WO2008013225A1 - Biosensor measurement system and abnormal waveform detection method in biosensor - Google Patents

Description

明 細 書

バイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出 方法

技術分野

[0001] 本発明は、バイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形検出 方法に関し、特に、ノ^オセンサにおける測定精度の向上を提供できるものに関する ものである。

背景技術

[0002] 従来、毛細管現象によって、試料が先端吸引口からキヤビティ内部に導入されるバ ィォセンサがあった。

[0003] 図 6 (b)に示す使い捨て式のバイオセンサ 100は、測定装置 200に着脱可能に装 着される。バイオセンサ 100は、図 6 (a)の分解斜視図に示すように、カバー 11、スぺ ーサ 12、基板 17の貼り合わせにより構成されている。基板 17上のセンサ電極 15は、 作用極、および対極から構成され、血液などのサンプルと試薬層 14とによる反応を、 対極と作用極間に印加した電圧により生じる酸化または還元電流値を測定して基質 を定量する。図 6において、 13は血液を吸引するためのキヤビラリ、 18は、この吸引 を可能にする空気口である。

[0004] なお従来、このようなバイオセンサとして、以下のものがあった。

特許文献 1 :特開 2004— 245836号公報

特許文献 2 :特開 2003— 4691号公報

特許文献 3：特開平 8— 304340号公報

特許文献 4 :国際公開 99/60391号パンフレット

特許文献 5：特表平 8— 502589号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 上記のような各従来のバイオセンサにおいては、下記（1)〜（4)のような状況で測 定された場合、本来の応答値に対して高値あるいは低値を示す場合がある。その結 果、測定精度の悪化、及び市場クレームの一因となり、問題となっていた。

[0006] (1)手技によって試料が不安定な状態で供給された場合

(2)試料が空気穴のような想定されていない箇所から、供給された場合

(3)測定開始後、外的な要因により、キヤビラリ一内の試料が飛散、流出した場合

(4)センサの不良（暴露等）

[0007] そこで、上記の（1)〜（4)のような各状況の場合があつたとしても、測定精度を低下 させることのな!/、バイオセンサ、及びバイオセンサ測定システムが望まれて!/、た。

[0008] この発明は、上記のような従来の問題点に鑑みてなされたもので、使用者の操作の 仕方等に依存することなぐ測定精度を大きく向上できるバイオセンサ測定システム、 およびバイオセンサにおける測定異常検出方法を提供することを目的としている。 課題を解決するための手段

[0009] 上記課題を解決するために、本発明の請求項 1にかかるバイオセンサにおける異 常波形検出方法は、少なくとも作用極、対極を有し、該作用極、対極間の酸化または 還元電流値を測定して基質を定量するバイオセンサにおける異常波形検出方法に おいて、前記作用極、対極に電圧を印加する電圧印加パターンは、第 1の印加期間 と第 2の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、前記第 1の印加期間での 前記酸化または還元電流測定値と、前記第 2の印加期間での前記酸化または還元 電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力 しない、ことを特徴とする。

[0010] 本発明の請求項 2にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項 1 に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パター ンの電圧印加を行なったときの、前記第 1および第 2の各期間における下記式 1の P 値を求め、前記第 1の印加期間の前記 P値と、前記第 2の印加期間での前記 P値とを 比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しないことを特 徴とする。

[0011] P (t) =X(t)—X (t— const) 式 1

[0012] 本発明の請求項 3にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項 1 に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パター ンの電圧印加を行なったときの、前記第 1および第 2の各期間における下記式 1の P 値の差である下記式 2の Q値を求め、前記第 1の印加期間の前記 Q値と、前記第 2の 印加期間での前記 Q値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値 出力を出力しないことを特徴とする。

[0013] P(t)=X(t)—X(t— const) 式 1

[0014] Q(t)=P(t)—P(t— const) 式 2

[0015] 本発明の請求項 4にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項 1 に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パター ンの電圧印加を行ったときの、前記第 1および第 2の各期間における下記式 3の P値 を求め、前記第 1の印加期間の前記 P値と、前記第 2の印加期間での前記 P値とを比 較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しない、ことを特徴 とする。

[0016] P(t) =X(t) -X{(T1-T0) (t-T2)/(T3-T2)} 式 3

[0017] T0= 第 1の印加開始時間

Tl= 第 1の印加終了時間

Τ2= 第 2の印加開始時間

Τ3= 第 2の印加終了時間

[0018] 本発明の請求項 5にかかるバイオセンサにおける異常波形検出方法は、請求項 1 に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、前記電圧印加パター ンの電圧印加を行ったときの、前記第 1および第 2の各期間における下記式 3の Ρ値 の差である下記式 2の Q値を求め、前記第 1の印加期間の前記 Q値と、前記第 2の印 加期間での前記 Q値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出 力を出力しないことを特徴とする。

[0019] P(t) =X(t) -X{(T1-T0) (t-T2)/(T3-T2)} 式 3

[0020] T0= 第 1の印加開始時間

Tl= 第 1の印加終了時間

Τ2= 第 2の印加開始時間

Τ3= 第 2の印加終了時間 [0021] Q (t) =P (t)—P (t— const) 式 2

[0022] 本発明の請求項 6にかかるバイオセンサは、少なくとも作用極、対極を有し、対極と 作用極間の酸化または還元電流値を測定して基質を定量するバイオセンサ測定シ ステムにおいて、前記作用極、対極に電圧を印加する電圧印加パターンは、第 1の 印加期間と、第 2の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、前記第 1の印 加期間の前記酸化または還元電流測定値と、前記第 2の印加期間での前記酸化ま たは還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出 力を出力しないことを特徴とする。

発明の効果

[0023] 本発明にかかる第 1の印加期間と第 2の印加期間との間に休止期間を有する電圧 印加パターンで測定を行うバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける 異常波形検出方法によれば、通常測定された場合の電流応答曲線は、電圧の印加 によって生成された電子が消費され第 1の印加によって得られる前波形と第 2の印加 によって得られる後波形の電流応答曲線は一定関係で推移する。これに対して、本 発明では、異常測定が行われた場合には、前波形と後波形が一定の関係からはず れて大きな乱れを生じるが、測定開始後に測定器の落下による衝撃等、上述した（1 )〜（4)などの場合には、上記前波形と後波形を比較することにより異常を検出し、ェ ラー表示あるいは補正を行うことにより、測定精度の向上を提供することができる。 図面の簡単な説明

[0024] [図 1]図 1は、本発明の実施の形態 1によるバイオセンサ測定システムにおける、所定 の電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、酸化電流の測定電流値の結果を 示す図である。

[図 2]図 2は、本発明の実施の形態 1によるバイオセンサ測定システムにおける、所定 の電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、式 1の P値の計算結果を示す図で ある。

[図 3]図 3は、本発明の実施の形態 1によるバイオセンサ測定システムにおける、所定 の電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、式 2の Q値の計算果を示す図であ 園 4]図 4は、本発明の実施の形態 1における第 1の印加時間と第 2の印加時間との 間に休止期間を有するパターンで電圧印加を行った場合の測定電流値の様子を示 す図であり、図 4 (a)は、第 1の印加時間と第 2の印加時間とが等しい場合、図 4 (b) は、第 1の印加時間と第 2の印加時間が異なる場合の図である。

園 5(a)]図 5 (a)は、従来法における、一定間隔前の測定値からの比計算を示す図で ある。

園 5(b)]図 5 (b)は、本実施の形態 1における一定間隔前の測定値力もの差計算を示 す図である。

園 5(c)]図 5 (c)は、本発明の方法と、従来の方法による異常検出の差を示す図であ

[図 6]図 6は、本実施の形態 1によるバイオセンサ測定システムにおけるバイオセンサ 100、および測定装置 200を示す図である。

[図 7]図 7は、本発明のバイオセンサ測定システムの測定原理を説明するための図で ある。

[図 8]図 8は、本発明のバイオセンサ測定システムにおける測定アルゴリズムである電 圧印加パターン、およびそのときの電流量の変化を示す図である。

符号の説明

100 バイオセ

200 測定装置

11 カノく一

12 スぺーサ

13 キヤビラリ一

14 試薬層

15 電極

16 銀リード

17 基板

発明を実施するための最良の形態

以下に、本発明の実施の形態について図面を参照しながら説明する。 [0027] (実施の形態 1)

以下に、本発明の実施の形態 1によるバイオセンサ測定システム、およびバイオセ ンサにおける異常波形検出方法について説明する。ここでは、検体として血液を用 V、た血糖値測定システムの場合につ!/、て説明する。

[0028] 図 1は、本発明の実施の形態 1によるバイオセンサ測定システムにおいて、少なくと も作用極と対極とから構成される目的物質検知電極に対して、図 8に示すような、第 1 の印加時間 ΤΟ〜Τ1と、第 2の印加時間 Τ2〜Τ3との間に、休止時間 Τ1〜Τ2を有 する電圧印加パターンで電圧印加を行った場合の、酸化または還元電流の測定電 流値の結果を示す図であり、図中の（1) , (2) , (3) , (4)は、それぞれ、 Normal da ta 1 , Normal data 2, Abnormal data 丄, Abnormal data 2を不す。 なお、図 1に示す電流波形の例では、グルコース量 100mg/dl、 Hct 45%である

[0029] この図 1よりは、 Abnormal data 1 , Abnormal data 2においては、前波开$と、 後波形の差をとると、正常値 Normal data 1 , Normal data 2による値に対して 大きな乖離となるため、これらの Abnormal data 1 , Abnormal data 2のデータ を、正常出力から排除することが可能となる。

[0030] 図 2は、本発明の実施の形態 1によるバイオセンサ測定システムにおいて、図 1の測 定電流値より、下記式 1の P値を計算して得た結果を示すものであり、図中の（1) , (2 ) , (3) , (4)は、それぞれ、図 1と同様、 Normal data 1 , Normal data 2, Abn ormal data 1 , Abnormal data 2を不す。

[0031] P (t) =X (t)—X (t— const) 式 1

[0032] この図 2よりすれば、 Normal data 1 , Normal data 2においては、該 直は、 一定の関係で変化しているのに対し、 Abnormal data 1においては、前方側に、 山を示している部分があり、また、 Abnormal data 2においては、後方側に、谷を 示している部分があり、これらの Abnormal data 1 , Abnormal data 2のカーブ は、測定結果データとしては、排除されるべきものであることがわかる。

[0033] したがって、本実施の形態 1では、図 8に示すような電圧印加パターンで電圧印加 を行い、かつ、そのときの第 1の印加時間 T0〜T1での測定電流値と、第 2の印加時 間 T2〜T3での測定電流値との差である上記 P値を計算し、図 5 (b)に示す P値が、 上限値（Upper side limit)と、下限値（Lower side limit)の間の範囲外に出た ときには、該測定^ Iを出力しないようにする。

[0034] 本実施の形態 1では、特定の血糖値や、へマトクリット値等の想定される変動要因 について、条件別に正常値を測定 (n= 10、 nはサンプル数）し、その平均値 74· 8 力も ± 6SD (標準偏差）、即ち、 ± 125. 2の値をもとに閾値を設定した。すなわち、 閾値の設定は、諸条件による正常値の変動を統計的に見積もり、さらに判別精度を 向上させるために、 ± 6SDに設定した。

[0035] 図 3は、本発明の実施の形態 1によるバイオセンサシステムにおいて、上記 P値より 、さらに下記式 2の Q値を計算して得た結果を示すものであり、図中の（1) , (2) , (3) , (4)は、それぞれ、図 1、図 2と同様、 Normal data 1 , Normal data 2, Abno rmal data 1 , Abnormal data 2を示す。

[0036] Q (t) =P (t) -P (t -const) 式 2

[0037] この図 3よりすれば、 Normal data 1 , Normal data 2においては、該 Q直は、 一定の関係で変化しているのに対し、 Abnormal data 1においては、前方側に、 大きい山と小さい谷を示している部分があり、また、 Abnormal data 2においては 、後方側に、大きい谷と小さい山を示している部分があり、これらの Abnormal data 1、 Abnormal data 2のカーブは、測定結果データとしては、排除されるべきもの であること力 ^sゎカゝる。

[0038] したがって、本実施の形態 1では、 P値を得たのち、さらに上記 Q値を計算し、該 Q 値力 所定の閾値を越えたときに、正常測定ではないと判断できる。

このように、上記 Q値と、上記 P値とを組み合わせることにより判別精度を高めること 力できる。さらに、 P値と Q値のいずれかの値が正常値でない場合に異常値と判断す る方法を採ることにより、判別精度を向上できる。

[0039] 図 4 (a) , (b)は、上記のような第 1の印加時間と第 2の印加時間との間に休止期間 を有するパターンで電圧印加を行った場合の、測定電流値の様子を示す図であり、 図 4 (a)は、第 1の印加時間（TO— T1)と第 2の印加時間（T2— T3)が等しい場合、 図 4 (b)は、第 1の印加時間（TO— T1)と第 2の印加時間（T2— T3)が異なる場合の 図である。

[0040] 電圧印加パターンが、図 4 (a)のような場合は、単純に一定時間間隔で差を計算（ 前印加と後印加が 1秒間隔)すればよいが、電圧印加パターンが、図 4 (b)のような場 合は、式 3式を用いて P値を計算する。

[0041] P (t) =X (t) -X{ (T1 -T0) (t-T2) / (T3 -T2) } 式 3

[0042] T0 = 第 1の印加開始時間

Tl = 第 1の印加終了時間

Τ2 = 第 2の印加開始時間

Τ3 = 第 2の印加終了時間

[0043] 図 5 (a)は、一定間隔前の測定値との比計算（特定の時間間隔で前印加時の値を 後印加時の値で割った計算結果)を示すものであり、横軸は時間、縦軸は、一定間 隔前の値からの比であり、この図 5 (a)において、（1)は Glucose 80mg/dl— Hct 0%であり、（2)は、 Glucose 80mg/dl— Hct70%であり、（3)は、異常値（一 40 % (どういう意味でしょうか？））であり、（4)は、異常値（一 30% (どういう意味でしょう 力、？））であり、（5)は、 Upper side limitである。

この時、 Lower side limitの設定力 S、正常値に近い範囲に設定されなければな らないために、正常値を誤判定しないための下限設定が困難である。

[0044] 一方、図 5 (b)は、一定間隔前の測定値力 の差計算（単純な差の計算結果)を示 すものであり、横軸は測定時間、縦軸は、一定間隔前の値からの差であり、この図 5 ( b)において、（1)は Glucose 80mg/dl— HctO%であり、（2)は、 Glucose 80m g/dl— Hct70%であり、（3)は、異常値（— 40%)であり、（4)は、異常値（— 30%) であり、 ( 0バま、 Upper side limitでめり、 (6) (ュ、 Lower side limitである。 この場合の、上下の閾値は、図 2の場合と同じ方法で容易に設定できるものである

[0045] 図 5 (c)は、上記図 5 (a)、図 5 (b)の結果から得られる、本実施の形態 1における、 上記差計算、比計算の場合の、良品、不良品等の判別結果を、表にして示す図であ り、差計算による判別精度が、比計算に比べて高いことが示されている。

[0046] また、図 6は、本実施の形態 1によるバイオセンサ測定システムにおける、バイオセ ンサ 100、および測定装置 200を示す図であり、図 6 (a)のバイオセンサ 100では、各 血糖センサ構成部品である、カバー 11、スぺーサ 12、キヤピラリー 13、試薬層 14、 電極 15、銀リード 16、および基板 17をそれぞれ示す。

[0047] また、図 6 (b)では、該バイオセンサ 100を測定装置 200に装着したのち、該バイオ センサ 100に血液を点着して血糖の測定を行う様子を示している。

[0048] 図 7は、本発明における、バイオセンサ 100および測定装置 200を有するバイオセ ンサ測定システムの測定原理を説明するためのものであり、血液と試薬層とが接触す ると、酵素反応が起こり、血液中の血糖グルコースがグルコースォキシダーゼ（GOD 酵素）と反応し、これと同時に、試薬中の、フェリシアン化カリウムがフエロシアン化カリ ゥムに還元される。このときにできるフエロシアン化カリウム量は、グルコース濃度に比 例する。このとき、測定電極と対電極間に電圧を印加すると、電気化学的酸化が行わ れるため、この酸化時の電流を測定することにより、グルコース量を測定することがで き、その結果、血液中の血糖量を検出することができる。その他の酵素反応等におい ても同様に応用展開することができる。

[0049] 図 8は、本発明のバイオセンサにおける測定アルゴリズムである電圧印加パターン 、およびそのときの測定電流値の変化を示すものである。

[0050] 図 8の本発明における方法自体は、公知の方法である力 目的物質測定電極系に 、電圧印加を行う電圧印加パターンとして、前方の第 1の印加期間と、後方の第 2の 印加期間との間に、休止期間を有し、第 1の印加時間には電圧 VIを、第 2の印加時 間には、電圧 V2を印加し、各印加時間での還元電流 RC1 , RC2を得るものであり、 例えば第 2の印加期間の終了時の測定値を、測定結果である血糖ダルコ一ス値等、 として出力するものである。

[0051] 本実施の形態 1は、上述のようにして、正常な測定波形と異なる測定波形を判別す ることで異常な測定結果を排除できるものであり、これは、測定時におこる異常値の みならず、センサおよびメータに起因する不具合（異常値)など正常な測定波形と異 なる波形を生じる全ての異常事態について、エラー判定、エラー表示、あるいは補正 を fiうこと力 Sできる。

[0052] すなわち、 (1)手技によって試料が不安定な状態で供給された場合、

(2)試料が空気穴のような想定されていない箇所から、供給された場合、

(3)測定開始後、外的な要因により、キヤビティ内の試料が飛散、流出した場合、

(4)センサの不良 (暴露等)の場合、

等に例示される正常な測定波形と異なる波形を生じる全ての異常事態において、上 記一定間隔前の測定値からの差計算を行い、上記 P値、あるいはさらに Q値を求め、 各々閾値を越えた場合に、その測定結果を排除することにより、これらの事象に対処 して精度の高い測定結果のみを出力することができるものである。

[0053] 以上のような本実施の形態 1のバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサに おける異常波形検出方法によれば、少なくとも作用極、対極を有し、該作用極、対極 間の酸化または還元電流値を測定して基質を定量するバイオセンサにおける異常波 形検出方法において、前記作用極、対極に電圧を印加する電圧印加パターンは、 第 1の印加期間と第 2の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、前記第 1 の印加期間の前記酸化または還元電流測定値と、前記第 2の印加期間での前記酸 化または還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場合に、上記 測定結果を出力しないものとしたので、（1)手技によって試料が不安定な状態で供 給された場合、（2)試料が空気穴のような想定されていない箇所から、供給された場 合、（3)測定開始後、外的な要因により、キヤビティ内の試料が飛散、流出した場合、 (4)センサの不良（暴露等）の場合、等、正常な測定値の出力が期待できない場合に は、エラー表示を行い、上記測定値を出力しないことにより、不正確な検出結果によ る表示を極力減らして、バイオセンサの測定精度を大きく向上できる効果が得られる 産業上の利用可能性

[0054] 本発明に力、かるバイオセンサ測定システム、およびバイオセンサにおける異常波形 検出方法によれば、測定精度の高い自己血糖測定用バイオセンサを得られ、病院、 家庭等において有用である。

Claims

請求の範囲

[1] 少なくとも作用極、対極を有し、該作用極、対極間の酸化または還元電流値を測定 して基質を定量するバイオセンサにおける異常波形検出方法において、

前記作用極、対極間に電圧を印加する電圧印加パターンは、第 1の印加期間と第 2の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、

前記第 1の印加期間の前記酸化または還元電流測定値と、前記第 2の印加期間で の前記酸化または還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場 合に、測定値出力を出力しない、

ことを特徴とするバイオセンサにおける異常波形検出方法。

[2] 請求項 1に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、

前記電圧印加パターンの電圧印加を行なったときの、前記第 1および第 2の各期間 における下記式 1の P値を求め、

前記第 1の印加期間の前記 P値と、前記第 2の印加期間での前記 P値とを比較し、 その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しない、

ことを特徴とするバイオセンサにおける異常波形検出方法。

P (t) =X(t)— X (t— const) 式 1

[3] 請求項 1に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、

前記電圧印加パターンの電圧印加を行なったときの、前記第 1、および第 2の各期 間における下記式 1の P値の差である下記式 2の Q値を求め、

前記第 1の印加期間の前記 Q値と、前記第 2の印加期間での前記 Q値とを比較し、 その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しない、

ことを特徴とするバイオセンサにおける異常波形検出方法。

P (t) =X(t)— X (t— const) 式 1

Q (t) =P (t) -P (t-const) 式 2

[4] 請求項 1に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、

前記電圧印加パターンの電圧印加を行ったときの、前記第 1および第 2の各期間に おける下記式 3の P値を求め、

前記第 1の印加期間の前記 P値と、前記第 2の印加期間での前記 P値とを比較し、 その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しない、 ことを特徴とするバイオセンサにおける異常波形検出方法。

P (t) =X(t) -X{ (Tl -TO) (t-T2) / (T3-T2) } 式 3

T0= 第 1の印加開始時間

Tl = 第 1の印加終了時間

Τ2= 第 2の印加開始時間

Τ3= 第 2の印加終了時間

[5] 請求項 1に記載のバイオセンサにおける異常波形検出方法において、

前記電圧印加パターンの電圧印加を行ったときの、前記第 1および第 2の各期間に おける下記式 3の Ρ値の差である下記式 2の Q値を求め、

前記第 1の印加期間の前記 Q値と、前記第 2の印加期間での前記 Q値とを比較し、 その差が所定の範囲から外れた場合に、測定値出力を出力しない、

ことを特徴とするバイオセンサにおける異常波形検出方法。

P (t) =X(t)— X{ (T1 -T0) (t T2) / (T3— T2) } 式 3

ΤΟ= 第 1の印加開始時間

Tl = 第 1の印加終了時間

Τ2= 第 2の印加開始時間

Τ3= 第 2の印加終了時間

Q (t) =P (t) -P (t-const) 式 2

[6] 少なくとも作用極、対極を有し、該作用極、対極間の酸化または還元電流値を測定 して基質を定量するバイオセンサ測定システムにおいて、

前記作用極、対極に電圧を印加する電圧印加パターンは、第 1の印加期間と第 2 の印加期間との間に、休止期間を有するものであり、

前記第 1の印加期間での前記酸化または還元電流測定値と、前記第 2の印加期間 での前記酸化または還元電流測定値とを比較し、その差が所定の範囲から外れた場 合に、測定値出力を出力しない、

ことを特徴とするバイオセンサ測定システム。