WO2009133442A1 - Composes azabiycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment inhibiteurs de beta-lactamase - Google Patents

Composes azabiycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment inhibiteurs de beta-lactamase Download PDF

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WO2009133442A1
WO2009133442A1 PCT/IB2009/005391 IB2009005391W WO2009133442A1 WO 2009133442 A1 WO2009133442 A1 WO 2009133442A1 IB 2009005391 W IB2009005391 W IB 2009005391W WO 2009133442 A1 WO2009133442 A1 WO 2009133442A1
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WO
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formula
compounds
drug
trans
diazabicyclo
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PCT/IB2009/005391
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Inventor
Benoît LEDOUSSAL
Marie-Edith Gourdel
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Novexel
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to novel heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, especially as inhibitors of the action of ⁇ -lactamases by pathogenic bacteria.
  • R 8 can thus in particular represent a radical OSO 3 H or O-CH 2 -COOH.
  • the compounds described in the application WO02 / 10172 exhibit anti-bacterial properties.
  • azatricyclic compounds of formula B differing from the compounds (A) in particular R 3 and R 4 which together form a phenyl or a heterocycle with aromatic character, optionally substituted.
  • R 1 and R 2 are hydrogen and the other fluorine or both fluorine, in free form, of zwitterions and in the form of pharmaceutically acceptable salts with bases, inorganic or oligomic.
  • base salts of the products of formula (I) mention may be made, inter alia, of those formed with mineral bases such as, for example, sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or with organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, etenanolamine, pyridine , picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine, or phosphonium salts, such as alkylphosphonium, arylphosphoniums , alkyl-aryl phosphonium, alkenylarylphosphonium or quaternary ammonium salts such as tetra-n-butylammonium salt.
  • mineral bases such as, for example, sodium, potassium, lithium, calcium,
  • the asymmetric carbon atoms contained in the compounds of formula (I) may independently of one another have the R, S or RS configuration, and the subject of the invention is therefore also the compounds of formula (I) in the form of pure enantiomers or diastereoisomers or in the form of a mixture of enantiomers including racemates, or mixtures of diastereoisomers.
  • the substituent CONH 2 on the one hand and the nitrogen atom of the second cycle on the other hand can be in the cis and / or trans position with respect to the 6-vertex ring on which they are attached. and that the invention therefore relates to compounds of formula (I) in the form of cis isomers or trans isomers or mixtures.
  • the invention in particular relates to: trans- (IR, 2S 1 5R) -6- (1-fluoro-2-hydroxy-2-oxoethoxy) - 7-oxo-l, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane -2-carboxamide, trans- (1R, 2S, 5R) -G- (1,1-difluoro-2-hydroxy-2-oxoethoxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane- 2-carboxamide, in free form, of zwitterions and salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases.
  • trans- (1R, 2S, 5R) -6- (1,1-difluoro-2-hydroxy-2-oxoethoxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide are in the form of their sodium salts.
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (II) is treated: by a reagent of formula (III):
  • HaI is a bromine atom.
  • the base used may be an alkaline carbonate or bicarbonate or an amino base, an alkali carbonate being preferred.
  • the hydrolysis of the ester can be carried out by saponification by the action of an alkaline hydroxide, for example lithium hydroxide or sodium hydroxide, in tetrahydrofuran or a tetrahydrofuran-water mixture, or by acid hydrolysis using, for example, trifluoroacetic acid, especially in the case of a tert-butyl ester.
  • an alkaline hydroxide for example lithium hydroxide or sodium hydroxide
  • acid hydrolysis using, for example, trifluoroacetic acid, especially in the case of a tert-butyl ester.
  • the compounds of the invention possess remarkable inhibitory properties of ⁇ -lactamases and are therefore of interest as medicaments, for combating or preventing infectious diseases, in the form of an association with various antibiotic compounds of the following type.
  • ⁇ -lactam antibiotics to enhance their effectiveness in the fight against ⁇ -lactamase-producing pathogenic bacteria.
  • the ⁇ -lactamase inhibitory activity of the compounds of formula (I) is remarkable and unexpected especially in comparison with that of the corresponding non-fluorinated compound.
  • a preparation of this reference compound is described below in Example 1.
  • a table of comparative activities is provided further in the application.
  • the invention also, as medicaments and in particular medicaments for the treatment of bacterial infections in humans or the animal via the inhibition of the production of ⁇ -lactamases by pathogenic bacteria, the compounds of formula (I) as defined above, and their salts with pharmaceutically acceptable acids and bases, and in particular both compounds mentioned above.
  • the ⁇ -lactam antibiotic to which a compound of formula (I) may be associated may be chosen from the group consisting of penames, penems, carbapenems, cephems, carbacephemics, oxacephemics, cephamycins and monobactams.
  • ⁇ -lactamins is meant, for example, penicillins such as amoxicillin, ampicillin, azlocillin, mezlocillin, apalcillin, hetacillin, bacampicillin, carbenicillin, sulbenicillin, ticarcillin, piperacillin, azlocillin, mecillinam, pivmecillinam, methicillin, ciclacillin, talampicillin, aspoxicillin and oxacillin.
  • penicillins such as amoxicillin, ampicillin, azlocillin, mezlocillin, apalcillin, hetacillin, bacampicillin, carbenicillin, sulbenicillin, ticarcillin, piperacillin, azlocillin, mecillinam, pivmecillinam, methicillin, ciclacillin, talampicillin, aspoxicillin and oxacillin.
  • cephalosporins such as cephalothin, cephaloridine, cefaclor, cefadroxil, cefamandole, cefazolin, cephalexin, cephradine, ceftizoxime, cefoxitin, cephacetrile, cefotiam, cefotaxime, cefsulodin, cefoperazone, ceftizoxime, cefmenoxime, cefmetazole , Cephaloglycine, Cefonicum, Cefodizime, Cefpirome, Ceftazidime, Ceftriaxone, Cefpiramide, Cefbperazone, Cefozopran, Cefepime, Cefoselis, Cefluprenam, Cefuzonam, Cefpimizole, Cefclidine, Cefixime, Ceftaroline
  • the compounds of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts may be administered simultaneously with the taking of ⁇ -lactam antibiotics, or separately, preferably after this. This may take the form of a mixture of the two active ingredients or in the form of a pharmaceutical combination of the two separate active ingredients.
  • the dosage of the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts can of course vary within wide limits and must of course be adapted, in each particular case, to the individual conditions and the pathogenic agent to be controlled.
  • the daily dose may be between 0.250 g and 10 g per day, orally in humans, with the product described in Example 3 or between 0 25 g and 10 g per day intramuscularly or intravenously.
  • a daily dose in humans of from 0.1 to about 10 g may be suitable.
  • the ratio of the ⁇ -lactamase inhibitor of formula (I) or of the pharmaceutically acceptable salt thereof to the ⁇ -lactam antibiotic may also vary within wide limits and must be adapted in each particular case, under individual conditions. In general, a ratio of from about 1:20 to about 1: 1 should be indicated.
  • the ⁇ -lactamase inhibiting medicaments as defined above are used in the form of pharmaceutical compositions mixed with an inert pharmaceutical carrier, organic or mineral, adapted to the desired mode of administration, and the invention also relates to the pharmaceutical compositions containing as active principle, at least one of the compounds of the invention as defined above as well as the combinations of the compounds of the invention with ⁇ -lactams.
  • compositions may be administered orally, rectally, parenterally, in particular intramuscular, or locally by topical application to the skin and mucous membranes.
  • These compositions can be solid or liquid and are in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations, ointments, creams and gels. - they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non aqueous vehicles.
  • compositions may also be in the form of a lyophilizate intended to be dissolved extemporaneously in a suitable vehicle, for example sterile, pyrogen-free water.
  • Step B trans- (1R, 2S, 5R) -6- (2-hydroxy-2-oxoethoxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
  • the product obtained in Stage A (129 mg, 4.8 moleol) is dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran. The solution is diluted with 2.7 ml of water and then cooled to 0 ° C. LiOH 7 H 2 O (21 mg, 5.0 mmol) is added to the solution. Stirring is continued for 30 min at 0 ° C. The saponification is stopped by adding 300 ⁇ l of a 2N aqueous HCl solution. The reaction mixture is gradually diluted with ethyl acetate (50 ml) and stirred for 30 min while allowing the temperature to rise towards 10 0 C. The mixture is decanted and the aqueous phase is re-extracted with ethyl acetate. . The combined organic phases are dried and then concentrated under reduced pressure. The product obtained is dried under vacuum to give an amorphous solid (76 mg, 66%).
  • Example 33a of WO 03/063864 (1 g, 5.40 mmol) in 2 mL of dimethylformamide. After treatment, the oil obtained is chromatographed on silica with a 98/2 to 95/5 dichloromethane / methanol eluent to give 1.18 g of product with an estimated HPLC purity of 71%. The product is a mixture of 2 diastereoisomers in a 1: 1 ratio. The product is chromatographed a second time to give a colorless oil
  • Step B trans- (1R, 2S, 5R) -6- (1-fluoro-2-hydroxy-2-oxoethoxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
  • Step B trans- (1R, 2S, 5R) -6- (1,1-difluoro-2-hydroxy-2-oxoethoxy) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
  • the saponification is carried out under the same conditions as those described in Example 1, Stage B, using initially the ester obtained above (110 mg, 0.36 mmol), tetrahydrofuran, water (2 mL) and LiOH 7 H 2 O (16 mg, 0.38 mmol). Stirring is continued for 1 h at 0 ° C. The treatment of the reaction leads to a white solid (73 mg, 73%).
  • Tem-1 and P99 ⁇ -lactamases are isolated from bacterial strains resistant to penicillins and cephalosporins (Terni and P99 are produced respectively by ⁇ .coli 250HT21 and E.Cloacae 293HT6).
  • the bacteria are cultured in 37 g / 1 brain brain broth (DIFCO) at 37 ° C. They are harvested at the end of the exponential phase, cooled and centrifuged. The bacterial pellets are taken up in sodium phosphate buffer
  • the method uses Nitrocele (OXOID), a chromogenic cephalosporin, whose substrate for ⁇ -lactamase hydrolysis is red and absorbs at 485 nm.
  • the ⁇ -lactamase activity is determined kinetically by measuring the 485 nm change in absorbance resulting from the hydrolysis of the substrate on a plate spectrophotometer (Spectra Max Plus from Molecular Devices). The experiments are at 37 ° C. The amount of enzyme has been normalized and measurements are made at an initial speed.
  • the measurements are made with preincubation of the enzyme and the inhibitor (5 min). The products are tested at 11 concentrations.
  • the reaction mixture contains 100 ⁇ M nitrocaine and 50 mM sodium phosphate buffer pH 7.0 and 0.1 mg / mL bovine serum albumin.
  • IC50 concentration of inhibitor which inhibits by 50% the hydrolysis reaction of Nitrocéfine by the enzyme
  • a series of concentrations of ⁇ -lactamine are prepared in the presence of a constant concentration (4 mg / l) of the product to be studied, each of which is then seeded with various bacterial strains.
  • compositions are examples of pharmaceutical compositions.
  • a pharmaceutical composition for injection was prepared, the ingredients of which are as follows: compound of Example 2500 mg sterile aqueous excipient q.s. 10 ml
  • a pharmaceutical composition (lyophilizate) for injection containing: on the one hand: compound of Example 3500 mg on the other hand: Ceftazidime 1 g sterile aqueous excipient q.s.p 5 ml
  • the two active ingredients can, if desired, be introduced separately into two separate ampoules or flasks.

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Abstract

L ' invention concerne les composés répondant à la formule ( I ) : dans laquelle R1 et R2 représentent l'un un hydrogène et l'autre un fluor ou tous les deux un fluor, sous forme libre, de zwitterions et de sels avec les bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur utilisation comme médicaments inhibiteurs de l'action des β- lactamases par les bactéries pathogènes.

Description

COMPOSES AZABICYCLIQUES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION COMME MEDICAMENTS, NOTAMMENT INHIBITEURS DE β-LACTAMASES
L'invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation comme médicaments, notamment comme inhibiteurs de l'action des β-lactamases par les bactéries pathogènes .
La demande WO02/10172 décrit des composés azabicycliques et leurs sels avec les bases ou avec les acides, répondant à la formule A:
Figure imgf000002_0001
dans laquelle: Ri, R2 , R3, A, X et n' sont définis dans la demande, et notamment des composés dans lesquels X représente un groupement divalent -C(O)-B- relié à l'atome d'azote par l'atome de carbone, et B représente un groupement divalent -NR8- relié au carbonyle par l'atome d'azote, R8 étant choisi dans le groupe constitué par hydrogène OH, R, OR, Y, OY, Y1, OYx, Y2, OY2, Y3, OCH2CH2SOtnR, OSiR3RbRc et SiRaRbRc, R, Y, Y1, Y2 , Y3, m, Ra, Rb et Rc étant définis dans la demande.
R8 peut ainsi notamment représenter un radical OSO3H ou 0- CH2-COOH. Les composés décrits dans la demande WO02/10172 présentent des propriétés anti -bactériennes .
La demande WO03/063864 décrit l'utilisation des composés (A) comme inhibiteurs de β-lactamases et leur association avec les β-lactamines .
Les demandes WO02/100860 et WO04/052891 décrivent des composés azatricycliques répondant à la formule B:
Figure imgf000003_0001
se distinguant des composés (A) par notamment R3 et R4 qui forment ensemble un phényle ou un hétérocycle à caractère aromatique, éventuellement substitué.
La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I)
Figure imgf000003_0002
dans laquelle R1 et R2 représentent l'un un hydrogène et l'autre un fluor ou tous les deux un fluor, sous forme libre, de zwitterions et sous forme de sels avec les bases, minérales ou oi-ganiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les sels de bases des produits de formule (I) , on peut citer, entre autres, ceux formés avec les bases minérales telles que, par exemple, l'hydroxyde de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou avec les bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine , la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l ' étήanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N- méthylglucamine, ou encore les sels de phosphonium, tels que les alkyl-phosphonium, les aryl-phosphoniums , les alkyl-aryl- phosphonium, les alkényl-aryl-phosphonium ou les sels d'ammoniums quaternaires tels que le sel de tétra-n-butyl- ammonium .
Les atomes de carbone asymétriques contenus dans les composés de formule (I) peuvent indépendamment les uns des autres présenter la configuration R, S ou RS et l'invention a donc également pour objet les composés de formule (I) se présentant sous la forme d'énantiomères purs ou de diastéréoisomères purs ou sous la forme d'un mélange d'énantiomères notamment de racémates, ou de mélanges de diastéréoisomères .
Il résulte de ce qui précède que le substituant CONH2 d'une part et l'atome d'azote du second cycle d'autre part peuvent être en position cis et/ou trans par rapport au cycle à 6 sommets sur lequel ils sont fixés et que l'invention a donc pour objet les composés de formule (I) se présentant sous la forme d'isomères cis ou d'isomères trans ou de mélanges. L'invention a notamment pour objet: le trans- (IR, 2S15R) -6- (1-fluoro-2-hydroxy-2-oxoéthoxy) - 7-oxo-l, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide, le trans- (IR, 2S, 5R) -G- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-oxoéthoxy) - 7-oxo-l, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide, sous forme libre, de zwitterions et de sels avec les bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables . Selon une variante, les composés trans- (IR, 2S, 5R) -6- (1-fluoro-2-hydroxy-2-oxoéthoxy) -7- oxo-1, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide, trans- (IR, 2S, 5R) -6- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2-oxoéthoxy) - 7-oxo-l , 6-diazabicyclo [3.2.1] octane- 2-carboxamide , sont sous forme de leurs sels de sodium.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) , caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) :
Figure imgf000005_0001
par un réactif de formule (III) :
HaI — -π- — CO2alc (lll) R1 R2 dans laquelle Ri et R2 sont définis comme précédemment, HaI représente un atome d'halogène différent du fluor et aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, en présence d'une base, pour obtenir le composé de formule (IV) :
Figure imgf000005_0002
dont on hydrolyse la fonction ester pour obtenir l'acide correspondant de formule (I) que, si désiré, l'on salifie.
Dans des conditions préférées de mise en œuvre du procédé de l'invention, HaI est un atome de brome.
La base utilisée peut être un carbonate ou un bicarbonate alcalin ou encore une base aminée, un carbonate alcalin étant préféré.
On peut opérer au sein d'un solvant tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l' acétonitrile.
L'hydrolyse de l'ester peut être effectuée par saponification par action d'un hydroxyde alcalin, par exemple l'hydroxyde de lithium ou de sodium, au sein du tétrahydrofuranne ou d'un mélange tétrahydrofuranne-eau, ou bien par hydrolyse acide en utilisant par exemple l'acide trifluoroacétique, notamment dans le cas d'un ester de tert- butyle .
Les composés de l'invention possèdent de remarquables propriétés inhibitrices de β-lactamases et présentent donc de l'intérêt à titre de médicaments, pour lutter contre les maladies infectieuses ou prévenir celles-ci, sous forme d'association avec divers composés antibiotiques de type β- lactamines, afin de renforcer leur efficacité dans la lutte contre les bactéries pathogènes productrices de β-lactamases.
Il est bien connu que l' inactivation enzymatique des antibiotiques de type β-lactamines, que ce soit des composés de type pénicillines ou céphalosporines, dans le traitement des infections bactériennes est un obstacle pour ce type de composés. Cette inactivation consiste en un processus de dégradation des β-lactamines et constitue l'un des mécanismes pour lesquels les bactéries peuvent devenir résistantes aux traitements. Il est donc souhaitable de parvenir à contrer ce processus enzymatique en associant à l'agent antibactérien de type β-lactamines un agent susceptible d'inhiber l'enzyme. Lorsqu'un inhibiteur de β-lactamases est utilisé en combinaison avec un antibiotique de type β-lactamines, il peut donc renforcer son efficacité contre certains microorganismes.
L'activité inhibitrice de β-lactamases des composés de formule (I) est remarquable et inattendue en particulier si on la compare à celle du composé non fluoré correspondant. Une préparation de ce composé de référence est décrite ci-après à l'exemple 1. Un tableau des activités comparées est fourniplus loin dans la demande.
La présente invention a' donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments destinés au traitement des infections bactériennes chez l'homme ou l'animal via l'inhibition de la production des β-lactamases par les bactéries pathogènes, les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, et notamment les deux composés cités plus haut.
L'antibiotique de type β-lactamines auquel peut-être associé un composé de formule (I) peut être choisi dans le groupe constitué par les pénames, les pénèmes, les carbapénèmes, les céphèmes, les carbacéphèmes, les oxacéphèmes, les céphamycines et les monobactames .
Par β-lactamines, on entend par exemple les pénicillines telles que amoxicilline, ampicilline, azlocilline, mezlocilline, apalcilline, hetacilline, bacampicilline, carbenicilline, sulbenicilline, ticarcilline, piperacilline, azlocilline, mecillinam, pivmecillinam, methicilline, ciclacilline, talampicilline, aspoxicilline, oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline, flucloxacilline, nafcilline ou pivampicilline, les céphalosporines telles que céphalothine, céphaloridine, céfaclor, céfadroxile, céfamandole, céfazoline, céphalexine, céphradine, ceftizoxime, céfoxitine, céphacétrile, céfotiam, céfotaxime, cefsulodine, céfopérazone, ceftizoxime, cefménoxime , cefmétazole, céphaloglycine, céfonicide, céfodizime, cefpirome, ceftazidime, ceftriaxone, cefpiramide, cefbupérazone, cefozopran, céfépime, céfoselis, céfluprenam, céfuzonam, cefpimizole, cefclidine, céfixime, ceftaroline, ceftibutène, cefdinir, cefpodoxime axétil, cefpodoxime proxétil, ceftéram pivoxil, céfétamet pivoxil, cefcapène pivoxil ou cefditoren pivoxil, céfuroxime, céfuroxime axétil, loracarbacef , latamoxef, les carbapénèmes tels que imipénème, méropénème, biapénème ou panipénème et les monobactames tels que l'aztréonam et le carumonam, ainsi que leur sels. Parmi les céphalosporines, le ceftazidime est particulièrement préféré .
Les composés de formule (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être administrés en même temps que la prise d'antibiotiques de type β-lactamines, ou séparément, de préférence après celle-ci. Cela peut s'effectuer sous forme d'un mélange des deux principes actifs ou sous forme d'une association pharmaceutique des deux principes actifs séparés.
La posologie des composés de formule (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables peut bien entendu varier dans de larges limites et doit naturellement être adaptée, dans chaque cas particulier, aux conditions individuelles et à l'agent pathogène à combattre. En général, pour une utilisation dans la traitement des infections bactériennes, la dose journalière peut être comprise entre 0,250 g et 10 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 3 ou encore comprise entre 0,25 g et 10 g par jour par voie intramusculaire ou intraveineuse . Pour une utilisation comme inhibiteur de β-lactamases, une dose journalière chez l'homme pouvant aller de 0,1 à environ 10 g peut convenir .
Par ailleurs, le rapport de l'inhibiteur de β-lactamase de formule (I) ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celui- ci à l'antibiotique de type β-lactamines peut également varier dans de larges limites et doit être adapté, dans chaque cas particulier, aux conditions individuelles. En général, un rapport allant d'environ 1:20 à environ 1:1 devrait être indiqué .
Les médicaments inhibiteurs de β-lactamases tels que définis plus haut sont mis en œuvre sous forme de compositions pharmaceutiques en mélange avec un excipient pharmaceutique inerte, organique ou minéral, adapté au mode d'administration recherché, et l'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un des composés de l'invention tels que définis plus haut ainsi que les associations des composés de l'invention avec les β-lactamines.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, notamment intramusculaire, ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses . Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présentent sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels,- elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, telles que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs . Ces compositions peuvent également se présenter sous forme de lyophilisât destiné à être dissout extemporanêment dans un véhicule approprié par exemple de l'eau stérile apyrogène .
Les exemples suivants illustrent l'invention.
PARTIE EXPERIMENTALE
Exemple 1 - Préparation du trans- (IR, 2S, 5R) -6- (2-hydroxy-2- oxoéthoxy) -7-oxo-l, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
(composé de référence) . Stade A trans- (IR, 2S, 5R) -6- (2-éthoxy-2-oxoéthoxy) -7-oxo-l, 6-diazabicyclo
[3.2.1] octane-2-carboxamide
Le bromoacétate d'éthyle (200 μL, 17.8 mmol) est ajouté à une suspension de K2CO3 (270 mg, 19.4 mmol) et de trans-
(IR, 2S, 5R) -6-hydroxy-7-oxo-l, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane -2- carboxamide (racémique décrit au stade B de l'exemple 33a du
WO 03/063864) (300 mg, 16.2 mmol) dans du diméthylformamide
(0.6 mL) sous azote. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 h à température ambiante. La suspension est ensuite diluée avec de l'acétate d'éthyle et filtrée. Le filtrat (environ
60 mL) est lavé à l'eau. Les phases organiques réunies sont séchées puis concentrées sous pression réduite. L'huile obtenue est chromatographiée sur silice avec un éluant dichlorométhane / méthanol de 99/1 à 95/5 pour donner une huile incolore (223 mg, 46%)
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) : δ (ppm) = 4.56-4.69 (m, 2H,
OCHaCO2CH2CH3) , 4.26 (q, 2H, OCH2CO2CH2CH3) , 4.11 (m, IH,
CHCONH2) , 3.94 (m, IH, NCH2CTIN) , 3.13 (m, IH, NCH2CHN) , 3.03
(m, IH, NCH2CHN) , 2.29 (m, IH, CH2CH2) , 2.14 (m, IH, CH2CH2) , 1.93 (m, IH, CH2CH2) , 1.81 (m, IH, CH2CH2) , 1.33 (t, 3H,
OCH2CO2CH2CHs) .
Stade B trans- (IR, 2S, 5R) -6- (2-hydroxy-2-oxoéthoxy) -7-oxo-l, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
Le produit obtenu au stade A (129 mg, 4.8 mraol) est dissout dans 8 mL de tétrahydrofurane. La solution est diluée avec 2.7 mL d'eau, puis refroidie à 00C. LiOH7H2O (21 mg, 5.0 mmol) est ajouté à la solution. L'agitation est poursuivie pendant 30 min à 00C. La saponification est stoppée par addition de 300 μL d'une solution aqueuse HCl 2N. Le mélange réactionnel est dilué progressivement avec de l'acétate d'éthyle (50 mL) et agité pendant 30 min tout en laissant la température remonter vers 100C. On décante et la phase aqueuse est réextraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées, puis concentrées sous pression réduite. Le produit obtenu est séché sous vide pour donner un solide amorphe (76 mg, 66%) .
MS (ES(+)) : m/z [M+H] + = 244; [2M+H] + ≈ 287.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) : δ (ppm) = 4.57-4.66 (m, 2H, OCH2CO2H) , 4.14 (m, IH, CHCONH2), 3.94 (d, IH, NCH2CHN), 3.16 (m, IH, NCH2CHN), 3.04 (m, IH, NCH2CHN), 2.29 (dd, IH, CH2CH2), 2.16 (m, IH, CH2CH2), 1.93 (m, IH, CH2CH2), 1.79 (m, IH, CH2CH2) . Exemple 2 trans- (IR, 2S, 5R) -6- (1-fluoro-2-hydroxy-2-oxoéthoxy) -7-oxo-l, 6- diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide Stade A trans- (IR, 2S, 5R) -6- (2-éthoxy-l-fluoro-2-oxoéthoxy) -7-oxo-l, 6- diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
La substitution est réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites à l'exemple 1 de référence en utilisant au départ le bromofluoroacétate d'éthyle (730 μL, 5.94 mmol) , K2CO3
(896 mg, 6.48 mmol) et l'isomère (IR, 2S, 5R) du composé du stade
B de l'exemple 33a du WO 03/063864 (1 g, 5.40 mmol) dans 2 mL de diméthylformamide . Après traitement, l'huile obtenue est chromatographiée sur silice avec un éluant dichlorométhane / méthanol de 98/2 à 95/5 pour donner 1.18 g de produit avec une pureté HPLC estimée à 71%. Le produit est un mélange de 2 diastéréoisomères dans un rapport 1:1. Le produit est chromatographié une seconde fois pour donner une huile incolore
(975 mg, 62%) .
1H NMR (400 MHz, MeOH- d4): δ (ppm) = 6.02/6.09 (d, IH, OCHFCO2CH2CH3), 4.29 à 4.37 (m, 2H, OCHFCO2CH2CH3), 3.98 à 4.03 (m, 2H, CHCONH2 et NCH2CHN), 3.10 à 3.21 (m, 2H, NCH2CHN), 2.28 (m, IH, CH2CH2), 2.10 (m, IH, CH2CH2), 1.89 à 1.96 (m, 2H, CH2CH2), 1.32 à 1.39 (m, 3H, OCHFCO2CH2CH3) .
Stade B trans- (IR, 2S, 5R) -6- (1-fluoro-2-hydroxy-2-oxoéthoxy) -7-oxo-l, 6- diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
La saponification est réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites à l'exemple 1 stade B en utilisant au départ l'ester obtenu précédemment (298 mg, 1.03 mmol), du tétrahydrofurane (12 mL) , de l'eau (4 mL) et LiOH, H2O (45 mg, 1.08 mmol) L'agitation est poursuivie pendant 1 h à 00C. Le traitement de la réaction conduit à un produit amorphe jaune
(231 mg, 84%) . MS (ES(-) ) : ïïl/z [M-H] " = 260; [M+HCOOH-H] " = 306; [2M-H] " = 521. 1H NMR (400 MHz, MeOH-cL,) : δ (ppm) = 5.96/6.03 (d, IH, OCHFCO2H) , 3.99 à 4.05 (m, 2H, CHCONH2 et NCH2CHN) , 3.10 à 3.20 (m, 2H, NCH2CHN) , 2.28 (m, IH, CH2CH2) , 2.13 (m, IH, CH2CH2) , 1.84 à 2.01 (m, 2H, CH2CH2) .
Exemple 3 ;
Sel de sodium du trans- (IR, 2S, 5R) -6- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2- oxoéthoxy) -7-oxo-l, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide Stade A trans- (IR, 2S, 5R) -6- (1, 1-difluoro-2 -éthoxy-2-oxoéthoxy) -7-oxo- 1, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
La substitution est réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites à l'exemple 1 stade A en utilisant au départ du bromodifluoroacétate d'éthyle (1.4 mL, 10.9 mmol) , du K2CO3
(1.21 g, 8.8 mmol) et l'isomère (IR, 2S, 5R) du composé du stade B de l'exemple 33a du WO 03/063864 (690 mg, 3.73 mmol) dans du diméthylformamide (4 mL) . L'huile, obtenue après traitement, est chromatographiée sur silice avec un éluant dichlorométhane / méthanol de 99/1 à 95/5 pour donner une huile incolore qui tend à cristalliser (505 mg, 44%) . Le solide résiduel est trituré dans l'éther isopropylique pour donner un solide blanc (361 mg) .
MS (ES( + ) ) : m/z [MH-H] + = 308.1; [M+CH3CN+H] + = 349; [2M+H]+ = 615. 1H NMR (400 MHz, MeOH- d4 ) : δ (ppm) = 4.44 (q, 2H, OCF2CO2CH2CH) , 3.99 à 4.06 (m, 2H, CHCONH2 et NCH2CHN) , 3.28 (m, IH, NCH2CHN) , 3.18 (d système AB, IH, NCH2CHN) , 2.29 (m, IH, CH2CH2) , 2.10 (m, IH, CH2CH2) , 1.89 à 2.00 (m, 2H, CH2CH2) , 1.40 (t, 3H, OCF2CO2CH2CH1) .
Stade B trans- (IR, 2S, 5R) -6- (1, 1-difluoro-2 -hydroxy-2-oxoéthoxy) -7-oxo- 1, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide La saponification est réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites à l'exemple 1 stade B en utilisant au départ l'ester obtenu précédemment (110 mg, 0.36 mmol) , du tétrahydrofurane, de l'eau (2 mL) et LiOH7H2O (16 mg, 0.38 mmol). L'agitation est poursuivie pendant 1 h à 00C. Le traitement de la réaction conduit à un solide blanc (73 mg, 73%) .
MS (ES(-)) : m/z [M-H]" = 278; [M+HCOOH-H] " = 324; [2M-H]" = 557. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) : δ (ppm) = 3.99 à 4.05 (m, 2H, CHCONH2 et NCH2CHN), 3.29 (m, IH, NOi2CHN), 3.17 (m, IH, NCH2CHN), 2.29 (m, IH, CH2CH2), 2.12 (m, IH, CH2CH2), 1.95 à 2.04 (m, 2H, CH2CH2) .
Stade C
Sel de triéthylamine du trans- (IR, 2S, 5R) -6- (1, 1-difluoro-2-hydroxy- 2-oxoéthoxy) -7-oxo-l, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
Le composé obtenu au stade B est repris dans 3 mL de tétrahydrofurane. De la triéthylamine (70 μL, 0.5 mmol) est ajoutée goutte à goutte à la solution refroidie par un bain de glace. Un précipité se forme. L'agitation est poursuivie pendant 1 .h. La suspension est diluée avec le THF et filtrée pour donner un solide blanc (100 mg, 55%)
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) : δ (ppm) = 4.01 à 4.04 (m, 2H, CHCONH2 et NCH2CHN), 3.24 à 3.30 (m, 7H, 1 H de NCH2CHN et 6 H de (CH3CH2) 3N), 3.14 (d, IH, NCH2CHN), 2.30 (m, IH, CH2CH2), 2.22 (m, IH, CH2CH2), 2.03 (m, IH, CH2CH2), 1.86 (m, IH, CH2CH2), 1.37 (t, 9H, (CH1CHz)3N) .
Stade D Sel de sodium du trans- (IR, 2S, 5R) -6- (1, 1-difluoro-2-hydroxy-2- oxoéthoxy) -7-oxo-l, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
Une suspension de 10 g de résine DOWEX 5OWX8 dans une solution d'hydroxyde de sodium 2N (5OmL) est agitée pendant Ih, puis versée sur une colonne à chromatographie . La colonne est conditionnée à l'eau déminéralisée jusqu'à pH neutre, puis avec un mélange eau/THF 90/10. Le sel obtenu au stade C de l'exemple 3 (50 mg, 0.13 mmol) est dissout dans un minimum de solution eau/THF, déposé sur la colonne, puis élue avec un mélange eau/THF 90/10. Les fractions contenant le substrat sont réunies et congelées . La solution congelée est lyophilisée pour conduire au sel de sodium attendu (39 mg, 97%) sous forme d'un solide blanc. MS (ES(-)) : m/z [M-H]" = 278; [M+HCOOH-H] " = 324; [2M-H]" = 557.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) : δ (ppm) = 4.01 (m, 2H, CHCONH2 et NCH2CHN), 3.29 (m, IH, NCH2CHN), 3.11 (d, IH, NCH2CHN), 2.27 (m, IH, CH2CH2), 2.17 (m, IH, CH2CH2), 2.00 (m, IH, CH2CH2), 1.84 (m, IH, CH2CH2) .
Etude de l' activité inhibitrice des β-lactamases des composés de l'invention
I/ Les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des activités inhibitrices marquées contre les β-lactamases de diverses souches bactériennes et ces propriétés thérapeutiquement intéressantes peuvent être déterminées in vitro sur des β- lactamases isolées:
A. Préparation des β-lactamases Tem-1 et P99 Les β-lactamases sont isolées à partir de souches bactériennes résistantes aux pénicillines et aux cêphalosporines (Terni et P99 sont respectivement produites par Ξ.coli 250HT21 et E.Cloacae 293HT6) .
Les bactéries sont cultivées dans du bouillon cœur- cervelle à 37 g/1 (DIFCO) , à 37°C. Elles sont récoltées en fin de phase exponentielle, refroidies et centrifugées. Les culots bactériens sont repris dans du tampon Phosphate de sodium
50 mM, pH 7.0 et à nouveau centrifugés. Les bactéries sont reprises dans deux volumes de ce même tampon et lysées au moyen d'une French-Press maintenue à 40C. Après une centrifugation Ih à 100 000 g, à 40C, les surnageants contenant la fraction soluble des extraits bactériens sont récupérés et congelés à -8O0C. B. Détermination de l'activité β-lactamases
La méthode utilise comme substrat la Nitrocéfine (OXOID) , céphalosporine chromogène, dont le produit d'hydrolyse par les B-lactamases est rouge et absorbe à 485 nm.
L'activité β-lactamases est déterminée en cinétique par la mesure de la variation d'absorbance à 485nm résultant de l'hydrolyse du substrat sur un spectrophotomètre de plaques (Spectra Max Plus de Molecular Devices) . Les expériences se font à 37°C. La quantité d'enzyme a été normalisée et les mesures se font en vitesse initiale.
C. Détermination de l'activité inhibitrice des β-lactamases
Les mesures sont effectuées avec préincubation de l'enzyme et de l'inhibiteur (5 min) . Les produits sont testés à 11 concentrations. Le mélange réactionnel contient 100 μM de nitrocéfine et du tampon phosphate de sodium 50 mM pH 7.0 et 0.1 mg/mL de sérum albumine bovine .
D. Calculs des IC50
Les Vitesses d'hydrolyse sont mesurées avec et sans inhibiteur. On détermine la concentration d'inhibiteur qui inhibe de 50% la réaction d'hydrolyse de la Nitrocéfine par l'enzyme (CI50) . Le traitement des données est réalisé à l'aide du logiciel GraFit (Erithacus Software) . Les valeurs d'IC50 sont la moyenne des IC50 obtenues au minimum dans 2 expériences différentes.
Figure imgf000015_0001
II/ L'activité inhibitrice de β-lactamases démontrée potentialise l'activité antibactérienne des antibiotiques de type β-lactamines, donc entraîne un effet synergique, ainsi que le démontrent les résultats ci-après, qui expriment la concentration minimale inhibitrice in vitro (CMI en μg/ml) , contre un certain nombre de microorganismes pathogènes, d'associations de ceftazidime (« CAZ ») avec les composés de formule (I) à la concentration de 4 tng/1. On opère comme suit, par la méthode dite micro dilution en milieu liquide.
On prépare une série de concentrations de la β-lactamine en présence d'une concentration constante (4 mg/1) du produit à étudier, chacune est ensemencée ensuite avec diverses souches bactériennes .
Après incubation de 24 heures en étuve à 370C, l'inhibition de la croissance est appréciée par l'absence de tout développement bactérien ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour chaque souche, exprimées en milligrammes/1.
On a obtenu les résultats figurant dans le tableau suivant:
Figure imgf000016_0001
Exemples de compositions pharmaceutiques;
1) On a préparé une composition pharmaceutique pour injection dont les ingrédients sont les suivants: composé de l'exemple 2 500 mg excipient aqueux stérile q.s.p. 10 ml
2) On a préparé une composition pharmaceutique (lyophilisât) pour injection renfermant: d'une part: composé de l'exemple 3 500 mg d'autre part: Ceftazidime 1 g excipient aqueux stérile q.s.p 5 ml
Les deux principes actifs peuvent, si désiré, être introduits séparément dans deux ampoules ou flacons distincts.

Claims

REVENDICATIONS
1) Les composés répondant à la formule (I)
Figure imgf000018_0001
dans laquelle R1 et R2 représentent l'un un hydrogène et l'autre un fluor ou tous les deux un fluor, sous forme libre, de zwitterions et sous forme de sels avec les bases minérales ou organiques, pharmaceutiquement acceptables.
2) Les composés selon la revendication 1) dont les noms suivent : le trans- (IR, 2S, 5R) -6- (1-fluoro-2-hydroxy-2-oxoéthoxy) - 7-oxo-l, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide, le trans- (IR, 2S, 5R) -6- (1, 1-difluoro-^-hydroxy-^- oxoéthoxy) -7 -oxo-1, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2- carboxamide, sous forme libre, de zwitterions, et de sels avec les bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables .
3) Les composés selon la revendication 2 sous forme de leurs sels de sodium.
4) Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II)
Figure imgf000019_0001
par un réactif de formule III :
HaI γ^r — C02alc (lll) R1 R2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme à la revendication 1, HaI représente un atome d'halogène différent du fluor et aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, en présence d'une base, pour obtenir le composé de formule (IV) :
Figure imgf000019_0002
dont on hydrolyse la fonction ester pour obtenir l'acide correspondant de formule (I) que, si désiré, l'on salifie.
5) A titre de médicaments, les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1.
6) A titre de médicaments, les composés de la revendication 2.
7) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 5 ou 6.
8) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7, renfermant en outre au moins un médicament de type β-lactamine. 9) Associations d'un médicament inhibiteur de β-lactamases selon l'une des revendications 5 ou 6 avec un médicament de type β-lactamine.
10) Associations selon la revendication 9 dans lesquels le médicament de type β-lactamine est une céphalosporine ou un carbapénème .
11) Associations selon la revendication 10 dans lesquelles la céphalosporine est le ceftazidime.
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