WO2007128923A2 - Procede de preparation d'un gel biocompatible a libération contrôlée d'un ou de plusieurs principes actifs peu solubles dans l'eau, gels ainsi obtenus et leur utilisation - Google Patents

Procede de preparation d'un gel biocompatible a libération contrôlée d'un ou de plusieurs principes actifs peu solubles dans l'eau, gels ainsi obtenus et leur utilisation Download PDF

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WO2007128923A2
WO2007128923A2 PCT/FR2007/000781 FR2007000781W WO2007128923A2 WO 2007128923 A2 WO2007128923 A2 WO 2007128923A2 FR 2007000781 W FR2007000781 W FR 2007000781W WO 2007128923 A2 WO2007128923 A2 WO 2007128923A2
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gel
controlled release
biocompatible
lipophilic
matrix
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Laurence Hermitte
Samuel Gavard Molliard
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Anteis Sa
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    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing a biocompatible gel with controlled release of one or more active ingredients, the gel thus obtained, as well as its use in the therapeutic and aesthetic field.
  • Biocompatible gels based on biopolymers also called polymers of natural origin, such as collagen, hyaluronic acid, or cellulose derivatives have many outlets, whether in the case of therapeutic applications or for cosmetic purposes .
  • tissue separation materials in general surgery, urology or as a filling material in reconstructive surgery, dental surgery, ophthalmology, or in orthopedics.
  • this solution is used in particular for filling wrinkles, remodeling the face, increasing the volume of the lips or the rejuvenation of the skin of the face.
  • a biologically degradable material designates an optionally functionalized polymer, which will be gradually absorbed by the organism into which it has been injected or implanted (by incision), via the natural mechanisms of elimination (mechanical, chemical and biochemical reactions induced by this organism) .
  • it is perfectly tolerated by the cells of the host organism after its injection / implantation and does not cause any undesirable effects because it is not recognized as a foreign body.
  • a matrix according to the present invention refers to a gel consisting of one or more polymers of natural origin functionalized or not functionalized. This gel can be functionalized by grafting or by crosslinking according to techniques well known to those skilled in the art, (see, for example, US Pat. EP0272300, EP1611160, EP0408731).
  • biocompatible gels used for filling or tissue separation are composed of 80% or more water for injectable forms.
  • non-injectable gels such as films, beads or gels more "pasty" (thicker and not injectable by a hypodermic needle)
  • the amount of water is variable depending on the desired product.
  • Gels in injectable form often have a very important hydrophilic character.
  • a hydrophilic substance is any substance that absorbs or has a high affinity for water, or dissolves easily.
  • a substance is said to be hydrophobic or lipophilic when it is soluble in fatty substances, but insoluble in water.
  • An amphiphilic substance has affinity for water and affinity for fatty substances, each of these affinities being variable.
  • a molecule with antioxidant properties can be dispersed therein.
  • vitamin C an anti-radical that integrates easily into a matrix based on biopolymers. This is explained by the fact that this vitamin thanks to its character hydrophilic easily integrates for example within a highly hydrophilic injectable matrix. However, the latter expresses prooxidant properties within such a matrix. Indeed, it itself causes the degradation of said matrix and this rather quickly.
  • the antioxidant properties of vitamin C can not come to combine with the action of the matrix, especially to prevent oxidation of organic macromolecules or to capture free radicals.
  • vitamin E which has many advantages (antioxidant action), could be dispersed in a matrix, to be released and to act gradually within the host organism.
  • vitamin E unlike vitamin C, is difficult to incorporate into a hydrophilic matrix.
  • the distribution of the active ingredient resulting from the hydrophobic active ingredient mixture in a hydrophilic matrix will therefore be heterogeneous.
  • the gel must be able to eject through a hypodermic needle (for example type 27 G) in an easy manner, in order to inject the gel in a targeted manner.
  • the invention aims to provide a matrix that avoids all or part of the aforementioned drawbacks.
  • the invention relates to a method for preparing a biocompatible controlled-release gel of one or more lipophilic and / or amphiphilic active principles comprising a matrix based on one or more functionalized or non-functionalized biopolymers, characterized in that
  • the lipophilic and / or amphiphilic active principle (s) are distributed homogeneously, by dissolution, in a biocompatible alcohol or a mixture of biocompatible alcohols
  • the homogeneous mixture obtained in the first step is mixed with a biocompatible gel comprising a matrix of one or more functionalized or nonfunctionalized biopolymers.
  • the biocompatible gel thus prepared has the advantage of homogeneously containing one or more lipophilic and / or amphiphilic active principles in a hydrophilic matrix according to the prior art (of conventional type). These active principles can be anti-radicals, in particular analogues of.
  • alpha-tocopherol more particularly Trolox ® (acid 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid) as acid or its derivatives in the form of salts, or anti-inflammatories for example of the family of corticosteroids such as triamcinolone derivatives, and more particularly triamcinolone acetonide (9 alpha-fluoro-11 beta, 21-dihydroxy-16 alpha, 17 alpha-isopropylidenedioxyprene-1,4-diene -3,20-dione).
  • the active principle (s) in question will thus delay the degradation and / or enhance the therapeutic activity of the matrix.
  • controlled-release gel a formulation is defined that makes it possible to modulate the release profile of an active ingredient and possibly to reduce or avoid a "burst" effect.
  • the amphiphilic and / or lipophilic active ingredient (s) are distributed homogeneously, by total dissolution in a biocompatible alcohol or a mixture of biocompatible alcohols.
  • the total dissolution of an active ingredient corresponds to the dissolution of this active principle in an alcohol or several alcohols. so that the mixture obtained has particles smaller than or equal to 1 micron.
  • the lipophilic and / or amphiphilic active principle (s) are homogeneously distributed, at least partially dissolved and suspended in a biocompatible alcohol or a mixture of biocompatible alcohols.
  • the partial dissolution of an active ingredient corresponds to the partial dissolution of this active principle in an alcohol or several alcohols so that the mixture obtained has particles greater than 1 micron. This mixture thus obtained forms a suspension.
  • the biocompatible alcohol is pharmacologically active.
  • the biocompatible alcohol is glycerol and / or propylene glycol and / or polyethylene glycol or a derivative thereof.
  • the lipophilic and / or amphiphilic active principle (s) used in said process are chosen from: hormones, angiogenic factors, growth factors, genes, anesthetics, anti-mitotics, steroidal anti-inflammatory drugs, anti-radicals, vitamins, anti-histamines or any other pharmacologically active dispersed agents.
  • the lipophilic and / or amphiphilic active principle (s) used in said process are chosen from: antinflammatories of the corticosteroid family, such as (9-alpha-fluoro-11 beta, 21-dihydroxy-16 alpha, 17 alpha- isopropylidene-dioxypregna-1,4-diene-3,20-dione) and / or anti-radicals, such as 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchromane-2-carboxylic acid, vitamin E and pharmaceutically acceptable salts and derivatives thereof.
  • antinflammatories of the corticosteroid family such as (9-alpha-fluoro-11 beta, 21-dihydroxy-16 alpha, 17 alpha- isopropylidene-dioxypregna-1,4-diene-3,20-dione
  • anti-radicals such as 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchromane-2-carboxylic acid, vitamin E and pharmaceutically acceptable salts and derivatives thereof.
  • the biopolymer or biopolymers are chosen from: hyaluronic acid, chondroitin sulfate, keratan, keratan sulfate, heparin, heparan sulfate, cellulose and its derivatives, chitosan, xanthans and alginates, proteins, or nucleic acids and their pharmaceutically acceptable salts and derivatives.
  • the functionalized gel is obtained from crosslinked and / or grafted biopolymers.
  • the subject of the present invention is also a biocompatible gel with controlled release of one or more lipophilic active principles or amphiphiles, obtained by the preparation process according to one of the above characteristics.
  • the biocompatible alcohol is pharmacologically active. More particularly, the biocompatible alcohol is glycerol and / or propylene glycol and / or polyethylene glycol or a derivative thereof.
  • the lipophilic or amphiphilic active principle (s) used are chosen from hormones, angiogenic factors, growth factors, genes, anesthetics, anti-mitotics, anti-inflammatory steroids, anti-radicals, vitamins antihistamines, and their pharmaceutically acceptable salts and derivatives.
  • the lipophilic or amphiphilic active principle (s) used are chosen from the anti-inflammatories of the family of corticosteroids, such as (9-alpha-fluoro-11 beta, 21-dihydroxy-16 alpha, 17 alpha-isopropylidenedioxypengna-1,4-diene-3,20-dione) and / or anti-radicals, such as 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid, or vitamin E, and pharmaceutically acceptable salts and derivatives thereof.
  • corticosteroids such as (9-alpha-fluoro-11 beta, 21-dihydroxy-16 alpha, 17 alpha-isopropylidenedioxypengna-1,4-diene-3,20-dione
  • anti-radicals such as 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid, or vitamin E, and pharmaceutically acceptable salts and derivatives thereof.
  • the gel has levels of crosslinking with highly crosslinked areas and less or not crosslinked areas, these different levels of crosslinking to obtain controlled release kinetics of active principle (s).
  • Controlled functionalization of the matrix, obtained by crosslinking and / or by grafting, makes it possible to obtain a remanence of the gel and a release of the controlled active ingredient (s), as well as degradation / release profiles that can be adapted according to the target indication. and / or the desired effect.
  • the gel is injectable or implantable.
  • the controlled release gel comprises:
  • Hyaluronic acid concentration 10 to 25 mg / ml (mass / total volume)
  • the hyaluronic acid is crosslinked using a biepoxide used in an amount of up to 15% (mass / mass)
  • the controlled release gel is applied to separate, replace, fill, or supplement biological tissues.
  • the object of the present invention is also the use of the controlled-release gel according to one of the preceding characteristics, in which the 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid is applied in the field dermatology, ophthalmology or rheumatology, particularly for its anti-radical activities.
  • triamcinolone acetonide is applied in the field of rheumatology, ophthalmology or in the treatment of allergic rhinitis.
  • the subject of the invention is also a controlled-release gel of active principle applied to separate, replace, fill or supplement tissues while diffusing one or more active principles.
  • the present invention also relates to a method of treatment, characterized in that a controlled release gel according to one of the preceding characteristics, is injected into a biological tissue so as to release a therapeutic substance and / or to separate, replace, fill or supplementing said biological tissue.
  • Figure 1 is a diagram comparing the anti-inflammatory activity of a formulation containing triamcinolone acetonide according to the invention and other formulations.
  • the combination according to the present invention induces an anti-inflammatory action of longer duration compared to other formulations.
  • the biocompatible gel according to the present invention comprises a biocompatible alcohol fraction, the biocompatible alcohol here playing a dual role, that of vector of one or more active ingredients within a gel and pharmacologically active molecule.
  • a vector is a compound that conveys the active principle without however the term vector is used in the targeting sense of a given biological tissue.
  • the lipophilic or amphiphilic active principles which do not integrate homogeneously into a matrix of conventional type could in certain cases be homogeneously distributed beforehand in a biocompatible alcohol, a homogeneous gel. being subsequently obtained by integrating this premix active ingredients / alcohol biocompatible with said matrix.
  • amphiphilic or lipophilic active principles can be all pharmacologically active agents chosen, for example, from hormones, angiogenic factors, growth factors, genes, osteogenic proteins, anesthetics, anti-mitotics, anti-inflammatories, anti-inflammatory drugs, -radicals, vitamins, antihistamines.
  • lipophilic or amphiphilic active ingredients that do not readily integrate homogeneously into a hydrophilic matrix are certain anti-radicals or anti-inflammatories of the corticosteroid family.
  • Trolox® is soluble in water.
  • this molecule could be integrated homogeneously into a hydrophilic matrix for therapeutic purposes via, in a first step, dissolution at least partially in a biocompatible alcohol or a mixture of biocompatible alcohols such as glycerol, the undissolved portion forming a homogeneous suspension in this alcohol or mixture of alcohols.
  • the interest of integrating such a molecule into a gel is multiple.
  • Trolox® an amphiphilic molecule, has properties similar to those of vitamin E.
  • Trolox® is indeed a recognized anti-radical, able to neutralize or reduce the damage caused by free radicals in the body. Its action is therefore important and allows, for example, combined with that of a filling gel or tissue separation, to avoid the oxidation of organic macromolecules by capturing free radicals.
  • the integration of such a molecule into a matrix via a biocompatible alcohol has many advantages.
  • the molecule will indeed diffuse from the matrix in order to act on the host organism.
  • the matrix / alcohol / active ingredient system thus offers new therapeutic solutions in many indications, in particular in the following fields: - Dermatology to fight against the aging of the cutaneous tissue thanks to the activity of Trolox® conjugated to that of glycerol in as antiseptic.
  • the gel of the present invention makes it possible to obtain transparent and "optically homogeneous" gels.
  • anti-inflammatories such as triamcinolone acetonide, which is a hydrophobic substance
  • a biocompatible alcohol such as glycerol (which is very hydrophilic).
  • glycerol which is very hydrophilic
  • anti-inflammatories The major disadvantage of anti-inflammatories is to cause poor digestive tolerance, related to their haemorrhagic action on the gastric mucosa, which is often proportional to their activity.
  • the incorporation of the anti-inflammatory directly into the gel allows controlled diffusion, depending on whether the matrix is strongly or weakly functionalized, of this active ingredient directly in the area to be treated, while avoiding the aforementioned drawback.
  • the gel of the present invention thus allows a targeted pharmacological action, optimized, while reducing the side effects.
  • the addition of triamcinolone acetonide in a matrix according to the present invention allows in a single application to release during the residence time of the matrix, disposed within the target tissue, and without risk of irritation, anti-inflammatory for example to fight against rheumatological diseases such as arthritis
  • biocompatible alcohols have been found to be good vectors for many amphiphilic as well as hydrophobic active principles that do not distribute directly homogeneously in a conventional type matrix.
  • the biocompatible alcohol according to the present invention makes it possible to integrate the active ingredient (s) within the matrix. It plays a dual role here, that of vector of one or more active ingredients in a gel and that of pharmacologically active molecule.
  • biocompatible alcohol necessary to dissolve the active ingredient (s). As illustrated by the examples below, a quantity of biocompatible alcohol of the order of 25/1 to 1/1
  • Biocompatible alcohols having in addition a pharmacological activity are preferred. These alcohols can be glycerol or propylene glycol or polyethylene glycol and its derivatives, alone or as a mixture. These have various interesting properties useful in the context of biocompatible gels.
  • biocompatible alcohols have antiseptic properties, which reduces the risk of infections. This risk is not negligible during a rejuvenation treatment of the cutaneous tissue, for example, given the large number of injections made in the face, Vietnamese number of injections made in the face, Vietnameselleté, neck or hands.
  • a biocompatible alcohol such as glycerol participates in the restructuring of the skin (moisturizers) and in the maturation of the cells of the target tissue.
  • biocompatible alcohols such as glycerol
  • have an antioxidant property making it possible to protect the gel against free radicals and thus to delay the degradation of the gel.
  • biocompatible alcohols do not need to be removed from the controlled-release gel, unlike other vectors that do not exhibit this biotolerance.
  • the property of the biocompatible alcohol vector of lipophilic or amphiphilic active principles in a hydrophilic matrix is conjugated with the properties inherent to this alcohol.
  • the invention is not limited to glycerol and that other alcohols can be used such as for example propylene glycol or polyethylene glycol and its derivatives.
  • Another object of the invention is to allow controlled release of the active ingredient from the matrix according to the invention.
  • This release is a function of various parameters intrinsic to said matrix.
  • the matrix will have a residence time within the host organism which will vary.
  • the release of the active ingredient may also depend on its particle size and its dissolution rate.
  • the degree of crosslinking of the matrices, the concentrations and molecular weights of the polymers constituting the gel can participate in the control of the diffusion of the active ingredient through the host organism.
  • the matrix according to the present invention comprises one or more polymers chosen for example from hyaluronic acid, chondroitin sulfate, keratan, keratan sulfate, heparin, heparan sulfate, cellulose and its derivatives, chitosan , xanthans and alginates, proteins, or nucleic acids.
  • the matrix may also comprise one or more biocompatible polymers of natural origin chosen, for example, from a polymer that is not naturally present in humans, such as a cellulose derivative, a xanthan or an alginate, said polymer not naturally present in humans.
  • human is crosslinked with at least one polymer naturally present in humans selected from hyaluronic acid, chondroitin sulfate, keratan, keratan sulfate, heparin, heparan sulfate, proteins, or nucleic acids.
  • the invention is not limited to the aforementioned polymers. Polymers of different types and sizes can be used.
  • the matrix can be crosslinked. This technique is well known to those skilled in the art.
  • the matrix may be functionalized using a crosslinking agent which may be a bi or poly-functional molecule chosen, for example, from epoxides, epihalohydrins, or divinylsulfone.
  • the matrix according to the present invention may have highly crosslinked areas and less or not crosslinked areas, in order to control the kinetics of release of the active ingredient (s) of implantable or injectable gels.
  • the crosslinking of the matrix according to the invention does not disturb the dispersion.
  • the present invention now provides the possibility of making homogeneous a matrix containing active principles, active ingredients that are not directly soluble in a conventional type of matrix.
  • an amphiphilic or lipophilic pharmacologically active agent into a biopolymer gel has various advantages.
  • the therapeutic efficacy depends on the residence time of the pharmacologically active agent in the host organism to be treated.
  • a specific vector in this case a biocompatible alcohol
  • controlled functionalization that is to say a cross-linking and / or grafting
  • of the matrix allows gel remanence and release of the active ingredient (s) controlled, degradation / release profiles that can be adapted as a function of the target indication.
  • the progressive release of the pharmacologically active agent within said host organism no longer requires the need for repeated and binding administrations of the pharmacologically active agent for the patient.
  • the gel according to the present invention has the advantage of acting systemically or locally on the host organism to be treated.
  • HA hyaluronic acid
  • the functionalized biopolymer (s) by crosslinking or grafting
  • non-functionalized gels are prepared according to the techniques well known to those skilled in the art (see patents cited in US Pat. beginning of description).
  • CMC carboxymethylcellulose
  • gel A has a neutral pH, is isotonic and can be easily injected through a needle of diameter adapted to the indication and properties of the biopolymer matrix.
  • the gels A and B prepared according to the description given in Example 5 are placed in 1 ml glass syringes (10 syringes / gel).
  • the gel After homogenization with a spatula (10 min), the gel is in the form of a perfectly homogeneous suspension of the active ingredient in the biopolymer matrix.
  • the gel thus obtained has a neutral pH, and isotonic and can be easily injected through a needle of diameter adapted to the indication and properties of the biopolymer matrix.
  • Formulations tested - KENACORT® Delay diluted 1: 40: triamcinolone acetonide suspension (TA) diluted with water for injection
  • the HA / glycerol / TA formulation prepared according to the present invention, has a high anti-inflammatory activity (greater than 50% inhibition) throughout the test, which is not the case with the other formulations.
  • the combination according to the present invention induces an anti-inflammatory action of longer duration compared to
  • KENACORT® Delay diluted and TA / glycerol solution while the TA concentration is the same for these 3 formulations. It is also important to note that the standard deviations obtained in the case of the HA / glycerol / TA formulation are lower than for
  • KENACORT® diluted retard This is a proof that the better homogeneity of the TA in the HA / glycerol / TA formulation makes it possible to obtain more reproducible results from one animal to another, compared to the diluted KENACORT® Delay formulation.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un gel biocompatible à libération contrôlée d'un ou de plusieurs principes actifs lipophiles et/ou amphiphiles comportant une matrice à base d'un ou de plusieurs biopolymères fonctionnalisés ou non fonctionnalisés, dans lequel - dans une première étape, le ou les principes actifs lipophiles et/ou amphiphiles sont répartis de manière homogène, par dissolution dans un alcool biocompatible ou un mélange d'alcools biocompatibles, - dans une deuxième étape, le mélange homogène obtenu dans la première étape est mélangé à un gel biocompatible comportant une matrice de un ou plusieurs biopolymères fonctionnalisés ou non fonctionnalisés. Sont également décrits, les gels obtenus par le procédé de la présente invention et leur utilisation dans le domaine esthétique et thérapeutique.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D'UN GEL BIOCOMPATIBLE A LIBÉRATION CONTRÔLÉE D'UN OU DE PLUSIEURS PRINCIPES ACTIFS PEU SOLUBLES DANS L'EAU, GELS AINSI OBTENUS ET LEUR UTILISATION
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un gel biocompatible à libération contrôlée d'un ou de plusieurs principes actifs, le gel ainsi obtenu, ainsi que son utilisation dans le domaine thérapeutique et esthétique.
Les gels biocompatibles à base de biopolymères, aussi appelés polymères d'origine naturelle, tels que le collagène, l'acide hyaluronique, ou les dérivés cellulosiques présentent de nombreux débouchés, que ce soit dans le cas d'applications thérapeutiques ou dans un but cosmétique.
Ils sont notamment utilisés pour l'augmentation, la séparation tissulaire ou la supplémentation. Les domaines d'applications sont variés et bien connus de l'homme de l'art : par exemple en tant que matériaux de séparation tissulaire en chirurgie générale, urologie ou en tant que matériau de comblement en chirurgie réparatrice, dentaire, en ophtalmologie, ou en orthopédie. En dermatologie et en médecine esthétique, cette solution sert notamment pour le comblement des rides, le remodelage du visage, l'augmentation du volume des lèvres ou la réjuvénation de la peau du visage. Un matériau biologiquement dégradable désigne un polymère éventuellement fonctionnalisé, qui sera progressivement résorbé par l'organisme dans lequel il a été injecté ou implanté (par incision), via les mécanismes naturels d'élimination (réactions mécaniques, chimiques et biochimiques induites par cet organisme). De plus, il est parfaitement toléré par les cellules de l'organisme hôte après son injection/implantation et ne provoque pas d'effets indésirables car il est non reconnu comme corps étranger.
Selon l'art antérieur, il est possible, soit dans le but de retarder la dégradation de la matrice (ou gel), soit pour permettre une libération contrôlée d'un principe actif, d'introduire au sein d'une matrice des ingrédients divers.
Une matrice selon la présente invention désigne un gel constitué d'un ou de plusieurs polymères d'origine naturelle fonctionnalisé ou non fonctionnalisé. Ce gel peut être fonctionnalisé par greffage ou par réticulation selon des techniques bien connues de l'homme de l'art, (voir par exemple les brevets ou demande de brevets US4973683, EP1303542, EP0939086, EP0839159, US4716154, US5676964, US6703444, US4605691, EP0272300, EP1611160, EP0408731).
Toutefois, il est aussi possible d'envisager une matrice doublement fonctionnalisée, par réticulation et par greffage (voir demande de brevet Antéis, PCT/FR/2004/002052).
Divers principes actifs ont déjà été introduits dans des matrices à base de biopolymères (appelées par la suite matrices de type classique) avec plus ou moins de succès et selon différentes méthodes d'administration.
Usuellement, les gels biocompatibles utilisés pour le comblement ou la séparation tissulaire sont composés à 80% ou plus d'eau pour les formes injectables. Dans le cas des gels non injectables, tel que les films, les billes ou gels plus « pâteux » (plus épais et non injectable par une aiguille hypodermique), la quantité d'eau est variable selon le produit souhaité. Les gels sous forme injectable présentent souvent un caractère hydrophile très important. Une substance hydrophile correspond à toute substance qui absorbe ou présente une forte affinité pour l'eau, ou qui s'y dissout facilement. Une substance est dite hydrophobe ou lipophile quand elle est soluble dans les corps gras, mais insoluble dans l'eau. Une substance amphiphile possède une affinité pour l'eau et une affinité pour les corps gras, chacune de ces affinités pouvant être variable. Ainsi, dans le but de retarder la dégradation de la matrice par les radicaux libres, une molécule possédant des propriétés anti-oxydantes peut être dispersée dans celle-ci.
Il est connu de l'état de la technique qu'un anti-radicalaire qui s'intègre aisément au sein d'une matrice à base de biopolymères est la vitamine C. Ceci s'explique par le fait que cette vitamine grâce à son caractère hydrophile s'intègre facilement par exemple au sein d'une matrice injectable très hydrophile. Toutefois, cette dernière exprime des propriétés pro-oxydantes au sein d'une telle matrice. En effet, elle provoque elle-même la dégradation de ladite matrice et ceci assez rapidement. Les propriétés anti-oxydantes de la vitamine C ne peuvent donc pas venir se conjuguer à l'action de la matrice, notamment pour éviter l'oxydation des macromolécules organiques ou encore pour capter les radicaux libres. Au contraire, certaines molécules, comme la vitamine A ou encore la vitamine E et le Trolox® (acide 6-hydroxy-2,5,7,8- tétraméthylchromane-2-carboxylique) sont des molécules qui par leur capacité anti-radicalaires peuvent augmenter la durée de vie de ladite matrice. Toutefois, ces molécules ne se répartissent pas facilement au sein d'une matrice hydrophile du fait de leur caractère hydrophobe ou amphiphile et le gel final n'est pas homogène.
En effet, la vitamine E, qui possède de nombreux avantages (action anti-oxydante), pourrait être dispersée dans une matrice, afin d'être libérée et d'agir progressivement au sein de l'organisme hôte. Toutefois, du fait de son caractère hydrophobe, donc de son peu d'affinité pour une matrice hydrophile, la vitamine E, contrairement à la vitamine C, est difficilement incorporable au sein d'une matrice hydrophile. La répartition du principe actif résultant du mélange principe actif hydrophobe dans une matrice hydrophile sera par conséquent hétérogène.
Il s'est ainsi avéré que certains principes actifs ne s'intègrent pas de façon homogène et/ou ne sont pas très solubles au sein d'une matrice, notamment les molécules lipophiles ou amphiphiles. Des suspensions de principes actifs dont la concentration peut varier de façon non négligeable au sein de la matrice sont alors obtenues.
En effet, de nombreux principes actifs lipophiles ou amphiphiles, tel que le Trolox® (acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchromane-2- carboxylique) forment des « grumeaux » lorsqu'ils sont directement mélangés avec une matrice de type classique. Ainsi, ces principes actifs ne s'intègrent pas de façon homogène dans un gel lorsqu'ils sont mélangés directement avec ledit gel.
Or, il est indispensable d'obtenir un gel homogène. Il a été observé que de nombreuses suspensions injectables (par exemple Kenacort®, Diprostène®) ne peuvent être injectées qu'après agitation. Or, un gel homogène prêt à l'emploi permet de supprimer l'agitation de la suspension et ainsi de réduire les risques liés à une mauvaise homogénéisation du produit à injecter. Aussi bien dans le cas d'un gel injectable que d'un gel implantable, l'homogénéité est importante pour une meilleure maîtrise de la concentration et du profil de libération des principes actifs intégrés dans ledit gel. De plus l'homogénéité est importante dans le cas de gel injectable pour l'acte d'injection. Le gel doit pouvoir en effet s'éjecter au travers d'une aiguille hypodermique (par exemple de type 27 G) de manière aisée, afin d'injecter le gel de façon ciblée. L'invention a pour but de proposer une matrice qui évite tout ou partie des inconvénients précités.
A cet effet, l'invention concerne un procédé de préparation d'un gel biocompatible à libération contrôlée d'un ou de plusieurs principes actifs lipophiles et/ou amphiphiles comportant une matrice à base d'un ou de plusieurs biopolymères fonctionnalisés ou non fonctionnalisés, caractérisé en ce que :
- dans une première étape, le ou les principes actifs lipophiles et/ou amphiphiles sont répartis de manière homogène, par dissolution , dans un alcool biocompatible ou un mélange d'alcools biocompatibles
- dans une deuxième étape, le mélange homogène obtenu dans la première étape est mélangé à un gel biocompatible comportant une matrice de un ou plusieurs biopolymères fonctionnalisés ou non fonctionnalisés.
Le gel biocompatible ainsi préparé présente l'avantage de contenir de façon homogène un ou plusieurs principes actifs lipophiles et/ou amphiphiles dans une matrice hydrophile selon l'art antérieur (de type classique). Ces principes actifs peuvent être des anti-radicalaires, en particulier des analogues de. l'alpha-tocophérol, et plus particulièrement le Trolox® (l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchromane-2- carboxylique) sous forme d'acide ou de ses dérivés sous forme de sels, ou encore des anti-inflammatoires par exemple de la famille des corticostéroïdes comme les dérivé de la triamcinolone, et plus particulièrement la triamcinolone acétonide (9 alpha-fluoro-11 bêta,21- dihydroxy- 16 alpha, 17 alpha-isopropylidènedioxyprègna- 1 ,4-diène-3 ,20- dione). Le ou les principes actifs en question vont ainsi retarder la dégradation et/ou accentuer l'activité thérapeutique de la matrice.
Par gel à libération contrôlée, on définit une formulation permettant de moduler le profil de libération d'un principe actif et d'éventuellement de réduire ou d'éviter un effet « burst ».
Selon un premier mode de réalisation, lors de la première étape, le ou les principes actifs amphiphiles et/ou lipophiles sont répartis de manière homogène, par dissolution totale dans un alcool biocompatible ou un mélange d'alcools biocompatibles.
La dissolution totale d'un principe actif correspond à la dissolution de ce principe actif dans un alcool ou plusieurs alcools de sorte que le mélange obtenu présente des particules plus petites ou égales à 1 micron.
Selon un second mode de réalisation, lors de la première étape, le ou les principes actifs lipophiles et/ou amphiphiles sont répartis de manière homogène, par dissolution au moins partielle et mise en suspension dans un alcool biocompatible ou un mélange d'alcools biocompatibles.
La dissolution partielle d'un principe actif correspond à la dissolution partielle de ce principe actif dans un alcool ou plusieurs alcools de sorte que le mélange obtenu présente de particules plus grandes que 1 micron. Ce mélange ainsi obtenu forme une suspension.
De manière avantageuse, l'alcool biocompatible est pharmacologiquement actif.
De préférence, l'alcool biocompatible est le glycérol et/ou le propylène glycol et/ou le polyéthyléneglycol ou un de ses dérivés.
Avantageusement, le ou les principes actifs lipophiles et/ou amphiphiles utilisés dans ledit procédé sont choisis parmi : les hormones, les facteurs angiogéniques, les facteurs de croissance, les gènes, les anesthésiques, les anti-mitotiques, les anti-inflammatoires stéroïdiens, les anti-radicalaires, les vitamines, les anti-histaminiques ou tous autres agents pharmacologiquement actifs dispersés.
Préférentiellement, le ou les principes actifs lipophiles et/ou amphiphiles utilisés dans ledit procédé sont choisis parmi : les antiinflammatoires de la famille des corticostéroïdes, tels que le (9 alpha- fluoro-11 bêta,21-dihydroxy-16 alpha, 17 alpha-isopropylidène- dioxyprègna-l,4-diène-3,20-dione) et/ou les anti-radicalaires, tels que l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchromane-2-carboxylique, la vitamine E et leurs sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables.
Selon une caractéristique de l'invention, le ou les biopolymères sont choisis parmi : l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate, le kératane, le kératane sulfate, l'héparine, l'héparane sulfate, la cellulose et ses dérivés, le chitosane, les xanthanes et les alginates, les protéines, ou les acides nucléiques et leurs sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables.. De manière avantageuse, le gel fonctionnalisé est obtenu à partir de biopolymères réticulés et/ou greffés.
La présente invention a également pour objet un gel biocompatible à libération contrôlée d'un ou de plusieurs principes actifs lipophiles ou amphiphiles, obtenu par le procédé de préparation selon l'une des caractéristiques ci-dessus.
De préférence, l'alcool biocompatible est pharmacologiquement actif. Plus particulièrement, l'alcool biocompatible est le glycérol et/ou le propylène glycol et/ou le polyéthylèneglycol ou un de ses dérivés.
Avantageusement, le ou les principes actifs lipophiles ou amphiphiles utilisés sont choisis parmi les hormones, les facteurs angiogéniques, les facteurs de croissance, les gènes, les anesthésiques, les anti-mitotiques, les anti-inflammatoires stéroïdiens, les anti- radicalaires, les vitamines, les anti-histaminiques, et leurs sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables.
Selon une caractéristique de l'invention, le ou les principes actifs lipophiles ou amphiphiles utilisés sont choisis parmi les anti- inflammatoires de la famille des corticostéroïdes, tels que le (9 alpha- fluoro-11 bêta,21-dihydroxy-16 alpha, 17 alpha- isopropylidènedioxyprègna-l,4-diène-3,20-dione) et/ou les anti- radicalaires, tels que l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchromane-2- carboxylique, ou la vitamine E, et leurs sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables.
Préférentiellement, le gel présente des taux de réticulation avec des zones très réticulées et des zones moins ou pas réticulées, ces différents taux de réticulation permettant d'obtenir des cinétiques de libération contrôlée de principe(s) actif(s). Une fonctionnalisation contrôlée de la matrice, obtenue par réticulation et/ou par greffage, permet d'obtenir une rémanence du gel et une libération du ou des principes actifs contrôlée, ainsi que des profils de dégradation/libération adaptables en fonction de l'indication cible et/ou de l'effet désiré. De manière avantageuse, le gel est injectable ou implantable.
De préférence, le gel à libération contrôlée comprend :
- de 0.01 à 100 mg/ml (masse/volume total) de triamcinolone acétonide et/ou de bétaméthasone,
-. de 1 à 50 mg/ml (masse/volume total) de glycérol, -. de l'acide hyaluronique de masse moléculaire de 0,1 à 100 x
106Da.
Concentration en acide hyaluronique de 1 à 50 mg/ml(masse/volume total) Plus particulièrement, le gel à libération contrôlée comprend :
-. de 1 à 50 mg/ml(masse/volume total) de triamcinolone acétonide et/ou de bétaméthasone, -. de 15 à 25 mg/ml (masse/volume total) de glycérol,
-. de l'acide hyaluronique de masse moléculaire de 2 à 3 XlO6Da.
Concentration en acide hyaluronique de 10 à 25 mg/ml(masse/volume total)
Avantageusement, l'acide hyaluronique est réticulé à l'aide d'un biépoxyde utilisé en quantité allant jusqu'à 15 % (masse/masse)
De manière préférée, le gel à libération contrôlée est appliqué pour séparer, remplacer, combler, ou supplémenter des tissus biologiques. La présente invention a également pour but l'utilisation du gel à libération contrôlée selon l'une des caractéristiques précédentes, dans laquelle l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchromane-2-carboxylique est appliqué dans le domaine de la dermatologie, ophtalmologie ou rhumatologie, notamment pour ses activités anti-radicalaires. De préférence, la triamcinolone acétonide est appliquée dans le domaine de la rhumatologie, de l'ophtalmologie ou dans le traitement des rhinites allergiques.
L'invention a également pour objet un gel à libération conrôlée de principe actif, appliqué pour séparer, remplacer, combler ou supplémenter des tissus tout en diffusant un ou plusieurs principes actifs.
La présente invention concerne également une méthode de traitement, caractérisée en ce qu'un gel à libération contrôlée selon l'une des caractéristiques précédentes, est injecté dans un tissu biologique de manière à libérer une substance thérapeutique et/ou à séparer, remplacer, combler ou supplémenter ledit tissu biologique.
La figure 1 est un diagramme comparant l'activité anti- inflammatoire d'une formulation contenant de la triamcinolone acétonide selon l'invention et d'autres formulations. La combinaison selon la présente invention induit une action anti-inflammatoire de plus longue durée par rapport aux autres formulations. L'invention sera mieux comprise, et d'autres buts, détails, caractéristiques et avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement au cours de la description explicative détaillée qui va suivre, d'un mode de réalisation de l'invention donné à titre purement illustratif et non limitatif.
Tel qu'indiqué précédemment, le gel biocompatible selon la présente invention comporte une fraction d'alcool biocompatible, l'alcool biocompatible jouant ici un double rôle, celui de vecteur d'un ou de plusieurs principes actifs au sein d'un gel et de molécule pharmacologiquement active. Un vecteur est un composé qui véhicule le principe actif sans toutefois qu'ici le terme vecteur soit utilisé au sens ciblage d'un tissu biologique donné.
Il a en effet été trouvé de façon surprenante que les principes actifs lipophiles ou amphiphiles qui ne s'intégraient pas de façon homogène dans une matrice de type classique, pouvaient dans certains cas être répartis de manière homogène préalablement dans un alcool biocompatible, un gel homogène étant par la suite obtenu en intégrant ce prémélange principes actifs/alcool biocompatible avec ladite matrice.
Ces principes actifs amphiphiles ou lipophiles peuvent être tous agents pharmacologiquement actifs choisis par exemple parmi les hormones, les facteurs angiogéniques, les facteurs de croissance, les gènes, les protéines ostéogéniques, les anesthésiques, les anti-mitotiques, les anti-inflammatoires, les anti-radicalaires, les vitamines, les anti- histaminiques. Par exemple, les principes actifs lipophiles ou amphiphiles qui ne s'intègrent pas facilement de façOn homogène dans une matrice hydrophile sont certains anti-radicalaires ou des anti-inflammatoires de la famille des corticostéroïdes.
Il est écrit dans l'état de la technique que le Trolox® est soluble dans l'eau. Or, après des tests effectués par l'inventeur, il s'est avéré que le Trolox® n'est pas soluble dans l'eau aux concentrations cibles pour les indications souhaitées. Par contre, l'inventeur a trouvé de façon surprenante que cette molécule pouvait être intégrée de façon homogène dans une matrice hydrophile à visée thérapeutique via, dans une première étape la dissolution au moins partiellement dans un alcool biocompatible ou un mélange d'alcools biocompatibles comme le glycérol, la partie non dissoute formant une suspension homogène dans cet alcool ou ce mélange d'alcools. L'intérêt d'intégrer une telle molécule dans un gel est multiple. Le Trolox®, molécule amphiphile, présente en effet des propriétés similaires à celle de la vitamine E. Le Trolox® est en effet un anti- radicalaire reconnu, capable de neutraliser ou de réduire les dommages causés par les radicaux libres dans l'organisme. Son action est donc- importante et permet par exemple, conjuguée à celle d'un gel de comblement ou de séparation tissulaire, d'éviter l'oxydation des macromolécules organiques en captant les radicaux libres.
Ainsi, l'intégration d'une telle molécule au sein d'une matrice via un alcool biocompatible présente de nombreux avantages. La molécule va en effet se diffuser à partir de la matrice afin d'agir sur l'organisme hôte. Le système matrice/alcool/principe actif offre ainsi de nouvelles solutions thérapeutiques dans de nombreuses indications, notamment dans les domaines : - De la dermatologie pour lutter contre le vieillissement du tissu cutané grâce à l'activité du Trolox® conjuguée à celle du glycérol en tant qu'antiseptique.
- De l'ophtalmologie pour la chirurgie de la cataracte ou de la vitré supplémentation. Dans le présent cas, le gel de la présente invention permet d'obtenir des gels transparents et « optiquement homogènes ».
- Ou encore, dans le domaine de la rhumatologie via injections intra-articulaires, peri-articulaires ou dans les parties molles.
D'une façon tout aussi surprenante, il a été trouvé que des antiinflammatoires tels que la triamcinolone acétonide, qui est une substance hydrophobe, se répartissait de façon uniforme dans un alcool biocompatible, tel que le glycérol (qui est très hydrophile). Il n'était pas ainsi évident pour l'homme du métier que le présent hydrophobe (la triamcinolone acétonide) se répartirait uniformément dans un alcool très hydrophile. Ainsi, le choix d'un tel vecteur afin d'introduire ledit principe actif dans une matrice de type classique de façon homogène, n'était pas évident. De plus, grâce à ce procédé il est ainsi possible d'associer l'activité thérapeutique du principe actif et du gel et même dans certains cas de bénéficier d'un effet synergique de l'association du principe actif et du gel, tel que par exemple l'intégration de façon homogène d'un corticostéroïde dans une matrice à base de polysaccharide(s), le corticostéroïde jouant le rôle d'anti-inflammatoire et protégeant le gel de la dégradation, le gel permettant d'une part la libération contrôlée du principe actif, et d'autre part une action de viscosupplémentation (lubrification de l'articulation et absorption des chocs).
L'inconvénient majeur des anti-inflammatoires est de provoquer une mauvaise tolérance digestive, liée à leur action hémorragique sur la muqueuse gastrique, qui est souvent proportionnelle à leur activité.
Ainsi, l'incorporation de l' anti-inflammatoire directement dans le gel permet la diffusion contrôlée, suivant que la matrice est fortement ou faiblement fonctionnalisée, de ce principe actif directement dans la zone à traiter, tout en évitant l'inconvénient précité. Le gel de la présente invention permet donc une action pharmacologique ciblée, optimisée, tout en réduisant les effets secondaires.
Par exemple, l'adjonction de triamcinolone acétonide au sein d'une matrice selon la présente invention permet en une seule application de libérer durant le temps de résidence de la matrice, disposée au sein du tissu cible, et sans risque d'irritation, l'anti- inflammatoire afin par exemple de lutter contre les maladies rhumatologiques telles que les arthrites
Ainsi, de façon inattendue, les alcools biocompatibles se sont avérés être de bons vecteurs pour de nombreux principes actifs aussi bien amphiphiles qu'hydrophobes qui ne se répartissaient pas directement de façon homogène dans une matrice de type classique.
Il est évident pour l'homme du métier que la présente invention ne se limite pas aux exemples cités (Trolox® et la triamcinolone acétonide), et que d'autres molécules non hydrophiles ou amphiphiles peuvent être réparties uniformément dans un alcool biocompatible ou un mélange d'alcools biocompatibles afin d'obtenir une matrice homogène.
Comme susmentionné, l'alcool biocompatible selon la présente invention permet d'intégrer le ou les principes actifs au sein de la matrice. Il joue ici un double rôle, celui de vecteur d'un ou de plusieurs principes actifs au sein d'un gel et celui de molécule pharmacologiquement active.
L'homme du métier saura d'ailleurs déterminer la quantité efficace et non excessive de quantité d'alcool biocompatible nécessaire pour dissoudre le ou les principes actifs. Comme l'illustrent les exemples ci-dessous, une quantité d'alcool biocompatible de l'ordre de 25/1 à 1/1
(m/m) par rapport à la quantité de principe actif suffit généralement.
Les alcools biocompatibles présentant en outre une activité pharmacologique sont privilégiés. Ces alcools peuvent être le glycérol ou le propylène glycol ou le polyéthylèneglycol et ses dérivés, seuls ou en mélange. Ces derniers possèdent diverses propriétés intéressantes utiles dans le cadre des gels biocompatibles.
- Tout d'abord, certains de ces alcools biocompatibles présentent des propriétés antiseptiques, ce qui permet de réduire le risque d'infections. Ce risque n'est pas négligeable lors d'un traitement de réjuvénation du tissu cutané par exemple, compte tenu du nombre important d'injections pratiquées au niveau du visage, du décolleté, du cou ou des mains. - De plus, un alcool biocompatible tel que le glycérol participe à la restructuration de la peau (hydratants) et à la maturation des cellules du tissu cible.
- De plus, certains alcools biocompatibles comme le glycérol ont une propriété antioxydante permettant de protéger le gel contre les radicaux libres et ainsi retarder la dégradation du gel.
- Enfin, du fait de leur biocompatibilité, ces alcools biocompatibles n'ont pas besoin d'être enlevés du gel à libération contrôlée, contrairement à d'autres vecteurs qui ne présentent pas cette biotolérance. Dans ce cas, la propriété de l'alcool biocompatible vecteur de principes actifs lipophiles ou amphiphiles dans une matrice hydrophile se conjugue avec les propriétés inhérentes à cet alcool.
Il est cependant évident que l'invention ne se limite pas au glycérol et que d'autres alcools peuvent être utilisés tels que par exemple le propylène glycol ou le polyéthylène glycol et ses dérivés.
Un autre but de l'invention est de permettre une libération contrôlée du principe actif à partir de la matrice selon l'invention. Cette libération est fonction de divers paramètres intrinsèques à ladite matrice. Suivant en effet le degré de réticulation de la matrice mais aussi des poids moléculaires et la concentration des biopolymères formant cette matrice, la matrice aura un temps de résidence au sein de l'organisme hôte qui va varier.
Il est connu de l'homme de l'art qu'afin d'augmenter la rémanence de la matrice, la tendance est d'utiliser des polymères de haut poids moléculaire et/ou d'augmenter la concentration en polymères et/ou d'augmenter le degré de réticulation. Or, une variation de la rémanence de la matrice au sein de l'organisme hôte peut être un paramètre de modification de la cinétique de libération du principe actif. Au contraire, si la matrice est peu fonctionnalisée, c'est à dire non protégée par réticulation ou par greffage, celle-ci sera davantage soumise aux attaques chimiques et biochimiques induits par l'organisme hôte
(reconnaissance enzymatique). Par conséquent, la cinétique de libération du principe actif au sein de cet organisme hôte pourra être plus rapide.
La libération du principe actif peut également dépendre de sa granulométrie et de sa vitesse de dissolution.
Ainsi, les degrés de réticulation des matrices, les concentrations et poids moléculaires des polymères constituant le gel peuvent participer au contrôle de la diffusion du principe actif à travers l'organisme hôte.
Ainsi, la matrice selon la présente invention comprend un ou plusieurs polymères choisis par exemple parmi l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate, le kératane, le kératane sulfate, l'héparine, l'héparane sulfate, la cellulose et ses dérivés, le chitosane, les xanthanes et les alginates, les protéines, ou les acides nucléiques.
La matrice peut comprendre également un ou plusieurs polymères biocompatibles d'origine naturelle choisis par exemple parmi un polymère non naturellement présent chez l'être humain tel qu'un dérivé cellulosique, un xanthane ou un alginate, ledit polymère non naturellement présent chez l'être humain est réticulé avec au moins un polymère naturellement présent chez l'être humain choisi parmi l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate, le kératane, le kératane sulfate, l'héparine, l'héparane sulfate, les protéines, ou les acides nucléiques.
Toutefois, l'invention ne se limite pas aux polymères susmentionnés. Des polymères de nature et de taille différentes peuvent être utilisés.
La matrice peut être réticulée. Cette technique est bien connue de l'homme de l'art. Par exemple, la matrice peut être fonctionnalisée à l'aide d'un réticulant qui peut être une molécule bi ou poly-fonctionnelle choisie par exemple parmi les époxydes, les épihalohydrines, ou la divinylsulfone.
En outre, la matrice selon la présente invention peut présenter des zones très réticulées et des zones moins ou pas réticulées, afin de contrôler la cinétique de libération du ou des principes actifs de gels implantables ou injectables.
Par ailleurs, comme le montrent les exemples ci-dessous, la réticulation de la matrice selon l'invention ne perturbe pas la dispersion du prémélange principe actif/alcool biocompatible au sein de la matrice afin de former un gel homogène.
La présente invention fournit désormais la possibilité de rendre homogène une matrice contenant des principes actifs, principes actifs qui ne sont pas directement solubles dans une matrice de type classique.
L'introduction d'un agent pharmacologiquement actif amphiphile ou lipophile dans un gel à base de biopolymères présente divers avantages. Dans de nombreuses maladies, l'efficacité thérapeutique dépend en effet du temps de résidence de l'agent pharmacologiquement actif au sein de l'organisme hôte à traiter. Ainsi, le fait de pouvoir désormais introduire ces agents au sein d'une matrice classique grâce à un vecteur spécifique, en l'occurrence, un alcool biocompatible, permet d'obtenir un effet ciblé, optimisé, et prolongé de ce principe actif au sein de l'organisme tout en limitant d'éventuels effets secondaires. II est possible en outre en fonction du temps d'action de l'agent pharmacologiquement actif introduit suivant la maladie à traiter, de régler la rémanence du gel pour un effet plus ou moins prolongé, par exemple de quelques heures à quelques mois. En effet, une fonctionnalisation (c'est-à-dire une réticulation et/ou un greffage) contrôlée de la matrice permet une rémanence du gel et une libération du ou des principes actifs contrôlée, des profils de dégradation/libération adaptables en fonction de l'indication cible.
La libération progressive de l'agent pharmacologiquement actif au sein dudit organisme hôte ne nécessite plus le besoin d'administrations répétées et contraignantes de l'agent pharmacologiquement actif pour le patient.
Il est également possible en fonction des besoins désirés d'augmenter les doses de l'agent pharmacologiquement actif au sein du gel ou au contraire de limiter cette dose tout en ayant le même effet car cet effet peut être ciblé. Par ailleurs, le gel selon la présente invention présente l'avantage d'agir de façon systémique ou locale sur l'organisme hôte à traiter.
A titre illustratif, on donne ci-dessous quelques compositions de gel que l'on peut préparer selon l'invention. L'abréviation « HA », utilisée ci-après, désigne l'acide hyaluronique. Gel à base de HA/glycérol/triamcinolone acétonide
Un gel biocompatible composé d'acide hyaluronique à raison de 1 - à 50 mg/ml (masse/volume total de gel) ; préférentiellement de 10 à 25mg/ml, de glycérol à raison de 1 - 50 mg/ml (masse/volume total), préférentiellement de 15 à 25 mg/ml, de triamcinolone acétonide à raison de 0,01 à 100 mg/ml (masse/volume total);ρréférentiellement : 1 à 50 mg/ml, convient pour la présente invention.
Gel à base de HA/glycérol/bétaméthasone Un gel biocompatible composé d'acide hyaluronique à raison de 1 à 50mg/ml (masse/volume total de gel) ; préférentiellement de 10 à 25mg/ml , de glycérol à raison de 1 à 50mg/ml (masse/volume), préférentiellement de 15 à 25mg/ml, de bétaméthasone à raison de 0,01 à lOOmg/ml (masse/volume) ; préférentiellement : 1 à 50mg/ml, convient également pour la présente invention.
Exemples
Des exemples sont proposés afin d'illustrer l'invention, mais ne sont nullement limitatifs de ladite invention.
Pour les exemples ci-dessous, les gels à base de biopolymère(s) fonctionnalisé(s) (par réticulation ou greffage) et non fonctionnalisé sont préparés selon les techniques bien connues de l'homme de l'art (cf. brevets cités en début de description).
Exemple 1 :
1 g d'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchromane-2- carboxylique (Trolox®) est mis en présence de 10 g d'un gel à base d'acide hyaluronique (MM = 2,5x106 Da) non réticulé à 20 mg/ml. Le tout est mélangé à l'aide d'une spatule (10 min). On obtient alors un gel avec des grumeaux (agrégats) de Trolox® répartis de façon hétérogène dans le gel.
Cependant, si préalablement à l'introduction dans 10 g de gel à base d'acide hyaluronique (MM = 2,5x106 Da) non réticulé à 20 mg/ml, Ig de Trolox® est dissous dans 5 g de glycérol, on obtient alors un gel blanc homogène. La même opération est effectuée, mais cette fois-ci, le mélange Trolox®/Glycérol est intégré à un gel à base d'acide hyaluronique (MM = 2,5XlO6Da) à 20 mg/ml réticulé à 6% (masse/masse) à l'aide du BDDE. La réticulation de l'acide hyaluronique ne perturbe en rien la dispersion du mélange Trolox®/glycérol de façon homogène dans la matrice.
Exemple 2 : (comparatif)
On prépare un mélange de 10 g de gel à base d'acide hyaluronique (MM = 2,5 xl O6 Da) non réticulé à 20 mg/ml et Ig de Trolox® comme dans la première partie de l'exemple 1. Puis on ajoute 5 g de glycérol à ce système biphasique contenant des grumeaux de Trolox®: après homogénéisation à la spatule (10 min), on ne constate aucune amélioration de la répartition du Trolox® dans le gel (le gel n'est pas homogène).
Exemple 3 :
0,2 g de triamcinolone acétonide, corticostéroïde insoluble en milieu aqueux, est mélangé à la spatule (10 min) à 10 g d'un gel à base d'acide hyaluronique (HA : MM = 2x106 Da, 16 mg/ml) et de carboxyméthylcellulose (CMC : MM = 3xlO5 Da, 4 mg/ml) réticulé à 8% (masse/masse) à l'aide du BDDE. Il est dans ce cas impossible d'obtenir une suspension homogène de cet anti-inflammatoire au sein de la matrice biopolymères. Mais si 0,2 g de triamcinolone acétonide est préalablement dissous dans 2 g de glycérol, on obtient alors une matrice à base d'acide hyaluronique et de carboxyméthylcellulose réticulé contenant en son sein une concentration homogène de l' anti-inflammatoire.
Exemple 4 :
0,2 g de triamcinolone acétonide, corticostéroïde insoluble en milieu aqueux, est mélangé à la spatule à 5 g de polyéthylène glycol 200, puis le tout est mélangé à la spatule (10 min) à 10 g d'un gel à base d'acide hyaluronique (MM = 2χlO6 Da) réticulé à 7,5% (masse/masse) à l'aide du BDDE. On obtient alors un gel homogène blanc. Exemple 5 :
10 mg de triamcinolone acétonide, cortisostéroïde insoluble en milieu aqueux, est dissous dans 200 mg de glycérol. Ce mélange est ensuite ajouté à 10 g d'un gel à base d'acide hyaluronique (MM = 2,5 x 106 Da) non réticulé à 18 mg/ml. Après homogénéisation à la spatule
(10 min), le gel se présente sous la forme d'une suspension parfaitement homogène du principe actif au sein de la matrice biopolymère. Le gel ainsi obtenu (= gel A) possède un pH neutre, est isotonique et peut être injecté facilement à travers une aiguille de diamètre adapté à l'indication et aux propriétés de la matrice biopolymère.
Si le principe actif est ajouté directement dans le gel, on constate la présence d'agrégats de principe actif dans le gel (= gel B).
Exemple 6 : (étude de l'homogénéité)
Description du test :
- Les gels A et B préparés selon la description donnée dans l'exemple 5 sont mis en seringues verre BD de 1 ml (10 seringues/gel).
- Un dosage (par HPLC) de la triamcinolone acétonide dans un gel à base d'acide hyaluronique est réalisée sur les 10 seringues du gel A et les 10 seringues du gel B
- Un coefficient de variation (CV = écart-type / moyenne) est calculé sur les 10 mesures obtenues pour chaque gel
Résultats :
- Coefficient de variation CV pour le gel A = 2,3%
- Coefficient de variation CV pour le gel B = 48%
Contrairement au gel B, l'écart-type mesuré pour le gel A est très faible.
Par conséquent, ce test démontre que contrairement au gel B (incorporation direct du principe actif dans le gel), la triamcinolone acétonide est en suspension homogène dans le gel A (gel préparé selon la présente invention).
Exemple 7 :
200 mg de triamcinolone acétonide est dissous dans 200 mg de glycérol. Ce mélange est ensuite ajouté à 10g d'un gel à base d'acide hyaluronique (MM = 2xlO6 Da) à 24 mg/ml, réticulé à 8% (masse/masse) à l'aide du BDDE. Après homogénéisation à la spatule (10 min), le gel se présente sous la forme d'une suspension parfaitement homogène du principe actif au sein de la matrice biopolymère réticulé. Le gel ainsi obtenu possède un pH neutre, est isotonique et peut être injecté facilement à travers une aiguille de diamètre adapté à l'indication et aux propriétés de la matrice biopolymère.
Si le principe actif est ajouté directement dans le gel, on constate la présence d'agrégats de principe actif dans le gel (principe actif non homogène dans le gel).
Exemple 8 :
10 mg de bétaméthasone diproprionate, cortisostéroïde insoluble en milieu aqueux, est dissous dans 200 mg de propylène glycol. Ce mélange est ensuite ajouté à 10 g d'un gel à base d'acide hyaluronique (MM = 2,5xlO6 Da) non réticulé à 18 mg/ml. Après homogénéisation à la spatule (10 min), le gel se présente sous la forme d'une suspension parfaitement homogène du principe actif au sein de la matrice biopolymère. Le gel ainsi obtenu possède un pH neutre, est isotonique et peut être injecté facilement à travers une aiguille de diamètre adapté à l'indication et aux propriétés de la matrice biopolymère.
Si le principe actif est ajouté directement dans un gel, on constate la présence d'agrégats de principe actif dans le gel (principe actif non homogène dans le gel).
Exemple 9 :
60 mg de bétaméthasone est dissous dans 200 mg de propylène glycol. Ce mélange est ensuite ajouté à 10 g d'un gel à base d'acide hyaluronique (HA : MM = 2x106 Da, 17 mg/ml) et d'héparine (MM = 12000 Da, 3 mg/ml) réticulé à 8% (masse/masse) à l'aide du BDDE. Après homogénéisation à la spatule (10 min), le gel se présente sous la forme d'une suspension parfaitement homogène du principe actif au sein de la matrice biopolymères. Le gel ainsi obtenu possède un pH neutre, est isotonique et peut être injecté facilement à travers une aiguille de diamètre adapté à l'indication et aux propriétés de la matrice biopolymères. Si le principe actif est ajouté directement dans le gel, on constate la présence d'agrégats de principe actif dans le gel (principe actif non homogène dans le gel).
Exemple 10 :
10 mg de triamcinolone acétonide est dissous dans 90 mg de glycérol. Ce mélange est ensuite ajouté à 9,9g d'un gel à base de HA (MM = 2,5XlO6Da) non réticulé à 13,8 mg/g.
Après homogénéisation à la spatule (10 min), le gel se présente sous la forme d'une suspension parfaitement homogène du principe actif au sein de la matrice biopolymère. Le gel ainsi obtenu possède un pH neutre, et isotonique et peut être injecté facilement à travers une aiguille de diamètre adapté à l'indication et aux propriétés de la matrice biopolymère.
Exemple 11 : (Test chez l'animal)
Description du test :
- Création d'une inflammation dans la patte de rats induite par l'injection d'une solution de carraghénine à 1%
- Injection en sous-cutanée de 4 formulations anti-inflammatoires dont une formulation préparée selon la présente invention (6 rats par formulation / volume injecté pour chaque formulation dans la patte des rats = 0,1 ml) - Mesure du pourcentage d'inhibition de l'inflammation relative à chaque formulation par pléthysmographie, c'est-à-dire par mesure du volume de l'empreinte de la patte au cours du temps (24 heures)
Formulations testées : - KENACORT® Retard dilué au l/40ème : suspension injectable de triamcinolone acétonide (TA) dilué avec de l'eau pour préparation injectable
- Solution d'acide hyaluronique (HA) à 13,8 mg/ml (MM = 2,5xlO6Da)
- Solution glycérol/TA (TA = 1 mg/ml) - Solution HA/glycérol/TA (TA = 1 mg/ml): formulation préparée selon la présente invention (formulation de l'exemple 10) Résultats : (Cf. figure 1)
La formulation HA/glycérol/TA, préparée selon la présente invention, possède une activité anti-inflammatoire élevée (supérieure à 50% d'inhibition) tout au long de l'essai, ce qui n'est pas le cas des autres formulations.
Par conséquent, la combinaison selon la présente invention induit une action anti-inflammatoire de plus longue durée par rapport à
KENACORT® Retard dilué et à la solution TA/glycérol alors que la concentration en TA est la même pour ces 3 formulations. II est également important de noter que les écart-types obtenus dans le cas de la formulation HA/glycérol/TA sont plus faibles que pour
KENACORT® Retard dilué. Ceci est une preuve que la meilleure homogénéité de la TA dans la formulation HA/glycérol/TA permet l'obtention de résultats plus reproductibles d'un animal à un autre, par rapport à la formulation KENACORT® Retard dilué.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un gel biocompatible à libération contrôlée d'un ou de plusieurs principes actifs lipophiles et/ou amphiphiles, peu ou difficilement solubles dans l'eau, comportant une matrice à base d'un ou de plusieurs biopolymères fonctionnalisés ou non fonctionnalisés, caractérisé en ce que :
- dans une première étape, le ou les principes actifs lipophiles et/ou amphiphiles sont répartis de manière homogène, par dissolution au moins partielle et mise en suspension, dans un alcool biocompatible ou un mélange d'alcools biocompatibles
- dans une deuxième étape, le mélange homogène obtenu dans la première étape est mélangé à un gel biocompatible comportant une matrice de un ou plusieurs biopolymères fonctionnalisés ou non fonctionnalisés
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel lors de la première étape le ou les principes actifs amphiphiles et/ou lipophiles sont répartis de manière homogène, par dissolution totale dans un alcool biocompatible ou un mélange d'alcools biocompatibles.
3. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel l'alcool biocompatible est pharmacologiquement actif.
4. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel l'alcool biocompatible est le glycérol et/ou le propylène glycol et/ou le polyéthyléneglycol ou un de ses dérivés.
5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le ou les principes actifs lipophiles et/ou amphiphiles utilisés sont choisis parmi les hormones, les facteurs angiogéniques, les facteurs de croissance, les gènes, les anesthésiques, les anti-mitotiques, les antiinflammatoires stéroïdiens, les anti-radicalaires, les vitamines, les anti- histaminiques ou tous autres agents pharmacologiquement actifs dispersés.
6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le ou les principes actifs lipophiles et/ou amphiphiles utilisés sont choisis parmi les anti-inflammatoires de la famille des corticostéroïdes, tels que le (9 alpha-fluoro-11 bêta,21-dihydroxy-16 alpha, 17 alpha- isopropylidènedioxyprègna-l,4-diène-3,20-dione) et/ou les anti- radicalaires, tels que l' acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchromane-2- carboxylique, la vitamine E et leurs sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables.
7. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le ou les biopolymères sont choisis parmi : l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate, le kératane, le kératane sulfate, l'héparine, l'héparane sulfate, la cellulose et ses dérivés, le chitosane, les xanthanes et les alginates, les protéines, ou les acides nucléiques.
8. Procédé selon la revendication I5 dans lequel le gel fonctionnalisé est obtenu à partir de biopolymères réticulés et/ou greffés.
9. Gel biocompatible à libération contrôlée d'un ou de plusieurs principes actifs lipophiles ou amphiphiles, obtenu par le procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 8.
10. Gel à libération selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'alcool biocompatible est pharmacologiquement actif.
11. Gel à libération contrôlée selon la revendication 9 ou
10, caractérisé en ce que l'alcool biocompatible est le glycérol et/ou le propylène glycol et/ou le polyéthylèneglycol ou un de ses dérivés.
12. Gel à libération contrôlée selon l'une des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que le ou les principes actifs lipophiles ou amphiphiles utilisés sont choisis parmi les hormones, les facteurs angiogéniques, les facteurs de croissance, les gènes, les anesthésiques, les anti-mitotiques, les anti-inflammatoires stéroïdiens, les anti-radicalaires, les vitamines, les anti-histaminiques, et leurs sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables.
13. Gel à libération contrôlée selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que le ou les principes actifs lipophiles ou amphiphiles utilisés sont choisis parmi les antiinflammatoires de la famille des corticostéroïdes, tels que le (9 alpha- fluoro-11 bêta,21-dihydroxy-16 alpha, 17 alpha- isopropylidènedioxyprègna-l,4-diène-3,20-dione) mettre les formules et/ou les anti-radicalaires, tels que le Y acide 6-hydroxy-2,5,7,8- tétraméthylchromane-2-carboxylique, ou la vitamine E5 et leurs sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables.
14. Gel à libération contrôlée selon l'une des revendications 9 à 13, caractérisé en ce que le gel présente des taux de réticulation avec des zones très réticulées et des zones moins ou pas réticulées, ces différents taux de réticulation permettant d'obtenir des cinétiques de libération contrôlée de principe(s) actif(s).
15. Gel à libération contrôlée selon l'une des revendications 9 h 14, caractérisé en ce que le gel est injectable ou implantable.
16. Gel à libération contrôlée selon l'une quelconque des revendications 9 à 14, caractérisé en ce qu'il comprend :
-. de 0.01 à 100 mg/ml (masse/volume total) de triamcinolone acétonide et/ou de bétaméthasone,
-. de 1 à 50 mg/ml (masse/volume total) de glycérol. -. de l'acide hyaluronique de masse moléculaire de 0,1 à 100 x 106Da.
-. de 1 à 50 mg/ ml ( masse/volume total) d'acide hyaluronique
17. Gel à libération contrôlée selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il comprend :
-. de 1 à 50 mg/ml(masse/volume total) de triamcinolone acétonide et/ou de bétaméthasone,
-. de 15 à 25 mg/ml (masse/volume total) de glycérol,
-. de l'acide hyaluronique de masse moléculaire de 2 à 3 XlO6Da.
-. de 10 à 25 mg/ ml ( masse/volume total) d'acide hyaluronique
18. Gel à libération contrôlée selon l'une ou l'autre des revendications 16 et 17, dans lequel l'acide hyaluronique est réticulé à l'aide d'un biépoxyde utilisé en quantité allant jusqu'à 15 % (masse/masse).
19. Gel à libération contrôlée selon l'une des revendications 9 à 18, appliqué pour séparer, remplacer, combler, ou supplémenter des tissus biologiques.
20. Utilisation du gel à libération contrôlée selon l'une des revendications 13 à 15 et 19, dans laquelle l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8- tétraméthylchromane-2-carboxylique est appliqué dans le domaine de la dermatologie, ophtalmologie ou rhumatologie, notamment pour ses activités anti-radicalaires.
21. Utilisation du gel à libération contrôlée selon l'une des revendications 13 à 19, dans laquelle la triamcinolone acétonide est appliquée dans le domaine de la rhumatologie, de l'ophtalmologie ou dans le traitement des rhinites allergiques.
22. Méthode de traitement, caractérisée en ce qu'un gel à libération contrôlée selon l'une des revendications 9 à 21 est injecté dans un tissu biologique de manière à libérer une substance thérapeutique et/ou séparer, remplacer, combler ou supplémenter ledit tissu biologique.
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Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2349203A2 (fr) 2008-11-07 2011-08-03 Anteis S.A. Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaïne, sterilisee a la chaleur
EP2674147A1 (fr) * 2008-08-04 2013-12-18 Allergan Industrie, SAS Gels à base d'acide hyaluronique comprenant des agents anesthésiques
US8691279B2 (en) 2010-03-22 2014-04-08 Allergan, Inc. Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation
US8853184B2 (en) 2007-11-30 2014-10-07 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having increased longevity
US8883139B2 (en) 2010-08-19 2014-11-11 Allergan Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8889123B2 (en) 2010-08-19 2014-11-18 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8921338B2 (en) 2010-03-12 2014-12-30 Allergan Industrie, Sas Fluid compositions for improving skin conditions
US8946192B2 (en) 2010-01-13 2015-02-03 Allergan, Inc. Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US9005605B2 (en) 2010-08-19 2015-04-14 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US9062130B2 (en) 2003-04-10 2015-06-23 Allergan Industrie Sas Cross-linking of low-molecular weight and high-molecular weight polysaccharides, preparation of injectable monophase hydrogels, polysaccharides and hydrogels obtained
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
US9149422B2 (en) 2011-06-03 2015-10-06 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US9228027B2 (en) 2008-09-02 2016-01-05 Allergan Holdings France S.A.S. Threads of Hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof
US9265761B2 (en) 2007-11-16 2016-02-23 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating purpura
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
WO2016180904A1 (fr) 2015-05-11 2016-11-17 Laboratoires Vivacy Compositions comprenant au moins un polyol et au moins un anesthesique
US9795711B2 (en) 2011-09-06 2017-10-24 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
EP3315130A1 (fr) 2016-10-28 2018-05-02 Laboratoires Vivacy Composition a base d'acide hyaluronique comprenant de la mepivacaïne
US10004824B2 (en) 2015-05-11 2018-06-26 Laboratoires Vivacy Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic
WO2019217765A1 (fr) 2018-05-09 2019-11-14 The Johns Hopkins University Composites nanofibres-hydrogel pour l'administration de cellules et de tissus
WO2019217767A1 (fr) 2018-05-09 2019-11-14 The Johns Hopkins University Composites de nanofibres-hydrogel pour le remplacement et la régénération améliorés de tissus mous
US10722444B2 (en) 2014-09-30 2020-07-28 Allergan Industrie, Sas Stable hydrogel compositions including additives
US11083684B2 (en) 2011-06-03 2021-08-10 Allergan Industrie, Sas Dermal filler compositions
WO2021260145A1 (fr) 2020-06-24 2021-12-30 Laboratoires Vivacy Procede d'incorporation de composes organiques en solution au sein d'un hydrogel
US11260015B2 (en) 2015-02-09 2022-03-01 Allergan Industrie, Sas Compositions and methods for improving skin appearance
US11844878B2 (en) 2011-09-06 2023-12-19 Allergan, Inc. Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2927255B1 (fr) * 2008-02-07 2011-08-12 Keysan Consulting Produits injectables biocompatibles a liberation de zinc et/ou de sel de saccharide sous forme de zinc et leurs utilisations.
WO2010069519A1 (fr) * 2008-12-18 2010-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Compositions topiques comprenant au moins un ingrédient actif difficilement soluble dans l'eau et des biopolymères, tels que l'acide hyaluronique, présentant une valeur pka située entre 5 et 7
FR2945949B1 (fr) * 2009-05-26 2011-05-13 Anteis Sa Hydrogel injectable permettant une supplementation en glycerol dans la peau sur le long terme.

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0138029A2 (fr) * 1983-09-07 1985-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition pharmaceutique
WO2002011768A1 (fr) * 2000-08-03 2002-02-14 Antares Pharma Ipl Ag Composition pour l'administration transdermique et/ou transmuqueuse de composes actifs assurant des niveaux d'efficacite therapeutique adequats
WO2002087563A2 (fr) * 2001-05-01 2002-11-07 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Compositions et procedes pour le traitement d'etats inflammatoires par des proteines ou polysaccharides contenant des agents anti-microtubules
WO2003061626A1 (fr) * 2002-01-18 2003-07-31 Control Delivery Systems, Inc. Systeme de gel polymere pour administration regulee de medicaments combines
WO2003105821A1 (fr) * 2002-06-12 2003-12-24 Orva Ilaç Sanayi Ve Ticaret A.S. Composition pharmaceutique comprenant un corticosteroide et un agent anti-inflammatoire non steroide
WO2005032514A1 (fr) * 2003-10-09 2005-04-14 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Composition pharmaceutique transdermique
WO2005039531A1 (fr) * 2003-10-10 2005-05-06 Antares Pharma Ipl Ag Formulation pharmaceutique transdermique visant a reduire les residus sur la peau
US20050186261A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-25 Angiotech International Ag Compositions and methods for treating contracture

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234914A (en) * 1991-06-11 1993-08-10 Patent Biopharmaceutics, Inc. Methods of treating hemorrhoids and anorecial disease
IT1313610B1 (it) * 1999-08-09 2002-09-09 S I F I Societa Ind Farmaceuti Processo per la preparazione di formulazioni acquose per uso oftalmico

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0138029A2 (fr) * 1983-09-07 1985-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition pharmaceutique
WO2002011768A1 (fr) * 2000-08-03 2002-02-14 Antares Pharma Ipl Ag Composition pour l'administration transdermique et/ou transmuqueuse de composes actifs assurant des niveaux d'efficacite therapeutique adequats
WO2002087563A2 (fr) * 2001-05-01 2002-11-07 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Compositions et procedes pour le traitement d'etats inflammatoires par des proteines ou polysaccharides contenant des agents anti-microtubules
WO2003061626A1 (fr) * 2002-01-18 2003-07-31 Control Delivery Systems, Inc. Systeme de gel polymere pour administration regulee de medicaments combines
WO2003105821A1 (fr) * 2002-06-12 2003-12-24 Orva Ilaç Sanayi Ve Ticaret A.S. Composition pharmaceutique comprenant un corticosteroide et un agent anti-inflammatoire non steroide
WO2005032514A1 (fr) * 2003-10-09 2005-04-14 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Composition pharmaceutique transdermique
WO2005039531A1 (fr) * 2003-10-10 2005-05-06 Antares Pharma Ipl Ag Formulation pharmaceutique transdermique visant a reduire les residus sur la peau
US20050186261A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-25 Angiotech International Ag Compositions and methods for treating contracture

Cited By (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11045490B2 (en) 2003-04-10 2021-06-29 Allergan Industrie, Sas Injectable monophase hydrogels
US10080767B2 (en) 2003-04-10 2018-09-25 Allergan Industrie Sas Injectable monophase hydrogels
US9062130B2 (en) 2003-04-10 2015-06-23 Allergan Industrie Sas Cross-linking of low-molecular weight and high-molecular weight polysaccharides, preparation of injectable monophase hydrogels, polysaccharides and hydrogels obtained
US10653716B2 (en) 2003-04-10 2020-05-19 Allergan Industrie, Sas Injectable monophase hydrogels
US9265761B2 (en) 2007-11-16 2016-02-23 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating purpura
US8853184B2 (en) 2007-11-30 2014-10-07 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having increased longevity
US9089519B2 (en) 2008-08-04 2015-07-28 Allergan Industrie Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US10391202B2 (en) 2008-08-04 2019-08-27 Allergan Industrie Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
EP3662889A1 (fr) * 2008-08-04 2020-06-10 Allergan Industrie, SAS Gels à base d'acide hyaluronique comprenant des agents anesthésiques
EP3205332A1 (fr) * 2008-08-04 2017-08-16 Allergan Industrie, SAS Gels à base d'acide hyaluronique comprenant de la lidocaïne
US11173232B2 (en) 2008-08-04 2021-11-16 Allergan Industrie, Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US9089518B2 (en) 2008-08-04 2015-07-28 Allergan Industrie Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
EP2323617B1 (fr) 2008-08-04 2017-01-18 Allergan Industrie SAS Gels à base d acide hyaluronique comprenant des agents anesthésiques
US9089517B2 (en) 2008-08-04 2015-07-28 Allergan Industrie Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US10485896B2 (en) 2008-08-04 2019-11-26 Allergan Industrie Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US11020512B2 (en) 2008-08-04 2021-06-01 Allergan Industrie, Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US10328180B2 (en) 2008-08-04 2019-06-25 Allergan Industrie, S.A.S. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
EP3988082A1 (fr) * 2008-08-04 2022-04-27 Allergan Industrie, SAS Gels à base d'acide hyaluronique comprenant de la lidocaïne
US9358322B2 (en) 2008-08-04 2016-06-07 Allergan Industrie Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
US9238013B2 (en) 2008-08-04 2016-01-19 Allergan Industrie, Sas Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
EP2674147A1 (fr) * 2008-08-04 2013-12-18 Allergan Industrie, SAS Gels à base d'acide hyaluronique comprenant des agents anesthésiques
US9861570B2 (en) 2008-09-02 2018-01-09 Allergan Holdings France S.A.S. Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof
US9228027B2 (en) 2008-09-02 2016-01-05 Allergan Holdings France S.A.S. Threads of Hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof
US11154484B2 (en) 2008-09-02 2021-10-26 Allergan Holdings France S.A.S. Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof
EP2349203B2 (fr) † 2008-11-07 2020-02-26 Anteis S.A. Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaïne, sterilisée à la chaleur
EP2349203A2 (fr) 2008-11-07 2011-08-03 Anteis S.A. Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaïne, sterilisee a la chaleur
EP2676658B1 (fr) 2008-11-07 2015-09-16 Anteis SA Composition injectable à base d'acide hyaluronique, de polyol(s) et de lidocaïne, stérilisée à la chaleur
US9333160B2 (en) 2010-01-13 2016-05-10 Allergan Industrie, Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US10220113B2 (en) 2010-01-13 2019-03-05 Allergan Industrie, Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US9655991B2 (en) 2010-01-13 2017-05-23 Allergan Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
US8946192B2 (en) 2010-01-13 2015-02-03 Allergan, Inc. Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US9855367B2 (en) 2010-01-13 2018-01-02 Allergan Industrie, Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US10449268B2 (en) 2010-01-13 2019-10-22 Allergan Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
US10806821B2 (en) 2010-01-13 2020-10-20 Allergan Industrie, Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US8921338B2 (en) 2010-03-12 2014-12-30 Allergan Industrie, Sas Fluid compositions for improving skin conditions
US9125840B2 (en) 2010-03-12 2015-09-08 Allergan Industrie Sas Methods for improving skin conditions
US9585821B2 (en) 2010-03-12 2017-03-07 Allergan Industrie Sas Methods for making compositions for improving skin conditions
US10905797B2 (en) 2010-03-22 2021-02-02 Allergan, Inc. Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation
US9012517B2 (en) 2010-03-22 2015-04-21 Allergan, Inc. Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation
US10111984B2 (en) 2010-03-22 2018-10-30 Allergan, Inc. Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation
US8691279B2 (en) 2010-03-22 2014-04-08 Allergan, Inc. Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation
US9480775B2 (en) 2010-03-22 2016-11-01 Allergan, Inc. Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation
US8883139B2 (en) 2010-08-19 2014-11-11 Allergan Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US9005605B2 (en) 2010-08-19 2015-04-14 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8889123B2 (en) 2010-08-19 2014-11-18 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US11000626B2 (en) 2011-06-03 2021-05-11 Allergan Industrie, Sas Dermal filler compositions including antioxidants
US9950092B2 (en) 2011-06-03 2018-04-24 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US9149422B2 (en) 2011-06-03 2015-10-06 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US10624988B2 (en) 2011-06-03 2020-04-21 Allergan Industrie, Sas Dermal filler compositions including antioxidants
US11083684B2 (en) 2011-06-03 2021-08-10 Allergan Industrie, Sas Dermal filler compositions
US9962464B2 (en) 2011-06-03 2018-05-08 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US9737633B2 (en) 2011-06-03 2017-08-22 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US10994049B2 (en) 2011-06-03 2021-05-04 Allergan Industrie, Sas Dermal filler compositions for fine line treatment
US9795711B2 (en) 2011-09-06 2017-10-24 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
US10434214B2 (en) 2011-09-06 2019-10-08 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
US9821086B2 (en) 2011-09-06 2017-11-21 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
US11844878B2 (en) 2011-09-06 2023-12-19 Allergan, Inc. Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation
US11833269B2 (en) 2011-09-06 2023-12-05 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
US10722444B2 (en) 2014-09-30 2020-07-28 Allergan Industrie, Sas Stable hydrogel compositions including additives
US11260015B2 (en) 2015-02-09 2022-03-01 Allergan Industrie, Sas Compositions and methods for improving skin appearance
US12011500B2 (en) 2015-02-09 2024-06-18 Allergan Industrie, Sas Compositions and methods for improving skin appearance
WO2016180904A1 (fr) 2015-05-11 2016-11-17 Laboratoires Vivacy Compositions comprenant au moins un polyol et au moins un anesthesique
US10004824B2 (en) 2015-05-11 2018-06-26 Laboratoires Vivacy Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic
EP3315130A1 (fr) 2016-10-28 2018-05-02 Laboratoires Vivacy Composition a base d'acide hyaluronique comprenant de la mepivacaïne
WO2019217767A1 (fr) 2018-05-09 2019-11-14 The Johns Hopkins University Composites de nanofibres-hydrogel pour le remplacement et la régénération améliorés de tissus mous
WO2019217765A1 (fr) 2018-05-09 2019-11-14 The Johns Hopkins University Composites nanofibres-hydrogel pour l'administration de cellules et de tissus
WO2021260145A1 (fr) 2020-06-24 2021-12-30 Laboratoires Vivacy Procede d'incorporation de composes organiques en solution au sein d'un hydrogel
FR3111903A1 (fr) 2020-06-24 2021-12-31 Laboratoires Vivacy Procede d’incorporation de composes organiques en solution au sein d’un hydrogel

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