equivalent;
  • R 3 is hydrogen, Ci -C4 -alkyl, Ci-C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 - hydroxyalkyl, C 2 -C 4 - alkenyl, C 2 -C 4 -alkyl kinyl, C 3 -C 6 Cycloalkyl, aryl, 5- or 6-membered hetaryl having 1, 2 or heteroatoms selected from N, O and S as ring members;
  • R 4 represents hydrogen, Ci-C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 - hydroxyalkyl, C 2 -C 4 - alkenyl, C 2 -C 4 -alkyl kinyl, C 3 -C 6 Cycloalkyl, aryl, 5- or 6-membered hetaryl having 1, 2 or heteroatoms selected from N, O and S as ring members;
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, Ci-Cio-alkyl, C3-C4-alkenyl, Cs-Cio-cycloalkyl, Ci-C4-alkylcarbonyl, Ci-C4-haloalkylcarbonyl, C 3 -C 4 -
  • R 7 , R 8 and R 9 independently of one another are C 1 -C 10 -alkyl
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, C 1 -C 10 -haloalkyl,
  • Ci-Cio-hydroxyalkyl C 3 -C 4 alkenyl, C 3 -C 4 -alkyl kinyl, C 3 -Cio cycloalkyl, C1-C4-alkylcarbonyl, Ci-C4-haloalkylcarbonyl, C 3 -C 4 alkenylcarbonyl , C1-C4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 -Haloalkoxycarbonyl, C 3 -C 4 alkenyloxycarbonyl, C 4 d- -Al kylsu If onyl, Ci-C 4 -Halolkylsulfonyl, aryl, aryl-Ci-C 4 alkyl, Arylcarbonyl, aryloxycarbonyl, arylmethoxycarbonyl or 5- or 6-membered hetaryl with
  • substituents each carry 1, 2, 3 or 4 substituents which are selected from halogen, nitro, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -haloalkoxy;
  • R 12 , R 13 and R 14 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl or aryl;
  • V denotes a monovalent anion or the monovalent anion equivalent part of a polyvalent anion
  • a ' has one of the meanings given for A, with the proviso that
  • a 'does not stand for hydrogen
  • X denotes a monovalent anion or the monovalent anion equivalent part of a polyvalent anion
  • step (ii) optionally converting the aminobiphenyl of the formula (I 1 ) obtained in step (i) into an aminobiphenyl of the formula (I) in which A is hydrogen.
  • method A this method will be referred to as method A.
  • the prefix C x -Cy denotes the number of possible carbon atoms in each case.
  • halogen refers to each of fluorine, bromine, chlorine or iodine, especially fluorine, chlorine or bromine.
  • C 1 -C 4 -alkyl denotes a linear or branched alkyl radical comprising 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (isopropyl), butyl, 1-methylpropyl (sec-butyl), 2- Methylpropyl (isobutyl) or 1, 1-dimethylethyl (tert-butyl).
  • C 1 -C 10 -alkyl denotes a linear or branched alkyl radical comprising 1 to 10 carbon atoms. Examples are, besides the radicals mentioned for C 1 -C 4 -alkyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 2-ethylhexyl, nonyl, decyl, 2-propylheptyl and positional isomers thereof.
  • C 1 -C 4 -haloalkyl as used herein and in the haloalkyl moieties of CrC 4 -haloalkoxy describes straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, the hydrogen atoms of these groups being partially or completely replaced by halogen atoms.
  • C 1 -C 4 -hydroxyalkyl describes straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, one hydrogen atom of these groups having been replaced by an OH group, examples of which are hydroxymethyl, 1- and 2-hydroxyethyl, 1-, 2- and 2-hydroxyethyl 3-hydroxypropyl, 1-, 2- and 3-hydroxyprop-2-yl, 1-, 2-, 3- and 4-hydroxybutyl and positional isomers thereof.
  • C3-C4 alkenyl denotes a monounsaturated, linear or branched aliphatic radical having 3 or 4 carbon atoms.
  • propen-1-yl propen-2-yl (AIIyI), but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, but-1-en-3-yl, butyne 1-en-4-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, but-2-en-4-yl, 2-methylprop-1-en-1-yl, 2-methylprop-2-en-1-yl and the like.
  • C3-C4 alkynyl refers to a linear or branched aliphatic radical having a triple bond and 3 or 4 carbon atoms. Examples of these are propyn-1-yl, propargyl and butynyl.
  • C 2 -C 4 alkynyl refers to a linear or branched aliphatic radical having one triple bond and 2, 3 or 4 carbon atoms. Examples of these are ethynyl, propyn-1-yl, propargyl and butynyl.
  • Cs-C ⁇ -cycloalkyl denotes a saturated alicyclic radical having 3 to 6 carbon atoms as ring members. Examples are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the cycloalkyl radicals may carry 1, 2 or 3 substituents which are selected from C 1 -C 4 -alkyl and halogen.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl denotes a saturated alicyclic radical having 3 to 10 carbon atoms as ring members. Examples are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and cyclodecyl.
  • the cycloalkyl radicals can carry 1, 2 or 3 substituents which are selected from C 1 -C 4 -alkyl and halogen.
  • C 1 -C 4 -alkoxy denotes straight-chain or branched saturated alkyl groups comprising 1 to 4 carbon atoms which are bonded via an oxygen atom.
  • Examples of C 1 -C 4 -alkoxy are methoxy, ethoxy, n-propoxy, 1-methylethoxy (isopropoxy), n-butoxy, 1-methylpropoxy (sec-butoxy), 2-methylpropoxy (isobutoxy) and 1, 1-dimethylethoxy (tert butoxy).
  • C 1 -C 4 haloalkoxy describes straight-chain or branched saturated haloalkyl groups comprising 1 to 4 carbon atoms which are bonded via an oxygen atom. Examples of these are chloromethoxy, bromomethoxy, dichloromethoxy,
  • Trichloromethoxy fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorofluoromethoxy, dichlorofluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-chloroethoxy, 1-bromoethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-2- fluoroethoxy, 2-chloro-2,2-difluoroethoxy, 2,2-dichloro-2-fluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 1-chloro-1, 2,2- trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy, 3,3,3-
  • C 1 -C 4 -alkylthio denotes straight-chain or branched saturated alkyl groups comprising 1 to 4 carbon atoms which are bonded via a sulfur atom.
  • Examples of C 1 -C 4 -alkylthio are methylthio, ethylthio, n-propylthio,
  • C 1 -C 4 haloalkylthio describes straight-chain or branched saturated haloalkyl groups comprising 1 to 4 carbon atoms which are bonded via a sulfur atom. Examples thereof are chloromethylthio, bromomethylthio, dichloromethylthio, trichloromethylthio, fluoromethylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, chlorofluoromethylthio, dichlorofluoromethylthio, chlorodifluoromethylthio, 1-chloroethylthio, 1-bromoethylthio, 1-fluoroethylthio, 2-fluoroethylthio, 2,2-difluoroethylthio, 2,2 , 2-trifluoroethylthio, 2-chloro-2-fluoroethylthio, 2-chloro-2,2-difluoroethylthio, 2,2-dichloro-2
  • C 1 -C 4 -alkylcarbonyl denotes alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms bonded via a carbonyl group. Examples of these are methylcarbonyl (acetyl), ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
  • C 1 -C 4 haloalkylcarbonyl denotes haloalkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms attached via a carbonyl group. Examples thereof are fluoromethylcarbonyl, difluoromethylcarbonyl, trifluoromethylcarbonyl, 1-fluoroethylcarbonyl, 2-fluoroethylcarbonyl, 1,1-difluoroethylcarbonyl, 2,2-difluoroethylcarbonyl, 2,2,2-trifluoroethylcarbonyl, pentafluoroethylcarbonyl and the like.
  • C3-C4 alkenylcarbonyl denotes alkenyl radicals having 3 or 4 carbon atoms attached via a carbonyl group.
  • Examples of these are propene-1-ylcarbonyl, propen-2-ylcarbonyl (allylcarbonyl), but-1-en-1-ylcarbonyl, but-1-en-2-ylcarbonyl, but-1-en-3-ylcarbonyl, butylene 1-en-4-ylcarbonyl, but-2-en-1-ylcarbonyl, but-2-ene-2-ylcarbonyl, but-2-en-4-ylcarbonyl, 2-methylprop-1-en-1-ylcarbonyl, 2-methylprop-2-en-1-ylcarbonyl and the like.
  • C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl denotes alkoxy radicals having 1 to 4 carbon atoms bonded via a carbonyl group. Examples are methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • C 1 -C 4 -haloalkoxycarbonyl denotes haloalkoxy radicals having 1 to 4 carbon atoms bonded via a carbonyl group. Examples thereof are fluoromethoxycarbonyl, difluoromethoxycarbonyl, trifluoromethoxycarbonyl, 1-fluoroethoxycarbonyl, 2-fluoroethoxycarbonyl, 1,1-difluoroethoxycarbonyl, 2,2-difluoroethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, pentafluoroethoxycarbonyl and the like.
  • C3-C4 alkenyloxycarbonyl refers to alkenyloxy radicals having 3 or 4 carbon atoms attached via a carbonyl group. Examples of these are allyloxycarbonyl and methallyloxycarbonyl.
  • C 1 -C 4 -alkylsulfonyl denotes alkyl radicals having from 1 to 4 carbon atoms bonded via a sulfonyl group (SO 2). Examples thereof are methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • C 1 -C 4 -haloalkylsulfonyl denotes haloalkyl radicals having from 1 to 4 carbon atoms bound via a sulfonyl group (SO 2).
  • SO 2 sulfonyl group
  • aryl refers to carbocyclic aromatic radicals having 6 to 14 carbon atoms. Examples of these include phenyl, naphthyl, fluorenyl, azulenyl, anthracenyl and phenanthrenyl.
  • Aryl is preferably phenyl or naphthyl and in particular phenyl.
  • hetaryl denotes aromatic radicals having 1 to 3 heteroatoms which are selected from O, N and S. Examples of these are 5- and 6-membered hetaryl radicals having 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S and N as ring members such as pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazole, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl and triazinyl.
  • arylcarbonyl denotes aryl radicals which are bonded via a carbonyl group. Examples of these are phenylcarbonyl and naphthylcarbonyl.
  • aryl-C 1 -C 4 -alkyl denotes aryl radicals which are bonded via a C 1 -C 4 -alkyl group. Examples of these are benzyl, 2-phenylethyl (phenethyl) and the like.
  • arylmethoxycarbonyl denotes arylmethoxy radicals which are bonded via a carbonyl group. Examples of these are benzyloxycarbonyl and fluorenylmethoxycarbonyl.
  • reaction vessels customary for such reactions it being possible for the reaction to be carried out both continuously, semi-continuously and discontinuously.
  • the respective reactions will be carried out under atmospheric pressure.
  • the reactions may also be carried out under reduced (e.g., 0.1 to 1 bar) or elevated pressure (e.g., 1.1 to 10 bar).
  • m is preferably 1, 2 or 3.
  • R 1 is preferably in para or meta position to the diazonium substituent.
  • R 1 preferably represents halogen, -C 4 - alkyl, Ci-C4-haloalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4 haloalkoxy, nitro, cyano or optionally aryloxy substituted by halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy.
  • R 1 is halogen, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C4-haloalkoxy or optionally substituted with halogen, Ci-C 4 alkyl or Ci-C 4 alkoxy substituted aryloxy, more preferably halogen, Ci-C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, cyano or optionally substituted by halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy-substituted aryloxy and even more preferred chlorine, bromine, fluorine, C 1 -C 2 -alkoxy or phenoxy.
  • R 1 is 2-F, 3-F, 4-F, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2-Br, 3-Br, 4-Br, 2-methyl, 3-methyl, 4 Methyl, 2-trifluoromethyl, 3-trifluoromethyl, 4-trifluoromethyl, 2-methoxy, 3-methoxy, 4-methoxy, 2-trifluoromethoxy, 3-trifluoromethoxy, 4-trifluoromethoxy, 2-phenoxy, 3-phenoxy, 4-phenoxy , 3,4-F 2 , 3,4-Cl 2 , 2,3,4-F 3 , 3,4,5-F 3 or 3,4,5-Cl 3 and especially for 2-F, 4- F, 2-Cl, 4-Cl, 2-Br, 4-Br, 2-methoxy, 4-methoxy, 2-phenoxy, 4-phenoxy, 3,4-F 2 , 3,4-Cl 2 , 2, 3,4-F 3 , 3,4,5-F 3 or 3,4,5-Cl 3 .
  • the position information refers to it to the 1-position, via which the aryl radical derived from the compound of the formula (II) is bonded to the aniline ring (ie to the radical which derives from the compound of the formula (III)) or to the 1 Position of the diazonium radical in the diazonium salt II.
  • V- is preferably a halide, such as chloride, bromide or iodide, BF 4 " , PF ⁇ “ , V * SO 4 2 " or acetate, more preferably V- is a halide, such as chloride , Bromide or iodide, BF 4 " or ⁇ A SO 4 2" .
  • a 'and R 1 , R 2 is preferably hydrogen or CTC 4 -alkyl.
  • a 'and R 1 , R 3 is preferably hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl.
  • a 'and R 1 R 4 is preferably hydrogen or Ci-C 4 - alkyl and especially Ci-C 4 alkyl.
  • R 5 and R 6 independently of one another preferably represent hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, C 3 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -
  • Alkoxycarbonyl, C3-C4 alkenyloxycarbonyl, Ci-Cio-alkylsulfonyl, aryl, aryl-Ci-C2-alkyl, aryloxycarbonyl, or arylalkoxycarbonyl, wherein the aryl group in the four above-mentioned radicals may also carry 1, 2 or 3 substituents which are selected under halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy, or together they form a group CR 12 --NR 13 R 14 , in which R 12 is preferably H and R 13 and R 14 are preferably methyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a C 1 -C 4 -alkylimino group or a benzylimino group.
  • R 5 and R 6 are more preferably independently of one another hydrogen, C 3 -C 4 -alkenyl (in particular allyl), C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 4 -alkenyloxycarbonyl, benzyl, methylbenzyl, for example 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl or 4-methylbenzyl, methoxybenzyl, eg 2-
  • R 5 and R 6 are preferably hydrogen and the other has one of the meanings given above.
  • the tert-butoxycarbonyl radical is also referred to as Boc.
  • R 5 and R 6 are preferably both allyl.
  • A is preferably hydrogen, bromine, chlorine, fluorine, C 1 -C 4 -alkoxy, nitro, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or NR 5 R 6 .
  • A represents hydrogen, bromine, chlorine, fluorine, -C 4 -alkoxy, CrC 4 alkylcarbonyl, -C 4 alkoxycarbonyl or NR 5 R. 6
  • A is hydrogen, dC 4 alkoxy, -C 4 alkylcarbonyl, -C 4 - alkoxycarbonyl or NR 5 R. 6
  • R 5 is preferably hydrogen and R 6 is preferably selected from hydrogen, C 3 -C 4 alkenyl, CrCio-alkylcarbonyl, CrC 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 4 - alkenyloxycarbonyl, CrCio-alkylsulfonyl, aryl-alkyl CRC2, Aryloxycarbonyl and arylalkoxycarbonyl, where the aryl group in the three abovementioned radicals can also carry 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy; particularly preferably under hydrogen, C 3 -C 4 -alkenyl (in particular AlII), C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 4 -alkenyloxycarbonyl, benzyl, methylbenzyl, for example 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl or 4-methylbenzy
  • R 6 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and more particularly hydrogen or tert-butoxycarbonyl.
  • R 5 and R 6 are preferably both allyl.
  • a ' is preferably bromine, chlorine, fluorine, C 1 -C 4 -alkoxy, nitro, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or NR 5 R 6 .
  • A is bromine, chlorine, fluorine, -C 4 alkoxy, nitro, -C 4 alkylcarbonyl, -C 4 - alkoxycarbonyl or NR 5 R. 6
  • A is bromine, chlorine, fluorine, CrC 4 -
  • a ' is Cr C 4 alkoxy, CrC 4 alkylcarbonyl, CrC 4 alkoxycarbonyl or NR 5 R 6 .
  • R 5 is preferably hydrogen and R 6 is preferably selected from hydrogen, C 3 -C 4 alkenyl, CrCio-alkylcarbonyl, CrC 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 4 -
  • substituents which are selected from halogen, Ci-C4-alkyl and C1-C4-alkoxy; particularly preferably selected from hydrogen, C 3 -C 4 -alkenyl (in particular AlII), C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 4 -alkenyloxycarbonyl, benzyl, methylbenzyl, for example 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl or 4-methylbenzyl, methoxybenzyl, for example 2-methoxybenzyl , 3-methoxybenzyl or 4-methoxybenzyl, benzyloxycarbonyl and fluorenylmethoxycarbonyl
  • R 5 and R 6 are preferably both allyl.
  • E is preferably hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl or C 1 -C 6 -cycloalkyl.
  • R 3 is more preferably hydrogen, halogen or C 1 -C 4 -alkyl and in particular hydrogen.
  • X- is preferably a halide such as chloride or bromide, BF4 " , PF ⁇ “ , SbF ⁇ “ , V * SO4 2" acetate, trifluoroacetate, trichloroacetate, the anion of an aromatic 1,2-dicarboxylic acid imide or the anion of an aromatic 1,2-disulfonimide.
  • the anion is formed in the latter two cases by abstraction of the proton at the imide nitrogen atom.
  • anions of aromatic 1,2-dicarboximides are the anion of phthalic acid imide, where the phenyl ring of the phthalic acid imide can carry 1, 2, 3 or 4 substituents which are selected from halogen, OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy and C 1 -C 4 haloalkoxy, and the anion of naphthalene-1, 2-dicarboximide or of naphthalene-2,3-dicarboximide, wherein the naphthyl ring of naphthalenedicarboximide 1, 2, 3 or 4 substituents which are selected from halogen, OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -haloalkoxy.
  • Examples of anions of aromatic 1, 2-disulfonimides are the anion of ortho-benzenedisulfonimide, wherein the phenyl ring of benzenedisulfonimide can carry 1, 2, 3 or 4 substituents selected from halogen, OH, Ci-C 4 alkyl, Ci -C 4 haloalkyl, Ci-C4-alkoxy and C1-C4- haloalkoxy, and the anion of naphthalene-1, 2-disulfonimide or disulfonimide of naphthalene-2,3-, wherein the naphthyl ring of Naphthalindisulfonimids 1, 2, 3 or 4 substituents which are selected from halogen, OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -haloalkoxy.
  • X stands for a halide, such as chloride or bromide, BF4-, PF ⁇ ", V2 SO4 2 "acetate or the anion of an aromatic 1, 2-Sulfondiimids, in particular ortho-benzenedisulfonimide.
  • X stands for BF4 or Chloride.
  • the reaction according to the invention is carried out by bringing the starting compounds, ie a diazonium salt of the formula (II) and an aniline derivative of the formula (III), preferably in a suitable solvent, into contact with one another under reaction conditions which cause decomposition of the diazonium salt of the formula II in nitrogen and cause an aryl radical.
  • the reactants can in principle be brought into contact with each other in a different order.
  • the aniline of the formula III optionally dissolved or dispersed in a solvent (mixture) are initially charged and the diazonium salt II is added or, conversely, the diazonium salt, if appropriate dissolved or dispersed in a solvent (mixture), is introduced and mixed with the Aniline of Formula III.
  • the reaction in step (i) can be carried out both in a solvent and in substance.
  • the aniline III itself acts as a solvent or dispersant or, if its melting point is above room temperature (25 ° C), introduced as a melt and then treated with the diazonium salt II under suitable reaction conditions.
  • room temperature 25 ° C
  • Suitable solvents depend in detail on the choice of the particular reaction conditions for the decomposition of the diazonium salt II, such as, for example, the reaction partners. However, it has generally proved favorable to use an aqueous solvent as the solvent for the reaction of the compounds (II) and (III).
  • aqueous solvents are understood as meaning water or mixtures of water with water-miscible organic solvents.
  • Suitable organic solvents are, for example, short-chain nitriles, such as acetonitrile or propionitrile, amides, such as dimethylformamide, short-chain monohydric or polyhydric alcohols, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethylene glycol or trifluoroethanol, short-chain carboxylic acids, such as glacial acetic acid, and short-chain ketones, such as acetone, or mixtures of these organic solvents with one another.
  • short-chain nitriles such as acetonitrile or propionitrile
  • amides such as dimethylformamide
  • short-chain monohydric or polyhydric alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethylene glycol or trifluoroethanol
  • short-chain carboxylic acids such as glacial ace
  • aqueous solvents are furthermore aqueous acid solutions, in particular aqueous mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preference is given here to non-oxidizing acids, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid.
  • the acid solutions are diluted in dilute ter form used. "Diluted" in this context means that the concentration of the acid is from 0.1 to 20% by weight, in particular from 3 to 15% by weight and especially from 2 to 8% by weight, based on the total weight of the solvent.
  • the aqueous acid solutions can also be used in admixture with the abovementioned, water-miscible organic solvents.
  • the concentration of the acid in the aqueous solvent is chosen such that the pH of the reaction mixture (comprising solvent and aniline III) is at most 7, eg 0 to 7 or 1 to 7 or 2 to 7, preferably ⁇ 7 , eg 0 to ⁇ 7 or 1 to ⁇ 7 or 2 to ⁇ 7, more preferably at most 6, eg 0 to 6 or 1 to 6 or 2 to 6, and more preferably at most 5, eg 0 to 5 or 1 to 5 or 2 to 5 or 2 to 4;
  • the pH of the reaction mixture (comprising solvent and aniline III) in the aqueous solvent is preferably 5 to 9, more preferably 5 to 8, more preferably 5.5 to 7 and especially about 6; this applies to all embodiments of the process according to the invention (apart from the case described above), but in particular for the case that the decomposition of the diazonium salt of formula II into nitrogen and an aryl radical is effected by carrying out step (i) in at least one solvent which effects the radical decomposition of the diazonium salt of the formula II into nitrogen and an aryl radical and / or promotes the reaction to the compound I 'in another manner (see below), and also in the event that the decomposition of the diazonium salt of the formula Il in nitrogen and an aryl radical by the presence of at least one reducing agent other than Ti (III) salts, and which are in particular Cu (I) or Fe (II) salts, is effected (see below).
  • a 'in the aniline compounds III stands for NR 5 R 6 , where R 5 and R 6 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, C 3 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, aryl or aryl C 1 -C 4 -alkyl, where the aryl groups of the last two substituents optionally carry in each case 1, 2, 3 or 4 substituents which are selected from halogen, nitro, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -haloalkoxy, or for (NR 7 R 8 R 9 ) + V ", the concentration of the acid is preferably chosen so that at most the monoacid addition salt of III can be formed and preferably Nhb group remains unprotonated, this applies to all embodiments of the process according to the invention, but in particular for the case that the
  • the concentration of the acid is preferably chosen so that at least one amino group (Nhb and / or NR 5 R 6 , wherein R 5 and R 6 have the meanings given above, preferably Nhb) in the aniline compound III free (ie not proto - niert) is present.
  • a 'in the aniline compounds III for NR 5 R 6 wherein R 5 and R 6 are independently hydrogen, Ci-Cio-alkyl, C3-C 4 alkenyl, C3-Cio-cycloalkyl, aryl or aryl -Ci-C 4 alkyl, wherein the aryl groups of the latter two substituents optionally carry in each case 1, 2, 3 or 4 substituents which are selected from halogen, nitro, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl , Ci-C 4 -alkoxy and CrC 4 -
  • the concentration of the acid is preferably chosen so that in at least 10 mol%, more preferably in at least 20 mol%, more preferably in at least 50 mol% and in particular in at least 70 mol% of the aniline compound III used, the amino group NH 2 is present in the reaction mixture in non-protonated form.
  • step (i) is carried out in at least one solvent which effects the radical decomposition of the diazonium salt of formula II into nitrogen and an aryl radical and / or favors the conversion to compound I 'in another manner (see below).
  • the concentration of the acid is preferably chosen so that in at least 10 mol%, more preferably in at least 20 mol%, more preferably at least 50 mol% and in particular at least 70 mol% of the aniline compound III used, the amino group NH 2 is present in the reaction mixture in non-protonated form.
  • step (i) is carried out in at least one solvent which effects the radical decomposition of the diazonium salt of formula II into nitrogen and an aryl radical and / or favors the conversion to compound I 'in another manner (see below).
  • non-aqueous solvents for example the abovementioned water-miscible organic solvents and mixtures of these solvents.
  • solvents with readily abstractable hydrogen atoms such as primary alcohols (eg methanol, ethanol, n-propanol or n-butanol), diols, ethers (especially the cyclic ethers, such as tetrahydrofuran and dioxane) or dimethylformamide, they become preferably in admixture with a solvent which does not possess readily abstractable hydrogen atoms, since they can best protect a formed aryl radical from undesired side reactions.
  • primary alcohols eg methanol, ethanol, n-propanol or n-butanol
  • diols especially the cyclic ethers, such as tetrahydrofuran and dioxane
  • ethers especially the cyclic ethers, such as tetrahydrofuran and dioxane
  • dimethylformamide dimethylformamide
  • solvents which do not have readily abstractable hydrogen atoms are water and aqueous mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric and the like, and relatively inert organic solvents such as acetonitrile, acetic acid, trifluoroacetic acid, acetone, trifluoroethanol, dimethylsulfoxide or mixtures but also alcohols without hydrogen atoms in the ⁇ -position, such as tert-butanol.
  • water or aqueous mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, has a generally stabilizing effect on the resulting aryl radicals, since they undergo virtually no side reactions with water.
  • Water and aqueous mineral acids are therefore as solvents without abstractable hydrogen atoms preferred.
  • the solvents with easily abstractable hydrogen atoms which are therefore not inert to the aryl radical and can therefore lead to undesirable products, are in an amount of at most 50 wt .-%, particularly preferably at most 20% by weight and in particular of at most 10 wt .-%, based on the weight of the mixture of solvents with and solvents without readily abstractable hydrogen atoms.
  • the solvents with readily abstractable hydrogen atoms used in the mixtures are preferably those which are miscible with water (these are the abovementioned alcohols, diols and cyclic ethers).
  • solubilizer refers to (surface-active) substances which by their presence make other compounds which are virtually insoluble in a solvent soluble or emulsifiable in this solvent. The effect is usually based on the fact that the solubilizers with the poorly soluble substance form a molecular compound or form micelles.
  • the first variant is preferred.
  • Another suitable solvent system is a two-phase system comprising two substantially immiscible solvent systems.
  • “Substantially immiscible” means that a first solvent, which is used in less or the same amount as a second solvent, in the second solvent at most 20 wt .-%, preferably at most 10 wt .-% and in particular at most 5 wt .-%, based on the total weight of the first solvent, dissolves.
  • Examples are systems containing, in addition to an aqueous solvent as defined above, one or more water-immiscible solvents, such as carboxylic esters, e.g.
  • Ethyl acetate, propyl acetate or ethyl propionate open-chain ethers, such as diethyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, methyl isobutyl ether and methyl tert-butyl ether, aliphatic hydrocarbons, such as pentane, hexane, heptane and octane, and petroleum ethers, halogenated aliphatic hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane, dichloroethane and trichloroethane, cycloaliphatic hydrocarbons such as cyclopentane and cyclohexane, and aromatic hydrocarbons such as toluene, xylenes, chlorobenzene, dichlorobenzenes and mesitylene.
  • open-chain ethers such as diethyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether,
  • phase transfer catalysts are well known to the person skilled in the art and include, for example, charged systems, such as organic ammonium salts, for example tetra (C 1 -C 18 -alkyl) ammonium chlorides or bromides, such as tetramethylammonium chloride or bromide,
  • the aqueous solvent is dilute mineral acid, i. in the aqueous solvent is a mineral acid in a concentration of usually 0.1 to 20 wt .-%, in particular from 3 to 15 wt .-% and especially from 2 to 8 wt .-% before.
  • Hydrochloric acid is preferably used here as the mineral acid.
  • the concentration of the acid in the aqueous solvent is preferably chosen such that a pH of at most 7, e.g. from 0 to 7 or 1 to 7 or 2 to 7, and especially at most 5, e.g. from 0 to 5 or 1 to 5 or 2 to 5 or 3 to 4.
  • the aqueous solvent is water or mixtures of water with water-miscible organic solvents (and without addition of acids or at most in such an amount that the pH of the reaction medium is at least 5); this applies to all embodiments of the process according to the invention (apart from the use of Ti (III) salts, see above and also below), but especially in the case where decomposition of the diazonium salt of formula II into nitrogen and an aryl radical is effected thereby it is carried out that step (i) is carried out in at least one solvent which effects the radical decomposition of the diazonium salt of the formula II into nitrogen and an aryl radical and / or promotes the conversion to the compound I 'in another manner (see below), and also in the event that the decomposition of the diazonium salt of formula II into nitrogen and an aryl radical by the presence of at least one reducing agent which is different from Ti (III) salts, and in particular Cu (I) - or Fe (II) salts is effected
  • the solvents are used in degassed (ie, especially oxygen enriched (ie, partially oxygenated) or even substantially liberated form).
  • the solvents are preferably used in such a form that they contain at most 70%, particularly preferably at most 50%, more preferably at most 30% and in particular at most 10% of the oxygen customarily contained in the particular solvent ("usually present” refers to the oxygen content as in commercially available or by conventional methods such as distillation, obtained solvents).
  • the degassing of solvents is known and can be carried out, for example, by one-off or multiple freezing of the solvent, thawing under reduced pressure (to remove the dissolved / dispersed gas in the solvent) and compensating with an inert gas, such as nitrogen or argon.
  • the solvent can be treated with ultrasound.
  • the latter approach is particularly suitable for water or aqueous solvents, since the expansion of water during freezing can lead to equipment problems. It is believed that the use of at least partially degassed solvents prevents multiple arylation of the aniline compound III by II.
  • the diazonium salt of the formula (II) is preferably used in an amount of from 0.001 to 0.9 mol, more preferably from 0.01 to 0.3 mol and in particular from 0, 02 to 0.1 mol, in each case based on 1 mol of the aniline derivative of the formula (III), a. It is assumed that the use of the diazonium salt II in the reverse direction prevents multiple arylation of the aniline compound III by II.
  • the aniline derivative (III) is used directly as a free amine.
  • it can also be used, either completely or partially, in the form of one of its acid adducts or a mixture of such adducts, with the hydrochloride of compound (III) being particularly preferred.
  • the acid adduct can also be formed in situ, namely when the aniline compound (III) is initially charged in a dilute aqueous acid as a solvent.
  • a in the aniline compounds III is NR 5 R 6 , in which R 5 and R 6 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, C 3 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 10 -cycloalkyl, aryl or aryl-C 1 -C 4 - alkyl,, or represent (NR 7 R 8 R 9) + V, as is in compound III preferably at least one amino group (NH 2 and / or NR 5 R 6, preferably NH 2) free before, that compound III is maximum as Monoklaread - used (eg monohydrochloride) (when A 'is (NR 7 R 8 R 9 ) + V-, the amino group NH 2 in compound III is preferably not protonated).
  • the aniline derivative (III) is particularly preferably employed directly as the free amine.
  • the diazonium salt (II) is added to the aniline compound (III) present in the original.
  • the diazonium salt can be added dissolved in bulk or dispersed in a solvent or dispersed.
  • the solvent the above-mentioned aqueous solvents or polar organic solvents can be used, with the aforementioned water-miscible organic solvents being preferred.
  • the diazonium salt (II) is preferably added successively (in portions or continuously).
  • the successive addition in many cases suppresses the formation of homocoupling products, ie products which are formed by reaction of two or more diazonium molecules (II) with each other, because a low concentration of the diazonium salt (II) in the reaction mixture ensures that its reaction with the aniline ( III) outweighs the implementation with itself.
  • the rate of addition is determined by several factors, such as batch size, temperature, reactivity of the reactants and the nature of the selected reaction condition, which causes decomposition of the diazonium salt of formula II in nitrogen and an aryl radical, and can by a person skilled in the individual case, for example by suitable Preliminary tests, to be determined.
  • low reactivity of the educts requires a slower addition rate, but can be at least partially compensated, for example, by a higher temperature and / or by the choice of reaction conditions which accelerate decomposition of the diazonium salt.
  • the reaction temperature of step (i) is determined by several factors, such as the reactivity of the reactants used and the nature of the selected reaction condition, which causes a decomposition of the diazonium salt of formula II in nitrogen and an aryl radical, and can be determined by the skilled person in each case For example, by simple preliminary tests.
  • the reaction is carried out in step (i) the compound of formula (II) with the compound of formula (III) at a temperature in the range of preferably from -10 to the boiling point of the reaction rate premixture, preferably -10 to 100 0 C , particularly preferably from 0 to 80 0 C and in particular from 0 to 30 0 C by.
  • These temperatures are for carrying out step (i) in solution; however, if it is carried out in substance and the melting point of the aniline III is above room temperature, the reaction temperature is of course at least equal to the temperature of the melt of the reaction mixture.
  • a preferred embodiment (embodiment A-1) of process A therefore relates to a process for preparing 2-aminobiphenyls of the formula (IA),
  • R 1 , m, A and E have the abovementioned meanings
  • a ' has one of the meanings given for A, with the proviso that
  • X denotes a monovalent anion or the monovalent anion equivalent part of a polyvalent anion
  • step (ii) optionally converting the aminobiphenyl of the formula (I 1 A) obtained in step (i) or (ia) into an aminobiphenyl of the formula (IA) in which A is hydrogen; or
  • Haloalkylcarbonyl, C 3 -C 4 -alkenylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -haloalkoxycarbonyl, C 3 -C 4 -alkenyloxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4 -alkyl) aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl or C 1 -C 4 haloalkylsulfonyl; or R 5 and R 6 together form a protective group and preferably both together form a group CR 12 -NR 13 R 14 or together with the nitrogen atom to which they are attached, a C 1 -C 4 -alkylimino group or an aryl-C 1 -C 4 -alkyl group form an alkylimino group:
  • step (ia) and (i-b1) may also be carried out at a different time.
  • the substituent A ' can first be converted into hydrogen in the compound I 1 A [step (N)] and only then the isomer mixture can be separated, and likewise in the second variant step ( i-b2) directly after step (i) and the isomer separation, if necessary and / or desired, takes place only after step (i-b2) or even after step (i-b3).
  • the isomers I 1 A and I 1 B may be mixtures of isomers if E is not H.
  • the aryl group may be bonded both on the same and on the opposite side of E (with respect to an axis formed by the Nhb group and A '); however, it is preferably bound on the opposite side for steric reasons, so that I 1 A and I 1 B are essentially not isomeric mixtures.
  • step (i-b3) contains the group E bound to a position other than the amino group Nhb, than the compound (IA) which is available via the first variant [step ( ia) and optionally (ii)], since in the second variant [steps (i-bi), (i-b2), (i-b3)] the amino group originates from the original group A.
  • the desired isomers [(I 1 A) in the first variant or (I 1 B) in the second variant] is obtained in particular in sufficient excess (on the unwanted isomer) or even selectively, if the above-described pH Value ranges.
  • isomer I 1 A is obtained preferentially (ie in excess over the unwanted isomer I 1 B) or even selectively when A 1 has one of the abovementioned general meanings and preferably for NR 5 R 6 , (NR 7 R 8 R 9 ) + V-, halogen, -C 4 -alkyl, Ci-C 4 haloalkyl, dC 4 alkylcarbonyl, Ci-C4-haloalkylcarbonyl, nitro, SO 3 R 3, COOR 2, CONR 10 R 11, COR 4 or optionally substituted aryl, and step (i) at a pH of 5 to 9, preferably 5 to 8, in particular 5.5 to 7 and especially about 6, is performed.
  • one selects the first variant of the embodiment A-1, when A 'is (NR 7 R 8 R S) + V-, halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, Ci-C 4 alkoxy , C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -Ha-loo-1-Cylcarbonyl, nitro, hydroxy, SO 3 R 3 , COOR 2 , CONR 10 R 11 , COR 4 , optionally substituted aryl, if appropriate substituted aryloxy or NR 5 R 6 wherein, R 5 and R 6 is as defined above and preferably independently represent hydrogen, Ci-Cio-alkyl, C3-C 4 - alkenyl, C3-Cio-cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted aryl-C 1 -C 4 -alkyl, and especially when
  • a 'is NR 5 R 6, wherein R 5 is hydrogen and R 6 is a (electron-withdrawing) protecting group and preferably Ci-C 4 - alkylcarbonyl, Ci-C4-haloalkylcarbonyl, C3 -C 4 alkenylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 -Haloalkoxycarbonyl, C3-C4 alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, di- (Ci-C 4 alkyl) aminocarbonyl, Ci-C 4- alkylsulfonyl or C 1 -C 4 -halosulfonyl; or R 5 and R 6 together form an (electron-withdrawing) protective group and preferably both together form a group CR 12 -NR 13 R 14 or together with the nitrogen atom to which they are attached form a C 1 -C 4 -alkylimino group or form an
  • a particular embodiment of the second variant (embodiment A-1.1) relates to a process for the preparation of 2-aminobiphenyls of the general formula (X)
  • R 1 , E and m have the meanings mentioned in claim 1,
  • R 5 is H
  • R 6 is a protective group and preferably C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -haloalkylcarbonyl, C 3 -C 4 -alkenylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -haloalkoxycarbonyl, C 3 -C 4 -alkenyloxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, Di- (C 1 -C 4 alkyl) aminocarbonyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 haloalkylsulfonyl; or
  • the protective groups R 6 and the combined protecting groups R 5 and R 6 are chosen such that they are substantially stable under the given reaction conditions and are not removed.
  • the protective groups are suitably chosen so that the group NR 5 R 6 acts as a whole ortho-directing.
  • “Substantially stable” means that in at most 10 mol%, preferably at most 5 mol% and in particular at most 2 mol% of the aniline compounds (III) used, the protective groups R 6 and, if present as a protective group, R 5 in the course of step (i) are removed.
  • the protective group are preferably selected such that they are acidic on the one hand, in particular at a pH of 0 to 7, preferably from 0.5 to 7, particularly preferably 1 to 7 and in particular 2 to 7 are substantially stable to hydrolysis and, on the other hand, reduce the Lewis basicity of the nitrogen atom to which they are attached to such an extent that it is essentially not protonated at the pH range mentioned.
  • “Substantially non-protonated” means that in at most 10 mol%, preferably at most 5 mol% and in particular at most 2 mol% of the aniline compounds (III) or (IN 1 ) used, the nitrogen atom containing the radicals R 5 and R 6 carries, is protonated.
  • Essentially hydrolysis-stable means that in at most 10 mol%, preferably at most 5 mol% and in particular at most 2 mol% of the aniline compounds (III) or (IM 1 ) used, the radical R 6 and, if Protecting group present, R 5 be hydrolyzed in the course of step (i).
  • the compounds (II) and (III) or (III 1 ) are reacted in step (i) under reaction conditions which bring about a decomposition of the diazonium salt of the formula II into nitrogen and an aryl radical. Reaction conditions are preferably chosen under which a single electron (SET, single electron transfer) is transferred to the diazonium salt.
  • Suitable conditions under which a decomposition of the diazonium salt of the formula II into nitrogen and an aryl radical take place are generally known to the person skilled in the art.
  • the diazonium salt (II) to the aniline derivative (III) or (IN 1 ) cause its decomposition in nitrogen and an aryl radical, since at least part of the aniline compounds (III) (for example phenylenediamine and others equally strong or more reductive Aniline III) has a sufficient reductive potential.
  • no special process measures must be taken and the reaction can be carried out under the reaction conditions described above. If the reduction potential of aniline (III) is insufficient, it is necessary to take further procedural measures to initiate the reduction step.
  • such method measures are selected from the following:
  • step (i) carrying out the step (i) in the presence of at least one reducing agent; b.) performing step (i) under irradiation with electromagnetic radiation in the visible and / or ultraviolet range; c.) performing step (i) using ultrasound; d.) performing step (i) under the conditions of electrochemical reduction; e.) carrying out step (i) in at least one solvent which effects the radical decomposition of the diazonium salt of the formula II into nitrogen and an aryl radical and / or promotes the conversion to the compound I 'in another manner; f.) performing step (i) under radiolysis conditions; and g.) a combination of at least two of these measures.
  • reducing agent refers to those elements and compounds that are endeavored as electron donors (also electron-donor complexes) to go through the release of electrons in a lower energy state, especially with the formation of stable electron shells.
  • a measure of the strength of a reducing agent is the redox potential.
  • step (i) is carried out in the presence of a reducing agent, it is preferably carried out such that the aniline compound (III) or (III 1 ) and the reducing agent, preferably dissolved / dispersed in a solvent, initially charged and with the diazonium salt (II ) be successively offset.
  • a reducing agent preferably carried out such that the aniline compound (III) or (III 1 ) and the reducing agent, preferably dissolved / dispersed in a solvent, initially charged and with the diazonium salt (II ) be successively offset.
  • reaction temperature and solvent reference is made to the above statements.
  • the at least one reducing agent is preferably selected from reducing metal salts, reducing metals and reducing anions; however, other reducing agents are also suitable whose reduction potential is sufficiently high to transfer an electron to the particular diazonium salt II used.
  • reducing metal salts include compounds as diverse as pyrene, ascorbic acid and hemoglobin.
  • any reducing metal salts can be used for the reaction of compounds (II) and (III) or (IM 1) as long as their reduction potential is sufficiently large to transfer to the respective diazonium salt employed Il an electron.
  • reducing metal salts are understood as meaning those in which the most stable oxidation number of the metal is higher under the reaction conditions of step (i) than in the employed form, so that the metal salt acts as a reducing agent.
  • Preferred metal salts are soluble in the reaction medium. Since the reaction medium is preferably aqueous, preferred metal reducing salts are accordingly water-soluble. Preferred counteranions of the metal salts are common water-soluble anions such as the halides, especially chloride, sulfate, nitrate, acetate and the like. However, metal complexes such as hexacyanoferrate (II) or ferrocene are also suitable.
  • Particularly preferred reducing metal salts are selected from Ti (III) salts, Cu (I) salts, Fe (II) salts, tin (II) salts, chromium (II) salts and vanadium (II) salts, and in particular among Ti (III) salts, Cu (I) salts and Fe (II) salts.
  • Ti (III) salts are their water-soluble salts, such as the chlorides, sulfates, nitrates, acetates and the like.
  • Ti (III) salts and especially TiCb are examples of TiCb.
  • the reducing metal salt (s) are added in a total amount from 0.005 to 8 mol, more preferably from 0.1 to 6 mol, more preferably from 0.5 to 6 mol, even more preferably from 1 to 6 mol and especially from 2 to 5 mol, based on 1 mol of the diazonium salt (II ), one.
  • the reducing metal salt may be used in minor amounts, for example in an amount of 0.005 to 4 mol, preferably from 0.01 to 1 mol, more preferably from 0.05 to 0.7 mol, more preferably from 0.05 to 0.5 mol and in particular from 0.05 to 0.4 mol, based on 1 Moles of the diazonium salt (II).)
  • Preferred reducing metals are selected from iron, copper, cobalt, nickel, zinc, magnesium, titanium and chromium, and more preferably iron and copper.
  • the reducing metal (s) are added in a total amount of from 0.005 to 8 moles, more preferably from 0.1 to 6 moles, more preferably from 0.5 to 3 moles, even more preferably from 0.1 to 1 mole and in particular from 0.25 to 1 mole, based on 1 mole of the diazonium salt (II), a.
  • the reducing anions are preferably selected from those whose reduction potential is still sufficient under these conditions to effect the decomposition of the diazonium salt.
  • the reducing anions are used in an amount of preferably 0.005 to 8 moles, more preferably 0.01 to 6 moles, and especially 1 to 6 moles, based on 1 mole of the diazonium salt (II).
  • reducing metal salts are preferably used as reducing agent in step (i).
  • suitable and preferred metal salts reference is made to the above statements.
  • step (i) carrying out step (i) under irradiation with electromagnetic radiation in the visible and / or ultraviolet range
  • step (i) is carried out under irradiation with electromagnetic radiation in the visible and / or ultraviolet range.
  • electromagnetic radiation having a wavelength in the range from 100 to 400 nm, particularly preferably in the range from 200 to 380 nm and in particular in the range from 250 to 360 nm.
  • step (i) under irradiation is preferably carried out in such a manner that the aniline compound (III) or (III 1 ) is initially charged in a suitable solvent and is irradiated with cooling during the successive addition of the diazonium salt (II).
  • the solvents are preferably used in degassed form, since otherwise oxygen radicals can form, which can lead to undesired products. Since water or aqueous solutions can not trivially degas, the above-mentioned organic solvents are suitable in this case.
  • step (i) is carried out using ultrasound.
  • ultrasound Like all sound waves, ultrasound generates periodic compression and stretching of the medium; the molecules are compressed and stretched. Small bubbles form which grow and implode immediately. This phenomenon is called cavitation.
  • Each imploding bubble emits shock waves and tiny jets of liquid at a speed of about 400km / h, which affect the surrounding environment. Cavitation, for example, can be exploited to accelerate chemical reactions and increase the solubility of products in a given medium.
  • step (i) using ultrasound can be carried out, for example, such that the reaction vessel in which the aniline compound (III) or (IN 1 ) is initially charged in a suitable solvent is in an ultrasound bath and the reaction mixture is during the successive addition of the diazonium salt (II) is exposed to ultrasound.
  • a sonotrode device which passes the ultrasonic vibrations generated by a transducer to the material to be irradiated
  • the latter alternative is particularly suitable for larger approaches.
  • reaction temperature and solvent reference is made to the above statements.
  • step (i) carrying out step (i) under the conditions of an electrochemical reaction production
  • step (i) takes place under the conditions of an electrochemical reduction.
  • nitrogen radicals are formally reduced cathodically from the diazonium salt (II), which accelerates the decomposition of the diaZonium salt into aryl radical and nitrogen.
  • the implementation is carried out, for example, so that in the reaction vessel containing the aniline compound (III) or (III 1 ) presented in a suitable solvent, cathode and anode are arranged and voltage is applied during the successive addition of the diazonium salt (II).
  • the voltage and current density to be selected depend on various factors, such as rate of addition and solvent, and must be determined on a case-by-case basis, which can be achieved, for example, with the aid of preliminary tests.
  • the solvents are suitably chosen so that they do not undergo any competing reaction at the electrodes under the given reaction conditions. Since the cathodic reduction of protons is difficult to avoid, even at very low current densities and voltages, preference is given to using non-protic, polar solvents, such as acetonitrile, dimethylformamide or acetone.
  • step (i) carrying out step (i) in at least one solvent or solvent system which effects the radical decomposition of the diazonium salt of the formula (II) into nitrogen and an aryl radical and / or promotes the conversion to the compound (I) in another manner
  • the step (i) is carried out in at least one solvent which effects the radical decomposition of the diazonium salt of formula II into nitrogen and an aryl radical and / or the conversion to compound I 'in another Way favored.
  • solvent which effects the radical decomposition of the diazonium salt of formula II into nitrogen and an aryl radical and / or the conversion to compound I 'in another Way favored.
  • "favored in another way” means that the solvent stabilizes the aryl radical formed on decomposition, thereby preventing or at least reducing undesired side reactions.
  • Solvents which promote the radical decomposition of the diazonium salt II into an aryl radical are characterized by a certain reductive potential and can act as a reducing agent in conjunction with a diazonium salt; ie the solvents themselves are oxidizable.
  • solvents examples include alcohols, for example C 1 -C 4 -alcohols, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, isobutanol and tert-butanol, diols, such as ethylene glycol and diethylene glycol, open-chain ethers, such as diethyl ether, Methyl isobutyl ether and methyl tert-butyl ether, cyclic ethers, such as Tetrahydrofuran and dioxane, nitrogen-containing heterocycles, such as pyridine, and HMPT (hexamethylphosphoric triamide), but also basic aqueous solutions.
  • alcohols for example C 1 -C 4 -alcohols, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, isobutanol and tert-butanol,
  • Suitable bases are inorganic bases, such as alkali metal hydroxides, for example lithium, sodium or potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides, for example magnesium or calcium hydroxide, alkali metal carbonates, for example lithium, sodium or potassium carbonate, and alkali hydrogen carbonates, for example lithium, sodium or potassium hydro - Gencarbonat, and organic bases, such as acetates, for example sodium acetate, or alcoholates, for example, sodium, sodium, sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide.
  • inorganic bases such as alkali metal hydroxides, for example lithium, sodium or potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides, for example magnesium or calcium hydroxide, alkali metal carbonates, for example lithium, sodium or potassium carbonate, and alkali hydrogen carbonates, for example lithium, sodium or potassium hydro - Gencarbonat
  • organic bases such as acetates, for example sodium acetate, or alcoholates, for example, sodium, sodium, sodium tert-butoxide or potassium
  • solvents are also suitable which do not have a reductive effect under the given reaction conditions, but which do not possess readily abstractable hydrogen atoms, since they can optimally protect a formed aryl radical from undesired side reactions. At the same time, however, the solvents must also have sufficient dissolving power for the reactants.
  • water and aqueous mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, or comparatively inert organic solvents, such as acetonitrile, acetic acid, trifluoroacetic acid, acetone, trifluoroethanol, dimethyl sulfoxide or mixtures thereof, but also alcohols without hydrogen atoms in the ⁇ -position, such as tert-butanol.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like
  • organic solvents such as acetonitrile, acetic acid, trifluoroacetic acid, acetone, trifluoroethanol, dimethyl sulfoxide or mixtures thereof, but also alcohols without hydrogen atoms in the ⁇ -position, such as tert-butanol.
  • an addition of water or aqueous mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, generally has a stabilizing effect on the resulting aryl radicals, since they undergo practically no side reactions with water.
  • Water and aqueous mineral acids are therefore preferred as solvents without abstractable hydrogen atoms.
  • excessive protonation of the aniline compound III (especially when A 'is NR 5 R 6 or (NR 7 R 8 R 9 ) + ⁇ ⁇ ) can lead to multiple arylation by Il, resulting in undesirable by-products.
  • a ' is NR 5 R 6 or (NR 7 R 8 R 9 ) + ⁇ ⁇
  • the pH be selected to be at least 10 mole%, more preferably at least 20 mole%, more preferably at least 50 mole%, and especially at least at least 70 mol% of the aniline compound III used is the amino group NH 2 in the reaction mixture in non-protonated form; However, this does not apply to the second variant of the embodiment A-1 and for embodiment A-1.1.
  • the pH of the reaction mixture is preferably from 5 to 9, more preferably from 5 to 8, more preferably from 5.5 to 7, and especially about 6.
  • water without addition of acid or in such an amount that the pH is minimized is used. at least 5) as a solvent.
  • customary water-soluble inorganic bases such as alkali metal hydroxides, for example sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates, such as sodium or potassium carbonate, or alkali metal bicarbonates, such as sodium or potassium bicarbonate, or water-soluble organic bases such as diethylamine or triethylamine.
  • alkali metal hydroxides for example sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate
  • alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate
  • water-soluble organic bases such as diethylamine or triethylamine.
  • solvents with readily abstractable hydrogen atoms such as primary alcohols
  • they are preferably used in admixture with a solvent which does not possess readily abstractable hydrogen atoms.
  • the solvents with easily abstractable hydrogen atoms which are thus not inert to the aryl radical and may therefore lead to undesirable products, are in an amount of at most 50 wt .-%, particularly preferably at most 20 wt .-% and in particular of at most 10 wt .-%, based on the weight of the mixture of solvents with and solvents without easily abstractable hydrogen atoms.
  • the solvents with easily abstractable hydrogen atoms used in the mixtures are preferably those which are miscible with water (these are the abovementioned alcohols, diols and cyclic ethers).
  • solvents having easily abstractable hydrogen atoms which are immiscible or immiscible with water if a solubilizer is used at the same time.
  • solubilizer refers to (surface-active) substances which by their presence make other compounds which are virtually insoluble in a solvent soluble or emulsifiable in this solvent. The effect is usually based on the fact that the solubilizers with the poorly soluble substance form a molecular compound or form micelles.
  • the first variant is preferred.
  • solvents which effect the radical decomposition of the diazonium salt of the formula II into nitrogen and an aryl radical and / or promote the reaction to the compound I 'in another manner preferably water, said dilute aqueous mineral acids or mixtures of above-mentioned organic, water-miscible, a certain reduction potential having solvent (those are the aforementioned alcohols, diols and cyclic ethers) with water or said dilute aqueous acids used.
  • solvents which effect the radical decomposition of the diazonium salt of the formula II into nitrogen and an aryl radical and / or promote the reaction to the compound I 'in another manner
  • said dilute aqueous mineral acids or mixtures of above-mentioned organic, water-miscible, a certain reduction potential having solvent preferably water
  • a certain reduction potential having solvent such as solvents which effect the radical decomposition of the diazonium salt of the formula II into nitrogen and an aryl radical and / or promote the reaction to the compound
  • the solvents are used in degassed (i.e., specifically at least partially liberated from oxygen) form (see above).
  • degassed i.e., specifically at least partially liberated from oxygen
  • the first phase comprises at least one of the above-mentioned. protic solvents, such as water, alcohols or diols.
  • the first phase is an aqueous system, i. as the solvent, water, an aqueous mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, or a mixture of water or an aqueous acid with at least one water-miscible organic solvent, e.g.
  • C 1 -C 4 -alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or trifluoroethanol, diols, such as ethylene glycol, cyclic ethers, such as tetrahydrofuran and dioxane, acetonitrile, amides, such as dimethylformamide, carboxylic acids, such as glacial acetic acid, and ketones, such as acetone, used.
  • the first phase comprises water or an aqueous mineral acid, wherein the mineral acid is preferably hydrochloric or hydrobromic acid.
  • the second phase is preferably selected from carboxylic acid esters, e.g. Ethyl acetate, propyl acetate or ethyl propionate, open-chain ethers, such as diethyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, methyl isobutyl ether and methyl tert-butyl ether, aliphatic hydrocarbons, such as pentane, hexane, heptane and octane, and petroleum ethers, halogenated aliphatic hydrocarbons, such as methylene chloride , Trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethane and trichloroethane, cycloaliphatic hydrocarbons, such as cyclopentane and cyclohexane, and aromatic hydrocarbons, such as toluene, xylenes, chlorobenzene or dichlorobenzene.
  • phase transfer catalysts are well known to the person skilled in the art and include, for example, charged systems such as organic ammonium salts, for example tetra (C 1 -C 18 -alkyl) ammonium chlorides or bromides, such as tetramethylammonium chloride or bromide, tetrabutylammonium chloride or bromide, hexadecyltrimethylammonium chloride or bromide , Octadecyltrimethylammonium chloride or bromide, methyltrihexylammonium chloride or bromide, methyltrioctylammonium chloride or bromide or benzyltrimethylammonium hydroxide (Triton B), furthermore tetra (C 1 -C 18 -alkyl) phosphonium chlorides or bromides, such as tetraphenylphosphonium chloride or bromide,
  • Triton B furthermore tetra (C 1 -C 18
  • the solvents are used in degassed (i.e., specifically at least partially liberated from oxygen) form.
  • degassed i.e., specifically at least partially liberated from oxygen
  • solvents which effect the radical decomposition of the diazonium salt of the formula (II) into nitrogen and an aryl radical and / or favor the reaction to the compound (I) in a different manner particularly preferably water
  • the said aqueous mineral acids or mixtures of the above-mentioned organic, water-miscible, a certain reduction potential having solvent are the aforementioned alcohols, diols and cyclic ether
  • solvent e.g.
  • dilute hydrochloric acid as a solvent which causes the radical decomposition of the diazonium salt of the formula (II) into nitrogen and an aryl radical and / or promotes the reaction to the compound (I) in another manner, used in step (i).
  • these are used in degassed (i.e., especially deoxygenated) form.
  • the procedure is carried out, for example, so that the aniline compound (III) is initially charged in such a solvent (system) and then the diazonium salt is added or vice versa presented the diazonium salt (II) in such a solvent (system) and then the aniline compound (III ) or (III 1 ) is added, the first variant being preferred.
  • rate of addition and reaction temperature reference is made to the above statements.
  • the aniline compound (III) can alternatively be initially charged in the solvent (mixture) of one phase and the diazonium salt in the solvent (mixture) of the second phase.
  • step (i) carrying out step (i) under radiolysis conditions
  • the step (i) is carried out under radiolysis conditions.
  • solvated electrons are produced in aqueous solution by irradiation with ⁇ radiation, for example from a 60 Co source. This procedure is described in more detail in JE Packer et al., J.Chem.Soc, Perkin Trans. 2, 1975, 751, and Aust. J. Chem. 1980, 33, 965, to which reference is hereby made in its entirety.
  • step (i) in the presence of at least one reducing agent and in particular at least one reducing metal salt is preferred [measure a)].
  • step (i) is in the (sole) presence of at least one solvent which effects the radical decomposition of the diazonium salt of formula II into nitrogen and an aryl radical and / or promotes the conversion to compound I 'in another manner , preferably water, one of the abovementioned dilute aqueous mineral acids or a mixture of said reductive organic, water-miscible solvents with water or one of the abovementioned dilute aqueous mineral acids and in particular of water or of a mixture of said reductive active, organic, water-miscible solvent with water [measure e)].
  • the solvents are preferably used in degassed form. This embodiment is particularly suitable when an aniline having a relatively high reduction potential, such as phenylenediamine, is used, which acts as a reducing agent for the diazonium salt.
  • one of these measures is preferably the implementation of step (i) in the presence of at least one reducing agent and in particular at least one reducing metal salt and / or carrying out step (i) in the presence of at least one solvent which effects the radical decomposition of the diazonium salt of the formula II into nitrogen and an aryl radical and / or promotes the conversion to the compound I 'in another manner.
  • Particularly suitable is the combination of these two measures with each other and with the implementation of step (i) using ultrasound.
  • Diazonium salts of the formula (II) are generally known and can be prepared by customary processes, as described, for example, in Organikum, Wiley VCH, 22nd edition. Thus, they are obtainable by diazotization of the corresponding aniline derivative, for example, by reacting such aniline derivative with nitrite in the presence of an acid, such as semi-concentrated sulfuric acid.
  • Both corresponding aniline derivatives for the preparation of compounds (II) and aniline derivatives of the formula (III) are known or can be prepared by known processes, for example by hydrogenating appropriately substituted nitrobenzenes in the presence of a suitable catalyst or homogeneously (eg
  • step (i) gives a product of formula I '
  • R 1 , A ', E, R 5 , R 6 and m have the meanings given above.
  • R 1 and m have the same meaning as used in the diazonium salt (II) and E and A 'or R 5 and R 6 have the same meaning as in the aniline (III) or (III 1 ) used (wherein, however 2nd variant of embodiment A-1 and in embodiment A-1.1, the group A 'is converted into an amino group NH2).
  • step (i) The compound (I 1 ) is identical to the compound (I) with the sole exception that in compounds (I 1 ) A 'is not H.
  • step (ii) it is possible to use any reaction known to the person skilled in the art which is suitable for converting a group A 1 on a phenyl ring into a hydrogen atom. Accordingly, the preparation of compounds (I), in which A is H going out of suitable compounds (I 1), in which A is a radical which can be converted into hydrogen.
  • a compound (I 1 ) is used in which A is halogen, in particular bromine.
  • A is halogen, in particular bromine.
  • it may be prepared by means of reductive dehalogenation, eg. B. by triphenyltin hydride (J. Org. Chem. 1963, 28, 2332), lithium aluminum hydride (J. Chem. Res. 1990, 190) or catalytic hydrogenation are replaced by a hydrogen atom.
  • the isomer separation in steps (i-a) or (i-b1) in embodiments A-1 or a-1.1 of the process according to the invention can be carried out by customary separation methods, for example by means of extractive or chromatographic methods, such as column chromatography, HPLC and the like.
  • step (i) or (i-b1) in step (i-b2) is preferably carried out by diazotization of the amino group (NH.sub.2 group) and subsequent reductive removal of the nitrogen.
  • the diazotization takes place by customary processes, for example by reacting the compound (I 1 ) or (I 1 B) or (Xl) with nitrite, for example sodium nitrite, in the presence of an acid, such as, for example, half-concentrated hydrochloric acid, half-concentrated hydrobromic acid or half-concentrated sulfuric acid.
  • nitrite for example sodium nitrite
  • the reduction is usually in situ.
  • Suitable solvents are, in particular, cyclic ethers, such as tetrahydrofuran and dioxane, and dimethylformamide.
  • step (i-b3 ) The removal of the radical R 6 , which is indeed a protective group, or if necessary also of the radical R 5 (in the case where R 5 and R 6 together form a protective group), takes place in step (i-b3 ) usually under conditions common to the removal of amine protecting groups.
  • the most favorable conditions for removing the respective protective group R 6 and optionally R 5 are sufficiently known to the person skilled in the art.
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • Boc is usually the easiest to remove with hydrochloric acid or hydrogen chloride in ethereal or alcoholic solution, while in acetyl, dimethylformamidino and imines, the hydrolysis can also be carried out in basic aqueous solution.
  • step (i) or (ii), (ia) or (i.b3) and the isolation of the compound of formula (I 1 ) or (I) or (X) is carried out in the usual manner, for example, by an extractive workup, by removal of the solvent, for. B. under reduced pressure, or by a combination of these measures. Further purification can be carried out, for example, by crystallization, distillation or by chromatography.
  • Excess or unreacted educts are mainly the Aniline compound (III) or (III 1 ), which is indeed used in excess relative to the diazonium salt (II), are preferably isolated in the workup and used again in step (i).
  • the reaction mixture from step (i) and / or (ii) and / or (ia) and / or (i-b3) is extracted several times for working up with a suitable, substantially water-immiscible organic solvent and the Concentrated combined organic phases.
  • a suitable, substantially water-immiscible organic solvent and the Concentrated combined organic phases are listed above.
  • the product isolated in this way can then be kept ready for use or used directly, for example in a further reaction step, or further purified beforehand.
  • the reaction mixture is preferably at least partially neutralized prior to extraction with an organic solvent, which is usually done by adding a base.
  • Suitable bases include, for example, inorganic bases such as alkali metal hydroxides, e.g. Lithium, sodium or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides, e.g. Magnesium or calcium hydroxide, or alkali metal and alkaline earth metal oxides, e.g. Sodium, magnesium or calcium oxide; organic bases such as alcoholates, e.g.
  • amines such as diethylamine, triethylamine or ethyldiisopropylamine.
  • the abovementioned inorganic bases which are preferably used as aqueous solution, and in particular the abovementioned alkali metal hydroxides, such as lithium, sodium or potassium hydroxide, preferably in the form of their aqueous solution.
  • a reducing agent for example, an aqueous sodium sulfite solution
  • the invention further provides a process for the preparation of compounds of the formula (IV)
  • R 1 , m, E and A have the meanings given above, and
  • Y is aryl or 5- or 6-membered hetaryl having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms which are selected from among N, O and S as ring members, where aryl and hetaryl optionally carry 1, 2, 3 or 4 substituents, which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -haloalkoxy,
  • step (ii) optionally converting the aminobiphenyl of the formula (I 1 ) obtained in step (i) into an aminobiphenyl of the formula (I) in which A is hydrogen.
  • a preferred embodiment of process B (embodiment B-1) relates to processes for the preparation of compounds of formula (IVA)
  • R 1 , m, Y, A and E have the abovementioned meanings
  • a ' has one of the meanings given for A, with the proviso that
  • a 'does not stand for hydrogen
  • X denotes a monovalent anion or the monovalent anion equivalent part of a polyvalent anion
  • step (N) optionally converting the aminobiphenyl of the formula (I 1 A) obtained in step (i) or (ia) into an aminobiphenyl of the formula (IA) in which A is hydrogen; or
  • R 5 is H
  • R 6 is a protective group and preferably C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, CTC 4 -haloalkylcarbonyl, C 3 -C 4 -alkenylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -haloalkoxycarbonyl, C 3 -C 4 -alkenyloxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl Di (C 1 -C 4 alkyl) aminocarbonyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 haloalkylsulfonyl; or
  • a particularly preferred embodiment (embodiment B-1.1) of the second variant of the process B-1 relates to a process for the preparation of N-acyl-2-aminobiphenyls of the general formula (XIII)
  • R 1 , E and m have the meanings given above;
  • Y is aryl or 5- or 6-membered hetaryl having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms which are selected from among N, O and S as ring members, where aryl and hetaryl optionally carry 1, 2, 3 or 4 substituents, which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -haloalkoxy,
  • step (i-b2) removing the amino group of the aminobiphenyl obtained in step (i) to obtain a biphenyl of the formula (XII) as defined above;
  • process B also comprises the following steps: (iii) ⁇ / -acylation of the compound of the formula (I 1 ) obtained in step (i) or step (ii) or step (ia) or step (i-b3) or (I) or (X) by reaction with a
  • step (iv) optionally converting the compound of formula (IV) obtained in step (iii) into a compound of formula (IV) wherein A is hydrogen.
  • R 1 , m, E, A and A are also preferred for the compounds of the formulas (IV) and (IV) or (XIII).
  • the compounds (I) and (I 1 ) are identical, with the only exception that A in compounds (I 1 ), unlike A in compounds (I) is not hydrogen.
  • the compounds (IV) and (IV) are identical, with the only exception that A 'in compounds (IV), unlike A in compounds (IV), is not hydrogen (although in the 2nd variant of embodiment B-1 and in the case of embodiment B-1.1 the group A 'is converted into an amino group NH 2).
  • Y preferably represents 5- or 6-membered hetaryl having 1, 2 or 3 nitrogen atoms as ring members, where the hetaryl radical is optionally 1, 2 or 3 substituents, which are preferably selected from halogen, Ci-C 4 -AlkVl and Ci-C4-haloalkyl.
  • the 5- or 6-membered hetaryl Y carries 1 or 2 substituents, which are preferably selected from halogen, CrC 4 -AlkVl and Ci-C 4 haloalkyl.
  • the 5- or 6-membered hetaryl radical having 1, 2, or 3 nitrogen atoms as ring members is, for example, pyrrolyl, such as 1-, 2- or 3-pyrrolyl, pyrazolyl, such as 1-, 3-, 4- or 5- (1 H) -pyrazolyl, imidazolyl, such as 1-, 3-, 4- or 5- (1H) -imidazolyl, triazolyl, such as 1-, 4- or 5- [1,2,3] - (1H) - Triazolyl, 2- or 4- [1,2,3] - (2H) -triazolyl, pyridyl such as 2-, 3- or 4-pyridyl, pyrazinyl such as 2-pyrazinyl, pyrimidinyl such as 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, pyridazinyl, such as 3- or 4-pyridazinyl, or triazinyl, such as 2- [1,3,5] triazinyl.
  • pyrrolyl such as
  • the 5- or 6-membered hetaryl radical having 1, 2 or 3 nitrogen atoms is preferably ring members for pyrazolyl, such as 1-, 3-, 4- or 5- (1H) -pyrazolyl, or pyridyl, such as 2-, 3- or 4-pyridyl, and especially for pyrazol-4-yl or pyridin-3-yl.
  • Y represents 2-chloropyrid-3-yl, 1-methyl-3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl, 1-methyl-3- (difluoromethyl) pyrazol-4-yl or 1,3-dimethyl 5-fluoropyrazole-4-yl.
  • the reagent of the formula (V) is generally a carboxylic acid or amide-forming derivative of a carboxylic acid, such as an acid halide, acid anhydride or esters.
  • the leaving group W is usually hydroxy, halide, in particular chloride or bromide, a radical -OR 7 or a radical -O-CO-R 8 .
  • the reaction in step (iii) may be carried out in the presence of a coupling reagent.
  • Suitable coupling reagents are known to the person skilled in the art and are selected, for example, from carbodiimides, such as DCC (dicyclohexylcarbodiimide) and DCI (diisopropylcarbodiimide), benzotriazole derivatives, such as HBTU ((O-benzotriazol-1-yl) -N, N ', N'- Tetramethyluronium hexafluorophosphate) and HCTU (1H-benzotriazolium-1 - [bis (dimethylamino) methylene] -5-chloro-tetrafluoroborate) and phosphonium activators such as BOP ((benzotriazol-1-yloxy) -tris (dimethylamino)
  • BOP ((benzotriazol-1-yloxy) -tris (dimethyla
  • Suitable acid derivatives with which the carboxylic acid Y-COOH can form suitable mixed anhydrides are, for example, the esters of chloroformic acid, e.g. For example, isopropyl chloroformate and isobutyl chloroformate, or of chloroacetic acid.
  • Suitable esters Y-COOR 7 are preferably derived from C 1 -C 4 -alkanols R 7 OH, where R 7 is C 1 -C 4 -alkyl, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-
  • Suitable esters may also be derived from C2-C6 Polyols such as glycol, glycerol, trimethylolpropane, erythritol, pentaerythritol and sorbitol, with the glycerol ester being preferred. If polyol esters are used, mixed esters, ie esters with different R 7 residues, can be used.
  • ester Y-COOR 7 is a so-called active ester, which is formally obtained by the reaction of the acid Y-COOH with an active ester-forming alcohol, such as p-nitrophenol, N-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide or OPfp (pentaflourphenol) receives.
  • active ester-forming alcohol such as p-nitrophenol, N-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide or OPfp (pentaflourphenol) receives.
  • the reagent (V) used for the ⁇ / -acylation may have another conventional leaving group W, for example thiophenyl or imidazolyl.
  • carboxylic acid halides (V) are used, in particular those in which the leaving group W is chlorine or bromine, and particularly preferably chlorine.
  • the leaving group W is chlorine or bromine, and particularly preferably chlorine.
  • preferably 0.5 to 4 mol and in particular 1 to 2 mol of the acid chloride are used per 1 mol of the compound (I) or (I 1 ) or (X).
  • the ⁇ / acylation of an aminobiphenyl (I) or (I 1 ) or (X) is usually carried out with an acid chloride (V) in the presence of a base, such as triethylamine, with generally 0.5 to 10 mol, in particular 1 to 4 moles of the base are used per 1 mole of the acid chloride.
  • a base such as triethylamine
  • the corresponding compound (I) or (I 1 ) or (X) together with the base will preferably be present in a solvent and at a temperature in the range of about - 30 0 C to 50 0 C, in particular from 0 ° C to 25 ° C, the acid chloride, optionally dissolved in a solvent, gradually add. Usually is then allowed at elevated temperature, for example in the range from 0 0 C to 150 0 C, in particular from 15 ° C to 80 0 C, to further react.
  • the acylation can also be carried out in the absence of a base.
  • the acylation is carried out in a two-phase system.
  • One of the phases is aqueous and the second phase is based on at least one water-immiscible organic solvent.
  • Suitable aqueous solvents and suitable water-immiscible organic solvents are described above and also in WO 03/37868. In this reference, in which also other suitable reaction conditions for acylation are generally described in the absence of bases, is hereby incorporated by reference.
  • a or A is an amino group in compounds (I) or (I 1 ), then it is necessary for the selective preparation of compounds (IV) or (IV) to react this amino group before the reaction in step (iii ) to prevent the acylation on the nitrogen atom of this group from occurring.
  • Suitable protecting groups and methods for their introduction are known to those skilled in the art. For example, the connection
  • Compound (I) or (T) can be converted by reaction with acetyl chloride into a compound (I) or (I 1 ) in which A or A 'is NHR 6 , in which R 6 is acetyl.
  • the compound (I) or (I 1 ) can be converted by reaction with a C 1 -C 4 -alkyl or arylsulfonyl chloride, in particular with methylsulfonyl chloride Compound (I) or
  • (I I ) in which A or A 'is NHR 6 , in which R 6 is C 1 -C 4 -alkylsulfonyl or arylsulfonyl and in particular methylsulfonyl.
  • the compound (I) or (I 1 ) can be converted into a compound (I) or (I 1 ) by reaction with an alkylating agent, such as dimethyl sulfate, methyl iodide, methyl bromide, trimethyloxonium tetrafluoroborate or triethyloxonium tetrafluoroborate, in which A or A respectively 'stands for (NR 7 R 8 R 9 ) + V, wherein R 7 , R 8 and R 9 are C 1 -C 4 -alkyl, in particular methyl or ethyl and V "is a halide anion, sulfate or tetrafluoroborate.
  • an alkylating agent such as dimethyl s
  • the introduction of the protective group may not be selective at the stage of the compound (I) or (I 1 ), it is more favorable in these cases to introduce the protective group before step (i) and thus to use a compound (III), in which A 'represents a protected amino group, the protective group may then, if desired, after completed step (iii) or (iv) be cleaved off by known methods, for example by hydrolysis or allyl protecting groups by reaction with a Ba in the presence of palladium and a nucleophile such as malonic acid.
  • R 1 and m have the same meaning as in the diazonium salt (II) used in step (i), A has the same meaning As used in the aniline (III), A has the same meaning as A in the aniline (III) used or, when step (ii) was carried out for hydrogen, and Y has the same meaning as in the acylating agent (V) used.
  • step (i) If it is desired to prepare compounds (IV) in which A is hydrogen, either after step (i), a reaction must be carried out after step (ii) or, alternatively, after step (iii), a reaction after step (iv) is carried out become. Alternatively, one proceeds according to the second variant of embodiment B-1 or according to embodiment B-1.1.
  • step (ii) reference is made to the comments on method A.
  • step (iv) as already stated in step (ii), it is possible to use any reaction known to the person skilled in the art which is suitable for converting a group A 'on a phenyl ring into a hydrogen atom. Accordingly, the preparation of compounds (IV) in which A is H starts from suitable compounds (IV) in which A 'is a radical convertible into hydrogen.
  • a compound (IV) is used in which A 'is halogen, in particular bromine, or NR 5 R 6 , in particular NH 2 or one with a
  • Amino group provided with protecting group such as tert-butoxycarbonylamino (NHBoc), acetylamino, dimethylformamidino, diallylamino, C 1 -C 4 -alkylimino, aryl-C 1 -C 4 -alkylimino, for example benzylimino, C 1 -C 4 -alkylsulfonylamino or arylsulfonylamino or A 'for (NR 7 R 8 R S ) + V- stands.
  • protecting group such as tert-butoxycarbonylamino (NHBoc), acetylamino, dimethylformamidino, diallylamino, C 1 -C 4 -alkylimino, aryl-C 1 -C 4 -alkylimino, for example benzylimino, C 1 -C 4 -alkylsulfonylamino or arylsulfonylamin
  • substituent A is halogen, in particular bromine, it may be prepared by means of reductive dehalogenation, eg. B. by triphenyltin hydride (J. Org. Chem. 1963, 28, 2332), lithium aluminum hydride (J. Chem. Res. 1990, 190) or catalytic hydrogenation are replaced by a hydrogen atom.
  • reductive dehalogenation eg. B. by triphenyltin hydride (J. Org. Chem. 1963, 28, 2332), lithium aluminum hydride (J. Chem. Res. 1990, 190) or catalytic hydrogenation are replaced by a hydrogen atom.
  • An amino group as substituent A 'in a compound (IV) can be removed by diazotization and subsequent reduction, which is preferably carried out in situ. If the substituent A 'is a protected amino group, conventional deprotection reactions may first be carried out before the diazotization, for example deprotection with hydrochloric acid or hydrogen chloride in ethereal or alcoholic solution (for Boc), hydrolysis in a neutral, acidic or basic aqueous solution ( Acetyl, dimethylformamidino, imine) or by reaction with a base in the presence of palladium and a C nucleophile such as malonic acid (AIIyI).
  • the deamination can also be carried out without prior deprotection, for example according to the method of Wang et al., J. Org. Chem. 2001, 8293 (use of chloroamine).
  • Trialkylammonium substituents [(NR 7 R 8 R 9 ) + V] can be prepared analogously to the by MacMillan et al., J. Am. Chem. Oc. 2002, 7894 under mild reductive conditions (sodium) are replaced by hydrogen.
  • step (iii) or (iv) and the isolation of the compound of formula (IV) or (IV) or (XIII) is carried out in the usual way, for example by an aqueous, extractive workup Removing the solvent, e.g. B. under reduced pressure, or by a combination of these measures. Further purification can be carried out, for example, by crystallization, distillation or by chromatography.
  • the compounds (XI) are novel and also the subject of the present invention.
  • m is 1 and R 1 is 4-fluoro or 4-chloro.
  • R 5 is also hydrogen and R 6 is acetyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
  • A is nitro, R 1a is H, R 1b is Cl and R 1c is H;
  • A is Cl, RM is H, R 1b is CI and R 1c is ⁇ H;
  • A is Br, R 1a is H, R 1b is Cl and R 1c is H;
  • A is NH 2 , R 1a is H, R 1b is Cl and R 1c is Cl;
  • A is Br, R 1a is H, R 1b is Cl and R 1c is Cl;
  • A is NH 2 , R 1a is F, R 1b is F and R 1c is F; A is nitro, R 1a is F, R 1b is F and R 1c is F;
  • A is Cl, R 1a is F, R 1b is F and R 1c is F;
  • A is Br, R 1a is F, R 1b is F and R 1c is F;
  • A is F
  • R 1a is F
  • R 1b is F
  • R 1c is F
  • diazonium salts are prepared.
  • the diazonium salts used in Examples II below were prepared analogously using the correspondingly substituted aniline compounds.
  • aniline derivative (III) 40 mmol of aniline derivative (III) were dissolved in a mixture of 20 ml of water, 8 ml of 10% strength by weight aqueous hydrochloric acid and 8 ml of a 1 M solution of titanium (III) chloride in 16 ml of 10% strength by weight aqueous hydrochloric acid (48 mmol HCl) suspended or dissolved.
  • 2 mmol of the tetrafluoroborate salt of a diazonium compound (II) were added to this suspension or solution in small portions as a solid over a period of 10 minutes.
  • HR-EI-MS: m / z 233.0601, calculated 233.0608 (Ci 3 Hi 2 35 CINO).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminobiphenylen, insbesondere 2-Aminobiphenylen sowie ein Verfahren zur Herstellung von (Het)Arylsäureamiden solcher Aminobiphenyle, insbesondere 2-Aminobiphenyle.

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminobiphenylen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminobiphenylen, insbesondere von 2-Aminobiphenylen sowie ein Verfahren zur Herstellung von (Het)Arylsäureamiden solcher Aminobiphenyl, insbesondere 2- Aminobiphenyle.
Funktionalisierte Biphenyl-Verbindungen sind insbesondere als Pharmazeutika und Pestizide sowie als Vorstufen solcher Wirkstoffe von großem Interesse. Für ihre Synthese steht eine Reihe von organometallischen Methoden zur Verfügung, die einen effizienten Zugang zu einer Vielzahl von Biphenyl-Derivaten bieten. Allerdings sind organometallische Methoden auch mit einigen Nachteilen behaftet. So wird ihre Attrak- tivität durch hohe Kosten, insbesondere bei Palladium-katalysieren Umsetzungen, mangelnde Umweltverträglichkeit, wie im Falle des Nickels, und geringe Ausgereiftheit, insbesondere bei der Katalyse mit Cobalt- und Eisenverbindungen, gemindert. Im Vergleich zu organometallischen Methoden haben Verfahren, die auf der Addition von A- rylradikalen an Arylverbindungen beruhen, gerade in jüngerer Vergangenheit wenig Beachtung gefunden.
Kernsubstituierte 2-Aminobiphenyle sind wichtige Vorstufen für Aryl- und Hetarylca- bonsäureamide, welche als Fungizide Verwendung finden und für die Boscalid ein prominenter Vertreter ist.
Additionsreaktionen von Arylradikalen an Anilinderivate sind seit langem bekannt. So beschreiben Allan und Muzik (Chem. Abstr. 1953, 8705) Umsetzungen des Diazoni- umsalzes von para-Nitrophenylamin mit Benzidin sowie Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-Tetramethylbenzidin. Während das Tetramethylderivat die radikalische Biarylkupplung eingeht, reagiert das unsubstituierte Benzidin allerdings nach einem nicht-radikalischen Mechanismus zum entsprechenden Triazen. Nachteil der bekannten radikalischen Biarylkupplungen ist, dass sie meist wenig selektiv verlaufen. Allan und Muzik beschreiben außerdem in Chemicke listy 47, 1801 (1953) die Kupplung von elektronenziehend-substituierten Benzol-Diazoniumsalzen an p-Phenylendiamin. Dabei entstehen ausschließlich polya- rylierte Phenylendiamine; eine selektive Monoarylierung wird nicht erzielt.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, einfach durchzuführende Verfahren zur Herstellung von kernsubstituierten Aminobiphenylen, insbesondere 2- Aminobiphenylen, sowie zur Herstellung von davon abgeleiteten (Het)Arylcarbonsäureamiden bereitzustellen. Diese Verfahren sollten zudem kostengünstig durchführbar sein und auf selektiven Umsetzungen beruhen. Die Aufgabe wird durch die im Folgenden näher beschriebenen Verfahren gelöst.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amino- biphenylen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
worin
m für O, 1 , 2 oder 3 steht;
jedes R1 jeweils unabhängig für Halogen, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4-
Hydroxyalkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, d- C4-Haloalkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Haloalkylthio, Nitro, Cyano, SO3R3, SO2R3, SO2NR10R11, COOR2, COR4, OCOR4, CONR10R11, NR10COR4, NR10SO2R3, Cr
C4-Alkylimino,Aryl> Aryloxy, Arylcarbonyl, Aryl-Ci-C4-alkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht, wobei die Arylgruppe und die Hetarylgruppe in den 7 zuletzt genannten Resten gegebenenfalls 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci -C4-Al kyl, Cr
C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy;
A für Wasserstoff, NR5R6, (NR7R8R9)+V-, Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Cr C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, Nitro, Hydroxy, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, Aryl oder Aryloxy, steht, wobei die
Arylgruppe in den beiden zuletzt genannten Resten gegebenenfalls 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, CrC4-AI kyl, CrC4- Haloalkyl, CrC4-Alkoxy und CrC4-Haloalkoxy; und
E für Wasserstoff, Halogen, CrC4-AI kyl, CrC4-Haloalkyl, CrC4-Hydroxyalkyl, C3- Cβ-Cycloalkyl, Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht, wobei die Aryl- und die Hetarylgruppe gegebenenfalls 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, CrC4-AI kyl, CrC4-Haloalkyl, CrC4-Alkoxy und CrC4-Haloalkoxy; worin
jedes R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4- Hydroxyalkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, 5- oder
6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder oder ein Kationenäquivalent steht;
R3 für Wasserstoff, Ci -C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, C 1 -C4- Hydroxyalkyl, C2-C4- Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht;
R4 für Wasserstoff, Ci-C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, C 1 -C4- Hydroxyalkyl, C2-C4- Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht;
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, Cs-Cio-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4-
Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4- Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)- aminocarbonyl, Ci -C4-Al kylsu If onyl, Ci-C4-Halolkylsulfonyl, Aryl, Aryl-Ci-C4- alkyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Arylmethoxycarbonyl stehen, wo- bei die Arylgruppen der fünf letztgenannten Substituenten gegebenenfalls jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Ci-C4-Alkyl Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und C1-C4- Haloalkoxy; oder
R5 und R6 gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C1-C4-
Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe bilden;
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander für Ci-Cio-Alkyl stehen;
R10 und R11 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, Ci-Cio-Haloalkyl,
Ci-Cio-Hydroxyalkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Al kinyl, C3-Cio-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, d- C4-Al kylsu If onyl, Ci-C4-Halolkylsulfonyl, Aryl, Aryl-Ci-C4-alkyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit
1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder stehen, wobei die Aryl- und Hetarylgruppen der 6 letztgenannten Substituenten gegebenenfalls jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, d- C4-AIkOXy und Ci-C4-Haloalkoxy;
R12, R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl oder Aryl stehen; und
V" ein einwertiges Anion oder den einem einwertigen Anion äquivalenten Teil eines mehrwertigen Anions bezeichnet;
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der Formel (II) mit einem Anilinderivat der
Formel (III),
Figure imgf000005_0001
worin
A' eine der für A angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, dass
A' nicht für Wasserstoff steht;
X- ein einwertiges Anion oder den einem einwertigen Anion äquivalenten Teil eines mehrwertigen Anions bezeichnet; und
m, E und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (I'),
und
(ii) gegebenenfalls Überführen des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls der Formel (I1) in ein Aminobiphenyl der Formel (I), worin A für Wasserstoff steht.
Nachfolgend wird dieses Verfahren als Verfahren A bezeichnet.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die generisch verwendeten Begriffe die folgenden Bedeutungen:
Das Präfix Cx-Cy bezeichnet im jeweiligen Fall die Anzahl möglicher Kohlenstoffatome.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet jeweils Fluor, Brom, Chlor oder lod, speziell Fluor, Chlor oder Brom.
Der Begriff "Ci-C4-AIkVl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl (Isopropyl), Butyl, 1-Methylpropyl (sec-Butyl), 2-Methylpropyl (Isobutyl) oder 1 ,1-Dimethylethyl (tert- Butyl).
Der Begriff "Ci-Cio-Alkyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest umfassend 1 bis 10 Kohlenstoffatome. Beispiele sind neben den für CrC4-AIkVl genannten Resten Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, Nonyl, Decyl, 2-Propylheptyl und Stellungsisomere davon.
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkyl", wie hierin und in den Haloalkyleinheiten von CrC4- Haloalkoxy verwendet, beschreibt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Wasserstoffatome dieser Gruppen teilweise oder vollständig durch Halogenatome ersetzt sind. Beispiele hierfür sind Chlormethyl, Bromme- thyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, ChIo- rofluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2- Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2 Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl, 3,3,3-Trifluorprop-1-yl, 1 ,1 ,1-Trifluorprop-2-yl, 3,3,3-Trichlorprop-1-yl, Heptafluorisopro- pyl, 1-Chlorbutyl, 2-Chlorbutyl, 3-Chlorbutyl, 4-Chlorbutyl, 1-Fluorbutyl, 2-Fluorbutyl, 3- Fluorbutyl, 4-Fluorbutyl und dergleichen.
Der Begriff "Ci-C4-Hydroxyalkyl beschreibt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei ein Wasserstoffatom dieser Gruppen durch eine OH-Gruppe ersetzt ist. Beispiele sind Hydroxymethyl, 1- und 2-Hydroxyethyl, 1-, 2- und 3-Hydroxypropyl, 1-, 2- und 3-Hydroxyprop-2-yl, 1-, 2-, 3- und 4-Hydroxybutyl und Stellungsisomere davon. Der Begriff "C3-C4-Alkenyl" bezeichnet einen einfach ungesättigten, linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Propen-1-yl, Propen-2-yl (AIIyI), But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-1-en-3-yl, But-1-en-4- yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, But-2-en-4-yl, 2-Methylprop-1-en-1-yl, 2-Methylprop-2- en-1-yl und dergleichen.
Der Begriff "C3-C4-Alkinyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit einer Dreifachbindung und 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Propin-1-yl, Propargyl und Butinyl.
Der Begriff "C2-C4-Alkinyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit einer Dreifachbindung und 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Ethinyl, Propin-1-yl, Propargyl und Butinyl.
Der Begriff "Cs-Cβ-Cycloalkyl" bezeichnet einen gesättigten alicyclischen Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen als Ringglieder. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopen- tyl und Cyclohexyl. Die Cycloalkylreste können 1 , 2 oder 3 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Ci-C4-Alkyl und Halogen.
Der Begriff "C3-Cio-Cycloalkyl" bezeichnet einen gesättigten alicyclischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen als Ringglieder. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyc- lopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl. Die Cycloalkylreste können 1 , 2 oder 3 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter C1-C4- Alkyl und Halogen.
Der Begriff "Ci-C4-Alkoxy" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Al- kylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele für Ci-C4-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1 -Methylethoxy (Isopropoxy), n-Butoxy, 1-Methylpropoxy (sec-Butoxy), 2- Methylpropoxy (Isobutoxy) und 1 ,1-Dimethylethoxy (tert-Butoxy).
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkoxy" beschreibt geradkettige oder verzweigte gesättigte Ha- loalkylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom ge- bunden sind. Beispiele hierfür sind Chlormethoxy, Brommethoxy, Dichlormethoxy,
Trichlormethoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlorofluormethoxy, Dichlorfluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Chlorethoxy, 1-Bromethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2- fluorethoxy, 2-Chlor-2,2-difluorethoxy, 2,2-Dichlor-2-fluorethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethoxy, 1-Chlor-1 ,2,2-trifluorethoxy, Pentafluorethoxy, 3,3,3-
Trifluorprop-1-oxy, 1 ,1 ,1-Trifluorprop-2-oxy, 3,3,3-Trichlorprop-1-oxy, 1-Chlorbutoxy, 2- Chlorbutoxy, 3-Chlorbutoxy, 4-Chlorbutoxy, 1-Fluorbutoxy, 2-Fluorbutoxy, 3- Fluorbutoxy, 4-Fluorbutoxy und dergleichen.
Der Begriff "Ci-C4-Alkylthio" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Al- kylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Schwefelatom gebun- den sind. Beispiele für Ci-C4-Alkylthio sind Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio,
1-Methylethylthio (Isopropylthio), n-Butylthio, 1-Methylpropylthio (sec-Butylthio), 2- Methylpropylthio (Isobutylthio) und 1 ,1-Dimethylethylthio (tert-Butylthio).
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkylthio" beschreibt geradkettige oder verzweigte gesättigte Haloalkylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Schwefelatom gebunden sind. Beispiele hierfür sind Chlormethylthio, Brommethylthio, Dichlor- methylthio, Trichlormethylthio, Fluormethylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Chlorofluormethylthio, Dichlorfluormethylthio, Chlordifluormethylthio, 1-Chlorethylthio, 1-Bromethylthio, 1-Fluorethylthio, 2-Fluorethylthio, 2,2-Difluorethylthio, 2,2,2- Trifluorethylthio, 2-Chlor-2-fluorethylthio, 2-Chlor-2,2-difluorethylthio, 2,2-Dichlor-2- fluorethylthio, 2,2,2-Trichlorethylthio, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethylthio, 1-Chlor-1 ,2,2- trifluorethylthio, Pentafluorethylthio, 3,3,3-Trifluorprop-1-ylthio, 1 ,1 ,1-Trifluorprop-2- ylthio, 3,3,3-Trichlorprop-1-ylthio, 1-Chlorbutylthio, 2-Chlorbutylthio, 3-Chlorbutylthio, 4- Chlorbutylthio, 1-Fluorbutylthio, 2-Fluorbutylthio, 3-Fluorbutylthio, 4-Fluorbutylthio und dergleichen.
Der Begriff "Ci-C4-Alkylcarbonyl" bezeichnet über eine Carbonylgruppe gebundene Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Methylcarbonyl (Acetyl), Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkylcarbonyl" bezeichnet über eine Carbonylgruppe gebundene Haloalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Fluormethylcar- bonyl, Difluormethylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, 1-Fluorethylcarbonyl, 2- Fluorethylcarbonyl, 1 ,1-Difluorethylcarbonyl, 2,2-Difluorethylcarbonyl, 2,2,2- Trifluorethylcarbonyl, Pentafluorethylcarbonyl und dergleichen.
Der Begriff "C3-C4-Alkenylcarbonyl" bezeichnet über eine Carbonylgruppe gebundene Alkenylreste mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Propen-1- ylcarbonyl, Propen-2-ylcarbonyl (Allylcarbonyl), But-1-en-1-ylcarbonyl, But-1-en-2- ylcarbonyl, But-1-en-3-ylcarbonyl, But-1-en-4-ylcarbonyl, But-2-en-1 -ylcarbonyl, But-2- en-2 -ylcarbonyl, But-2-en-4-ylcarbonyl, 2-Methylprop-1-en-1 -ylcarbonyl, 2-Methylprop- 2-en-1 -ylcarbonyl und dergleichen.
Der Begriff "Ci-C4-Alkoxycarbonyl" bezeichnet über eine Carbonylgruppe gebundene Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, sec- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl" bezeichnet über eine Carbonylgruppe gebun- dene Haloalkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Fluor- methoxycarbonyl, Difluormethoxycarbonyl, Trifluormethoxycarbonyl, 1-Fluorethoxy- carbonyl, 2-Fluorethoxycarbonyl, 1 ,1-Difluorethoxycarbonyl, 2,2-Difluorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonyl, Pentafluorethoxycarbonyl und dergleichen.
Der Begriff "C3-C4-Alkenyloxycarbonyl" bezeichnet Alkenyloxyreste mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgrupe gebunden sind. Beispiele hierfür sind AIIy- loxycarbonyl und Methallyloxycarbonyl.
Der Begriff "Ci-C4-Alkylsulfonyl" bezeichnet über eine Sulfonylgruppe (SO2) gebundene Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Methylsulfonyl, Ethylsul- fonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, sec-Butylsulfonyl, Isobutylsul- fonyl und tert-Butylsulfonyl.
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkylsulfonyl" bezeichnet über eine Sulfonylgruppe (SO2) ge- bundene Haloalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Fluor- methylsulfonyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, 1-Fluorethylsulfonyl, 2- Fluorethylsulfonyl, 1 ,1-Difluorethylsulfonyl, 2,2-Difluorethylsulfonyl, 2,2,2- Trifluorethylsulfonyl, Pentafluorethylsulfonyl und dergleichen.
Der Begriff "Aryl" bezeichnet carbocyclische aromatische Reste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür umfassen Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, Azulenyl, Anthra- cenyl und Phenanthrenyl. Bevorzugt steht Aryl für Phenyl oder Naphthyl und insbesondere Phenyl.
Der Begriff "Hetaryl" bezeichnet aromatische Reste mit 1 bis 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter O, N und S. Beispiele hierfür sind 5- und 6-gliedrige Hetarylreste mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen ausgewählt unter O, S und N als Ringglieder, wie Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tri- azolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl und Triazinyl.
Der Begriff "Arylcarbonyl" bezeichnet Arylreste, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Beispiele hierfür sind Phenylcarbonyl und Naphthylcarbonyl.
Der Begriff "Aryl-Ci-C4-alkyl" bezeichnet Arylreste, die über eine Ci-C4-Alkylgruppe gebunden sind. Beispiele hierfür sind Benzyl, 2-Phenylethyl (Phenethyl) und dergleichen. Der Begriff "Arylmethoxycarbonyl" bezeichnet Arylmethoxyreste, die über eine Carbo- nylgruppe gebunden sind. Beispiele hierfür sind Benzyloxycarbonyl und Fluorenyl- methoxycarbonyl.
Der Begriff "Ci-C4-Alkylimino" bezeichnet einen Rest der Formel -N=R, worin R für d- C4-Alkylen steht, wie CH2, CHCH3, CHCH2CH3, C(CH3)2, CHCH2CH2CH3, C(CH3)CH2CH3 oder CHCH(CH3)2.
Der Begriff "Aryl-Ci-C4-alkylimino" bezeichnet einen Rest der Formel -N=R, worin R für Aryl-Ci-C4-alkylen, wie Benzyliden (R = CH-Phenyl) steht
Die nachfolgend gemachten Ausführungen zu bevorzugten Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Verfahren, insbesondere zu bevorzugten Ausgestaltungen der Reste der verschiedenen Edukte und Produkte und der Reaktionsbedingungen der erfin- dungsgemäßen Verfahren, gelten sowohl allein für sich genommen als auch insbesondere in jeder denkbaren Kombination miteinander.
Die hierin beschriebenen Umsetzungen werden in für derartige Reaktionen üblichen Reaktionsgefäßen durchgeführt, wobei die Reaktionsführung sowohl kontinuierlich, semi-kontinuierlich als auch diskontinuierlich ausgestaltet werden kann. In der Regel wird man die jeweiligen Reaktionen unter Atmosphärendruck durchführen. Die Reaktionen können jedoch auch unter vermindertem (z.B. 0,1 bis 1 bar) oder erhöhtem Druck (z.B. 1 ,1 bis 10 bar) durchgeführt werden.
In den Verbindungen der Formeln (I) und (II) steht m bevorzugt für 1 , 2 oder 3. Wenn m für 1 steht, befindet sich R1 vorzugsweise in para- oder meta-Position zum Diazonium- substituenten.
In den Verbindungen der Formeln (I) und (II) steht R1 bevorzugt für Halogen, CrC4- Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, Nitro, Cyano oder gegebenenfalls mit Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy substituiertes Aryloxy. Besonders bevorzugt steht R1 für Halogen, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy oder gegebenenfalls mit Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy substituiertes Aryloxy, stärker bevorzugt für Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, Cyano oder gegebenenfalls mit Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy substituiertes Aryloxy und noch stärker bevorzugt für Chlor, Brom, Fluor, Ci-C2-Alkoxy oder Phenoxy. Insbesondere steht R1 für 2-F, 3-F, 4-F, 2-CI, 3-CI, 4-CI, 2-Br, 3-Br, 4-Br, 2-Methyl, 3-Methyl, 4- Methyl, 2-Trifluormethyl, 3-Trifluormethyl, 4-Trifluormethyl, 2-Methoxy, 3-Methoxy, 4- Methoxy, 2-Trifluormethoxy, 3-Trifluormethoxy, 4-Trifluormethoxy, 2-Phenoxy, 3- Phenoxy, 4-Phenoxy, 3,4-F2, 3,4-Cl2, 2,3,4-F3, 3,4,5-F3 oder 3,4,5-Cl3 und speziell für 2-F, 4-F, 2-CI, 4-CI, 2-Br, 4-Br, 2-Methoxy, 4-Methoxy, 2-Phenoxy, 4-Phenoxy, 3,4-F2, 3,4-Cl2, 2,3,4-F3, 3,4,5-F3 oder 3,4,5-Cl3. Die Positionsangaben beziehen sich dabei auf die 1-Position, über die der sich von der Verbindung der Formel (II) ableitende Aryl- rest an den Anilinring (d.h. an den Rest, der sich von der Verbindung der Formel (III) ableitet) gebunden ist bzw. auf die 1 -Position des Diazoniumrestes im Diazoniumsalz II.
In der Definition von A und A' steht V- bevorzugt für ein Halogenid, wie Chlorid, Bromid oder lodid, BF4 ", PFβ", V* SO4 2" oder Acetat. Besonders bevorzugt steht V- für ein Halogenid, wie Chlorid, Bromid oder lodid, BF4 " oder ΛA SO4 2".
In der Definition von A, A' und R1 steht R2 vorzugsweise für Wasserstoff oder CTC4- Alkyl.
In der Definition von A, A' und R1 steht R3 vorzugsweise für Wasserstoff oder Ci-C4- Alkyl.
In der Definition von A, A' und R1 steht R4 vorzugsweise für Wasserstoff oder Ci-C4- Alkyl und insbesondere für Ci-C4-Alkyl.
In der Definition von A und A' stehen R5 und R6 unabhängig voneinander vorzugsweise für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, Ci-do-Alkylcarbonyl, CrC4-
Alkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-Cio-Alkylsulfonyl, Aryl, Aryl-Ci-C2-alkyl, Aryloxycarbonyl oder Arylalkoxycarbonyl, wobei die Arylgruppe in der vier vorgenannten Resten auch 1 , 2 oder 3 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy, oder sie bilden gemeinsam eine Gruppe =CR12- NR13R14, worin R12 vorzugsweise für H steht und R13 und R14 vorzugsweise für Methyl stehen, oder sie bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Benzyliminogruppe. Besonders bevorzugt stehen R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl (insbesondere AIIyI), Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Benzyl, Methylbenzyl, z.B. 2- Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl oder 4-Methylbenzyl, Methoxybenzyl, z.B. 2-
Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl oder 4-Methoxybenzyl, Benzyloxycarbonyl oder Fluo- renylmethoxycarbonyl, stärker bevorzugt für Wasserstoff, Cs-C4-Al keny I, vor allem AIIyI, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, vor allem tert-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Benzyl, Methylbenzyl, z.B. 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl oder 4-Methylbenzyl, Methoxybenzyl, z.B. 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl oder 4-Methoxybenzyl, Benzyloxycarbonyl oder Fluorenylmethoxycarbonyl und insbesondere für Wasserstoff oder Ci-C4- Alkoxycarbonyl, vor allem tert-Butoxycarbonyl. Bevorzugt steht dabei einer der Reste R5 und R6 für Wasserstoff und der andere hat eine der oben angegebenen Bedeutungen. Der tert-Butoxycarbonylrest wird auch als Boc bezeichnet. Alternativ stehen R5 und R6 vorzugsweise beide für AIIyI. Alternativ bilden R5 und R6 vorzugsweise gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14, worin R12 vorzugsweise für H steht und R13 und R14 vorzugsweise für Methyl stehen, oder sie bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Benzyliminogruppe. Spezielle Bedeutungen für bestimmte Verfahrensvarianten sind jeweils an entsprechender Stelle definiert.
In der Verbindung der Formel (I) steht A bevorzugt für Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, Ci-C4-AIkOXy, Nitro, Ci-C4-Alkylcarbonyl, d-C4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6. Besonders bevorzugt steht A für Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, CrC4-AIkOXy, Nitro, CrC4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6. Insbesondere steht A für Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, CrC4-AIkOXy, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6. Speziell steht A für Wasserstoff, d-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4- Alkoxycarbonyl oder NR5R6.
R5 steht dabei vorzugsweise für Wasserstoff und R6 ist vorzugsweise ausgewählt unter Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl, CrCio-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C4- Alkenyloxycarbonyl, CrCio-Alkylsulfonyl, Aryl-CrC2-alkyl, Aryloxycarbonyl und Arylal- koxycarbonyl, wobei die Arylgruppe in der drei vorgenannten Resten auch 1 , 2 oder 3 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Halogen, CrC4-Alkyl und CrC4- Alkoxy; besonders bevorzugt unter Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl (insbesondere AIIyI), Cr C4-Alkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Benzyl, Methylbenzyl, z.B. 2- Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl oder 4-Methylbenzyl, Methoxybenzyl, z.B. 2-
Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl oder 4-Methoxybenzyl, Benzyloxycarbonyl und Fluo- renylmethoxycarbonyl und insbesondere unter Wasserstoff, Cs-C4-Al kenyl, vor allem AIIyI, CrC4-Alkoxycarbonyl, vor allem tert-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl und Methoxybenzyl. Speziell steht R6 für Wasserstoff oder CrC4-Alkoxycarbonyl und spezieller für Wasserstoff oder tert- Butoxycarbonyl. Alternativ stehen R5 und R6 vorzugsweise beide für AIIyI. Alternativ bilden R5 und R6 vorzugsweise gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14, worin R12 vorzugsweise für H steht und R13 und R14 vorzugsweise für Methyl stehen, oder sie bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine CrC4- Alkyliminogruppe oder eine Benzyliminogruppe.
In der Verbindung der Formel (III) steht A' bevorzugt für Brom, Chlor, Fluor, CrC4- Alkoxy, Nitro, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6. Besonders bevorzugt steht A für Brom, Chlor, Fluor, CrC4-Alkoxy, Nitro, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4- Alkoxycarbonyl oder NR5R6. Insbesondere steht A für Brom, Chlor, Fluor, CrC4-
Alkoxy, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6. Speziell steht A' für Cr C4-Alkoxy, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6.
R5 steht dabei vorzugsweise für Wasserstoff und R6 ist vorzugsweise ausgewählt unter Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl, CrCio-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C4-
Alkenyloxycarbonyl, CrCio-Alkylsulfonyl, Aryl-CrC2-alkyl, Aryloxycarbonyl und Arylal- koxycarbonyl, wobei die Arylgruppe in der drei vorgenannten Resten auch 1 , 2 oder 3 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-Alkyl und C1-C4- Alkoxy; besonders bevorzugt unter Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl (insbesondere AIIyI), d- C4-Alkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Benzyl, Methylbenzyl, z.B. 2- Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl oder 4-Methylbenzyl, Methoxybenzyl, z.B. 2- Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl oder 4-Methoxybenzyl, Benzyloxycarbonyl und Fluo- renylmethoxycarbonyl und insbesondere unter Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl, vor allem AIIyI, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, vor allem tert-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl und Methoxybenzyl. Speziell steht R6 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl und spezieller für Wasserstoff oder tert- Butoxycarbonyl. Alternativ stehen R5 und R6 vorzugsweise beide für AIIyI. Alternativ bilden R5 und R6 vorzugsweise gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14, worin R12 vorzugsweise für H steht und R13 und R14 vorzugsweise für Methyl stehen, oder sie bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C1-C4- Alkyliminogruppe oder eine Benzyliminogruppe.
E steht vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, C1-C4- Hydroxyalkyl oder Cs-Cβ-Cycloalkyl. Stärker bevorzugt steht R3 für Wasserstoff, Halogen oder Ci-C4-Alkyl und insbesondere für Wasserstoff.
In der Verbindung der Formel (II) steht X- bevorzugt für ein Halogenid, wie Chlorid oder Bromid, BF4", PFβ", SbFβ", V* SO42" Acetat, Trifluoracetat, Trichloracetat, das Anion eines aromatischen 1 ,2-Dicarbonsäureimids oder das Anion eines aromatischen 1 ,2- Disulfonimids. Das Anion entsteht in den beiden zuletzt genannten Fällen durch Abstraktion des Protons am Imid-Stickstoffatom. Beispiele für Anionen von aromatischen 1 ,2-Dicarbonsäureimiden sind das Anion von Phthalsäureimid, wobei der Phenylring des Phthalsäureimids 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Halogen, OH, Ci -C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy, und das Anion von Naphthalin-1 ,2-dicarbonsäureimid oder von Naphthalin-2,3- dicarbonsäureimid, wobei der Naphthylring des Naphthalindicarbonsäureimids 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Halogen, OH, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy. Beispiele für Anionen von aromatischen 1 ,2-Disulfonimiden sind das Anion von ortho-Benzoldisulfonimid, wobei der Phenylring des Benzoldisulfonimid 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Halogen, OH, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und C1-C4- Haloalkoxy, und das Anion von Naphthalin-1 ,2-disulfonimid oder von Naphthalin-2,3- disulfonimid, wobei der Naphthylring des Naphthalindisulfonimids 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Halogen, OH, Ci-C4-Alkyl, C1-C4- Haloalkyl, d-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy. Besonders bevorzugt steht X" für ein Halogenid, wie Chlorid oder Bromid, BF4-, PFβ", V2 SO42" Acetat oder das Anion eines aromatischen 1 ,2-Sulfondiimids, wie insbesondere ortho-Benzoldisulfonimid. Insbesondere steht X" für BF4- oder Chlorid. Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt, indem man die Ausgangsverbindungen, d.h. ein Diazoniumsalz der Formel (II) und ein Anilinderivat der Formel (III), vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, miteinander unter Reaktionsbedingungen in Kontakt bringt, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken.
Die Reaktanden können prinzipiell in unterschiedlicher Reihenfolge miteinander in Kontakt gebracht werden. So kann beispielsweise das Anilin der Formel III, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel(gemisch) gelöst oder dispergiert, vorgelegt und mit dem Diazo- niumsalz Il versetzt werden oder umgekehrt das Diazoniumsalz, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel(gemisch) gelöst oder dispergiert, vorgelegt und mit dem Anilin der Formel III versetzt werden. Es hat sich jedoch allgemein als vorteilhaft erwiesen, das Anilin der Formel III, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel(gemisch), vorzulegen und das Diazoniumsalz Il hinzuzugeben.
Die Umsetzung in Schritt (i) kann sowohl in einem Lösungsmittel als auch in Substanz durchgeführt werden. In letzterem Fall fungiert beispielsweise das Anilin III selbst als Lösungs- oder Dispergiermittel oder wird, falls sein Schmelzpunkt oberhalb Raumtemperatur (25°C) liegt, als Schmelze vorgelegt und dann mit dem Diazoniumsalz Il unter geeigneten Reaktionsbedingungen versetzt. Bevorzugt ist jedoch die Durchführung in einem Lösungsmittel.
Geeignete Lösungsmittel hängen im Einzelnen von der Wahl der jeweiligen Reaktionsbedingungen für die Zersetzung des Diazoniumsalzes II, wie beispielsweise den Reak- tionspartnern, ab. Es hat sich jedoch allgemein als günstig erwiesen, als Lösungsmittel für die Umsetzung der Verbindungen (II) und (III) ein wässriges Lösungsmittel zu verwenden.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Verfahren wird unter wässrigen Lösungsmitteln Wasser oder Mischungen aus Wasser mit wassermischbaren organischen Lösungsmitteln verstanden. Als organische Lösungsmittel kommen hier beispielsweise kurzkettige Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, Amide, wie Dimethylformamid, kurzkettige ein- oder mehrwertige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Ethylengly- kol oder Trifluorethanol, kurzkettige Carbonsäuren, wie Eisessig/Essigsäure, und kurz- kettige Ketone, wie Aceton, oder Mischungen dieser organischen Lösungsmittel untereinander in Frage.
Wässrige Lösungsmittel sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung weiterhin wässri- ge Säurelösungen, insbesondere wässrige Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwas- serstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Bevorzugt sind hierunter nichtoxidierende Säuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Säurelösungen dabei in verdünn- ter Form eingesetzt. "Verdünnt" bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die Konzentration der Säure 0,1 bis 20 Gew.-%, insbesondere 3 bis 15 Gew.-% und speziell 2 bis 8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Lösungsmittels beträgt. Die wäss- rigen Säurelösungen können auch im Gemisch mit den vorstehend genannten, was- sermischbaren organischen Lösungsmitteln eingesetzt werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Konzentration der Säure in dem wässrigen Lösungsmittel so gewählt, dass der pH-Wert des Reaktionsgemischs (umfassend Lösungsmittel und Anilin III) höchstens 7, z.B. 0 bis 7 oder 1 bis 7 oder 2 bis 7, bevorzugt < 7, z.B. 0 bis < 7 oder 1 bis < 7 oder 2 bis < 7, besonders bevorzugt höchstens 6, z.B. 0 bis 6 oder 1 bis 6 oder 2 bis 6, und stärker bevorzugt höchstens 5, z.B. 0 bis 5 oder 1 bis 5 oder 2 bis 5 oder 2 bis 4 beträgt; dies gilt für alle Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens [abgesehen von den weiter unten beschriebenen Fällen], aber insbesondere für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoni- umsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal durch die Gegenwart wenigstens Reduktionsmittels, vor allem wenigstens eines reduzierenden Metallsalzes und speziell wenigstens eines Titan(lll)-Salzes bewirkt wird (siehe unten). Diese pH-Werte werden unabhängig von der Art, wie das Diazoniumsalz zersetzt wird, vorzugsweise außerdem auch dann angewandt, wenn A' für NR5R6 steht und R5 für H steht und R6 für eine (elektronenziehende) Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci -C4-Al koxycarbonyl, CrC4- Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4- Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder Ci-C4-Halolkylsulfonyl steht; oder R5 und R6 gemeinsam eine (elektronenziehende) Schutzgruppe bilden und vorzugsweise gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4- alkyliminogruppe bilden (vergleiche auch Ausführungsform A-1 , 2. Variante und Ausführungsform A-1.1 ).
In einer alternativ besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt der pH-Wert des Reaktionsgemischs (umfassend Lösungsmittel und Anilin III) im wässrigen Lösungsmittel vorzugsweise 5 bis 9, besonders bevorzugt 5 bis 8, stärker bevorzugt 5,5 bis 7 und speziell etwa 6; dies gilt für alle Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens (abgesehen vom oben beschriebenen Fall), aber insbesondere für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal dadurch bewirkt wird, dass Schritt (i) in wenigstens einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt (siehe unten), und auch für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal durch die Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, das von Ti(lll)-Salzen verschieden ist, und bei dem es sich insbesondere um Cu(I)- oder Fe(ll)-Salze handelt, bewirkt wird (siehe unten).
Steht A' in den Anilinverbindungen III für NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig vonein- ander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-Ci- C4-alkyl, stehen, wobei die Arylgruppen der 2 letztgenannten Substituenten gegebenenfalls jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy, oder für (NR7R8R9)+V", so wird die Konzentration der Säure vorzugsweise so gewählt, dass höchstens das Monosäureadditionssalz von III gebildet werden kann und vorzugsweise die Nhb-Gruppe unprotoniert bleibt; dies gilt für alle Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens, aber insbesondere für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal dadurch bewirkt wird, dass Schritt (i) in wenigstens einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das die radikali- sehe Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt (siehe unten), und auch für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal durch die Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, das von Ti(lll)-Salzen verschieden ist, und bei dem es sich ins- besondere um Cu(I)- oder Fe(ll)-Salze handelt, bewirkt wird (siehe unten). Mit anderen Worten wird die Konzentration der Säure vorzugsweise so gewählt, dass wenigstens eine Aminogruppe (Nhb und/oder NR5R6, wobei R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, vorzugsweise Nhb) in der Anilinverbindung III frei (d.h. nicht proto- niert) vorliegt.
Für den Fall, dass A' in den Anilinverbindungen III für NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-Ci-C4-alkyl, stehen, wobei die Arylgruppen der 2 letztgenannten Substituenten gegebenenfalls jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und CrC4-
Haloalkoxy, oder (NR7R8R9)+V- steht, wird in einer besonderen Ausführungsform die Konzentration der Säure vorzugsweise so gewählt, dass in wenigstens 10 Mol-%, besonders bevorzugt in wenigstens 20 Mol-%, stärker bevorzugt in wenigstens 50 Mol-% und insbesondere in wenigstens 70 Mol-% der eingesetzten Anilinverbindung III die Aminogruppe NH2 im Reaktionsgemisch in nicht protonierter Form vorliegt. Dies gilt für alle Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens (abgesehen vom Fall der Verwendung von Ti(lll)-Salzen; siehe oben und auch nachfolgende Ausführungen), aber insbesondere für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal dadurch bewirkt wird, dass Schritt (i) in wenigstens einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt (siehe unten), und auch für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal durch die Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, das von Ti(lll)-Salzen verschieden ist, und bei dem es sich insbesondere um Cu(I)- oder Fe(II)- Salze handelt, bewirkt wird (siehe unten). Auch für den Fall, dass A' für Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, d- C4-Haloalkoxy, d-CU-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, Nitro, Hydroxy, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryloxy steht, wird die Konzentration der Säure vorzugsweise so gewählt, dass in wenigstens 10 Mol-%, besonders bevorzugt in wenigstens 20 Mol-%, stärker bevorzugt in wenigstens 50 Mol-% und insbesondere in wenigstens 70 Mol-% der eingesetzten Anilinverbindung III die Aminogruppe NH2 im Reaktionsgemisch in nicht protonierter Form vorliegt. Dies gilt für alle Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens (abgesehen vom Fall der Verwendung von Ti(lll)-Salzen; siehe oben und auch nachfolgende Ausführungen), aber insbesondere für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal dadurch bewirkt wird, dass Schritt (i) in wenigstens einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt (siehe unten), und auch für den Fall, dass die Zersetzung des Diazo- niumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal durch die Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, das von Ti(lll)-Salzen verschieden ist, und bei dem es sich insbesondere um Cu(I)- oder Fe(ll)-Salze handelt, bewirkt wird (siehe unten).
Geeignet sind auch nichtwässrige Lösungsmittel, beispielsweise die oben genannten wassermischbaren organischen Lösungsmittel und Gemische dieser Lösungsmittel.
Wenn Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoffatomen eingesetzt werden, wie primäre Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol n-Propanol oder n-Butanol), Diole, Ether (insbesondere die cyclischen Ether, wie Tetra hydrofu ran und Dioxan) oder Dimethyl- formamid, so werden sie vorzugsweise im Gemisch mit einem Lösungsmittel, das keine leicht abstrahierbaren Wasserstoffatome besitzt, verwendet, da sie ein gebildetes Arylradikal vor unerwünschten Nebenreaktionen bestmöglich schützen können. Beispiele für Lösungsmittel, die keine leicht abstrahierbaren Wasserstoffatome besitzen, sind Wasser und wässrigen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, sowie vergleichsweise inerte organische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Aceton, Trifluorethanol, Dimethylsulfoxid oder Gemische davon, aber auch Alkohole ohne Wasserstoffatome in der α-Position, wie tert-Butanol. Insbesondere ein Zusatz von Wasser oder wässrigen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpe- tersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, wirkt allgemein stabilisierend auf die entstehenden Arylradikale, da diese mit Wasser praktisch keine Nebenreaktionen eingehen. Wasser und wässrige Mineralsäuren sind daher als Lösungsmittel ohne abstrahierbare Wasserstoffatome bevorzugt. Vorzugsweise sind die Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoffatomen, die dadurch dem Arylradikal gegenüber nicht inert sind und daher zu unerwünschten Produkten führen können, dabei in einer Menge von höchstens 50 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 20 Gew.- % und insbesondere von höchstens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Ge- mischs aus Lösungsmitteln mit und Lösungsmitteln ohne leicht abstrahierbare Wasserstoffatome, enthalten. Da als Lösungsmittel ohne leicht abstrahierbare Wasserstoffatome insbesondere Wasser oder wässrige Mineralsäuren eingesetzt werden, sind die in den Gemischen eingesetzten Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoff- atomen vorzugsweise solche, die mit Wasser mischbar sind (das sind die zuvor genannten Alkohole, Diole und cyclischen Ether). Alternativ können in den Gemischen Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoffatomen eingesetzt werden, die mit Wasser nicht oder nicht gut mischbar sind, wenn gleichzeitig ein Lösungsvermittler eingesetzt wird. Der Begriff "Lösungsvermittler" bezeichnet (grenzflächenaktive) Stoffe, die durch ihre Gegenwart andere, in einem Lösungsmittel praktisch unlösliche Verbindungen in diesem Lösungsmittel löslich oder emulgierbar machen. Die Wirkung beruht in der Regel darauf, dass die Lösungsvermittler mit der schwer löslichen Substanz eine Molekülverbindung eingehen oder Micellen bilden. Die erste Variante ist jedoch bevorzugt.
Ein weiteres geeignetes Lösungsmittelsystem ist ein Zweiphasensystem, welches zwei miteinander im Wesentlichen nicht mischbare Lösungsmittelsysteme umfasst. "Im Wesentlichen nicht mischbar" bedeutet, dass sich ein erstes Lösungsmittel, das in geringerer oder gleicher Menge wie ein zweites Lösungsmittel eingesetzt wird, im zweiten Lösungsmittel zu höchstens 20 Gew.-%, vorzugsweise zu höchstens 10 Gew.-% und insbesondere zu höchstens 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des ersten Lösungsmittels, löst. Beispiele sind Systeme, die neben einem wie oben definierten wässrigen Lösungsmittel ein oder mehrere mit Wasser im Wesentlichen nicht mischbare Lösungsmittel enthalten, wie Carbonsäureester, z.B. Ethylacetat, Propylacetat oder Ethylpropionat, offenkettige Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Dibutylether, Methy- lisobutylether und Methyl-tert-butylether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan und Octan sowie Petrolether, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Dichlorethan und Trichlorethan, cycloa- liphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclopentan und Cyclohexan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, die XyIoIe, Chlorbenzol, Dichlorbenzole und Mesitylen. Ein solches Zweiphasen-Lösungsmittelsystem kann geeigneterweise außerdem wenigstens einen Phasentransferkatalysator enthalten. Geeignete Phasentransferkataly- satoren sind dem Fachmann hinreichend bekannt und umfassen beispielsweise geladene Systeme, wie organische Ammoniumsalze, beispielsweise Tetra-(Ci-Ci8-alkyl)- ammoniumchloride oder -bromide, wie Tetramethylammoniumchlorid oder -bromid,
Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid, Hexadecyltrimethylammoniumchlorid oder - bromid, Octadecyltrimethylammoniumchlorid oder -bromid, Methyltrihexylammoni- umchlorid oder -bromid, Methyltrioctylammoniumchlorid oder -bromid oder Benzyltri- methylammoniumhydroxid (Triton B), ferner Tetra-(Ci-Ci8-alkyl)-phosphoniumchloride oder -bromide, wie Tetraphenylphosphoniumchlorid oder -bromid, [(Phenyl)m-(Ci-Ci8- alkyl)n]-phosphoniumchloride oder -bromide, worin m = 1 bis 3 und n = 3 bis 1 und die Summe m + n = 4 ist, und außerdem Pyridiniumsalze, wie Methylpyridiniumchlorid oder -bromid, und ungeladene Systeme, wie Kronenether oder Azakronenether, z.B. 12- Krone-4, 15-Krone-5, 18-Krone-6, Dibenzo-18-Krone-6 oder [2,2,2]-Kryptand (222- Kryptofix), Cyclodextrine, Calixarene, wie [14]-Metacyclophan, Calix[4]aren und p-tert- Butyl-Calix[4]aren, und Cyclophane.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem wässrigem Lösungsmittel um verdünnte Mineralsäure, d.h. in dem wässrigem Lösungsmittel liegt eine Mineralsäure in einer Konzentration von in der Regel 0,1 bis 20 Gew.-%, insbesondere von 3 bis 15 Gew.-% und speziell von 2 bis 8 Gew.-% vor. Als Mineralsäure wird hier vor- zugsweise Salzsäure verwendet.
Die Konzentration der Säure in dem wässrigen Lösungsmittel wird vorzugsweise so gewählt, dass im Reaktionsgemisch ein pH-Wert von höchstens 7, z.B. von 0 bis 7 oder 1 bis 7 oder 2 bis 7, und insbesondere von höchstens 5, z.B. von 0 bis 5 oder 1 bis 5 oder 2 bis 5 oder 3 bis 4, vorliegt.
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem wässrigem Lösungsmittel um Wasser oder Mischungen aus Wasser mit wassermischbaren organischen Lösungsmitteln (und ohne Zusatz von Säuren oder höchstens in einer solchen Menge, dass der pH-Wert des Reaktionsmedium mindestens 5 beträgt); dies gilt für alle Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens (abgesehen von der Verwendung von Ti(lll)-Salzen; siehe oben und auch untenstehende Ausführungen), aber insbesondere für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal dadurch bewirkt wird, dass Schritt (i) in wenigstens einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt (siehe unten), und auch für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal durch die Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, das von Ti(III)- Salzen verschieden ist, und bei dem es sich insbesondere um Cu(I)- oder Fe(ll)-Salze handelt, bewirkt wird (siehe unten); dies gilt außerdem insbesondere auch für den Fall, dass A' für NR5R6 steht, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, d- Cio-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-Ci-C4-alkyl, stehen, wobei die Arylgruppen der 2 letztgenannten Substituenten gegebenenfalls jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Ci-C4-AIkVl, CTC4- Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy, oder für (NR7R8R9)+V- steht. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Lösungsmittel in entgaster (d.h. speziell in von Sauerstoff angereicherter (d.h. in von Sauerstoff teilweise befreiter Form) oder sogar in im Wesentlichen befreiter) Form eingesetzt. Vorzugsweise werden die Lösungsmittel in solcher Form eingesetzt, dass sie höchstens 70 %, besonders bevorzugt höchstens 50 %, stärker bevorzugt höchstens 30 % und insbesondere höchstens 10 % des üblicherweise im jeweiligen Lösungsmittel enthaltenen Sauerstoff enthalten ("üblicherweise enthalten" bezieht sich dabei auf den Sauerstoffgehalt wie er in käuflich erhältlichen oder durch übliche Verfahren, wie Destillation, erhaltenen Lösungsmitteln vorliegt). Das Entgasen von Lösungsmitteln ist bekannt und kann bei- spielsweise durch ein- oder mehrfaches Einfrieren des Lösungsmittels, Auftauen unter Vakuum (zum Entziehen des im Lösungsmittel gelösten/dispergierten Gases) und Kompensieren mit einem Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, erfolgen. Alternativ oder zusätzlich kann das Lösungsmittel mit Ultraschall behandelt werden. Letztere Vorgehensweise bietet sich insbesondere bei Wasser bzw. wässrigen Lösungsmitteln an, da die Ausdehnung von Wasser beim Frieren zu apparativen Problemen führen kann. Es wird davon ausgegangen, dass die Verwendung wenigstens teilweise entgaster Lösungsmittel eine Mehrfacharylierung der Anilinverbindung III durch Il verhindert.
Vorzugsweise setzt man in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Aminobiphenylen der Formel (I) das Diazoniumsalz der Formel (II) in einer Menge von 0,001 bis 0,9 Mol, besonders bevorzugt von 0,01 bis 0,3 Mol und insbesondere von 0,02 bis 0,1 Mol, jeweils bezogen auf 1 Mol des Anilinderivats der Formel (III), ein. Es wird davon ausgegangen, dass die Verwendung des Diazoniumsalzes Il im Unter- schuss eine Mehrfacharylierung der Anilinverbindung III durch Il verhindert.
Vorzugsweise wird das Anilinderivat (III) direkt als freies Amin eingesetzt. Alternativ kann es auch, entweder vollständig oder teilweise, in Form eines seiner Säureaddukte oder einer Mischung solcher Addukte eingesetzt werden, wobei das Hydrochlorid der Verbindung (III) besonders bevorzugt ist. Das Säureaddukt kann auch in situ gebildet werden, nämlich dann, wenn die Anilinverbindung (III) in einer verdünnten wässrigen Säure als Lösungsmittel vorgelegt wird. Steht A in den Anilinverbindungen III für NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C3-C4- Alkenyl, Cs-do-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-Ci-C4-alkyl, stehen, oder für (NR7R8R9)+V-, so liegt in Verbindung III vorzugsweise wenigstens eine Aminogruppe (NH2 und/oder NR5R6, vorzugsweise NH2) frei vor, d.h. Verbindung III wird maximal als Monosäuread- dukt (z.B. Monohydrochlorid) eingesetzt (steht A' für (NR7R8R9)+V-, so ist die Aminogruppe NH2 in Verbindung III vorzugsweise nicht protoniert). Unabhängig von der Bedeutung von A' wird das Anilinderivat (III) besonders bevorzugt direkt als freies Amin eingesetzt.
Wie bereits gesagt, wird in einer bevorzugten Ausführungsform das Diazoniumsalz (II) zu der in der Vorlage befindlichen Anilinverbindung (III) gegeben. Das Diazoniumsalz kann sowohl in Substanz als auch in einem Lösungsmittel gelöst oder dispergiert zugegeben werden. Als Lösungsmittel können hier die oben genannten wässrigen Lösungsmittel oder polare organische Lösungsmittel eingesetzt werden, wobei die zuvor genannten, wassermischbaren organischen Lösungsmittel bevorzugt sind. Das Diazo- niumsalz (II) wird dabei vorzugsweise sukzessive (portionsweise oder kontinuierlich) zugegeben. Die sukzessive Zugabe unterdrückt in vielen Fällen die Bildung von Homokupplungsprodukten, d.h. von Produkten, die durch Reaktion von zwei oder mehreren Diazoniummolekülen (II) miteinander entstehen, denn eine geringen Konzentration des Diazoniumsalzes (II) im Reaktionsgemisch gewährleistet, dass seine Umsetzung mit dem Anilin (III) gegenüber der Umsetzung mit sich selbst überwiegt. Die Geschwindigkeit der Zugabe wird dabei von mehreren Faktoren bestimmt, wie Ansatzgröße, Temperatur, Reaktivität der Edukte und Art der gewählten Reaktionsbedingung, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt, und kann vom Fachmann im Einzelfall, beispielsweise durch geeignete Vorversuche, bestimmt werden. So verlangt eine geringe Reaktivität der Edukte eine langsamere Zugabegeschwindigkeit, die aber beispielsweise durch eine höhere Temperatur und/oder durch die Wahl von Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes beschleunigen, zumindest teilweise kompensiert werden kann.
Es wird vermutet, dass die beiden zuvor genannten bevorzugten Maßnahmen, der Einsatz der Diazoniumverbindung (II) im Unterschuss sowie deren schrittweise Zugabe, in der Regel einen vorteilhaften Reaktionsverlauf bewirken, da sie die Homokupplung der Verbindung (II) zurückdrängen.
Die Reaktionstemperatur des Schritts (i) wird von mehreren Faktoren bestimmt, wie beispielsweise der Reaktivität der eingesetzten Edukte und der Art der gewählten Reaktionsbedingung, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt, und kann vom Fachmann im Einzelfall ermittelt werden, beispielsweise durch einfache Vorversuche. Im Allgemeinen führt man die Umsetzung in Schritt (i) der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) bei einer Temperatur im Bereich von vorzugsweise -10 bis zum Siedepunkt des Reaktionsge- mischs, bevorzugt -10 bis 100 0C, besonders bevorzugt von 0 bis 80 0C und insbesondere von 0 bis 30 0C durch. Diese Temperaturen gelten für die Durchführung des Schritts (i) in Lösung; wird er hingegen in Substanz durchgeführt und liegt der Schmelzpunkt des Anilins III über Raumtemperatur, entspricht die Reaktionstemperatur selbstverständlich mindestens der Temperatur der Schmelze des Reaktionsgemischs.
Die oben beschriebenen Bedingungen, insbesondere pH-Werte, sollen dazu führen, dass das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt zu 2-Aminobiphenylen führt und die Bildung des konkurrierenden Stellungsisomers (3-Aminobiphenyle) unterdrückt wird. Eine bevorzugte Ausführungsform (Ausführungsform A-1 ) des Verfahrens A betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobiphenylen der Formel (IA),
Figure imgf000022_0001
worin R1, m, A und E die oben genannten Bedeutungen haben
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der Formel (II) mit einem Anilinderivat der Formel (III),
Figure imgf000022_0002
worin
A' eine der für A angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, dass
A' nicht für Wasserstoff steht; X" ein einwertiges Anion oder den einem einwertigen Anion äquivalenten Teil eines mehrwertigen Anions bezeichnet, und
m, E und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (I'),
Figure imgf000022_0003
(i-a) falls erforderlich Abtrennung des Isomers I1B vom Isomer I1A
Figure imgf000023_0001
und
(ii) gegebenenfalls Überführen des in Schritt (i) oder (i-a) erhaltenen Aminobiphenyls der Formel (I1A) in ein Aminobiphenyl der Formel (IA), worin A für Wasserstoff steht; oder
(i-b1 ) für den Fall, dass A' für NR5R6 steht, worin R5 für H steht; und R6 für eine Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-
Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4- Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder C1-C4- Halolkylsulfonyl steht; oder R5 und R6 gemeinsam eine Schutzgruppe bilden und vorzugsweise beide gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe bilden:
falls erforderlich Abtrennung des lsomers I1A vom Isomer I1B;
(i-b2) Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) oder (i-b1 ) erhaltenen Aminobiphenyls (I1B) unter Erhalt eines Biphenyls der Formel (XII)
Figure imgf000023_0002
und
(i-b3) Entfernen des Restes R6 und falls erforderlich R5 unter Erhalt einer Verbindung
(IA), worin A für H steht. Selbstverständlich können eventuell erforderliche und gewünschte Isomerentrennungen [Schritte (i-a) und (i-b1 )] auch zu einem anderen Zeitpunkt durchgeführt werden. So kann beispielsweise bei der ersten Variante zuerst in der Verbindung I1A der Substi- tuent A' in Wasserstoff überführt werden [Schritt (N)] und erst anschließend das Isome- rengemisch getrennt werden, und ebenso kann in der 2. Variante Schritt (i-b2) direkt nach Schritt (i) folgen und die Isomerentrennung, falls erforderlich und/oder gewünscht, erst nach Schritt (i-b2) oder sogar erst nach Schritt (i-b3) erfolgen.
Bei den Isomeren I1A und I1B kann es sich um Isomerengemische handeln, wenn E nicht für H steht. So kann die Arylgruppe sowohl auf der gleichen als auch auf der entgegengesetzten Seite von E (bezüglich einer Achse, die von der Nhb-Gruppe und A' gebildet wird) gebunden sein; vorzugsweise ist sie jedoch aus sterischen Gründen auf der entgegengesetzten Seite gebunden, so dass I1A und I1B im Wesentlichen keine Isomerengemische darstellen.
Es versteht sich von selbst, dass die in Schritt (i-b3) erhaltene Verbindung (IA) die Gruppe E in Bezug auf die Aminogruppe Nhb an einer anderen Position gebunden enthält als die Verbindung (IA), die über die erste Variante [Schritt (i-a) und gegebenenfalls (ii)] erhalten wird, da bei der 2. Variante [Schritte(i-bi), (i-b2), (i-b3)] die Ami- nogruppe aus der ursprünglichen Gruppe A stammt.
Die gewünschten Isomere [(I1A) bei der ersten Variante bzw. (I1B) bei der zweiten Variante] erhält man insbesondere dann in ausreichenden Überschuss (über das nicht gewünschte Isomer) oder sogar selektiv, wenn man die oben beschriebenen pH-Wert- Bereiche einhält. So erhält man Isomer I1A bevorzugt (d.h. im Überschuss über das nicht gewünschte Isomer I1B) oder sogar selektiv, wenn A1 eine der oben angegebenen allgemeinen Bedeutungen hat und vorzugsweise für NR5R6, (NR7R8R9)+V-, Halogen, CrC4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, d-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, Nitro, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4 oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, und Schritt (i) bei einem pH-Wert von 5 bis 9, vorzugsweise 5 bis 8, insbesondere 5,5 bis 7 und speziell etwa 6, durchgeführt wird. Isomer I1B erhält man hingegen bevorzugt oder sogar selektiv, wenn A für NR5R6 steht und R5 für H steht und R6 für eine (elektronenziehende) Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4- Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4- Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4- Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder Ci-C4-Halolkylsulfonyl steht; oder R5 und R6 gemeinsam eine (elektronenziehende) Schutzgruppe bilden und vorzugsweise beide gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 oder eine Gruppe =C-N(CH3)2 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine CrC4- Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe bilden, und Schritt (i) bei einem pH-Wert von höchstens 7, z.B. 0 bis 7 oder 1 bis 7 oder 2 bis 7, vorzugsweise < 7, z.B. 0 bis < 7 oder 1 bis < 7 oder 2 bis < 7, besonders bevorzugt höchstens 6, z.B. 0 bis 6 oder 1 bis 6 oder 2 bis 6, und insbesondere höchstens 5, z.B. 0 bis 5 oder 1 bis 5 oder 2 bis 5 oder 2 bis 4, durchführt.
Vorzugsweise wählt man die erste Variante der Ausführungsform A-1 , wenn A' für (NR7R8RS)+V-, Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Ha loa I kylcarbonyl, Nitro, Hydroxy, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder NR5R6 steht, worin R5 und R6 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C3-C4- Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-Ci-C4-alkyl stehen, und insbesondere, wenn A' für NH2 steht, und führt in diesem Fall Schritt (i) bei einem pH-Wert im Bereich von vorzugsweise 5 bis 9, besonders bevorzugt 5 bis 7, insbesondere 5,5 bis 7 und speziell etwa 6 durch. Diese Variante ist auch dann bevorzugt, wenn A' für NR5R6 steht, worin R5 für Wasserstoff steht und R6 für eine (elektronenziehende) Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di- (Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder Ci-C4-Halolkylsulfonyl steht; oder R5 und R6 gemeinsam eine (elektronenziehende) Schutzgruppe bilden und vorzugs- weise beide gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl- Ci-C4-alkyliminogruppe bilden (s.u.), und ein Produkt erhalten werden soll, welches 2 Aminogruppen (NH2 und NR5R6) enthalten soll (im Unterschied zur zweiten Variante, in der die NH2-Gruppe ja entfernt wird)
Die zweite Variante der Ausführungsform A-1 wählt man vorzugsweise, wenn A' für NR5R6 steht, worin R5 für Wasserstoff steht und R6 für eine (elektronenziehende) Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, C3- C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4- Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, CrC4- Alkylsulfonyl oder Ci-C4-Halolkylsulfonyl steht; oder R5 und R6 gemeinsam eine (elektronenziehende) Schutzgruppe bilden und vorzugsweise beide gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe bilden, und führt Schritt (i) bei einem pH-Wert von höchstens 7, z.B. 0 bis 7 oder 1 bis 7 oder 2 bis 7, vorzugsweise < 7, z.B. 0 bis < 7 oder 1 bis < 7 oder 2 bis < 7, besonders bevorzugt höchstens 6, z.B. 0 bis 6 oder 1 bis 6 oder 2 bis 6, und insbesondere höchstens 5, z.B. 0 bis 5 oder 1 bis 5 oder 2 bis 5 oder 2 bis 4, durch.
Eine besondere Ausführungsform der zweiten Variante (Ausführungsform A-1.1) betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobiphenylen der allgemeinen Formel (X),
Figure imgf000026_0001
worin
R1, E und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel (II) mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000026_0002
worin X", R1, E und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben;
R5 für H steht; und
R6 für eine Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4- Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4- Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder C1-C4- Halolkylsulfonyl steht; oder
R5 und R6 bilden gemeinsam eine Schutzgruppe und bilden vorzugsweise gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 oder bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe;
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel (II) in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (Xl)
Figure imgf000027_0001
(i-b2) Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls unter Erhalt eines Biphenyls der Formel (XII)
Figure imgf000027_0002
und
(i-b3) Entfernen des Restes R6 und falls erforderlich R5 unter Erhalt der Verbindung (X).
In dieser Ausführungsform A-1.1 sowie in der 2. Variante der Ausführungsform A-1 sind die Schutzgruppen R6 bzw. die kombinierte Schutzgruppen R5 und R6 so gewählt, dass sie unter den gegebenen Reaktionsbedingungen im Wesentlichen stabil sind und nicht entfernt werden. Um andererseits eine hohe Regioselektivität des Angriffs des Arylradikals, das aus dem Diazoniumsalz (II) entsteht, zu gewährleisten, sind die Schutzgruppen geeigneterweise so gewählt, dass die Gruppe NR5R6 insgesamt ortho- dirigierend wirkt. "Im Wesentlichen stabil" bedeutet, dass in höchstens 10 Mol-%, bevorzugt in höchstens 5 Mol-% und insbesondere in höchstens 2 Mol-% der eingesetz- ten Anilinverbindungen (III) die Schutzgruppen R6 und, falls als Schutzgruppe vorhanden, R5 im Verlauf des Schritts (i) entfernt werden.
Wenn die Umsetzung in Schritt (i) im Sauren erfolgt, sind die Schutzgruppe vorzugsweise so gewählt, dass sie einerseits im Sauren, insbesondere bei einem pH-Wert von 0 bis 7, vorzugsweise von 0,5 bis 7, besonders bevorzugt 1 bis 7 und insbesondere 2 bis 7 im Wesentlichen hydrolysestabil sind und andererseits die Lewisbasizität des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, so weit senken, das dieses bei dem genannten pH-Wertbereich im Wesentlichen nicht protoniert wird. "Im Wesentlichen nicht protoniert" bedeutet, dass in höchstens 10 Mol-%, bevorzugt in höchstens 5 Mol-% und insbesondere in höchstens 2 Mol-% der eingesetzten Anilinverbindungen (III) bzw. (IN1) das Stickstoffatom, das die Reste R5 und R6 trägt, protoniert ist. "Im Wesentlichen hydrolysestabil" bedeutet, dass in höchstens 10 Mol-%, bevorzugt in höchstens 5 Mol-% und insbesondere in höchstens 2 Mol-% der eingesetzten Anilinverbindungen (III) bzw. (IM1) der Rest R6 und, falls als Schutzgruppe vorhanden, R5 im Verlauf des Schritts (i) hydrolysiert werden. Erfindungsgemäß werden die Verbindungen (II) und (III) bzw. (III1) in Schritt (i) unter Reaktionsbedingung umgesetzt, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken. Dabei werden bevorzugt Reaktionsbedin- gungen gewählt, unter denen auf das Diazoniumsalz ein einzelnes Elektron (SET; sin- gle electron transfer) übertragen wird.
Geeignete Bedingungen, unter denen eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal stattfindet, sind dem Fachmann allgemein be- kannt. So kann bereits die Zugabe der Diazoniumsalzes (II) zu dem Anilinderivat (III) bzw. (IN1) dessen Zersetzung in Stickstoff und einem Arylradikal bewirken, da zumindest ein Teil der Anilinverbindungen (III) (beispielsweise Phenylendiamin und andere gleich stark oder stärker reduktiv wirkende Aniline III) ein ausreichendes reduktives Potential besitzt. In diesem Fall müssen keine speziellen Verfahrensmaßnahmen er- griffen werden und die Reaktion kann unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Reicht das Reduktionspotential des Anilins (III) nicht aus, ist es erforderlich, weitere Verfahrensmaßnahmen zu ergreifen, um den Reduktionsschritt einzuleiten. Aber auch wenn das Reduktionspotential des eingesetzten Anilins ausreichen sollte, um die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal einzuleiten, kann es von Vorteil sein, weitere Verfahrensmaßnahmen zu ergreifen, die einen Zerfall oder Abbau des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal gewährleisten/beschleunigen bzw. gegenüber anderen Reaktionsmöglichkeiten des Diazoniumsalzes (z.B. Azokupplung) bevorzugt ablaufen lassen.
Vorzugsweise sind solche Verfahrensmaßnahmen ausgewählt unter folgenden:
a.) Durchführung des Schritts (i) in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels; b.) Durchführung des Schritts (i) unter Bestrahlung mit elektromagnetischer Strahlung im sichtbaren und/oder ultravioletten Bereich; c.) Durchführung des Schritts (i) unter Anwendung von Ultraschall; d.) Durchführung des Schritts (i) unter den Bedingungen einer elektrochemischen Reduktion; e.) Durchführung des Schritts (i) in wenigstens einem Lösungsmittel, das die radikali- sehe Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt; f.) Durchführung des Schritts (i) unter Radiolysebedingungen; und g.) einer Kombination wenigstens zwei dieser Maßnahmen.
a) Durchführung des Schritts (i) in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels Der Begriff "Reduktionsmittel" bezeichnet diejenigen Elemente und Verbindungen, die als Elektronendonatoren (auch Elektronen-Donator-Komplexe) bestrebt sind, durch die Abgabe von Elektronen in einen energieärmeren Zustand überzugehen, v. a. unter Bildung stabiler Elektronenschalen. Ein Maß für die Stärke eines Reduktionsmittels ist das Redoxpotential.
Wenn Schritt (i) in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt wird, so erfolgt die Durchführung vorzugsweise so, dass die Anilinverbindung (III) bzw. (III1) und das Reduktionsmittel, vorzugsweise in einem Lösungsmittel gelöst/dispergiert, vorgelegt und mit dem Diazoniumsalz (II) sukzessive versetzt werden. Bezüglich Zugabegeschwindigkeit, Reaktionstemperatur und Lösungsmittel wird auf die obigen Ausführungen verwiesen.
Das wenigstens eine Reduktionsmittel ist vorzugsweise ausgewählt unter reduzieren- den Metallsalzen, reduzierenden Metallen und reduzierenden Anionen; geeignet sind jedoch auch andere Reduktionsmittel, deren Reduktionspotential ausreichend groß ist, um auf das jeweils eingesetzte Diazoniumsalz Il ein Elektron zu übertragen. Dazu gehören so unterschiedliche Verbindungen, wie Pyren, Ascorbinsäure und Hämoglobin. Bevorzugt ist jedoch die Verwendung von reduzierenden Metallsalzen und reduzieren- den Anionen.
Generell können beliebige reduzierende Metallsalze für die erfindungsgemäße Umsetzung der Verbindungen (II) und (III) bzw. (IM1) verwendet werden, so lange ihr Reduktionspotential ausreichend groß ist, um auf das jeweils eingesetzte Diazoniumsalz Il ein Elektron zu übertragen. Unter reduzierenden Metallsalzen versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche, in denen unter den Reaktionsbedingungen des Schrittes (i) die stabilste Oxidationszahl des Metalls höher ist als in der eingesetzten Form, so dass das Metallsalz als Reduktionsmittel wirkt.
Bevorzugte Metallsalze sind im Reaktionsmedium löslich. Da das Reaktionsmedium vorzugsweise wässrig ist, sind bevorzugte reduzierende Metallsalze dementsprechend wasserlöslich. Bevorzugte Gegenanionen der Metallsalze sind übliche wasserlösliche Anionen, wie die Halogenide, insbesondere Chlorid, Sulfat, Nitrat, Acetat und dergleichen. Geeignet sind aber auch Metallkomplexe, wie Hexacyanoferrat(ll) oder Ferrocen.
Besonders bevorzugte reduzierende Metallsalze sind ausgewählt unter Ti(lll)-Salzen, Cu(l)-Salzen, Fe(ll)-Salzen, Zinn(ll)-Salzen, Chrom (Il)-Salzen und Vanadium(ll)- Salzen und insbesondere unter Ti(lll)-Salzen, Cu(l)-Salzen und Fe(ll)-Salzen. Hierunter bevorzugt sind deren wasserlösliche Salze, wie die Chloride, Sulfate, Nitrate, Aceta- te und dergleichen. Insbesondere setzt man Ti(lll)-Salze ein und speziell TiCb.
Vorzugsweise setzt man das/die reduzierende(n) Metallsalz(e) in einer Gesamtmenge von 0,005 bis 8 Mol, besonders bevorzugt von 0,1 bis 6 Mol, stärker bevorzugt von 0,5 bis 6 Mol, noch stärker bevorzugt von 1 bis 6 Mol und insbesondere von 2 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol des Diazoniumsalzes (II), ein.
Wird der Reaktionsschritt (i) in entgasten (d.h. von Sauerstoff wenigstens teilweise befreiten) Lösungsmitteln (siehe oben) und unter einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt, so kann das reduzierende Metallsalz in geringeren Mengen eingesetzt werden, beispielsweise in einer Menge von 0,005 bis 4 Mol, bevorzugt von 0,01 bis 1 Mol, besonders bevorzugt von 0,05 bis 0,7 Mol, stärker bevorzugt 0,05 bis 0,5 Mol und insbesondere von 0,05 bis 0,4 Mol, bezogen auf 1 Mol des Diazoniumsalzes (II).)
Bevorzugte reduzierende Metalle sind ausgewählt unter Eisen, Kupfer, Cobalt, Nickel, Zink, Magnesium, Titan und Chrom und besonders bevorzugt unter Eisen und Kupfer.
Vorzugsweise setzt man das/die reduzierende(n) Metall(e) in einer Gesamtmenge von 0,005 bis 8 Mol, besonders bevorzugt von 0,1 bis 6 Mol, stärker bevorzugt von 0,5 bis 3 Mol, noch stärker bevorzugt von 0,1 bis 1 Mol und insbesondere von 0,25 bis 1 Mol, bezogen auf 1 Mol des Diazoniumsalzes (II), ein.
Geeignete reduzierende Anionen sind beispielsweise Bromid, lodid, Sulfit, Hydrogensulfit, Pyrosulfit, Dithionit, Thiosulfat, Nitrit, Phosphit, Hypophosphit, ArS", Xanthate (ROCS2 "; R = Ci-C4-Alkyl, Aryl), Ci-C4-Alkoxide, wie Methanolat, Ethanolat, Propanolat, Isopropanolat, Butanolat, Isobutanolat und tert-Butanolat, und Phenoxid. Wenn Schritt (i) unter sauren Bedingungen durchgeführt wird, sind die reduzierenden Anionen selbstverständlich vorzugsweise unter solchen ausgewählt, deren Reduktionspotential auch unter diesen Bedingungen noch ausreicht, um die Zersetzung des Diazoniumsalzes zu bewirken.
Die reduzierenden Anionen werden in einer Menge von vorzugsweise 0,005 bis 8 Mol besonders bevorzugt von 0,01 bis 6 Mol und insbesondere von 1 bis 6 Mol, bezogen auf 1 Mol des Diazoniumsalzes (II), eingesetzt.
Bevorzugt verwendet man in Schritt (i) jedoch die oben genannten reduzierenden Me- tallsalze als Reduktionsmittel. Bezüglich geeigneter und bevorzugter Metallsalze wird auf die obigen Ausführungen verwiesen.
b) Durchführung des Schritts (i) unter Bestrahlung mit elektromagnetischer Strahlung im sichtbaren und/oder ultravioletten Bereich
Alternativ oder zusätzlich erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Durchführung des Schritts (i) unter Bestrahlung mit elektromagnetischer Strahlung im sichtbaren und/oder ultravioletten Bereich. Bevorzugt wird elektromagnetische Strahlung mit einer Wellenlänge im Bereich von 100 bis 400 nm, besonders bevorzugt im Bereich von 200 bis 380 nm und insbesondere im Bereich von 250 bis 360 nm eingesetzt.
Die Durchführung des Schritts (i) unter Bestrahlung erfolgt bevorzugt in der Weise, dass die Anilinverbindung (III) bzw. (III1) in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt wird und während der sukzessiven Zugabe des Diazoniumsalzes (II) unter Kühlen bestrahlt wird. Insbesondere wenn UV-Strahlung verwendet wird, werden die Lösungsmit- tel vorzugsweise in entgaster Form eingesetzt, da ansonsten Sauerstoffradikale entstehen können, die zu unerwünschten Produkten führen können. Da sich Wasser oder wässrige Lösungen nicht trivial entgasen lassen, bieten sich in diesem Fall die oben genannten organischen Lösungsmittel an.
c) Durchführung des Schritts (i) unter Anwendung von Ultraschall
Alternativ oder zusätzlich erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Durchführung des Schritts (i) unter Anwendung von Ultraschall. Wie alle Schallwellen erzeugt auch Ultraschall eine periodische Kompres- sion und Dehnung des Mediums; die Moleküle werden zusammengedrückt und gedehnt. Es bilden sich kleine Bläschen, die anwachsen und sofort wieder implodieren. Dieses Phänomen wird Kavitation genannt. Jedes implodierende Bläschen sendet Schockwellen und winzige Flüssigkeitsstrahlen mit einer Geschwindigkeit von etwa 400km/h aus, die auf die nähere Umgebung einwirken. Kavitation kann beispielsweise ausgenutzt werden, um chemische Reaktionen zu beschleunigen und die Löslichkeit von Produkten in einem bestimmten Medium zu erhöhen.
Die Durchführung des Schritts (i) unter Anwendung von Ultraschall kann beispielsweise so erfolgen, dass sich das Reaktionsgefäß, in welchem die Anilinverbindung (III) bzw. (IN1) in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt ist, in einem Ultraschallbad befindet und das Reaktionsgemisch während der sukzessiven Zugabe des Diazoniumsalzes (II) Ultraschall ausgesetzt wird. Anstelle der Verwendung eines Ultraschallbads kann in das Reaktionsgefäß, in welchem die Anilinverbindung (III) bzw. (III1) in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt ist, eine Sonotrode (= Vorrichtung, welche die von einem Schallwandler erzeugten Ultraschallschwingungen an das zu beschallende Material weiterleitet) angebracht werden. Letztere Alternative bietet sich insbesondere für größere Ansätze an.
Bezüglich Zugabegeschwindigkeit, Reaktionstemperatur und Lösungsmittel wird auf die obigen Ausführungen verwiesen.
d) Durchführung des Schritts (i) unter den Bedingungen einer elektrochemischen Re- duktion
Alternativ oder zusätzlich erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Durchführung des Schritts (i) unter den Bedingungen einer elektrochemischen Reduktion. Bei dieser Vorgehensweise werden formal Stickstoffradikale aus dem Diazoniumsalz (II) kathodisch reduziert, was den Zerfall des Dia- zoniumsalzes in Arylradikal und Stickstoff beschleunigt.
Die Durchführung erfolgt beispielsweise so, dass in das Reaktionsgefäß, welches die in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegte Anilinverbindung (III) bzw. (III1) enthält, Kathode und Anode angeordnet werden und während der sukzessiven Zugabe des Diazoniumsalzes (II) Spannung angelegt wird. Die zu wählende Spannung und Stromdichte hängt von diversen Faktoren, wie Zugabegeschwindigkeit und Lösungsmittel, ab und muss im Einzelfall bestimmt werden, was beispielsweise mit Hilfe von Vorversu- chen gelingt. Die Lösungsmittel werden geeigneterweise so gewählt, dass sie unter den gegebenen Reaktionsbedingungen möglichst keine Konkurrenzreaktion an den Elektroden eingehen. Da die kathodische Reduktion von Protonen auch bei sehr geringen Stromdichten und Spannung nur schwer zu vermeiden ist, werden bevorzugt nichtprotische, polare Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Aceton, eingesetzt.
e) Durchführung des Schritts (i) in wenigstens einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel (II) in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung (I) in einer anderen Art und Weise begünstigt
Alternativ oder zusätzlich erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Durchführung des Schritts (i) in wenigstens einem Lösungsmittel, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt. "In einer anderen Art und Weise begünstigt" bedeutet beispielsweise, dass das Lösungsmittel das beim Zerfall entstehende Arylradikal stabilisiert, wodurch unerwünschte Nebenreaktionen verhindert oder zumindest verringert werden.
Lösungsmittel, die die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes Il in ein Arylradikal fördern, zeichnen sich durch ein gewisses reduktives Potential aus und können in Verbindung mit einem Diazoniumsalz als Reduktionsmittel wirken; d.h. die Lösungsmittel selbst sind oxidierbar. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkohole, z.B. C1-C4- Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, sec-Butanol, Isobu- tanol und tert-Butanol, Diole, wie Ethylenglykol und Diethylenglykol, offenkettige Ether, wie Diethylether, Methylisobutylether und Methyl-tert-butylether, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, stickstoffhaltige Heterocyclen, wie Pyridin, und HMPT (Hexamethylphosphorsäuretriamid), aber auch basische wässrige Lösungen. Da allerdings basische Lösungen Nebenreaktionen, wie die Azokupplung des Diazoniumsal- zes, fördern oder zumindest nicht unterbinden, sollte der pH des Reaktionsgemischs einen Wert von 9 nicht überschreiten. Geeignete Basen sind anorganische Basen, wie Alkalihydroxide, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, z.B. Magnesium- oder Calciumhydroxid, Alkalicarbonate, z.B. Lithium-, Natrium- oder KaIi- umcarbonat, und Alkalihydrogencarbonate, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydro- gencarbonat, und organische Basen, wie Acetate, z.B. Natriumacetat, oder Alkoholate, z.B. Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-tert-Butanolat oder Kalium-tert- Butanolat. Unter den vorgenannten reduzierend wirkenden Lösungsmitteln sind insbesondere solche bevorzugt, die keine leicht abstrahierbaren Wasserstoffatome besitzen, beispielsweise Alkohole ohne Wasserstoffatome in der α-Position, wie tert-Butanol, da sie mit dem gebildeten Arylradikal im Wesentlichen keine unerwünschten Nebenreakti- onen eingehen.
Geeignet sind aber auch Lösungsmittel, die zwar unter den gegebenen Reaktionsbedingungen nicht reduktiv wirken, die aber keine leicht abstrahierbaren Wasserstoffatome besitzen, da sie ein gebildetes Arylradikal vor unerwünschten Nebenreaktionen bestmöglich schützen können. Gleichzeitig müssen die Lösungsmittel aber auch ein ausreichendes Lösungsvermögen für die Reaktanden besitzen. Beispiele hierfür sind Wasser und wässrigen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder vergleichsweise inerte organische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Aceton, Trifluorethanol, Dimethylsulfoxid oder Gemische davon, aber auch Alkohole ohne Wasserstoffatome in der α-Position, wie tert-Butanol. Insbesondere ein Zusatz von Wasser oder wässrigen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, wirkt allgemein stabilisierend auf die entstehenden Arylradikale, da diese mit Wasser praktisch keine Nebenreaktionen ein- gehen. Wasser und wässrige Mineralsäuren sind daher als Lösungsmittel ohne abstrahierbare Wasserstoffatome bevorzugt. Andererseits kann eine zu starke Protonierung der Anilinverbindung III (insbesondere wenn A' für NR5R6 oder (NR7R8R9)+\Λ steht) zu einer Mehrfacharylierung durch Il führen, was zu unerwünschten Nebenprodukten führt. Daher ist es für den Fall, dass A' für NR5R6 oder (NR7R8R9)+\Λ steht, bevorzugt, den pH-Wert des Reaktionsgemischs so zu wählen, dass wenigstens eine Aminogrup- pe (NH2 und/oder NR5R6) in der Anilinverbindung A' frei vorliegt (d.h. in nicht protonier- ter Form; als NH2 oder NR5R6). Unabhängig von der Bedeutung von A' ist es bevorzugt, dass der pH-Wert so gewählt wird, dass in wenigstens 10 Mol-%, besonders bevorzugt in wenigstens 20 Mol-%, stärker bevorzugt in wenigstens 50 Mol-% und insbe- sondere in wenigstens 70 Mol-% der eingesetzten Anilinverbindung III die Aminogrup- pe NH2 im Reaktionsgemisch in nicht protonierter Form vorliegt; dies gilt jedoch nicht für die 2. Variante der Ausführungsform A-1 und für Ausführungsform A-1.1. Vorzugsweise beträgt der pH-Wert des Reaktionsgemischs 5 bis 9, besonders bevorzugt 5 bis 8, stärker bevorzugt 5,5 bis 7 und speziell etwa 6. Insbesondere verwendet man Wasser (ohne Säurezusatz oder in einer solchen Menge, dass der pH-Wert min- destens 5 beträgt) als Lösungsmittel. Zur Einstellung des pH-Wertes oberhalb 7 verwendet man in der Regel übliche wasserlösliche anorganische Basen, wie Alkalime- tallhydroxide, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumoder Kaliumcarbonat, oder Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natrium- oder Kalium- hydrogencarbonat, oder wasserlösliche organische Basen, wie Diethylamin oder Triethylamin.
Wenn Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoffatomen, wie primäre Alkohole, eingesetzt werden, so werden sie vorzugsweise im Gemisch mit einem Lösungsmittel, das keine leicht abstrahierbaren Wasserstoffatome besitzt, verwendet. Vorzugsweise sind die Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoffatomen, die dadurch dem Arylradikal gegenüber nicht inert sind und daher zu unerwünschten Produkten führen können, dabei in einer Menge von höchstens 50 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 20 Gew.-% und insbesondere von höchstens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Gemischs aus Lösungsmitteln mit und Lösungsmitteln ohne leicht abstrahierbare Wasserstoffatome, enthalten. Da als Lösungsmittel ohne leicht abstrahierbare Wasserstoffatome insbesondere Wasser oder verdünnte wässrige Mineralsäuren eingesetzt werden, sind die in den Gemischen eingesetzten Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoffatomen vorzugsweise solche, die mit Wasser mischbar sind (das sind die zuvor genannten Alkohole, Diole und cyclischen Ether). Alternativ können in den Gemischen Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoffatomen eingesetzt werden, die mit Wasser nicht oder nicht gut mischbar sind, wenn gleichzeitig ein Lösungsvermittler eingesetzt wird. Der Begriff "Lösungsvermittler" bezeichnet (grenzflächenaktive) Stoffe, die durch ihre Gegenwart andere, in einem Lösungsmittel praktisch unlösliche Verbindungen in diesem Lösungsmittel löslich oder emulgierbar machen. Die Wirkung beruht in der Regel darauf, dass die Lösungsvermittler mit der schwer löslichen Substanz eine Molekülverbindung eingehen oder Micel- len bilden. Die erste Variante ist jedoch bevorzugt.
Insgesamt werden als Lösungsmittel, die die radikalische Zersetzung des Diazonium- salzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigen, vorzugsweise Wasser, die genannten verdünnten wässrigen Mineralsäuren oder Gemische der oben genannten organischen, mit Wasser mischbaren, ein gewisses Reduktionspotential aufweisenden Lösungsmittel (das sind die zuvor genannten Alkohole, Diole und cyclischen Ether) mit Wasser oder den genannten verdünnten wässrigen Säuren eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Wasser oder Gemische der oben genannten organischen, mit Wasser mischbaren, ein gewisses Reduktionspotential aufweisenden Lösungsmit- tel (das sind die zuvor genannten Alkohole, Diole und cyclischen Ether) mit Wasser eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Lösungsmittel in entgaster (d.h. speziell in von Sauerstoff wenigstens teilweise befreiter) Form (siehe oben) eingesetzt. Bezüglich des Entgasens wird auf die obigen Ausführungen Bezug genommen.
Geeignet ist auch die Durchführung in einem Zweiphasensystem, wobei eine der Phasen wenigstens eines der oben genannten Lösungsmittel umfasst und die zweite Pha- se mit der ersten Phase im Wesentlichen nicht mischbar ist. Bevorzugt umfasst die erste Phase wenigstens eines der o.g. protischen Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohole oder Diole. Besonders bevorzugt ist die erste Phase ein wässriges System, d.h. als Lösungsmittel wird Wasser, eine wässrige Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder ein Gemisch aus Wasser oder einer wässrigen Säure mit wenigstens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. Ci-C4-Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Trifluorethanol, Diole, wie Ethylenglykol, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Acetonitril, Amide, wie Dimethylformamid, Carbonsäuren, wie Eisessig/Essigsäure, und Ketone, wie Aceton, eingesetzt. Insbesondere umfasst die erste Phase Wasser oder eine wässrige Mineralsäure, wobei die Mineralsäure vorzugsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure ist.
Die zweite Phase ist vorzugsweise ausgewählt unter Carbonsäureestern, z.B. Ethyl- acetat, Propylacetat oder Ethylpropionat, offenkettigen Ethern, wie Diethylether, Dipro- pylether, Dibutylether, Methylisobutylether und Methyl-tert-butylether, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Heptan und Octan sowie Petrolether, halo- genierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan und Trichlorethan, cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Cyclopentan und Cyclohexan, und aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, die XyIoIe, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol.
Ein solches Zweiphasen-Lösungsmittelsystem kann außerdem wenigstens einen Pha- sentransferkatalysator enthalten. Geeignete Phasentransferkatalysatoren sind dem Fachmann hinreichend bekannt und umfassen beispielsweise geladene Systeme, wie organische Ammoniumsalze, beispielsweise Tetra-(Ci-Ci8-alkyl)-ammoniumchloride oder -bromide, wie Tetramethylammoniumchlorid oder -bromid, Tetrabutylammoni- umchlorid oder -bromid, Hexadecyltrimethylammoniumchlorid oder -bromid, Octade- cyltrimethylammoniumchlorid oder -bromid, Methyltrihexylammoniumchlorid oder - bromid, Methyltrioctylammoniumchlorid oder -bromid oder Benzyltrimethylammonium- hydroxid (Triton B), ferner Tetra-(Ci-Ci8-alkyl)-phosphoniumchloride oder -bromide, wie Tetraphenylphosphoniumchlorid oder -bromid, [(Phenyl)m-(Ci-Ci8-alkyl)n]- phosphoniumchloride oder -bromide, worin m = 1 bis 3 und n = 3 bis 1 und die Summe m + n = 4 ist, und außerdem Pyridiniumsalze, wie Methylpyridiniumchlorid oder - bromid, und ungeladene Systeme, wie Kronenether oder Azakronenether, z.B. 12- Krone-4, 15-Krone-5, 18-Krone-6, Dibenzo-18-Krone-6 oder [2,2,2]-Kryptand (222- Kryptofix), Cyclodextrine, Calixarene, wie [14]-Metacyclophan, Calix[4]aren und p-tert- Butyl-Calix[4]aren, und Cyclophane.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Lösungsmittel in entgaster (d.h. speziell in von Sauerstoff wenigstens teilweise befreiter) Form eingesetzt. Bezüglich des Entgasens wird auf die obigen Ausführungen Bezug genommen.
Insgesamt werden als Lösungsmittel, die die radikalische Zersetzung des Diazonium- salzes der Formel (II) in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken und/oder die Umsetzung zur Verbindung (I) in einer anderen Art und Weise begünstigen, besonders bevorzugt Wasser, die genannten wässrigen Mineralsäuren oder Gemische der oben genannten organischen, mit Wasser mischbaren, ein gewisses Reduktionspotential aufweisenden Lösungsmittel (das sind die zuvor genannten Alkohole, Diole und cycli- schen Ether) mit Wasser oder den genannten wässrigen Säuren eingesetzt. Speziell wird Wasser oder eine wässrige Mineralsäure, z.B. verdünnte Salzsäure, als Lösungsmittel, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel (II) in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung (I) in einer anderen Art und Weise begünstigt, in Schritt (i) eingesetzt. Dieses werden in einer bevorzugten Ausführungsform in entgaster (d.h. speziell in von Sauerstoff befreiter) Form eingesetzt. Bezüglich des Entgasens wird auf die obigen Ausführungen Bezug genommen.
Die Durchführung erfolgt beispielsweise so, dass die Anilinverbindung (III) in einem solchen Lösungsmittel(system) vorgelegt und dann das Diazoniumsalz sukzessive zugegeben wird oder umgekehrt das Diazoniumsalz (II) in einem solchen Lösungsmit- tel(system) vorgelegt und dann die Anilinverbindung (III) bzw. (III1) zugegeben wird, wobei die erste Variante bevorzugt ist. Bezüglich Zugabegeschwindigkeit und Reaktionstemperatur wird auf die obigen Ausführungen verwiesen. Bei Durchführung in einem Zweiphasensystem kann alternativ die Anilinverbindung (III) im Lösungsmit- tel(gemisch) der einen Phase und das Diazoniumsalz im Lösungsmittel(gemisch) der zweiten Phase jeweils vorgelegt werden.
f) Durchführung des Schritts (i) unter Radiolysebedingungen
Alternativ oder zusätzlich erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Durchführung des Schritts (i) unter Radiolysebedingun- gen. Hierbei werden solvatisierte Elektronen in wässriger Lösung durch Bestrahlung mit γ-Strahlung beispielsweise aus einer 60Co-Quelle erzeugt. Diese Verfahrensweise wird näher in J.E. Packer et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1975, 751 und im Aust. J. Chem. 1980, 33, 965 beschrieben, worauf hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Von den genannten Maßnahmen ist die Durchführung des Schritts (i) in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels und insbesondere wenigstens eines reduzierenden Metallsalzes bevorzugt [Maßnahme a)].
Alternativ bevorzugt ist die Durchführung des Schritts (i) in (alleiniger) Gegenwart wenigstens eines Lösungsmittels, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt, bevorzugt von Wasser, einer der oben genannten verdünnten wässrigen Mineralsäuren oder eines Gemischs der genannten reduktiv wirkenden, organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit Wasser oder einer der oben genannten verdünnten wässrigen Mineralsäuren und ins- besondere von Wasser oder eines Gemischs der genannten reduktiv wirkenden, organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit Wasser [Maßnahme e)]. Bevorzugt werden dabei die Lösungsmittel in entgaster Form eingesetzt. Diese Ausführungsform ist insbesondere dann geeignet, wenn ein Anilin mit einem relativ hohen Reduktionspotential, wie Phenylendiamin, eingesetzt wird, welches als Reduktionsmittel für das Dia- zoniumsalz wirkt.
Werden zwei oder mehrere der obigen Maßnahmen kombiniert, so ist vorzugsweise eine dieser Maßnahmen die Durchführung des Schritts (i) in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels und insbesondere wenigstens eines reduzierenden Metallsal- zes und/oder die Durchführung des Schritts (i) in Gegenwart wenigstens eines Lösungsmittels, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt. Geeignet ist insbesondere die Kombination dieser beiden Maßnahmen untereinander sowie mit der Durchführung des Schritts (i) unter Anwendung von Ultraschall.
Diazoniumsalze der Formel (II) sind allgemein bekannt und können gemäß gängigen Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in Organikum, Wiley VCH, 22. Auflage beschrieben sind. So sind sie durch Diazotierung des entsprechenden Anilin- derivates erhältlich, beispielsweise, indem man ein solches Anilinderivat mit Nitrit in Gegenwart einer Säure, wie etwa halbkonzentrierte Schwefelsäure, umsetzt. Sowohl entsprechende Anilinderivate zur Herstellung von Verbindungen (II) als auch Anilinderivate der Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise, indem man entsprechend substituierte Nitrobenzole in Ge- genwart eines geeigneten Katalysators hydriert oder homogen reduziert (etwa mit
Sn(ll)-Chlorid / HCl, vgl. Houben Weyl, "Methoden d. org. Chemie" 11/1 , 422). Auch die Herstellung aus Azobenzolen und die Substitution geeigneter Benzole mit Ammoniak sind gängige Methoden. Die Herstellung von Diazoniumsalzen, bei denen die Gegen- anionen unter den Anionen von aromatischen Dicarbonsäureimiden oder Disulfonimi- den ausgewählt sind, kann analog zu M. Barbero et al., Synthesis 1998, 1 171-1 175 erfolgen.
Durch die Umsetzung in Schritt (i) erhält man ein Produkt der Formel I'
Figure imgf000038_0001
bzw. in der Ausführungsform A-1.1 (zumindest überwiegend) ein Produkt der Formel Xl
Figure imgf000038_0002
worin R1, A', E, R5, R6 und m die zuvor genannten Bedeutungen haben. Selbstver- ständlich haben R1 und m dieselbe Bedeutung wie im eingesetzten Diazoniumsalz (II) und E und A' bzw. R5 und R6 haben dieselbe Bedeutung wie im eingesetzten Anilin (III) bzw. (III1) (wobei jedoch bei der 2. Variante der Ausführungsform A-1 und bei Ausführungsform A-1.1 die Gruppe A' in eine Aminogruppe NH2 überführt wird).
Die Verbindung (I1) ist identisch mit der Verbindung (I) mit der einzigen Ausnahme, dass in Verbindungen (I1) A' nicht für H steht. Somit erhält man in Schritt (i) Verbindungen (I), in denen A von H verschieden ist (= Verbindungen (I1)). Will man Verbindungen (I) herstellen, in denen A für H steht, muss in Anschluss an Schritt (i) noch eine Umsetzung nach Schritt (ii) erfolgen. In Schritt (ii) kann dabei jede dem Fachmann bekannte Reaktion zum Einsatz kommen, die geeignet ist, eine Gruppe A1 an einem Phenylring in ein Wasserstoffatom zu überführen. Dementsprechend geht die Herstellung von Verbindungen (I), in denen A für H steht, von geeigneten Verbindungen (I1) aus, in denen A für einen Rest steht, der in Wasserstoff überführbar ist.
Vorzugsweise wird dafür in Schritt (ii) eine Verbindung (I1) eingesetzt, in der A für Halogen, insbesondere Brom, steht. Handelt es sich bei dem Substituenten A' um Halogen, insbesondere Brom, so kann er mittels reduktiver Dehalogenierung, z. B. mittels Triphenylzinnhydrid (J. Org. Chem. 1963, 28, 2332), Lithiumaluminiumhydrid (J. Chem. Res. 1990, 190) oder katalytischer Hydrierung durch ein Wasserstoffatom ausgetauscht werden.
Die Isomerentrennung in den Schritten (i-a) bzw. (i-b1) in den Ausführungsformen A-1 bzw. a-1.1 des erfindungsgemäßen Verfahrens kann mittels üblicher Trennungsverfahren erfolgen, beispielsweise mittels extraktiver oder chromatographischer Verfahren, wie Säulenchromatographie, HPLC und dergleichen.
Das Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) bzw. (i-b1 ) erhaltenen Aminobiphe- nyls in Schritt (i-b2) erfolgt vorzugsweise durch Diazotierung der Aminogruppe (NH2- Gruppe) und anschließende reduktive Entfernung des Stickstoffs.
Die Diazotierung erfolgt nach gängigen Verfahren, z.B. durch Umsetzung der Verbindung (I1) bzw. (I1B) oder (Xl) mit Nitrit, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure, wie etwa halbkonzentrierte Salzsäure, halbkonzentrierte Bromwasserstoffsäure oder halbkonzentrierte Schwefelsäure. Die Reduktion (Meerwein-Reduktion) erfolgt in der Regel in situ. Voraussetzung ist die Wahl des richtigen Lösungsmittels. Geeignete Lösungs- mittel sind insbesondere cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, und Di- methylformamid. Verfahren zur Diazotierung und Reduktion der Diazoniumsalze sind beispielsweise in Organikum, 22. Auflage, Wiley-VCH sowie in der darin zitierten Literatur beschrieben.
Das Entfernen des Restes R6, bei dem es sich ja um eine Schutzgruppe handelt, bzw. falls erforderlich auch des Restes R5 (für den Fall, dass R5 und R6 gemeinsam eine Schutzgruppe bilden), erfolgt in Schritt (i-b3) in der Regel unter Bedingungen wie sie für die Entfernung von Aminschutzgruppen üblich sind. Die für das Entfernen der jeweiligen Schutzgruppe R6 und gegebenenfalls R5 günstigsten Bedingungen sind dem Fachmann hinreichend bekannt. So lässt sich Boc (tert-Butoxycarbonyl) in der Regel am leichtesten mit Salzsäure oder Chlorwasserstoff in etherischer oder alkoholischer Lösung entfernen, während bei Acetyl, Dimethylformamidino und den Iminen die Hydrolyse auch in basischer wässriger Lösung erfolgen kann.
Die Aufarbeitung der in Schritt (i) bzw. (ii), (i-a) oder (i.b3) erhaltenen Reaktionsgemische und die Isolierung der Verbindung der Formel (I1) bzw. (I) oder (X) erfolgt in üblicher weise, beispielsweise durch eine extraktive Aufarbeitung, durch Entfernen des Lösungsmittels, z. B. unter vermindertem Druck, oder durch eine Kombination dieser Maßnahmen. Eine weitere Reinigung kann beispielsweise durch Kristallisation, Destil- lation oder durch Chromatographie erfolgen.
Überschüssige bzw. nicht umgesetzte Edukte (hierbei handelt es sich vor allem um die Anilinverbindung (III) bzw. (III1), die ja in Bezug auf das Diazoniumsalz (II) bevorzugt im Überschuss eingesetzt wird) werden bei der Aufarbeitung vorzugsweise isoliert und erneut in Schritt (i) verwendet.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Reaktionsgemisch aus Schritt (i) und/oder (ii) und/oder (i-a) und/oder(i-b3) zur Aufarbeitung mit einem geeigneten, im Wesentlichen nicht wassermischbaren organischen Lösungsmittel mehrmals extrahiert und die kombinierten organischen Phasen eingeengt. Beispiele für geeignete, im Wesentlichen nicht wassermischbare organische Lösungsmittel sind oben aufgeführt. Das so isolierte Produkt kann anschließend für Verwendungen bereitgehalten oder direkt einer Verwendung zugeführt werden, beispielsweise in einem weiteren Reaktionsschritt eingesetzt werden, oder zuvor weiter aufgereinigt werden.
Insbesondere wenn die Umsetzung oder die Schutzgruppenentfernung in Schritt (i-b3) in saurer Lösung erfolgt ist, wird vorzugsweise vor der Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel das Reaktionsgemisch zumindest teilweise neutralisiert, was in der Regel durch Zugabe einer Base erfolgt. Geeignete Basen sind beispielsweise anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide, z.B. Magnesium- oder Calciumhydroxid, oder Alka- Ii- und Erdalkalimetalloxide, z.B. Natrium-, Magnesium- oder Calciumoxid; organische Basen, wie Alkoholate, z.B. Natriummethanolat, Natruimethanolat, Kalium-tert- butanolat und dergleichen; und Amine, wie Diethylamin, Triethylamin oder Ethyldii- sopropylamin. Bevorzugt sind die genannten anorganischen Basen, die vorzugsweise als wässrige Lösung verwendet werden, und insbesondere die genannten Alkalimetall- hydroxide, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise in Form ihrer wässrigen Lösung.
Außerdem ist es bevorzugt, dem Reaktionsgemisch auf dieser Stufe ein Reduktionsmittel, beispielsweise eine wässrige Natriumsulfit-Lösung, zuzusetzen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000040_0001
worin
R1, m, E und A die zuvor genannten Bedeutungen haben, und
Y für Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S als Ringgliedern steht, wobei Aryl und Hetaryl gegebenenfalls 1 , 2, 3, oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4-AIkOXy und Ci-C4-Haloalkoxy,
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel (II) mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000041_0001
worin X-, m, R1, E und A' die oben genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (I1),
Figure imgf000041_0002
worin R1, m, E und A die oben genannten Bedeutungen haben,
und
(ii) gegebenenfalls Überführen des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls der Formel (I1) in ein Aminobiphenyl der Formel (I), worin A für Wasserstoff steht.
Dieses Verfahren wird nachstehend als Verfahren B bezeichnet. Bezüglich geeigneter und bevorzugter Verbindungen (I), (I1), (II) und (III) sowie der Durchführung der Schritte (i) und (ii) wird vollständig auf das zu Verfahren A Gesagte Bezug genommen.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahren B (Ausführungsform B-1 ) betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IVA)
Figure imgf000042_0001
worin R1, m, Y, A und E die oben genannten Bedeutungen haben
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der Formel (II) mit einem Anilinderivat der Formel (III),
Figure imgf000042_0002
worin
A' eine der für A angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, dass
A' nicht für Wasserstoff steht;
X" ein einwertiges Anion oder den einem einwertigen Anion äquivalenten Teil eines mehrwertigen Anions bezeichnet, und
m, E und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (I1),
Figure imgf000043_0001
(i-a) falls erforderlich Abtrennung des lsomers I1B vom Isomer I1A
Figure imgf000043_0002
und
(N) gegebenenfalls Überführen des in Schritt (i) oder (i-a) erhaltenen Aminobiphenyls der Formel (I1A) in ein Aminobiphenyl der Formel (IA), worin A für Wasserstoff steht; oder
(i-b1 ) für den Fall, dass A' für NR5R6 steht, worin
R5 für H steht; und
R6 für eine Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, CTC4- Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4- Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder Ci-C4- Halolkylsulfonyl steht; oder
R5 und R6 gemeinsam eine Schutzgruppe bilden und vorzugsweise beide gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe bilden:
falls erforderlich Abtrennung des lsomers I1A vom Isomer I1B;
(i-b2) Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) oder (i-b1 ) erhaltenen Aminobiphenyls (I1B) unter Erhalt eines Biphenyls der Formel (XII)
Figure imgf000044_0001
und
(i-b3) Entfernen des Restes R6 und falls erforderlich R5 unter Erhalt einer Verbindung (IA), worin A für H steht.
Bezüglich geeigneter und bevorzugter Verbindungen (I), (I1), (II) und (III) sowie der Durchführung der Schritte (i), (ii), (i-a), (i-b1), (i-b2) und (i-b3) wird vollständig auf das zu Verfahren A-1 Gesagte Bezug genommen.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform (Ausführungsform B-1.1 ) der 2. Variante des Verfahrens B-1 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-2- aminobiphenylen der allgemeinen Formel (XIII),
Figure imgf000044_0002
worin
R1, E und m die oben genannten Bedeutungen haben; und
Y für Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S als Ringgliedern steht, wobei Aryl und Hetaryl gegebenenfalls 1 , 2, 3, oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4-AIkOXy und Ci-C4-Haloalkoxy,
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel (II) mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel (III1),
Figure imgf000044_0003
worin X-, R1, E und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und R5 und R6 die bei Ausführungsform A-1.1 genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der
Formel (II) in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (Xl) gemäß obiger Definition;
(i-b2) Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls unter Erhalt eines Biphenyls der Formel (XII) gemäß obiger Definition;
und
(i-b3) Entfernen des Restes R6 und falls erforderlich R5 unter Erhalt der Verbindung (X) gemäß obiger Definition.
Bezüglich geeigneter und bevorzugter Verbindungen (XIII), (II) und (III1) sowie der Durchführung der Schritte (i), (i-b1), (i-b2) und (i-b3) wird vollständig auf das zu Verfah- ren A-1.1 Gesagte Bezug genommen.
Die Überführung der Verbindung I' bzw. I oder Xl in die Verbindung IV bzw. IV oder XIII erfolgt gemäß üblichen Verfahren des Standes der Technik zur Amidbildung.
So umfasst Verfahren B in einer bevorzugten Ausführungsform außerdem folgende Schritte: (iii) Λ/-Acylierung der in Schritt (i) oder Schritt (ii) oder Schritt (i-a) oder Schritt (i-b3) erhaltenen Verbindung der Formel (I1) bzw.(l) oder (X) durch Umsetzung mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel (V),
/O
Y^ (V)
W
worin Y die zuvor genannte Bedeutung hat, und W eine Austrittsgruppe bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV) oder der Formel (IV) oder (XIII),
Figure imgf000046_0001
worin R1, m, E und A' die zuvor genannten
Bedeutungen haben, und
(iv) gegebenenfalls Überführen der in Schritt (iii) erhaltenen Verbindung der Formel (IV) in eine Verbindung der Formel (IV), worin A für Wasserstoff steht.
Die zuvor für R1, m, E, A und A als bevorzugt genannten Bedeutungen sind auch für die Verbindungen der Formeln (IV) und (IV) bzw. (XIII) bevorzugt.
Auch hier gilt, dass die Verbindungen (I) und (I1) identisch sind, mit der einzigen Ausnahme, dass A in Verbindungen (I1) im Unterschied zu A in Verbindungen (I) nicht für Wasserstoff steht. Ebenso gilt, dass die Verbindungen (IV) und (IV) identisch sind, mit der einzigen Ausnahme, dass A' in Verbindungen (IV) im Unterschied zu A in Verbindungen (IV) nicht für Wasserstoff steht (wobei jedoch bei der 2. Variante der Ausfüh- rungsform B-1 und bei Ausführungsform B-1.1 die Gruppe A' in eine Aminogruppe NH2 überführt wird).
In den Verbindungen der Formeln (V), (IV), (IV) und (XIII) steht Y vorzugsweise für 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2, oder 3 Stickstoffatomen als Ringgliedern, wobei der Hetarylrest gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten trägt, die vorzugsweise ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-AIkVl und Ci-C4-Haloalkyl. Vorzugsweise trägt der 5- oder 6-gliedrige Hetarylrest Y 1 oder 2 Substituenten, die vorzugsweise ausgewählt sind unter Halogen, CrC4-AIkVl und Ci-C4-Haloalkyl.
Der 5- oder 6-gliedrige Hetarylrest mit 1 , 2, oder 3 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht beispielsweise für Pyrrolyl, wie 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, Pyrazolyl, wie 1-, 3-, 4- oder 5-(1 H)-Pyrazolyl, Imidazolyl, wie 1-, 3-, 4- oder 5-(1 H)-Imidazolyl, Triazolyl, wie 1-, 4- oder 5-[1 ,2,3]-(1 H)-Triazolyl, 2- oder 4-[1 ,2,3]-(2H)-Triazolyl, Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4- Pyridyl, Pyrazinyl, wie 2-Pyrazinyl, Pyrimidinyl, wie 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, Pyridazi- nyl, wie 3- oder 4-Pyridazinyl, oder Triazinyl, wie 2-[1 ,3,5]-Triazinyl. Bevorzugt steht der 5- oder 6-gliedrige Hetarylrest mit 1 , 2, oder 3 Stickstoffatomen als Ringgliedern für Pyrazolyl, wie 1 -, 3-, 4- oder 5-(1 H)-Pyrazolyl, oder für Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, und insbesondere für Pyrazol-4-yl oder Pyridin-3-yl. Speziell steht Y für 2-Chlorpyrid-3-yl, 1-Methyl-3-(trifluormethyl)-pyrazol-4-yl, 1-Methyl- 3-(difluormethyl)-pyrazol-4-yl oder 1 ,3-Dimethyl-5-fluorpyrazol-4-yl.
Zur erfindungsgemäßen Λ/-Acetylierung eines Aminobiphenyls der Formel (I) bzw. (X) in Schritt (iii) wird als Reagenz der Formel (V) in der Regel eine Carbonsäure oder zur Amidbildung befähigtes Derivat einer Carbonsäure, wie etwa ein Säurehalogenid, Säureanhydrid oder Ester, eingesetzt. Dementsprechend handelt es sich bei der Austrittsgruppe W üblicherweise um Hydroxy, Halogenid, insbesondere Chlorid oder Bromid, einen Rest -OR7 oder einen Rest -O-CO-R8.
Wird die Verbindung (V) als Carbonsäure (Y-COOH; W = OH) eingesetzt, so kann die Reaktion in Schritt (iii) in Gegenwart eines Kopplungsreagenzes durchgeführt werden. Geeignete Kopplungsreagenzien (Aktivatoren) sind dem Fachmann bekannt und sind beispielsweise ausgewählt unter Carbodiimiden, wie DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) und DCI (Diisopropylcarbodiimid), Benzotriazolderivaten, wie HBTU ((O-Benzotriazol- 1-yl)-N,N',N'-Tetramethyluroniumhexafluorophosphat) und HCTU (1 H-Benzotriazolium- 1 -[bis(dimethylamino)methylen]-5-chlor-tetrafluoroborat) und Phosphonium- Aktivatoren, wie BOP ((Benzotriazol-1-yloxy)-tris(dimethylamino)phosphonium- hexafluorophosphat), Py-BOP ((Benzotriazol-1 -yloxy)-tripyrrolidinphosphoniumhexa- fluorophosphat) und Py-BrOP (Bromtripyrrolidinphosphoniumhexafluorophosphat). Im Allgemeinen wird der Aktivator im Überschuss eingesetzt. Die Benzotriazol- und Phosphonium-Kopplungsreagenzien werden in der Regel in einem basischen Medium eingesetzt.
Geeignete Derivate der Carbonsäure Y-COOH sind alle Derivate, die mit dem Amino- biphenyl (I), (I1) oder (X) zu dem Amid (IV), (IV) oder (XIII) reagieren können, wie beispielsweise Ester Y-C(O)-OR7 (W = OR7), Säurehalogenide Y-C(O)X, worin X für ein Halogenatom steht (W = Halogen), oder Säureanhydride Y-CO-O-OC-R8 (W = -0-C0- R8)
Bei dem Säureanhydrid Y-CO-O-OC-R8 handelt es sich entweder um ein symmetrisches Anhydrid Y-CO-O-OC-Y (R8 = Y), oder um ein asymmetrisches Anhydrid, worin -O-OC-R8 für eine Gruppe steht, die durch das in die Reaktion eingesetzte Amino- biphenyl (I), (I1) oder (X) leicht verdrängt werden kann. Geeignete Säurederivate, mit der die Carbonsäure Y-COOH geeignete gemischte Anhydride bilden kann, sind beispielsweise die Ester von Chlorameisensäure, z. B. Isopropylchlorformiat und Isobu- tylchlorformiat, oder von Chloressigsäure.
Geeignete Ester Y-COOR7 leiten sich vorzugsweise von Ci-C4-Alkanolen R7OH ab, worin R7 für CrC4-AIkVl steht, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-
Butanol, Butan-2-ol, Isobutanol und tert-Butanol, wobei die Methyl- und Ethylester (R7 = Methyl oder Ethyl) bevorzugt sind. Geeignete Ester können sich auch von C2-C6- Polyolen, wie Glykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Erythritol, Pentaerythritol und Sorbi- tol, ableiten, wobei der Glycerinester bevorzugt ist. Wenn Polyol-Ester eingesetzt werden, so können gemischte Ester, d. h. Ester mit verschiedenen Resten R7, verwendet werden.
Alternativ handelt es sich bei dem Ester Y-COOR7 um einen sogenannten Aktivester, den man formal durch die Umsetzung der Säure Y-COOH mit einem Aktivesterbildenden Alkohol, wie p-Nitrophenol, N-Hydroxybenzotriazol (HOBt), N-Hydroxy- succinimid oder OPfp (Pentaflourphenol) erhält.
Alternativ kann das zur Λ/-Acylierung eingesetzte Reagenz (V) über eine andere gebräuchliche Austrittsgruppe W verfügen, beispielsweise Thiophenyl oder Imidazolyl.
Die erfindungsgemäßen Λ/-Acylierungen mit den zuvor beschriebenen Reagenzien der Formel (V) können analog bekannter Verfahren durchgeführt werden.
Vorzugsweise werden für die Λ/-Acylierung von Verbindungen (I) bzw. (I1) oder (X) Carbonsäurehalogenide (V) eingesetzt, insbesondere solche, bei denen die Austrittsgruppe W für Chlor oder Brom, und besonders bevorzugt für Chlor steht. Dazu werden vor- zugsweise 0,5 bis 4 Mol und insbesondere 1 bis 2 Mol des Säurechlorids pro 1 Mol der Verbindung (I) bzw. (I1) oder (X) verwendet.
Üblicherweise wird die Λ/-Acylierung eines Aminobiphenyls (I) bzw. (I1) oder (X) mit einem Säurechlorid (V) in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, durchgeführt, wobei in der Regel 0.5 bis 10 Mol, insbesondere 1 bis 4 Mol der Base pro 1 Mol des Säurechlorids eingesetzt werden.
Häufig wird man zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) bzw. (IV) oder (XIII) die entsprechende Verbindung (I) bzw. (I1) oder (X) zusammen mit der Base vorzugs- weise in einem Lösungsmittel vorlegen und bei einer Temperatur im Bereich von etwa - 300C bis 500C, insbesondere von 0°C bis 25°C, das Säurechlorid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelöst, schrittweise zugeben. Üblicherweise lässt man anschließend bei erhöhter Temperatur, etwa im Bereich von 00C bis 1500C, insbesondere von 15°C bis 800C, weiterreagieren.
Die Acylierung kann jedoch auch in Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Hierzu wird die Acylierung in einem Zweiphasensystem durchgeführt. Dabei ist eine der Phasen wässrig und die zweite Phase basiert auf wenigstens einem mit Wasser im Wesentlichen nicht mischbaren organischen Lösungsmittel. Geeignete wässrige Lö- sungsmittel und geeignete mit Wasser im Wesentlichen nicht mischbare organische Lösungsmittel sind oben und außerdem in der WO 03/37868 beschrieben. In dieser Literaturstelle, in der auch weitere geeignete Reaktionsbedingungen für Acylierungs- verfahren in Abwesenheit von Basen allgemein beschrieben sind, wird hiermit vollauf Bezug genommen.
Steht in Verbindungen (I) bzw. (I1) A bzw. A für eine Aminogruppe, so ist es für die se- lektive Herstellung von Verbindungen (IV) bzw. (IV) erforderlich, diese Aminogruppe vor der Umsetzung in Schritt (iii) zu schützen, um zu verhindern, dass die Acylierung am Stickstoffatom dieser Gruppe abläuft. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu ihrem Einführen sind dem Fachmann bekannt. So kann beispielsweise die Verbindung
(I) bzw. (I1) durch Umsetzung mit Boc-Anhydrid in eine Verbindung (I) bzw. (I1) überführt werden, in der A bzw. A' für NHR6 steht, worin R6 für tert-Butoxycarbonyl steht. Die
Verbindung (I) bzw. (T) kann durch Umsetzung mit Acetylchlorid in eine Verbindung (I) bzw. (I1) überführt werden, in der A bzw. A' für NHR6 steht, worin R6 für Acetyl steht. Die Verbindung (I) bzw. (I1) kann durch Umsetzung mit Dimethylformamid in Gegenwart von POCb oder Thionylchlorid in eine Verbindung (I) bzw. (I1) überführt werden, in der A bzw. A' für N=C-N(CH3^ steht. Die Verbindung (I) bzw. (I1) kann durch Umsetzung mit Allylchlorid in eine Verbindung (I) bzw. (I1) überführt werden, in der A bzw. A' für N(CH2-CH=CH2)2 steht. Die Verbindung (I) bzw. (I1) kann durch Umsetzung mit einem aliphatischen oder aromatischen Aldehyd in eine Verbindung (I) bzw. (I1) überführt werden, in der A bzw. A' für N=C-R steht, worin R für Ci-C3-Alkyl oder Aryl, wie Phenyl, steht. Die Verbindung (I) bzw. (I1) kann durch Umsetzung mit einem Ci-C4-AIkVl- oder Arylsulfonylchlorid, insbesondere mit Methylsulfonylchlorid, in eine Verbindung (I) bzw.
(II) überführt werden, in der A bzw. A' für NHR6 steht, worin R6 für Ci-C4-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl und insbesondere für Methylsulfonyl steht. Die Verbindung (I) bzw. (I1) kann durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, Methyliodid, Methylbromid, Trimethyloxoniumtetrafluoroborat oder Triethyloxoniumtetrafluoroborat, in eine Verbindung (I) bzw. (I1) überführt werden, in der A bzw. A' für (NR7R8R9)+V steht, worin R7, R8 und R9 für Ci -C4-Al kyl, insbesondere für Methyl oder Ethyl stehen und V" für ein Halogenidanion, Sulfat oder Tetrafluoroborat steht. Da die Einführung der Schutzgruppe auf der Stufe der Verbindung (I) bzw. (I1) unter Umständen nicht selektiv verläuft, ist es in diesen Fällen günstiger, die Schutzgruppe bereits vor Schritt (i) einzuführen und somit eine Verbindung (III) einzusetzen, in der A' für eine geschützte Aminogruppe steht. Die Schutzgruppe kann dann gewünschtenfalls nach vollendetem Schritt (iii) oder (iv) mittels bekannter Verfahren wieder abgespalten werden, beispielsweise durch Hydrolyse oder bei Allylschutzgruppen durch Umsetzung mit einer Base in Gegenwart von Palladium und einem Nucleophil wie Malonsäure.
Durch die Umsetzung in Schritt (iii) erhält man, je nachdem, ob Schritt (ii) durchgeführt wurde oder nicht, ein Produkt der Formel (IV), worin A für Wasserstoff steht oder eine davon verschiedene Bedeutung hat (= Verbindung (IV)).
Selbstverständlich haben in den Verbindungen (IV), (IV) und (XIII) R1 und m dieselbe Bedeutung wie im in Schritt (i) eingesetzten Diazoniumsalz (II), A hat dieselbe Bedeu- tung wie im eingesetzten Anilin (III), A hat dieselbe Bedeutung wie A im eingesetzten Anilin (III) oder steht, wenn Schritt (ii) durchgeführt wurde, für Wasserstoff, und Y hat dieselbe Bedeutung wie im eingesetzten Acylierungsmittel (V).
Will man Verbindungen (IV) herstellen, in denen A für Wasserstoff steht, muss entweder in Anschluss an Schritt (i) noch eine Umsetzung nach Schritt (ii) erfolgen oder alternativ im Anschluss nach Schritt (iii) eine Umsetzung nach Schritt (iv) durchgeführt werden. Alternativ geht man nach der 2. Variante der Ausführungsform B-1 bzw. nach Ausführungsform B-1.1 vor.
Bezüglich Schritts (ii) wird auf die Ausführungen zu Verfahren A Bezug genommen.
In Schritt (iv) kann, wie auch schon zu Schritt (ii) ausgeführt, jede dem Fachmann bekannte Reaktion zum Einsatz kommen, die geeignet ist, eine Gruppe A' an einem Phe- nylring in ein Wasserstoffatom zu überführen. Dementsprechend geht die Herstellung von Verbindungen (IV), in denen A für H steht, von geeigneten Verbindungen (IV) aus, in denen A' für einen Rest steht, der in Wasserstoff überführbar ist.
Vorzugsweise wird dafür in Schritt (iv) eine Verbindung (IV) eingesetzt, in der A' für Halogen, insbesondere Brom, oder NR5R6, insbesondere NH2 oder eine mit einer
Schutzgruppe versehene Aminogruppe, wie tert-Butoxycarbonylamino (NHBoc), Acety- lamino, Dimethylformamidino, Diallylamino, Ci-C4-Alkylimino, Aryl-Ci-C4-alkylimino, z.B. Benzylimino, Ci-C4-Alkylsulfonylamino oder Arylsulfonylamino oder A' für (NR7R8RS)+V- steht.
Handelt es sich bei dem Substituent A' um Halogen, insbesondere Brom, so kann er mittels reduktiver Dehalogenierung, z. B. mittels Triphenylzinnhydrid (J. Org. Chem. 1963, 28, 2332), Lithiumaluminiumhydrid (J. Chem. Res. 1990, 190) oder katalytischer Hydrierung durch ein Wasserstoffatom ausgetauscht werden.
Eine Aminogruppe als Substituent A' in einer Verbindung (IV) lässt sich durch Diazotie- rung und nachfolgende Reduktion, die vorzugsweise in situ durchgeführt wird, entfernen. Handelt es sich bei dem Substituenten A' um eine geschützte Aminogruppe, so können vor der Diazotierung zunächst übliche Entschützungsreaktionen durchgeführt werden, beispielsweise Entschützen mit Salzsäure oder Chlorwasserstoff in etherischer oder alkoholischer Lösung (für Boc), Hydrolyse in neutraler, saurer oder basischer wässriger Lösung (Acetyl, Dimethylformamidino, Imine) oder durch Umsetzung mit einer Base in Gegenwart von Palladium und einem C-Nucleophil, wie Malonsäure (AIIyI). Bei bestimmten Aminoschutzgruppen, z.B. bei Sulfonamiden, kann die Deami- nierung auch ohne vorhergehendes Entschützen, beispielsweise gemäß dem Verfahren von Wang et al., J. Org. Chem. 2001 , 8293 (Verwendung von Chloramin), durchgeführt werden. Trialkylammoniumsubstituenten [(NR7R8R9)+V] können analog zum Ver- fahren von MacMillan et al., J. Am. Chem. Oc. 2002, 7894 unter milden reduktiven Bedingungen (Natrium) gegen Wasserstoff ausgetauscht werden. Aufgrund der milden Deaminierungsbedingungen bei Sulfonamiden und Trialkylammoniumsubstituenten bietet es sich sogar an, anstelle der Diazotierung und nachfolgende Reduktion des Aminosubstituenten A' diesen in eine Ci-C4-Alkylsulfonamidgruppe oder eine Arylsulfo- namidgruppe, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Ci-C4-Alkylsulfonylchlorid oder einem Arylsulfonylchlorid, vorzugsweise mit Methylsulfonylchlorid, zu überführen und dann der oben beschriebenen Deaminierungsreaktion zu unterwerfen oder die Aminogruppe durch Alkylierung, beispielsweise mit einem der zuvor genannten Alkylie- rungsmittel, in einen Trialkylammoniumsubstituenten zu überführen und diesen dann der oben beschriebenen reduktiven Deaminierungsreaktion zu unterwerfen.
Die Aufarbeitung der in Schritt (iii) bzw. (iv) erhaltenen Reaktionsgemische und die Isolierung der Verbindung der Formel (IV) bzw. (IV) oder (XIII) erfolgt in üblicher Wei- se, beispielsweise durch eine wässrige, extraktive Aufarbeitung, durch Entfernen des Lösungsmittels, z. B. unter vermindertem Druck, oder durch eine Kombination dieser Maßnahmen. Eine weitere Reinigung kann beispielsweise durch Kristallisation, Destillation oder durch Chromatographie erfolgen.
Durch die erfindungsgemäßen Verfahren A und B lassen sich mit geringem Aufwand und in guten Ausbeuten und Selektivitäten Aminobiphenyle, bevorzugt 2- Aminobiphenyle (I) bzw. (X) herstellen, die geeignete Ausgangsverbindungen zur Herstellung der davon abgeleiteten Carbonsäureamide (IV) bzw. (IV) oder (XIII) sind.
Die Verbindungen (Xl) sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. In bevorzugten Verbindungen (Xl) steht m für 1 und R1 für 4-Fluor oder 4-Chlor. In bevorzugten Verbindungen steht außerdem R5 für Wasserstoff und R6 für Acetyl, Metho- xycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.
Einige der Verbindungen I sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Konkret betrifft die Erfindung folgende Verbindungen der Formel Ia
Figure imgf000051_0001
worin
- A für Nitro, R1a für H, R1b für Cl und R1c für H steht;
- A für Cl, RMür H, R1b für CI und R1c für ■ H steht; - A für Br, R1a für H, R1b für Cl und R1c für H steht;
- A für NH2, R1a für H, R1b für Cl und R1c für Cl steht;
- A für Br, R1a für H, R1b für Cl und R1c für Cl steht;
- A für NH2, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht; - A für Nitro, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht;
- A für Cl, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht;
- A für Br, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht;
- A für F, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht.
Beispiele
I. Herstellung des Diazoniumsalzes
Die nachfolgenden Beispiele sollen exemplarisch zeigen, wie Diazoniumsalze hergestellt werden. Die in den nachfolgenden Beispielen Il eingesetzten Diazoniumsalze wurden analog unter Verwendung der entsprechend substituierten Anilinverbindungen hergestellt.
1.1 3,4,5-Trifluorphenyldiazoniumtetrafluoroborat
Zu einer eisgekühlten Lösung von 3,4,5-Trifluoranilin (2,00 g; 13,6 mmol) in 50%iger Tetrafluoroborsäure (5,0 ml) tropfte man unter Rühren eine Lösung von Natriumnitrit (1 ,04 g; 15,1 mmol) in Wasser (1 ,5 ml). Nach weiteren 15 Minuten bei 00C wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit kaltem Diethylether gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 2,91 g (1 1 ,8 mmol; 87% der Theorie) der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.
1H-NMR (250 MHz, CD3CN): δ = 7,47 (m, 2H) 13C-NMR (62,9 MHz, CD3CN): δ = 120,4 (m, 2CH)
1.2 4-Chlorphenyldiazoniumchlorid
2,6g 98%iges fein gepulvertes 4-Chloranilin (20.0 mmol) wurden in 20 ml Wasser und 20 ml 10%iger Salzsäure (das Lösungsmittelgemisch wurde zuvor am Rotationsverdampfer dreimal evakuiert und mit Argon belüftet) gelöst. Zu der Lösung tropfte man bei 0 bis 5°C unter Argon eine Lösung von 1 ,4 g Natriumnitrit (20.0 mmol) in 10 ml Wasser (zuvor mit Argon entgast) über 10 Minuten zu. Die klare Diazoniumsalzlösung wurde weitere 15 Minuten bei 00C gerührt und unter Argon gehalten.
II. Herstellung von kernsubstituierten 2-Aminobiphenylen der Formel (I) Allgemeine Vorschrift
40 mmol eines Anilinderivats (III) wurden in einer Mischung aus 20 ml Wasser, 8 ml 10 Gew.-%ige wässrige Salzsäure und 8 ml einer 1 M Lösung von Titan(lll)chlorid in 16 ml 10 Gew.-%iger wässriger Salzsäure (48 mmol HCl) suspendiert bzw. gelöst. Zu dieser Suspension bzw. Lösung gab man bei Raumtemperatur 2 mmol des Tetrafluoroborat- salzes einer Diazoniumverbindung (II) in kleinen Portionen als Feststoff über einen Zeitraum von 10 Minuten zu. Nachdem die so entstandene Mischung weitere 15 Minuten gerührt wurde, gab man eine Lösung von 4.0 g Natriumhydroxid und 4.0 g Natri- umsulfit in 40 ml Wasser zu. Die Reaktionsmischung wurde dreimal mit Diethylether extrahiert und die kombinierten organischen Phasen anschließend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen des Rohprodukts unter verminderten Druck und säulenchromatographische Aufreinigung wurde das 2-Aminobiphenyl als hellbraunes Öl erhalten.
11.1 4'-Fluorbiphenyl-2,5-diamin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 60%
DC: Rf 0,5 (Essigsäureethylester)
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 3,36 (s, 4H), 6,52 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 6,58 (dd, J = 2,9
Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,1 1 (dd, J = 8,6 Hz, JHF = 8,6 Hz, 2H),
7,40 (dd, JHF = 5,4 Hz, J = 8,6 Hz, 2H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 1 15,5 (d, JCF = 21 ,3 Hz, 2*CH), 116,2 (CH), 1 17,2
(CH), 1 17,6 (CH), 127,8 (Cq), 130,6 (d, JCF = 7,9 Hz, 2*CH), 135,5 (d, JCF = 3,4 Hz,
Cq), 135,7 (Cq), 138,5 (Cq), 161 ,9 (d, JCF = 246,1 Hz, Cq).
EI-MS: m/z (%) = 203 (14), 202 (100) [M+], 201 (19), 200 (8), 185 (7), 184 (12), 174 (5),
108 (13), 101 (6), 100 (6), 91 (7), 86 (3), 84 (5), 80 (6). HR-EI-MS: m/z = 202,0908, berechnet: 202,0906 (C12H11FN2).
II.2A 4'-Chlorbiphenyl-2,5-diamin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 56%
DC: Rf 0,5 (Essigsäureethylester)
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 3,42 (s, 4H), 6,52 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 2,5
Hz, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,37-7,41 (m, 4H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 1 16,2 (CH), 117,1 (CH), 117,2 (CH), 127,2 (Cq),
128,5 (2χCH), 130,1 (2χCH), 132,5 (Cq), 135,4 (Cq), 137,9 (Cq), 138,5 (Cq). EI-MS: m/z (%) = 220 (34) [37CI-M+], 219 (16), 218 (100) [35CI-M+], 183 (14), 182 (25), 181 (8), 167 (7), 166 (8), 92 (12), 91 (22), 86 (10), 84 (13). HR-EI-MS: m/z = 218,0606, berechnet: 218,0611 (Ci2Hn35CIN2).
II.2B 4'-Chlorbiphenyl-2,5-diamin
(Umsatzgröße gegenüber I.2A um den Faktor 5 bezüglich eingesetzten Amins (III) erhöht und Menge an Ti(III) bezogen auf das Diazoniumsalz gesenkt)
Zu einer Lösung von 21 ,6 g (200 mmol) p-Phenylendiamin in 100 ml Wasser, 55 ml 10 Gew.-%ige Salzsäure und 25 ml einer 1.1 M Lösung von Titan(lll)chlorid in 10 Gew.- %iger Salzsäure wurde bei Raumtemperatur 2,24 g (10 mmol) Chlorphenyldiazonium- Tetrafluoroborat über 15 Minuten in kleinen Portionen zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wurde eine Lösung von 20 g Natriumhydroxid und 20 g Natriumsulfit in 200 ml Wasser zugetropft. Durch fünffache Extraktion der Reaktionsmischung mit einer Mischung aus 30 ml Diethylether und 150 ml Pentan wurde das Produkt isoliert. Die kombinierten organischen Phasen wurden anschließend mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen des Rohprodukts unter vermindertem Druck reinigte man säulenchromatographisch an Kieselgel (Essigsäureethylester) auf.
Ausbeute: 60%
II.2C 4'-Chlorbiphenyl-2,5-diamin
Synthese der Verbindung ohne zwischenzeitliche Isolierung des Diazoniumsalzes.
Zu einer Lösung von fein gepulvertem 4-Chloranilin (2.55 g, 20.0 mmol) in Wasser (20 ml) und 10%iger Salzsäure (20 ml, ca. 3M) (Lösungsmittelgemisch am Rotationsver- dampfer dreimal evakuiert und mit Argon belüftet) tropft man bei 00C unter Argon eine Lösung von Natriumnitrit (1.38 g, 20.0 mmol) in Wasser (10 ml) (zuvor mit Argon entgast) über 10 Minuten zu. Die klare Diazoniumsalzlösung wird weitere 15 Minuten bei 00C gerührt und unter Argon gehalten. Für den folgenden Versuch werden 5 ml Diazoniumsalzlösung entnommen (5 ml Salzlösung enthalten ca. 2 mmol Diazoniumsalz und 2 mmol Salzsäure).
Zu einer Lösung von Phenylendiamin (4.32 g, 40.0 mmol) in Wasser (25 ml), 10%iger Salzsäure (14 ml) (Wasser-HCI-Gemisch am Rotationsverdampfer entgast) und Ti- tan(lll)chlorid (1 ml, ca. 1 mmol) tropft man die Diazoniumsalzlösung mittels Spritzen- pumpe über einen Zeitraum von 6 Minuten zu. Nach beendeter Zugabe wird für weitere 10 Minuten gerührt und mit einer Lösung aus Natriumsulfit und Natriumhydroxid (je 4 g in insgesamt 40 ml Wasser) basisch gemacht. Nach dreimaliger Extraktion mit Diethyl- ether werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösungsmittel erhält man als Rohprodukt ein etwa 1 :1 -Gemisch aus Produkt und Phenylendiamin. Die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel 100% Ethylace- tat).
Ausbeute: 70% (bezogen auf 4-Chloranilin)
II.3 2'-Chlorbiphenyl-2,5-diamin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 39%
DC: Rf 0,5 (Essigsäureethylester) 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 3,23 (s, 4H), 6,47 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,47-7,50 (m, 1 H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 1 16,8 (CH), 117,1 (CH), 117,6 (CH), 126,8 (Cq),
127.1 (CH), 128,9 (CH), 129,7 (CH), 131 ,7 (CH), 133,6 (Cq), 136,1 (Cq), 138,0 (Cq),
138.2 (Cq). EI-MS: m/z (%) = 220 (34) [37CI-M+], 219 (14), 218 (100) [35CI-M+], 184 (1 1), 183 (68),
182 (63), 181 (23), 167 (20), 166 (33), 154 (9), 139 (6), 127 (13), 109 (6), 108 (10), 92 (32), 91 (44), 86 (1 1 ), 84 (17), 80 (13), 77 (19).
HR-EI-MS: m/z = 218,0608, berechnet: 262,061 1 (Ci2Hn35CIN2).
II.4 2'-Brombiphenyl-2,5-diamin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 48% DC: Rf 0,5 (Essigsäureethylester)
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 3,23 (s, 4H), 6,45 (dd, J = 0,7 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 0,7 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,22 (ddd, J = 2,0 Hz, J = 7,2 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (ddd, J = 1 ,2 Hz, J = 7,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 1 ,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 1 16,8 (CH), 117,1 (CH), 117,4 (CH), 123,9 (Cq), 127,7 (CH), 128,6 (Cq), 129,1 (CH), 131 ,6 (CH), 132,9 (CH), 135,9 (Cq), 138,2 (Cq), 140,1 (Cq). EI-MS: m/z (%) = 265 (12), 264 (95) [81Br-M+], 263 (16), 262 (100) [79Br-M+], 184 (12),
183 (92), 182 (53), 181 (24), 167 (27), 166 (49), 154 (13), 1 19 (12), 105 (9), 92 (32), 91 (57), 86 (46), 84 (71 ), 77 (17).
HR-EI-MS: m/z = 262,0100, berechnet: 262,0106 (Ci2Hn79BrN2). 11.5 4'-Methoxybiphenyl-2,5-diamin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 49%
DC: Rf 0,4 (Essigsäureethylester)
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 3,42 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,55-6,59 (m, 2H), 6,64 (d, J
= 8,1 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 55,3 (CH3), 114,1 (2χCH), 115,9 (CH), 117,0 (CH), 118,0 (CH), 128,7 (Cq), 130,1 (2χCH), 131,8 (Cq), 136,0 (Cq), 138,2 (Cq), 158,7 (Cq).
EI-MS: m/z (%) = 215 (15), 214 (100) [M+], 199 (21), 182 (4), 171 (4), 170 (4), 169 (4),
154 (6), 148 (5), 133 (6), 123 (7), 119 (17), 109 (10), 108 (23), 107 (10), 105 (14), 91
(15), 85(11), 80(8), 71 (16), 70(13).
HR-EI-MS: m/z = 214,1 102, berechnet: 214,1 106 (Ci3Hi4N2O).
11.6 4'-Phenoxybiphenyl-2,5-diamin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 15%
DC: Rf 0,5 (Essigsäureethylester)
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 3,45 (s, 4H), 6,58-6,62 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz,
1 H), 7,04-7,09 (m, 4H), 7,13 (tt, J = 1 ,1 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 7,5 Hz, J =
8,9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 1 16,3 (CH), 117,2 (CH), 118,0 (CH), 1 18,8 (2χCH),
1 19,1 (2χCH), 123,4 (CH), 128,4 (Cq), 129,8 (2(CH), 130,3 (2(CH), 134,4 (Cq), 136,0
(Cq), 138,1 (Cq), 156,5 (Cq), 157,0 (Cq).
EI-MS: m/z (%) = 277 (23), 276 (100) [M+], 183 (10), 182 (13), 167 (4), 154 (4), 138
(8). HR-EI-MS: m/z 276,1264, berechnet: 276,1263 (C18H16N2O).
11.7 4'-Chlor-5-methoxybiphenyl-2-amin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 15%
DC: 0,7 (Essigsäureethylester/Dichlormethan (1/20))
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 3,77 (s, 3H), 3,90 (br s, 2H), 6,70 (d, J = 2,7 Hz, 1 H),
6,76 (dd, J = 0,6 Hz, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 2,7 Hz, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,41 (s, 4H). 13C-NMR: (90,6 MHz, CDCI3): ( = 55,8 (CH3), 114,7 (CH), 115,7 (CH), 117,4 (CH), 127,9 (Cq), 128,9 (2(CH), 130,4 (2(CH), 133,3 (Cq), 136,3 (Cq), 137,7 (Cq), 153,1 (Cq). EI-MS: m/z (%) = 239 (8), 237 (11), 235 (29) [37CI-M+] 234 (14), 233 (93) [35CI-M+], 220 (33), 219 (16), 218 (100), 203 (1 1 ), 190 (14), 183 (10), 167 (9), 155 (9), 154 (1 1 ), 128 (1 1 ), 127 (19), 1 13 (7), 99 (7), 86 (44), 84 (62). HR-EI-MS: m/z = 233,0601 , berechnet 233,0608 (Ci3Hi2 35CINO).
11.8 θ-Amino^'-chlorbiphenyl-S-carbonsäuremethylester
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 38%
DC: 0,4 (Essigsäureethylester/Pentan (1/4))
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 3,86 (s, 3H), 4,20 (br s, 2H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1 H),
7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J =
2,1 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 51 ,7 (CH3), 1 14,6 (CH), 120,1 (Cq), 125,3 (Cq), 129,2
(2χCH), 130,4 (2χCH), 130,8 (CH), 132,3 (CH), 133,6 (Cq), 136,8 (Cq), 147,7 (Cq),
167,0 (Cq).
EI-MS: m/z (%) = 263 (31 ) [37CI-M+], 262 (18), 261 (98) [35CI-M+], 232 (29), 231 (12),
230 (100), 168 (9), 167 (47), 166 (14), 162 (1 1 ), 161 (8), 139 (9), 1 15 (12), 97 (1 1 ), 84 (23).
HR-EI-MS: m/z = 261 ,0559, berechnet: 261 ,0557 (Ci4Hi2 35CINO2).
11.9 1 -(6-Amino-4'-chlorbiphen-3-yl)ethanon
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 35%
DC: 0,4 (Essigsäureethylester/Pentan (1/4))
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 2,52 (s, 3H), 4,20 (br s, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J =
2,2 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H).
13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 26,1 (CH3), 1 14,5 (CH), 125,1 (Cq), 128,1 (Cq), 129,3
(2χCH), 130,0 (CH), 130,4 (2χCH), 131 ,4 (CH), 133,7 (Cq), 136,7 (Cq), 148,1 (Cq),
196,4 (Cq). EI-MS: m/z (%) = 245 (17) [37CI-M+], 246 (1 1 ), 245 (54) [35CI-M+], 232 (34), 231 (17),
230 (100), 205 (13), 203 (37), 168 (12), 167 (66), 166 (15), 139 (16), 1 15 (16), 84 (23).
HR-EI-MS: m/z = 245,0608, berechnet: 245,0608 (Ci4Hi2 35CINO).
11.10 fe/t-Butyl-(6-amino-4'-chlorbiphen-3-yl)-carbamat
Zu einer Lösung von 0,68 g (3,1 mmol) 4'-Chlorobiphenyl-2,5-diamin in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden unter Argon bei einer Temperatur von 00C 0,54g (2,5 mmol Di-fe/t-Butyldicarbonat zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung unter Rühren auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte dann weitere 12 Stunden. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Pentan, 1 :4 → 1 :1) gereinigt.
Ausbeute: 65%.
DC: Ri 0,6 (Essigsäureethylester/Pentan (1/2))
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1 ,50 (s, 9H), 3,60 (br s, 2H), 6,32 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,08- 7,15 (m, 2H), 7,39 (s, 4H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 28,4 (3*CH3), 80,1 (Cq), 116,4 (CH), 120,5 (br CH), 121 ,7 (br CH), 126,9 (Cq), 128,9 (2*CH), 130,1 (Cq), 130,4 (2*CH), 133,2 (Cq), 137,4 (Cq), 139,0 (Cq), (ein Cq fehlt).
11.11 3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift, jedoch ohne Zugabe von Natriumsulfit bei der Aufarbeitung.
Ausbeute: 32% DC: 0,6 (Essigsäureethylester/Pentan (1/4))
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 3,80 (br s, 2H), 6,72 (dd, JHF = 4,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,82 (dd, JHF = 9 Hz, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,90 (ddd, J = 3,0 Hz, JHF = 8,1 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1 H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 1 15,8 (d, JCF = 22,3 Hz, CH), 1 16,4 (d, JCF = 22,8 Hz, CH), 1 17,0 (d, JCF = 7,8 Hz, CH), 126,1 (d, JCF = 7,2 Hz, Cq), 128,3 (s, CH), 130,9 (s, 2xCH), 131 ,9 (s, Cq), 133,0 (s, Cq), 138,4 (d, JCF = 1 ,6 Hz, Cq), 139,1 (d, JCF = 2,2 Hz, Cq), 156,4 (d, JCF = 227,6 Hz, Cq). EI-MS: m/z (%) = 259 (11 ) [37CI2-M+], 258 (10), 257 (65) [35CI37CI-M+], 256 (17), 255 (100) [35CI2-M+], 221 (9), 220 (9), 219 (26), 186 (8), 185 (65), 184 (18), 157 (1 1.
11.12 3',4', 5'-Trifluorbiphenyl-2,5-diamin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift. Bei Zusatz von 20 ml Dichlor- methan zur Reaktionsmischung erhöht sich die Ausbeute auf 31 %.
Ausbeute: 24% bzw. 31 % DC: Rύ 0,6 (100% Ethylacetat)
1H-NMR: (360 MHz, CDCI3): δ = 3,35 (br s, 4H), 6,46 (dd, J = 0,5 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 0,5 Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,07 (dd, JHF = 6,6 Hz, JHF = 8,7 Hz, 2H). 13C-NMR: (90,6 MHz, CDCI3): δ = 113,1 (dd, JCF = 6,3 Hz, JCF = 15,2 Hz, 2*CH), 1 17,0 (CH), 1 17,1 (CH), 117,6 (CH), 125,6 (m, Cq), 135,4 (Cq), 135,6 (dt, JCF = 4,9 Hz, JCF = 7,9 Hz, Cq), 138,7 (td, JCF = 15,3 Hz, JCF = 251 ,4 Hz, Cq) 138,8 (Cq), 151 ,1 (ddd, JCF = 4,3 Hz, JCF = 9,9 Hz, JCF = 250,3 Hz, 2*Cq). EI-MS: m/z (%): 239 (14), 238 (100) [M+], 220 (8), 218 (8), 217 (8), 210 (8).
11.13 5,4'-Dichlorbiphenyl-2-amin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: Ausbeute: 19%
DC: Rύ 0.5 (Essigsäureethylester/Pentan 1 :4)
1H-NMR: (360 MHz, CDCI3): δ = 3.80 (br s, 2 H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.07 (d, J =
2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
13C-NMR: (90.6 MHz, CDCI3): δ = 1 16.8 (CH), 123.3 (Cq), 127.6 (Cq), 128.5 (CH), 129.2
(2χCH), 129.8 (CH), 130.3 (2χCH), 133.7 (Cq), 136.7 (Cq), 142.0 (Cq).
EI-MS: m/z {%) = 241 (10) [37CI2-M+], 240 (10), 239 (68) [35CI37CI-M+], 238 (18), 237
[35CI2-M+], 204 (7), 203 (10), 202 (25), 201 (30), 168 (7), 167 (50), 166 (18), 161 (7), 139 (12), 102 (9), 100 (19), 83 (27).
HR-EI-MS: Ci2H9 35CI2N calcd.: 237.0112, found.: 237.0107.
11.14 5-Brom-4'-chlorbiphenyl-2-amin
Langsame Zugabe von 4-Chlorphenyldiazonium-tetrafluoroborat (0.23 g, 1.0 mmol) zu einer gerührten Lösung von 4-Bromanilin (0.86 g, 5.0 mmol) in Titan(lll)-chlorid (5 ml, 1 M Lösung in 3M HCl), Wasser (5 ml) und Acetonitril (5 ml). Nach beendeter Zugabe wird für 10 Minuten weiter gerührt und mit 3N Natronlauge (15 ml) basisch gemacht. Nach Extraktion mit Diethylether und Trocknen der organischen Phase über Natrium- sulfat wird im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Pentan 1 :4) gereinigt.
Ausbeute: 18%
DC: Rf: 0.6 (Essigsäureethylester/Pentan 1 :4) 1H-NMR: (500 MHz, CDCI3): δ = 3.71 (br s, 2 H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J =
2.4 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.42 (d, J
= 8.6 Hz, 2 H).
13C-NMR: (90.6 MHz, CDCI3): δ = 1 10.3 (Cq), 117.2 (CH), 128.0 (Cq), 129.2 (2χCH),
130.3 (2χCH), 131.4 (CH), 132.6 (CH), 133.7 (Cq), 136.5 (Cq), 142.6 (Cq). EI-MS: m/z {%) = 285 (26) [81Br37CI-M+], 284 (16), 283 (100), 282 (2), 281 (86)
[79Br35CI-M+]. 11.15 5-Chlor-3',4',5'-trifluorbiphenyl-2-amin
Langsame Zugabe von 3,4,5-Trifluorphenyldiazonium-tetrafluoroborat (0.25 g, 1.0 mmol) zu einer gerührten Lösung von 4-Chloranilin (0.86 g, 5.0 mmol) in Titan(lll)- chlorid (5 ml, 1 M Lösung in 3M HCl) und Wasser (5 ml). Nach beendeter Zugabe wird für 10 Minuten weiter gerührt und mit 3N Natronlauge (15 ml) basisch gemacht. Nach Extraktion mit Diethylether und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Pentan 1 :4) gereinigt.
Ausbeute: 17%
DC: Rύ 0.7 (Essigsäureethylester/Pentan 1 :4)
1H-NMR: (360 MHz, CDCI3): δ = 3.73 (br s, 2 H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J =
2.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 6.5 Hz, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1 H).
13C-NMR: (90.6 MHz, CDCI3): δ = 1 13.2 (dd, J = 6.1 Hz, J = 15.2 Hz, 2χCH), 1 17.1 (CH), 123.4 (Cq), 125.5 (m, Cq), 129.2 (CH), 129.6 (CH), 134.2 (dt, J = 5.0 Hz, J = 7.9 Hz, Cq), 139.2 (td, J = 15.3 Hz, J = 251.2 Hz, Cq), 141.9 (Cq), 151.4 (ddd, J = 4.3 Hz1 J = 10.1 Hz, 251.3 Hz, 2χCq). EI-MS: m/z (%) = 259 (32) [37CI-M+], 258 (15), 257 (100) [35CI-M+].
11.16 3',4'-Dichlorbiphenyl-2,5-diamin
Langsame Zugabe von 3,4-Dichlorphenyldiazonium-tetrafluoroborat (0.26 g, 1.0 mmol) zu einer gerührten Lösung von 1 ,4-Phenylendiamin (0.54 g, 5.0 mmol) in Titan(lll)- chlorid (2 ml, 1 M Lösung in 3M HCl) und Wasser (8 ml). Nach beendeter Zugabe wird für 10 Minuten weiter gerührt und mit 3N Natronlauge (10 ml) und Natriumsulfit basisch gemacht. Nach Extraktion mit Diethylether und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mittels Säulenchroma- tographie an Kieselgel (100% Essigsäureethylester) gereinigt.
Ausbeute: 46% de. 0.6 (100% Essigsäureethylester)
1H-NMR: (360 MHz, CDCI3): δ = 3.33 (br s, 4 H), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.3 Hz, 1
H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).
13C-NMR: (90.6 MHz, CDCI3): δ = 1 16.9 (CH), 117.3 (CH), 117.5 (CH), 126.3 (Cq),
128.4 (CH), 130.6 (CH), 130.9 (CH), 131.1 (Cq), 132.7 (Cq), 135.6 (Cq), 138.8 (Cq),
139.7 (Cq). EI-MS: m/z{%) = 256 (11) , 255 (10), 254 (65), 253 (19), 252 (100).
11.17 4'-Trifluormethylbiphenyl-2,5-diamin Ausbeute: 21 %
DC: 0.5 (100% Essigsäureethylester)
1H-NMR: (360 MHz, CDCI3): δ = 3.41 (br s, 4H), 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
13C-NMR: (90.6 MHz, CDCI3): δ = 1 16.8 (CH), 117.4 (CH), 117.5 (CH), 124.1 (q, J = 271.7 Hz, Cq), 125.5 (q, J = 3.8 Hz, 2χCH), 127.3 (Cq), 129.1 (q, J = 32.4 Hz, Cq), 129.3 (2χCH), 135.6 (Cq), 138.7 (Cq), 143.4 (q, J = 1.4 Hz, Cq). EI-MS: m/z {%) = 253 (16) , 252 (100) [M+], 251 (12), 231 (8), 182 (9), 126 (5), 1 16 (5), 91 (7). HR-EI-MS: Ci3HnF3N2 calcd.: 252.0874, found.: 252.0864.
Biarylkupplung gemäß Ausführungsform A-1.1
11.18 N-(5-Amino-4'-chloro-biphenyl-2-yl)-acetamid
15,3g 98%iges N-(4-Amino-phenyl)-acetamid (100 mmol) wurden in 60 ml Wasser und 36,5 ml 10%iger Salzsäure (das Lösungsmittelgemisch wurde zuvor am Rotationsver- dampfer dreimal evakuiert und mit Argon belüftet) vorgelegt und auf 500C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurden 20 mmol einer wie unter 1.2 beschrieben hergestellten Aryl- diazoniumchloridlösung tropfenweise unter Argon über einen Zeitraum von 75 Minuten zugegeben. Während des Zulaufs setzte Stickstoffentwicklung ein. Es wurde noch 2 h bei 50-550C nachgerührt. Nach Abkühlung auf 25°C wurde einmal bei Eigen-pH (ca. 0,4) mit 50 ml Ether extrahiert. Anschließend wurde mit Natronlauge auf pH 5,5 eingestellt und 4 x mit 50 ml Ether extrahiert. Die bei pH 5,5 erhaltenen Ether-Extrakte wurden vereinigt, zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen am Rotationsverdampfer unter verringertem Druck verblieben 1 ,2 g eines dunklen Rückstands, der laut GC zu 52 Fl% N-(5-Amino-4'-chloro- biphenyl-2-yl)-acetamid und zu 9,7 Fl% N-(6-Amino-4'-chloro-biphenyl-3-yl)-acetamid enthielt.
Die Molmassen der Isomere [35CI-M+ = 260] wurden über GC/MS bestätigt. Die Zuordnung der Struktur N-(5-Amino-4'-chloro-biphenyl-2-yl)-acetamid als Hauptprodukt konn- te durch 1H-NMR in CDCI3 getroffen werden. Folgende Signale wurden dem Hauptprodukt zugeordnet:
1 H-NMR (360MHz, CDCI3): δ = 1 ,99 (s, 3H), 6,54 (d, 4J = 2,7 Hz, 1 H), 6,67 (dd, 3J = 8,6 Hz, 4J = 2,7 Hz, 1 H), 7,26 (d, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, 3J = 8,6 Hz, 1 H)
11.19 N-(5-Amino-4'-chloro-biphenyl-2-yl)-acetamid (mit Titan(lll)chlorid als Reduktionsmittel) 15,3g 98%iges N-(4-Amino-phenyl)-acetamid (100 mmol) wurden in 60 ml Wasser und 36,5 ml 10%iger Salzsäure (das Lösungsmittelgemisch wurde zuvor am Rotationsverdampfer dreimal evakuiert und mit Argon belüftet) vorgelegt. Dann wurden 10 g einer 15%igen Lösung von Titan(lll)chlorid (10 mmol) in 10%iger Salzsäure zugegeben. Anschließend wurden bei 25°C 20 mmol einer wie unter 1.2 beschrieben hergestellten Aryldiazoniumchloridlösung tropfenweise unter Argon über einen Zeitraum von 70 Minuten zugegeben. Während des Zulaufs setzte Stickstoffentwicklung ein. Der Ansatz rührte 12 h nach. Es wurde einmal bei Eigen-pH (ca. 0,7) mit 50 ml Ether extrahiert. Anschließend wurde mit Natronlauge auf pH 5,5 eingestellt und 4 x mit 50 ml Ether extrahiert. Die bei pH 5,5 erhaltenen Ether-Extrakte wurden vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen am Rotationsverdampfer bei Normaldruck verblieben 1 ,2 g eines dunklen Rückstands, der laut GC zu 58,5 Fl% N-(5-Amino-4'-chloro-biphenyl-2-yl)-acetamid, zu 7,7 Fl% N-(6-Amino-4'- chloro-biphenyl-3-yl)-acetamid und zu 20,9% 4-Chloranilin enthielt.
III. Herstellung von N-acylierten 2-Aminobiphenylen der Formel (IV)
111.1 fe/t-Butyl-{4'-chlor-6-[(2-chlorpyridin-3-carbonyl)-amino]-biphen-3-yl}-carbamat
Zu einer Lösung von 0,43 g (1 ,4 mmol) fe/t-Butyl-(6-amino-4'-chlorbiphen-3-yl)- carbamat und 0,70 ml (0,51 g, 5,1 mmol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan wurde bei einer Temperatur von 00C eine Lösung von 0,37 g (2,1 mmol) 2- Chlornicotinsäurechlorid in 3 ml Dichlormethan (3 ml) langsam zugegeben und 30 Minuten bei 00C weitergerührt. Dann ließ man die Reaktionsmischung unter Rühren auf Raumtemperatur aufwärmen und erhitzte 1 Stunde unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wurde schließlich mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Pentan, 3:1 -» 1 :1 , dann Essigsäureethylester) gereinigt.
Ausbeute: 74%.
DC: Ri 0,5 (Essigsäureethylester/Pentan (1/1 )) 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 1 ,49 (s, 9H), 6,76 ( s, 1 H), 7,26 (dd, J = 2,6 Hz, J = 8,8
Hz, 1 H), 7,29- 7,32 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (s,
1 H), 8,06 (dd, J = 1 ,9 Hz, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,39
(dd, J = 1 ,9 Hz, J = 4,7 Hz, 1 H).
13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 28,3 (3*CH3), 80,7 (Cq), 1 18,6 (CH), 120,1 (CH), 122,8 (CH), 123,4 (CH), 129,1 (2*CH), 129,2 (Cq), 130,6 (2*CH), 131 ,1 (Cq), 133,6
(Cq), 134,3 (Cq), 135,8 (Cq), 136,1 (Cq), 139,9 (CH), 146,7 (Cq), 151 ,1 (CH), 152,7 (Cq),
162,5 (Cq). ESI-MS: m/z = 460 [37CI-M++ H], 458 [35CI-M+ + H], 404 [37CI-M+ - C4H7], 402 [35CI-M+ - C4H7].
111.2 2-Chlor-Λ/-(4'-chlorobiphen-2-yl)-nicotinamid (Boscalid)
0,20 g (0,44 mmol) fe/t-Butyl-{4'-chlor-6-[(2-chlorpyridin-3-carbonyl)-amino]-biphen-3- yl}-carbamat wurden in 4 ml 10%iger Salzsäure, 1 ml Isopropanol und 3 ml Methanol gelöst und 90 Minuten bei einer Temperatur von 500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 00C gekühlt und mit 1 ml einer wässrigen Lösung von 0,079 g (1 ,1 mmol) Natriumnitrit tropfenweise versetzt. Man ließ noch 30 Minuten bei 00C and anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Nach Zugabe von 20 ml Isopropanol wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten auf 700C erhitzt. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde Essigsäureethylester zugesetzt und die wässrige Phase mit Natriumcarbonat basisch gestellt. Man extrahierte das Produkt mit Essigsäureethyles- ter (3x) und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethyles- ter/Pentan, 1 :1 ) gereinigt.
Ausbeute: 82%
DC: Rf 0,8 (Essigsäureethylester)
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 7,25-7,27 (m,2 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34-7,37
(m, 1 H), 7,41-7,46 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,13-8,15 (m, 1 H), 8,15 (dd, J =
1 ,8 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,45 (J = 1 ,8 Hz, J = 4,7 Hz, 1 H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 122,2 (CH), 122,8 (CH), 125,3 (CH), 128,8 (CH),
129,2 (2*CH), 130,2 (CH), 130,7 (2*CH), 131 ,0 (Cq), 132,3 (Cq), 134,2 (Cq), 134,3
(Cq), 136,2 (Cq), 140,0 (CH), 146,6 (Cq), 151 ,2 (CH), 162,5 (Cq).
ESI-MS: m/z = 345 [37CI-M+ + H], 343 [35CI-M+ + H].

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Aminobiphenylen der Formel (I),
Figure imgf000064_0001
worin
m für 0, 1 , 2 oder 3 steht;
jedes R1 jeweils unabhängig für Halogen, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4- Hydroxyalkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Haloalkylthio, Nitro, Cyano, SO3R3, SO2R3, SO2NR10R11, COOR2, COR4, OCOR4, CONR10R11, NR10COR4, NR10SO2R3, Ci-C4-Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Aryl-
Ci-C4-alkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino oder 5- oder θ-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht, wobei die Arylgruppe und die Hetarylgruppe in den 7 zuletzt genannten Resten gegebenenfalls 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Cr
C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy;
A für Wasserstoff, NR5R6, (NR7R8R9)+V-, Halogen, Ci-C4-Alkyl, CrC4-
Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CrC4- Haloalkylcarbonyl, Nitro, Hydroxy, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, Aryl oder Aryloxy, steht, wobei die Arylgruppe in den beiden zuletzt genannten Resten gegebenenfalls 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, CrC4-Alkyl, CrC4-Haloalkyl, CrC4-Alkoxy und CrC4- Haloalkoxy; und
E für Wasserstoff, Halogen, Ci -C4-Al kyl, CrC4-Haloalkyl, CrC4-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder 5- oder θ-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht, wobei die Aryl- und die Hetarylgruppe gegebenenfalls 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, CrC4-Alkyl, Cr
C4-Haloalkyl, CrC4-Alkoxy und CrC4-Haloalkoxy; worin
jedes R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl,
Ci-C4-Hydroxyalkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder oder ein Kationenäquivalent steht;
R3 für Wasserstoff, Ci -C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Hydroxyalkyl, C2- C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, 5- oder 6-gliedriges
Hetaryl mit 1 , 2 oder Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht;
R4 für Wasserstoff, Ci-C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Hydroxyalkyl, C2- C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, 5- oder 6-gliedriges
Hetaryl mit 1 , 2 oder Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht;
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C3-C4- Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CrC4-
Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Cr C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, CrC4- Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, CrC4- Alkylsulfonyl, Ci-C4-Halolkylsulfonyl, Aryl, Aryl-Ci-C4-alkyl, Arylcarbo- nyl, Aryloxycarbonyl oder Arylmethoxycarbonyl stehen, wobei die
Arylgruppen der fünf letztgenannten Substituenten gegebenenfalls jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Ci-C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und CrC4- Haloalkoxy; oder R5 und R6 gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine CrC4- Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe bilden; R7, R8 und R9 unabhängig voneinander für CrCio-Alkyl stehen; R10 und R11 jeweils unabhängig für Wasserstoff, CrCio-Alkyl, CrCi0- Haloalkyl, CrCio-Hydroxyalkyl, C2-C4-Al ke nyl, C2-C4-Al kinyl, C3-Ci0-
Cycloalkyl, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4- Alkenylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, CrC4-Alkylsulfonyl, CrC4-Halolkylsulfonyl, Aryl, Aryl-CrC4-alkyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylmethoxycar- bonyl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder stehen, wobei die Aryl- und Hetarylgruppen der 6 letztgenannten Substituenten ge- gebenenfalls jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, C1-C4- Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy;
R12, R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl oder Aryl stehen; und
V- ein einwertiges Anion oder den einem einwertigen Anion äquivalenten Teil eines mehrwertigen Anions bezeichnet;
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der Formel (II) mit einem Anilinderivat der Formel
Figure imgf000066_0001
wonn
A' eine der für A angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, dass A' nicht für Wasserstoff steht;
X- ein einwertiges Anion oder den einem einwertigen Anion äquivalenten Teil eines mehrwertigen Anions bezeichnet, und
m, E und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (I1),
Figure imgf000066_0002
und
(ii) gegebenenfalls Überführen des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls der
Formel (I1) in ein Aminobiphenyl der Formel (I), worin A für Wasserstoff steht.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Aminobiphenylen der Formel (IA),
Figure imgf000067_0001
worin R1, m, A und E die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der Formel (II) mit einem Anilinderivat der Formel
Figure imgf000067_0002
worin
A' eine der für A angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, dass A' nicht für Wasserstoff steht; X" ein einwertiges Anion oder den einem einwertigen Anion äquivalenten
Teil eines mehrwertigen Anions bezeichnet, und
m, E und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (I1),
Figure imgf000068_0001
(i-a) falls erforderlich Abtrennung des lsomers I1B vom Isomer I1A
Figure imgf000068_0002
und
(N) gegebenenfalls Überführen des in Schritt (i) oder (i-a) erhaltenen Amino- biphenyls der Formel (I1A) in ein Aminobiphenyl der Formel (IA), worin A für Wasserstoff steht; oder
(i-b1 ) für den Fall, dass A' für NR5R6 steht, worin R5 für H steht; und
R6 für eine Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, CT C4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, C1-C4- Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4- Alkylsulfonyl oder Ci-C4-Halolkylsulfonyl steht; oder R5 und R6 gemeinsam eine Schutzgruppe bilden und vorzugsweise ge- meinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 oder eine Gruppe =C-N(CH3)2 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4- alkyliminogruppe bilden:
falls erforderlich Abtrennung des lsomers I1A vom Isomer I1B;
(i-b2) Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) oder (i-b1 ) erhaltenen Amino- biphenyls (I1B) unter Erhalt eines Biphenyls der Formel (XII)
Figure imgf000069_0001
und
(i-b3) Entfernen des Restes R6 und falls erforderlich R5 unter Erhalt einer Verbindung (IA), worin A für H steht.
3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 2-Aminobiphenylen der allgemeinen Formel (X),
Figure imgf000069_0002
worin
R1, E und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel (II) mit einem
Anilinderivat der allgemeinen Formel (IM1),
Figure imgf000069_0003
worin X", R1, E und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben; R5 für H steht; und
R6 für eine Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci- C4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, C1-C4- Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, C1-C4- Alkylsulfonyl oder Ci-C4-Halolkylsulfonyl steht; oder R5 und R6 bilden gemeinsam eine Schutzgruppe und bilden vorzugsweise gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 oder eine Gruppe =C- N(CH3)2 oder bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine ArVl-Ci-C4- alkyliminogruppe;
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel (II) in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (Xl)
Figure imgf000070_0001
(i-b2) Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls unter Erhalt eines Biphenyls der Formel (XII)
Figure imgf000070_0002
und
(i-b3) Entfernen des Restes R6 und falls erforderlich R5 unter Erhalt der Verbindung (X).
4. Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-aminobiphenylen der allgemeinen Formel (IV),
(IV)
Figure imgf000070_0003
worin
R1, m, E, und A die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, und
Y für Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S als Ringgliedern steht, wobei Aryl und Hetaryl gegebenenfalls 1 , 2, 3, oder 4 Substituenten tragen, die aus- gewählt sind unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4-AIkOXy und
Ci-C4-Haloalkoxy,
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel (II) mit einem
Anilinderivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000071_0001
worin X-, m, R1, E und A' die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines 2-Aminobiphenyls der Formel (T),
Figure imgf000071_0002
worin R1, m, E und A die oben genannten Bedeutungen haben,
und (ii) gegebenenfalls Überführen des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls der Formel (I1) in ein Aminobiphenyl der Formel (I), worin A für Wasserstoff steht. erfahren zur Herstellung von N-Acyl-2-aminobiphenylen der allgemeinen Formel (XIII),
Figure imgf000072_0001
worin
R1, E und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben; und
Y für Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S als Ringgliedern steht, wobei Aryl und Hetaryl gegebenenfalls 1 , 2, 3, oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4-AIkOXy und Ci-C4-Haloalkoxy,
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel (II) mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel (III1),
Figure imgf000072_0002
worin X-, R1, E und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und R5 und R6 die in Anspruch 3 genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel (II) in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (Xl) gemäß der Definition in Anspruch 3; (i-b2) Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls unter Erhalt eines Biphenyls der Formel (XII) gemäß der Definition in Anspruch 3;
und
(i-b3) Entfernen des Restes R6 und falls erforderlich R5 unter Erhalt der Verbindung (X) gemäß der Definition in Anspruch 3.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reaktionsbedingungen des Schritts (i), die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken, ausgewählt sind unter folgenden Maßnahmen: - Durchführung des Schritts (i) in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels;
- Durchführung des Schritts (i) unter Bestrahlung mit elektromagnetischer Strahlung im sichtbaren und/oder ultravioletten Bereich;
- Durchführung des Schritts (i) unter Anwendung von Ultraschall; - Durchführung des Schritts (i) unter den Bedingungen einer elektrochemischen
Reduktion;
- Durchführung des Schritts (i) in wenigstens einem Lösungsmittel, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt;
- Durchführung des Schritts (i) unter Radiolysebedingungen; und
- einer Kombination wenigstens zwei dieser Maßnahmen.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Maßnahmen ausgewählt sind unter: - Durchführung des Schritts (i) in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels;
- Durchführung des Schritts (i) in wenigstens einem Lösungsmittel, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt;
- Durchführung des Schritts (i) unter Anwendung von Ultraschall; und
- einer Kombination von zwei oder drei dieser Maßnahmen.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei Schritt (i) in Gegenwart wenigstens eines Re- duktionsmittels durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, wobei das wenigstens eine Reduktionsmittel ausgewählt ist unter reduzierenden Metallsalzen und reduzierenden Anionen.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das wenigstens eine Reduktionsmittel ausgewählt ist unter reduzierenden Metallsalzen.
1 1. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die reduzierenden Metallsalze ausgewählt sind unter Ti(lll)-Salzen, Cu(l)-Salzen und Fe(ll)-Salzen.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , wobei es sich bei dem Metallsalz um TiCb handelt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei Schritt (i) bei einem pH-Wert von höchstens 5 durchgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 7, wobei Schritt (i) in wenigstens einem Lösungsmittel, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' oder Xl in einer anderen Art und Weise begünstigt.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Diazoniumsalz der Formel (II) in einer Menge von 0,001 bis 0,9 Mol, bevorzugt von 0,01 bis 0,3 Mol, jeweils bezogen auf 1 Mol des Anilinderivats der Formel (III) oder (III1), eingesetzt wird.
16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung des Diazoniumsalzes der Formel (II) mit dem Anilinderivat der Formel (III) oder (IM1) in einem Lösungsmittel erfolgt, das wenigstens teilweise von Sauerstoff befreit worden ist.
17. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung in einem wässrigen Lösungsmittel erfolgt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei es sich bei dem wässrigen Lösungsmittel um Wasser oder verdünnte Salzsäure handelt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 und 14 bis 18, wobei für den Fall, dass A' für NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, CT Cio-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, Cs-do-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-Ci-C4-alkyl stehen, Ha- logen, Ci -C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, CrC4-
Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, Nitro, Hydroxy, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, gegebenenfalls wie in Anspruch 1 substituiertes Aryl oder gegebenenfalls wie in Anspruch 1 substituiertes Aryloxy und insbesondere für Nhb steht, Schritt (i) bei einem pH-Wert von 5 bis 9 durchgeführt wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei für den Fall, dass A für NR5R6 steht, worin R5 für H steht und R6 für eine Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, d- C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, C1-C4- Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder d- C4-Halolkylsulfonyl steht, oder R5 und R6 gemeinsam eine Schutzgruppe bilden und vorzugsweise gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 oder eine Gruppe
=C-N(CH3)2 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe bilden, Schritt (i) bei einem pH-Wert von 0 bis 7, vorzugsweise 0 bis 5, durchgeführt wird.
21. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X" ausgewählt ist unter HaI", BF4", PFβ", SbFβ", V* SO42" , Acetat, Trifluoracetat, Trichloracetat, Anio- nen von aromatischen 1 ,2-Dicarbonsäureimiden und Anionen von aromatischen 1 ,2-Disulfonimiden.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 , 2, 4 und 6 bis 21 , wobei in Verbindungen I und in den zugrundeliegenden Verbindungen III R1 für Halogen, C1-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy oder Aryloxy steht, wobei die Arylgruppe in Aryloxy gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy, und m für 1 oder 2 steht.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 5 bis 20, wobei in Verbindungen X und in den zugrundeliegenden Verbindungen IN' R1 für Halogen, Ci-C4-Alkyl, d- C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy oder Aryloxy steht, wobei die Arylgruppe in Aryloxy gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy, und m für 1 oder 2 steht.
24. Verfahren nach Anspruch 22, wobei R1 für 2-F, 4-F, 2-CI, 4-CI, 2-Br, 4-Br, 2- Methoxy, 4-Methoxy, 2-Phenoxy, 4-Phenoxy, 3,4-F2 oder 3,4-Cb steht.
25. Verfahren nach Anspruch 23, wobei R1 für 2-CH3, 3-CH3, 4-CH3, 2-F, 3-F, 4-F, 2- Cl, 3-CI, 4-CI, 2-Br, 3-Br, 4-Br, 2-Methoxy,3-Methoxy, 4-Methoxy, 2-CF3, 3-CF3, 4-CF3, 2-OCF3, 3-OCF3 oder 4-OCF3 steht.
26. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei A für Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6 steht und A für Brom, Chlor, Fluor, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6 steht.
27. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R5 für Wasserstoff steht und R6 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4- alkyl)-aminocarbonyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Benzyloxycarbonyl und Fluorenylmethoxycarbonyl.
28. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei E für Wasserstoff steht.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 28, zusätzlich umfassend folgende Schritte:
(iii) N-Acylierung der in Schritt (i), Schritt (ii) oder Schritt (i-b3) erhaltenen Verbindung der Formel (I1), (I) oder (X) durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V),
/O
Y^; (V)
W
worin Y die in Anspruch 4 oder 5 genannte Bedeutung hat; und
W eine Austrittsgruppe bedeutet,
unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV), (XIII) oder (IV),
Figure imgf000076_0001
worin R1, m, E und A die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
und (iv) gegebenenfalls Überführen der in Schritt (iii) erhaltenen Verbindung der Formel (IV) in eine Verbindung der Formel (IV), worin A für Wasserstoff steht.
30. Verfahren nach Anspruch 29, wobei W für Halogen steht.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 30, wobei Y für 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2, oder 3 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, wobei das Heta- ryl gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Ha- logen, Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Haloalkyl.
32. Verfahren nach Anspruch 31 , wobei Y ausgewählt ist unter 2-Chlorpyrid-3-yl, 1- Methyl-3-(trifluormethyl)-pyrazol-4-yl, 1 -Methyl-3-(difluormethyl)-pyrazol-4-yl und 1 ,3-Dimethyl-5-fluorpyrazol-4-yl.
33. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Verbindungen I und IV A ausgewählt ist unter Wasserstoff, Brom und NR5R6, und in Verbindungen I' und III A' ausgewählt ist unter Brom und NR5R6.
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 33, wobei in Verbindungen I und IV A für Wasserstoff steht, R1 für 4-Chlor steht und Y für 2-Chlorpyrid-3-yl steht.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 32, wobei in Verbindungen I und IV A für Fluor steht, R1 für Chlor, m für 2 und Y für 1-Methyl-3-(difluormethyl)-pyrazol- 4-yl steht.
36. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 32, wobei in Verbindungen I und IV A für Wasserstoff steht, R1 für Fluor, m für 3 und Y für 1-Methyl-3-(difluormethyl)- pyrazol-4-yl steht.
37. Verbindungen der Formeln (Xl) gemäß der Definition in einem der Ansprüche 3, 23, 25, 27 oder 28.
38. Verbindungen der Formeln(XI) nach Anspruch 37, worin m für 1 steht und R1 für 4-Fluor oder 4-Chlor steht.
39. Verbindungen der Formel (Xl) nach einem der Ansprüche 37 oder 38, worin R5 für Wasserstoff steht und R6 für Acetyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht.
40. Verbindungen der Formel Ia, worin
Figure imgf000078_0001
A für Nitro, R1a für H, R1b für Cl und R1c für H steht; A für Cl, R1a für H, R1b für Cl und R1c für H steht; A für Br, R1a für H, R1b für Cl und R1c für H steht; A für NH2, R1a für H, R1b für Cl und R1c für Cl steht; A für Br, R1a für H, R1b für Cl und R1c für Cl steht; A für NH2, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht; A für Nitro, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht; A für Cl, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht; A für Br, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht; A für F, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht.
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