WO2006108506A1 - Verwendungen von 2-phenyl-substituierten imidazotriazinon-derivaten zur behandlung von pulmonaler hypertonie - Google Patents

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WO2006108506A1
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pulmonary hypertension
hypertension
methyl
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phenyl
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PCT/EP2006/002774
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Helmut Haning
Peter Serno
Erwin Bischoff
Ernst Ulbrich
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Bayer Healthcare Ag
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Definitions

  • the present invention relates to the use of PDE 5 inhibitors in general, and in particular of known 2-phenyl-substituted Lnidazotriazinon derivatives for the preparation of medicaments for the treatment of diseases, which are considered to be very difficult to treat.
  • cyclic nucleotide cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDEs phosphodiesterases
  • PDE 5 is found mainly in vascular smooth muscle cell tissue, less in the kidney, lung and platelets. Because of their vasorelaxierenden effect PDE 5 inhibitors are proposed for the treatment of angina and hypertension, but mainly for the treatment of erectile dysfunction.
  • WO 99/24433 describes 2-phenyl-substituted hiidazotriazinones, their cGMP-PDE-inhibiting action and their use for the treatment of vascular diseases, in particular for the treatment of erectile dysfunction.
  • WO 02/089808 and WO 03/011262 disclose uses of 2-phenyl substituted ünidazotriazinonen.
  • Cyclic guanosine 3 ', 5'-monophosphate-metabolizing phosphodiesterases are the PDE 1, 2, 5, 6, 9, 10 and 11.
  • 2-phenyl-substituted Imidazotriazinone are potent inhibitors of Phosphodiesterase 5.
  • the differentiated expression of phosphodiesterases in different cells, tissues and organs, as well as the differentiated subcellular localization of these enzymes, in combination with selective inhibitors, allow a selective increase in cGMP concentration in specific cells, tissues and organs, thereby allowing addressing of various cGMP-regulated events, so that PDE 5 inhibitors are therapeutically useful in a number of conditions that may be affected by the increase in cGMP levels.
  • cGMP levels in certain tissues also hitherto difficult to treat disease states are, such as primary pulmonary hypertension, secondary pulmonary hypertension, pulmonary arterial Hypertension, post-pulmonary hypertension, hepatopulmonary syndrome, pulmonary hypertension mediated by drugs such as amphetamines, pulmonary hypertension associated with HIV, thromboembolic pulmonary hypertension, pulmonary hypertension in children and neonates, atmospheric hypoxia-induced pulmonary hypertension (COPD) , Emphysema, chronic asthma, bronchial, mucoviscidosis-related pulmonary hypertension, right heart failure, left heart failure and global insufficiency.
  • drugs such as amphetamines, pulmonary hypertension associated with HIV, thromboembolic pulmonary hypertension, pulmonary hypertension in children and neonates, atmospheric hypoxia-induced pulmonary hypertension (COPD) , Emphysema, chronic asthma, bronchial, mucoviscidosis-related pulmonary hypertension, right heart failure, left heart failure and global insufficiency.
  • ISH isolated systolic hypertension
  • those PDE 5 inhibitors are preferred which inhibit in the test listed below PDE 5 with an IC 50 value of less than 1 uM, preferably less than 0.1 uM.
  • the PDE 5 inhibitors used according to the invention are also selective to cAMP-PDEs, in particular to PDE 4. Particularly preferred is an at least 10-fold stronger inhibition of PDE 5.
  • the PDE 5 inhibitors can be used alone or in a combination according to the invention with other therapeutics for the treatment of the named diseases. Suitable therapeutics to be combined are:
  • Anticoagulants other phosphodiesterase inhibitors, including those that relax the smooth muscles by increasing cAMP, such as the PDE3 inhibitor milrinone
  • the drugs can be administered on the previously known routes.
  • Particularly preferred are oral, intravenous and inhalative administration.
  • fast-release dosage forms such as coated or uncoated tablets, capsules, powders, granules, disintegrating in the mouth drug forms, oral solutions, injection solutions, infusion solutions, inhalation solutions, inhalation suspensions or powder for inhalation are suitable.
  • controlled-release formulations are particularly preferred.
  • One aspect of the present invention relates to the use of these cGMP-PDE inhibitors, and more particularly to compounds of the general formula (I)
  • R. 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is ethyl or propyl
  • R 3 and R 4 are identical or different and represent a straight-chain or branched alkyl chain having up to 5 carbon atoms, which is optionally monosubstituted by identical or different substituents by hydroxy or methoxy,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom, a piperidinyl, morpholinyl, Thiomorpholinyl- ring or a radical of the formula
  • R 6 is hydrogen, formyl, acyl or alkoxycarbonyl, each having up to 3 carbon atoms,
  • straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms which may be mono- to disubstituted, identical or different, by hydroxyl, carboxyl, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl having in each case up to 3 carbon atoms or by groups of the formulas - (CO) ⁇ NR 7 R 8 or -P (O) (OR 9 ) (OR 10 ) is substituted,
  • R 7 and R 8 are identical or different and denote hydrogen or methyl
  • R 9 and R 10 are the same or different and denote hydrogen, methyl or ethyl
  • R 6 denotes cyclopentyl
  • R 11 and R 12 are the same or different and denote hydrogen, methyl or ethyl
  • i is a number 0 or 1
  • R 13 and R 14 are the same or different and denote hydrogen or methyl
  • R 3 and R 4 are optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, optionally once or twice, identically or differently, by hydroxyl, carboxyl or by a Radical of the formula -P (O) OR 15 OR 16 is substituted,
  • R 15 and R 16 are the same or different and denote hydrogen, methyl or ethyl
  • R 3 and R 4 are optionally substituted by N-linked piperidinyl or pyrrolidinyl,
  • R 5 is ethoxy or propoxy
  • pulmonary hypertension for the treatment of eg primary pulmonary hypertension, secondary pulmonary hypertension, pulmonary arterial hypertension, portopulmonary hypertension, hepatopulmonary syndrome, mediated pulmonary hypertension (amphethamine) "interstitial lung disease", pulmonary hypertension associated with HIV, thromboembolic pulmonary hypertension, pulmonary hypertension in children and neonates, atmospheric hypoxia-induced pulmonary hypertension (COPD), emphysema, chronic bronchial asthma, pulmonary hypertension due to mucoviscidosis, right heart failure, left ventricular failure and global insufficiency and the combination of PDE 5 inhibitors in general and in particular of known 2-phenyl substituted imidazotriazinone derivatives with standard therapeutics in the indicated indications and
  • ISH isolated systolic hypertension
  • the compounds used according to the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the use of the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds used according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds used according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds used according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, adipic acid, ascorbic acid , Succinic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid as (+) - L-lactic acid or racemic (+) - DL-lactic acid, malonic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, Maleic acid, benzoic acid, gluconic acid, glucuronic acid, lactobionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds used according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts) and ammoni
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds used according to the invention, which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention. Hydrates can be prepared, for example, by crystallizing the compound in question from water or an aqueous solvent.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds used in the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body to the compounds used according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • acyl radical having 1 to 3 carbon atoms in the context of the invention is, for example, formyl, acetyl or propionyl.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms in the context of the invention is, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropoxy.
  • alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms in the context of the invention is, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or propoxycarbonyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 5 or 1 to 3 carbon atoms in the context of the invention is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl or n-pentyl.
  • Straight-chain or branched alkyl radicals having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms are preferred.
  • a further embodiment of the invention relates to the use according to the invention of compounds of the general formula (I) in which the radicals R 5 and -SO 2 NR 3 R 4 are in the para position relative to one another on the phenyl ring and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each as defined above.
  • a further embodiment of the invention relates to the use according to the invention of compounds of the general formula (Ia)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each as defined above,
  • a further embodiment of the invention relates to the use of the compounds of the general formulas (T) and (Ia) for the preparation of a medicament for the treatment of, for example, primary pulmonary hypertension, secondary pulmonary hypertension, pulmonary arterial hypertension, portopulmonary hypertension, hepatopulmonary syndrome, medication-induced pulmonary hypertension (Amphetamine) "interstitial dysfunction", HTV-related pulmonary hypertension, thromboembolic pulmonary hypertension, pulmonary hypertension in children and neonates, hypoxia-induced pulmonary hypertension (altitude sickness), COPD, emphysema, chronic bronchial asthma, pulmonary hypertension caused by mucoviscidosis, right heart failure , Left ventricular failure and Global insufficiency and the combination of PDE 5 inhibitors in general and in particular of known 2-phenyl-substituted imidazotriazinone derivatives with standard therapeutics in the mentioned indications.
  • PDE 5 inhibitors in general and in particular of known 2-phenyl-substituted imi
  • sildenafil and its salts e.g. Citrate
  • ISH isolated systolic hypertension
  • aorta aorta
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in combination with one or more other therapeutic agents for the treatment of the above-mentioned clinical pictures.
  • the combination can be carried out freely, wherein the cGMP PDE inhibitor and the one or more other therapeutic agents are administered in separate dosage forms.
  • a time-separated administration of the combination partners is also possible.
  • the co-administration is a fixed combination in which the combination partners are part of a drug form or are closely packed together in a common package.
  • the inhalation of oxygen or NO wherein the inhalation can also be einschleichend, creeping and pulsatile.
  • Other therapeutics to be combined include diuretics, antiarrhythmics, calcium channel blockers and vasodilators.
  • hydrochlorothiazide, furosemide, piretamide, torasemide, potassium canrenoate or spironolactone are suitable as a diuretic.
  • antiarrhythmic agents for example, quinidine hydrogen sulfate tetrahydrate, disopyramide phosphate, ajmaline, prallybium tartrate, lidocaine, mexiletine HCl, propafenone HCl, flecainide acetate, amiodarone HCl, sotalol HCl, ipratropium bromide or adenosine can be used.
  • Suitable calcium channel blockers are, for example, nitrendipine, isradipine, felodipine, nilvadipine, nifedipine, nisoldipine, lacidipine, lercanidipine HCl, manidipine 2 HCl, nicardipine HCl or amlodipine, for example as amlodipine maleate, amlodipine mesilate hydrate or amlodipine besylate.
  • Suitable vasodilators are, for example, nitroprusside sodium dihydrate, minoxidil or dihydralazine, for example as dihydralazine sulfate or dihydralazine mesilate.
  • Other combinable therapeutics are prostanoids such as PGI2 and derivatives as well as prostacyclin and its analogs, epoprostenol, beraprost, hoprost, treprostinil sodium, endothelin receptor antagonists such as bosentan and adrenomedullin.
  • the therapeutic agents to be combined are also supplied by inhalation or parenterally.
  • combinable therapeutics include anticoagulants such as warfarin and other phosphodiesterase inhibitors, for example PDE3 inhibitors, PDE4 inhibitors, PDE5 inhibitors; for example from WO 2004022557, WO 2004019945, WO 2004018457, WO 2004018450, WO 2004018449, WO 2004017974, WO 2003074055, WO 2003070279, WO 2002085906, WO 2002085885, WO 2004018465, sildenafil or tadalafil.
  • cardiac glycosides for example digoxin, acetyldigoxin, metildigoxin or digitoxin.
  • beta-blockers such as atenolol, propanolol, pindolol, bisoprolol, metoprolol.
  • celiprolol, talinolol, acebutolol HCl, oxprolol, nadolol, penbutolol sulfate, carteolol HCl, bupranolol HCl or mepindolol sulfate are possible.
  • alpha - receptor blockers such as doxazosin, prazosin or terazosin.
  • ACE inhibitors such as, for example, enalapril maleate, captopril, lisinopril dihydrate, quinapril HCl, fosinopril sodium, trandolapril, benazepril HCl, ramipril or cilazapril.
  • angiotensin II receptor antagonists such as losartan potassium, esesartan, valsartan, candesartancilexetil, eprosartan, telmisartan or olmesartan medoxomil.
  • nitrates or NO donors such as isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate or molsidomine.
  • the various routes of administration can be used, for example orally, sublingually, buccally, generally via the oral mucosa, nasally, by inhalation, rectally, transdermally or in a narrower sense parenterally.
  • Parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or with the involvement of a resorption (eg intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal).
  • a resorption step eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly
  • a resorption step eg intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal.
  • the application as an implant is possible.
  • Preference is given to oral, intravenous and inhalative administration.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • the compounds according to the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphous and / or dissolved form.
  • These include coated or uncoated tablets, hard capsules of gelatin, HPMC, pullulan or other materials, soft gelatin capsules, chewable tablets, effervescent tablets, tablets for solution or suspension, orodispersible dosage forms such as tablets, films or lyophilisate platelets, powders, granules, pellets.
  • Chewing gum, solutions, emulsions, suspensions and semi-solid oral dosage forms such as gels.
  • controlled release formulations are also suitable.
  • scaffold tablets include, for example, scaffold tablets, erosion matrix tablets, tablets or minitablets with a diffusion-controlling or enteric coating, capsules with pellets, granules or tablets with a diffusion-controlling or enteric coating, encapsulating with eroding pellets, granules or tablets and osmotically releasing tablets.
  • Short half-life compounds are those whose half-life after application is less than 8 hours.
  • a detailed description of controlled release formulations and their preparation is given in the section on delayed-release dosage forms for the controlled release of one of the compounds according to the invention and another therapeutic agent (see below).
  • suitable application forms include, inter alia, hypophyseal and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • suitable application forms include, inter alia, hypophyseal and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • the needle-free injection of the compounds of the invention is possible.
  • solutions or suspensions for use in nebulizer devices powder-filled capsules or powders for use in inhalers and metered-dose aerosols, for example pressurized gas packages with suspensions or solutions for inhalation, are suitable.
  • tablets, films or capsules to be applied rectally to nasal drops, solutions or sprays, lingually, sublingually or buccally are suitable.
  • the compounds used according to the invention can be converted into the stated forms of administration. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers eg antioxidant - Tien such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • one of the compounds mentioned and another therapeutic agent to a common oral dosage form are all the above-mentioned dosage forms.
  • the combination partners in the drug form can be spatially separated.
  • separate granules or pellets are filled into capsules or pressed two granules into a single-layer or two-layer tablet.
  • a delayed, controlled release of said compounds of the invention, of the further therapeutic agent (s) or of all components may be particularly advantageous. This can lead to an improved pharmacological effect, reduce the occurrence of undesired side effects or contribute to a therapy simplification for the patient.
  • the invention therefore also relates to formulations containing one of the abovementioned compounds according to the invention and one of the said further therapeutic agents and delivering both constituents or one of the two constituents in controlled form. In this case, both the compound according to the invention and the further therapeutic agent can only partially be released in a controlled manner, while the other portion is rapidly released.
  • Combinations in which the compound according to the invention and / or the further therapeutic agent have a half-life of less than 8 hours and are present in controlled-release formulation are preferred.
  • Very particular preference is given to combinations with controlled-release formulation of vardenafil, sildenafil, furosemide, piretanide, metoprolol, pindolol, propranolol, nifedipine, Nisoldipine, isradipine, felodipine, nilvadpipine, nitrendipine, quinidine bisulfate, disopyramide phosphate, isosorbide mononitrate and isosorbide dinitrate.
  • Controlled-release formulations should be understood as meaning those which release the active substance with an average release rate of 80% in more than 45 minutes. Particularly preferred are drug formulations that deliver the drug controlled with an average release rate between 80% in 2 hours and 80% in 16 hours.
  • USP "Apparatus 2" The United States Pharmacopeia
  • 900 ml of phosphate buffer of pH 6.8 with the addition of 0.1% sodium lauryl sulfate are used as the test medium is 75 revolutions per minute
  • Samples are drawn through an 8 ⁇ m filter and their active ingredient content is determined, and the amount of active substance determined in this way is converted into percent by weight of the amount of active ingredient used.
  • two-sidedly retarded dosage forms are used. These represent a combination of a controlled-release formulation of one of the abovementioned compounds according to the invention, for example vardenafil with a controlled-release formulation of another therapeutic agent, for example metoprolol or furosemide.
  • capsules containing two types of pellets, minitablets or tablets are suitable which release one of the abovementioned compounds according to the invention and those which release the further therapeutic agent in a controlled manner.
  • Another option is slow-release tablets, which consist of at least two different active ingredient layers.
  • osmotic-releasing tablets are also possible. These contain both combination partners in the active substance layer.
  • an osmotically active, drug-free swelling layer is also possible.
  • the resulting one- or two-layer tablet is coated with a water-insoluble, but permeable lacquer, for example of cellulose acetate, and provided on the active substance-containing side with at least one hole for drug release.
  • one-time retarded dosage forms are used.
  • retarded dosage forms are, for example, capsules containing the controlled release partner in the form of pellets, minitablets or tablets and the fast-releasing combination partners in the form of a powder, Compressed, tablet or pellet.
  • slow-release tablets which consist of at least two different active ingredient layers.
  • Another active ingredient layer of the tablet contains the uncontrollably released combination partner in the usual fast-release form.
  • Another option is single-layer sustained-release tablets.
  • osmotically releasing tablets are possible. These are, for example, constructed in three layers and contain a first layer with the uncontrollably release combination partner, a second layer with the combination partner to be released in a controlled manner and an osmotically active, active substance-free swelling layer.
  • the resulting three-layer tablet is coated with a water-insoluble, but permeable lacquer, for example of cellulose acetate, and provided on the active substance-containing side with at least one hole for drug release.
  • Diffusion-controlled pellets are particularly suitable for the formulation of controlled release preparations of the compound according to the invention or of another therapeutic agent for subsequent filling in a capsule.
  • To prepare the diffusion-controlled pellets for example, neutral pellets of sucrose or microcrystalline cellulose are coated with a mixture of the active compound, customary binders, if necessary an acid and other customary auxiliaries, and then coated with a diffusion varnish which may contain a plasticizer.
  • the binders used are preferably hydroxypropylmethylcellulose or polyvinylpyrrolidone.
  • other natural, synthetic or semi-synthetic polymers such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylic acids, polyvinyl alcohols or gelatin can be used.
  • ethylcellulose particularly suitable as a diffusion coating is ethylcellulose, as it is commercially available, for example, as an aqueous dispersion under the name Aquacoat® or Surelease®.
  • other materials such as poly (methacrylic acid) (ethyl acrylate) (1: 1) or other acrylates (Eudragit®), cellulose acetate or cellulose acetate butyrate may also be used.
  • Suitable plasticizers are, for example, phthalic acid derivatives (for example dimethyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate), citric acid derivatives (eg triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate), other esters (eg diethyl sebacate, triacetin), fatty acids and derivatives (glycerol monostearate, acetylated fatty acid glycerides, castor oil and other native oils , Miglyol), polyols (glycerol, 1,2-propanediol, polyethylene glycol of different chain length).
  • phthalic acid derivatives for example dimethyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate
  • citric acid derivatives eg triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate
  • other esters eg diethyl se
  • the type and amount of the plasticizer are adjusted so that the above-defined inventive release and the required stability of the pellets are achieved.
  • the adjustment of the above-defined release is further effected by controlling the pore size of the diffusion coating and / or its thickness.
  • a pore former for controlling the Pore size may optionally be soluble polymers such as polyethylene glycols, polyvinylpyrolidones, hydroxypropylmethylcelluloses, carboxymethylcelluloses or their salts, methylcelluloses, dextrins, maltodextrins, cyclodextrins, dextrans or other soluble compounds such as salts (saline, potassium chloride, ammonium chloride, etc.), Urea, sugar (glucose, sucrose, fructose, lactose, etc.), sugar alcohols (mannitol, sorbitol, lactitol, etc.) can be used.
  • G mass
  • parts of the plasticizer used can evaporate during painting and tempering.
  • a change in the coating amount of diffusion coating is required. For example, a higher coating level is required if the desired rate of release is reduced, the amount of pore former is increased, or in certain plasticizers the level of plasticizer is reduced. A lower coating amount is required if the desired rate of release is increased, the amount of pore former is reduced, or in certain plasticizers the level of plasticizer is increased.
  • the diffusion pellets can be prepared, for example, by suspending or dissolving the active ingredient in water and thickening with a concentrated hydroxypropylmethylcellulose solution.
  • the suspension or solution thus obtained is applied to neutral pellets in a fluidized-bed plant in a spraying process.
  • This is followed by the coating of the pellets with a diffusion membrane, preferably in a fluidized-bed plant, by spraying, for example, an aqueous dispersion of ethylcellulose or organic ethylcellulose, which contains a suitable, physiologically compatible plasticizer.
  • the pellets are then tempered at temperatures of 50 to 125 ° C, preferably 60 to 110 0 C.
  • the thickness of the diffusion membrane, type of plasticizer, amount of plasticizer and pellet size are chosen so that a release rate of the drug of 80% in more than 45 minutes, preferably between 80% in 2 hours to 16 hours results.
  • the amount of pellets corresponding to a daily dose is filled into a hard gelatin capsule.
  • other methods of pellet production are feasible, such as moisture extrusion and rounding, rotor granulation, fluidized-bed agglomeration or thermal extrusion.
  • minitablets with a diameter of 1 - 4 mm can be produced.
  • the active ingredient-containing pellets or minitablets are coated with a diffusion membrane as described.
  • tablets containing the active ingredient in a matrix of a water-swellable polymer are suitable. The size of these tablets is such that one or more tablets fit inside the capsule.
  • the tablets may be filled in uncoated form into the capsule or previously coated with a varnish, for example a gastric juice-insoluble varnish.
  • Tablets for subsequent filling in a capsule containing the active ingredient in a matrix of a water-swellable polymer are prepared as follows. These so-called matrix formulations suitably contain from 0.1 to 70 wt .-%, preferably 0.2 to 60 wt .-% of the active ingredient. The proportion of the matrix of the water-swellable polymer is suitably from 10 to 95% by weight, preferably from 20 to 60% by weight. Pharmaceutical preparations according to the invention in the form of erosion tablets are particularly preferred.
  • These tablets are characterized in that they contain, in addition to customary auxiliaries and excipients and tabletting excipients, a certain amount of water-swellable hydrogel-forming polymers, these polymers having a viscosity of at least 15, preferably at least 50 cps (measured as 2% aqueous solution at 20 0 C).
  • Typical excipients and carriers are, for example, lactose, microcrystalline cellulose, mannitol or calcium phosphates.
  • Typical Tablettierzsstoff are for example magnesium stearate, talc or fumed silica (Aerosil®).
  • magnesium stearate these are expediently present in an amount of from 0.5 to 3% by weight, in the case of fumed silica, appropriately in an amount of from 0.1 to 1% by weight.
  • Preferred water-soluble hydrogel-forming polymers are hydroxypropylcelluloses, hydroxypropylmethylcelluloses (HPMC), methylcelluloses, carboxymethylcellulose, alginates, galactomannans, polyacrylic acids, polymethacrylic acids or copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate, guar, agar, pectin, tragacanth, gum arabic, xanthan Mixtures of these substances used. Particularly preferred is the use of HPMC.
  • the erosion tablets according to the invention should preferably contain at least 10% by weight of a hydroxypropyl methylcellulose type, based on the mass of a tablet whose viscosity (measured as 2% strength aqueous solution at 20 ° C.) is at least 15, preferably at least 50 cps.
  • the drug formulation comprising the active ingredient in a matrix of a water-swellable polymer is prepared by mixing the drug, the polymer and suitable excipients and carriers (as described above) and conventional tabletting aids (as described above) and tableting directly. Further, it is possible to granulate the active ingredient, the water-swellable polymer and suitable carriers in the fluidized bed.
  • the amount and viscosity of the water-swellable polymer is selected so that tablets having the above-described average release rates of the compound of the invention or another Therapeutics result.
  • the dry granules are sieved, mixed with a lubricant, such as magnesium stearate, and tableted. If necessary, the tablet is still painted.
  • a lubricant such as magnesium stearate
  • Erosionstabletten are preferred with a diameter of 3 mm to 7 mm.
  • the non-retarding combination partner can be introduced as a powder, granules, pellets or tablets in the capsule.
  • customary fast-release formulations are suitable.
  • the combination partners are present in a bilayer tablet. This consists of two controlled release layers or a controlled and a rapidly releasing layer.
  • each controlled release layer is based on the principles set forth above for the matrix formulation for subsequent filling into a capsule.
  • the active compound is mixed with suitable auxiliaries and excipients (as described above) and customary tabletting aids (as described above) and directly tabletted.
  • suitable auxiliaries and excipients as described above
  • customary tabletting aids as described above
  • the dry granules are sieved, mixed with a lubricant, such as magnesium stearate, and tableted.
  • a lubricant such as magnesium stearate
  • the combination partners are present in a single-layer tablet.
  • Suitable controlled-release formulations for subsequent incorporation into a single-layer tablet are, in particular, the above-described diffusion-controlled pellets. These are mixed with the active ingredient to be combined in rapid release form and other auxiliaries, excipients and tableting excipients and pressed into a single-layer tablet. Granulation of the fast-release adjuvant and subsequent coating of the tablet are also possible.
  • Another embodiment of the pharmaceutical formulation of the present invention is an osmotic drug delivery system.
  • osmotic drug delivery systems are generally known in the art and are discussed in detail, for example, in Richard W. Baker, "Osmotic Drug Delivery: A Review of the Patent Literature ", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21
  • the drug formulation as an osmotic drug delivery system is preferably composed
  • a core which contains the active substances, optionally a hydrophilic polymeric swelling agent and optionally a water-soluble substance for inducing osmosis, and
  • hydrophilic polymeric swelling agents reference may be made, for example, to the polymeric swelling agents mentioned in EP-A-0 277 092 and WO 96/40080.
  • ethylene oxide homopolymers polyethylene glycol
  • Polyox having various degrees of polymerization, known for example by the name Polyox, having molecular weights of between 100,000 and 8,000,000
  • vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers and others in US Pat. No. 3,865,108, US Pat 002 173 and US Pat. No. 4,207,893.
  • Water-soluble substances for the production of osmosis are, in principle, all water-soluble substances whose use in pharmaceutics is unobjectionable, for example, in the Pharmacopoeias or in Hager's Handbook of Pharmaceutical Practice, 1990-1995, Springer Verlag, and Remington's Pharmaceutical Sciences as water-soluble excipients are.
  • Specific water-soluble substances are salts of inorganic or organic acids or non-ionic organic substances with high water solubility such as carbohydrates such as sugar etc.
  • the preparation of an opening in the shell of the tablet is known per se in the prior art and for example in US Pat. Nos. 3,485,770 and 3,916,899.
  • the release rate is adjusted by the nature and amount of the semipermeable material forming the shell, by the nature and amount of the optional hydrophilic polymeric swelling agent and any water-soluble substance which may be present for the production of osmosis.
  • the combination partners of the present invention may be incorporated into an osmotic drug delivery system in a variety of ways. For controlled release of both active ingredients, these are mixed with the excipients and compressed to a common drug layer. If only one combination saver should be released in a controlled manner, this can either be introduced separately into the coating shell of the tablet or the uncontrolled release of active ingredient is pressed into a separate drug layer, which is pumped free of the drug release system before the controlled release partners.
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.1 to 30 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • the dosage can be done in any case einschleichend.
  • the solution is sterile filtered, filled into infusion bottles to 50 ml, sealed with an infusion stopper, crimped and sterilized in the final container at 121 0 C for 15 minutes.
  • the infusion is administered to patients with post-pulmonary hypertension slowly over 12 hours with an infusion pump.
  • Example 4 10 kg micronized Tadalaf oil is mixed with 40 kg lactose monohydrate and filled into 25 mg capsules. The capsules are prepared and inhaled by patients with COPD in a powder inhaler.
  • a two-layer tablet is prepared as follows: 20.85 kg of telmisartan sodium salt and 174.15 kg of spray-dried mannitol are mixed, sieved and mixed again after addition of 5 kg of magnesium stearate. The mixture is used for layer A of the bilayer tablet. 10 kg of micronised vardenafil, 64.6 kg of spray-dried mannitol and 100 kg of microcrystalline cellulose are mixed, sieved and mixed again after the addition of 5.4 kg of magnesium stearate. The mixture is used for layer B of the bilayer tablet.
  • Both mixtures are compressed using a two-layer tablet press into round two-layer tablets of 11 mm diameter consisting of 200 mg of layer A (corresponding to 20 mg of telmisartan) and 180 mg of layer B (corresponding to 10 mg of vardenafil).
  • the two-layer tablets are filled into HDPE bottles and provided with a package leaflet that identifies the use of the bilayer tablet for the treatment of pulmonary hypertension, COPD and bronchial asthma.
  • a two-layer tablet is prepared as follows: 32 kg of propranolol hydrochloride, 40.8 kg of microcrystalline cellulose and 40 kg of lactose monohydrate are mixed, sieved, granulated dry over a roller and, after addition of 0.8 kg fumed silica, 4.8 kg Talc and 1.6 kg of magnesium stearate mixed again. The mixture is used for layer A of the bilayer tablet.
  • the PDE or PDE 5-inhibiting activity of the compounds used according to the invention can be determined as follows: PDE 5 inhibition test
  • the "phosphodiesterase [ 3 H] cGMP-SPA enzyme assay" from Amersham Life Science is used. The test is carried out according to the test protocol specified by the manufacturer. Human recombinant PDE 5 expressed in a bacculovirus system is used. The substance concentration is measured at which the reaction rate is reduced by 50%.
  • Exemplary embodiments 1 and 2 show IC 50 values of 0.6 and 0.7 nM in this test.
  • PDE8A GenBank / EMBL Accession Number: AF_056490, Fisher et al., Biochem Biophys Res. Commun. 1998, 246, 570-577
  • PDE9A Fisher et al. Biol. Chem. 1998, 273 (25), 15559-15564
  • PDE10A GenBank / EMBL Accession Number: NM_06661, Fujishige et al., J. Biol. Chem.
  • PDEI IA GeneBank EMBL Accession Number: NM_016953, Fawcett et al., Proc Natl Acad., 2000, 97, 3702-3707
  • pFASTBAC baculovirus expression system GibcoBRL
  • test substances are dissolved in 100% DMSO and serially diluted to determine their in vitro effect on PDE9A.
  • serial dilutions 200 ⁇ M to 1.6 ⁇ M are prepared (resulting final concentrations in the assay: 4 ⁇ M to 0.032 ⁇ M).
  • 2 ⁇ L each of the diluted substance solutions are placed in the wells of microtiter plates (Isoplate, Wallac Inc., Atlanta, GA). Subsequently, 50 ⁇ L of a dilution of the PDE9A preparation described above is added.
  • the dilution of the PDE9A preparation is chosen such that during the later incubation less than 70% of the substrate is reacted (typical dilution: 1: 10,000; dilution buffer: 50 mM Tris / HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA).
  • the substrate, [8- 3 H] guanosine 3 ', 5'-cyclic phosphate (1 ⁇ Ci / ⁇ L; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) is assayed 1: 2000 with assay buffer (50 mM Tris / HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EDTA) to a concentration of 0.0005 ⁇ Ci / ⁇ L.
  • assay buffer 50 mM Tris / HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EDTA
  • test mixtures are incubated for 60 min at room temperature and the reaction is stopped by adding 25 ⁇ l of a PDE9A inhibitor dissolved in assay buffer (eg compound from example 1 in WO 2004/026286, 10 ⁇ M final concentration). Immediately thereafter, 15 ⁇ L of a suspension containing 18 mg / mL of Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) is added. The microtiter plates are sealed with a foil and left for 60 min at room temperature. The plates are then measured for 30 seconds per well in a Microbeta scintillation counter (Wallac Inc., Atlanta, GA). IC 50 values are determined by plotting the concentration of the substance against the percent inhibition.
  • assay buffer eg compound from example 1 in WO 2004/026286, 10 ⁇ M final concentration.
  • the in vitro effect of test substances on recombinant PDE3B, PDE4B, PDE7B, PDE8A, PDE10A and PDEI IA is determined according to the test protocol described above for PDE9A with the following adaptations:
  • the substrate is [5 ', 8- 3 H] adenosine 3', 5'-cyclic phosphates (1 ⁇ Ci / ⁇ L; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ).
  • the addition of an inhibitor solution to stop the reaction is not necessary. Instead, following the incubation of substrate and PDE, the addition of the Yttrium Scintillation Proximity Beads is continued as described above, thereby stopping the reaction.
  • the protocol is for determining a corresponding effect on recombinant PDElC, PDE2A and PDE5A additionally adjusted as follows:
  • PDElC calmodulin are added 10 "7 M and CaCl 2 3 mM to the reaction mixture in addition
  • PDE2A is stimulated 1 uM in the assay by the addition of cGMP. and tested with a BSA concentration of 0.01% for PDElC and PDE2A as a substrate [5 ', 8- 3 H] adenosine 3', 5'-phosphate cycIic (1 uCi / ul;..

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von PDE 5 -Inhibitoren allgemein und insbesondere von bekannten 2 -Phenyl- substituierten Imidazotriazinon-Derivaten, wie z.B. Vardenafil, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheitsbildern, die durch die Erhöhung von cGMP- Spiegeln in bestimmten Geweben therapierbar sind, wie beispielsweise von beispielsweise primärer pulmonale Hypertension, sekundäre pulmonale Hypertension, pulmonale arterielle Hypertension, portopulmonale Hypertension, hepatopulmonales Syndrom, durch Medikamente ausgelöste pulmonale Hypertonie (Amphethamine) 'interstitial lung disease', mit HIV auftretende pulmonale Hypertension, thromboembolische pulmonale Hypertension, pulmonale Hypertension bei Kindern und Neugeborenen, durch atmosphärische Hypoxie ausgelöste pulmonale Hypertension (Höhenkrankheit) , COPD, Emphysem, chronisches Asthma bronchiale, Mucoviszidose bedingte pulmonale Hypertonie, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuf f izienz und Globalinsuffizienz, sowie die durch die Erhöhung von cGMP- Spiegeln in bestimmten Geweben therapierbar sind, wie beispielsweise von isoliertem systiolischem Bluthochruck ('ISH') und der Versteifung von Blutgefäßen, speziell arterieller Blutgefäße sowie die Kombination von PDE 5 -Inhibitoren allgemein und insbesondere von bekannten 2 -Phenyl -substituierten Imidazotriazinon-Derivaten mit weiteren Therapeutika in den genannten Indikationen.

Description

VERWENDUNGEN VON 2 - PHENYL - SUBSTITUIERTEN IMIDAZOTRIANON- DERIVATEN ZUR BEHANDLUNG VON PULMONALER HYPERTONIE
Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von PDE 5-üihibitoren allgemein und insbesondere von bekannten 2-Phenyl-substituierten Lnidazotriazinon-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheitsbildern, die bislang als sehr schwer therapierbar gelten.
Das cyclische Nucleotid cGMP (cyclisches Guanosinmonophosphat) gehört zu den wichtigsten intrazellulären Botenstoffen und wird von bestimmten Phosphodiesterasen (PDEs), insbesondere dem Isoenzym PDE 5, metabolisiert [Drugs FuL 26, 153-162 (2001)]. PDE 5 kommt vor allem in vaskulärem Glattmuskelzellgewebe, weniger in der Niere, Lunge und den Blutplättchen vor. Aufgrund ihrer vasorelaxierenden Wirkung werden PDE 5-Inhibitoren zur Behandlung von Angina und Bluthochdruck, hauptsächlich aber zur Behandlung der erektilen Dysfunktion vorgeschlagen.
Ih WO 99/24433 werden 2-Phenyl-substituierte hnidazotriazinone, ihre cGMP-PDE-hemmende Wirkung sowie ihre Verwendung zur Behandlung von vaskulären Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, beschrieben. In WO 02/089808 und WO 03/011262 werden Verwendungen von 2-Phenyl-substituierten ünidazotriazinonen offenbart.
Zur Zeit sind in der Literatur 11 Phosphodiesterasen mit unterschiedlicher Spezifität gegenüber den cyclischen Nucleotiden cAMP und cGMP beschrieben [vgl. Fawcett et al., Proc. NaL Acad. Sei. 97 (7), 3072-3077 (2000)]. Cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat-metabolisierende Phosphodiesterasen (cGMP-PDEs) sind die PDE 1, 2, 5, 6, 9, 10 und 11. Die erwähnten, erfindungsgemäß verwendeten 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinone sind potente Inhibitoren der Phosphodiesterase 5. Die differenzierte Expression der Phosphodiesterasen in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen, ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokalisation dieser Enzyme, ermöglichen in Verbindung mit selektiven Inhibitoren eine selektive Erhöhung der cGMP-Konzentration in spezifischen Zellen, Geweben und Organen und erlauben dadurch die Adressierung von verschiedenen von cGMP regulierten Vorgängen, so dass PDE 5-Inhibitoren in einer Reihe von Krankheitsbildern, die durch die Erhöhung des cGMP-Spiegels beeinflusst werden können, therapeutisch anwendbar sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, dass durch die Erhöhung von cGMP-Spiegeln in bestimmten Geweben auch bislang nur schwer zu beeinflussende Krankheitszustände therapierbar sind, wie beispielsweise primäre pulmonale Hypertension, sekundäre pulmonale Hypertension, pulmonale arterielle Hypertension, portopulmonale Hypertension, hepatopulmonales Syndrom, durch Medikamente wie Amphetamine ausgelöste pulmonale Hypertonie, „interstitial lung disease", mit HIV auftretende pulmonale Hypertension, thromboembolische pulmonale Hypertension, pulmonale Hypertension bei Kindern und Neugeborenen, durch atmosphärische Hypoxie ausgelöste pulmonale Hypertension (Höhenkrankheit), COPD, Emphysem, chronisches Asthma, Bronchiale, Muco- viszidose bedingte pulmonale Hypertonie, Rechtsherzinsuffϊzienz, Linksherziαsuffϊzienz und Globalinsuffϊzienz.
Es wurde ebenfalls gefunden, dass durch die Erhöhung von cGMP-Spiegeln in bestimmten Geweben auch isolierter systolischer Bluthochdruck („isolated systolic hypertension", ISH) und die Versteifung von Blutgefäßen, speziell arterieller Blutgefäße, z.B. der Aorta, behandelbar sind.
Dabei werden solche PDE 5-Inhibitoren bevorzugt, welche im nachfolgend aufgeführten Test PDE 5 mit einem IC50-Wert von weniger als 1 μM, bevorzugt von weniger als 0.1 μM inhibieren. Vorzugsweise sind die erfindungsgemäß verwendeten PDE 5 -Inhibitoren auch selektiv gegenüber cAMP-PDEs, insbesondere gegenüber PDE 4. Besonders bevorzugt wird eine mindestens 10-fach stärkere Hemmung der PDE 5.
Die PDE 5 - Inhibitoren können zur Behandlung der genannten Krankheiten alleine oder in einer erfindungsgemäßer Kombination mit anderen Therapeutika angewendet werden. Dabei eignen sich als zu kombinierende Therapeutika:
Inhalation von Sauerstoff oder NO
Diuretika, Antiarrhythmika, Calciumkanalblocker, Vasodilatatoren
Prostanoide und Derivate, Prostacyclin und seine Analoge, Epoprostenol, Beraprost, Uoprost, Treprostinil Natrium sowie Endothelm Rezeptor Antagonisten wie beispielsweise Bosentan sowie Adrenomedullin
Antikoagulantien, weitere Phosphodiesterase — Inhibitoren, auch solche, die über eine Erhöhung von cAMP die glatte Muskulatur relaxieren, wie zum Beispiel der PDE3 - Inhibitor Milrinone
Herzglykoside
Betarezeptorenblocker
Alpharezeptorenblocker ACE Inhibitoren
Angiotensin II - Rezeptor - Antagonisten
Nitrate, Molsidomin
Die Arzneimittel können in Abhängigkeit vom Krankheitszustand und im Falle einer Kombination von der Pharmakokinetik der Kombinationspartner auf den bislang bekannten Routen zugeführt werden. Besonders bevorzugt sind dabei die orale, intravenöse und inhalative Applikation.
Hierzu eignen sich einerseits schnell freisetzende Darreichungsformen wie überzogene oder nicht überzogene Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, im Mund zerfallende Arzneiformen, orale Lösungen, Injektionslösungen, Infusionslösungen, Inhalationslösungen, Inhalationssuspensionen oder Pulver zur Inhalation. Für die orale Verabreichung von PDE 5 — Inhibitoren oder weiterem Therapeutikum mit kurzer Halbwertszeit sind jeweils kontrolliert freisetzende Formulierungen besonders bevorzugt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugter Ausführungsformen
Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auf cGMP-PDEs werden beispielsweise in folgenden Schriften beschrieben: EP-A-O 201 188, EP-A-O 214 708, EP-A-O 293 063, EP-A-O 319 050, EP-A 0347 027, EP-A-O 347 146, EP-A-O 349 239, EP-A-O 351 058, EP-A-O 352 960, EP-A-O 371 731, EP-A-O 395 328, EP-A-O 400 799, EP-A-O 428 268, EP-A-O 442 204, EP-A-O 463 756, EP- A 0526004, EP-A-O 579 496, EP-A-O 607439, EP-A-O 640 599, EP-A-O 669 324, EP-A-O 686 625, EP-A-O 722 936, US 4,060,615, US 5,294,612, WO 91/19717, WO 94/19351, WO 94/22855, WO 96/32379, WO 97/03070, JP-A-05222000 (CAPLUS 1994, 191719).
Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auf die cGMP-spezifische PDE (entspricht PDE 5) werden beispielsweise in folgenden Schriften beschrieben: EP-A-O 636 626, EP-A-O 668 280, EP-A 0 722 937, EP-A-O 722 943, EP-A-O 722 944, EP-A-O 758 653, EP-A-O 995 750, EP-A-O 995 751, EP-A-I 092 719, WO 94/28902, WO 95/19978, WO 96/16657, WO 96/28159, WO 96/28429, WO 98/49166, WO 99/24433, WO 99/67244, WO 00/78767, WO 01/12608, WO 01/18004, WO 01/19369, WO 01/19802, WO 01/21620, WO 01/27105, J. Med. Chan. 39, 1635-1644 (1996), /. Med. Chan. 43, 1257-1263 (2000), Drugs Fut. 26, 153-162 (2001).
Auf die Offenbarung dieser Schriften, insbesondere auf die dort offenbarten Verbindungen, wird ausdrücklich Bezug genommen.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von dieser cGMP - PDE Inhibitoren und ganz besonders von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000006_0001
n welcher
R.1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Ethyl oder Propyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl- Ring oder einen Rest der Formel
Figure imgf000006_0002
bilden,
woπn
R6 Wasserstoff, Formyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Gruppen der Formeln -(CO)^NR7R8 oder -P(O)(OR9)(OR10) substituiert ist,
woπn f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
oder
R6 Cyclopentyl bedeutet,
αnd die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 3 Kohlenstoffatomen oder Gruppen der Formeln -P(O)(OR11XOR12) oder -(CO)rNR13R14 substituiert sind,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Carboxyl oder durch einen Rest der Formel -P(O)OR15OR16 substituiert ist,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen gegebenenfalls durch über N-verknüpftes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind,
und R5 für Ethoxy oder Propoxy steht,
sowie ihrer Salze und Solvate und der Solvate der Salze,
zur Behandlung von beispielsweise primäre pulmonale Hypertension, sekundäre pulmonale Hypertension, pulmonale arterielle Hypertension, portopulmonale Hypertension, hepato- pulmonales Syndrom, durch Medikamente ausgelöste pulmonale Hypertonie (Amphethamine) „interstitial lung disease", mit HIV auftretende pulmonale Hypertension, thromboembolische pulmonale Hypertension, pulmonale Hypertension bei Kindern und Neugeborenen, durch atmosphärische Hypoxie ausgelöste pulmonale Hypertension (Höhenkrankheit), COPD, Emphysem, chronisches Asthma Bronchiale, Mucoviszidose bedingte pulmonale Hypertonie, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Globalinsuffizienz sowie die Kombination von PDE 5-Inhibitoren allgemein und insbesondere von bekannten 2-Phenyl-substituierten Imi- dazotriazinon-Derivaten mit Standardtherapeutika in den genannten Indikationen und
zur Behandlung des isolierten systolischen Bluthochdrucks („isolated systolic hypertension", ISH) und der Versteifung von Blutgefäßen, speziell arterieller Blutgefäße, z.B. der Aorta.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Verwendung der Enantiomeren und Diastereomeren und ihrer jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzol- sulfonsäure, Naphtalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Adipinsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure als (+)-L-Milchsäure oder racemische (+)-DL-Milchsäure, Malonsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Lactobionsäure, Nikkotinsäure Pamoa- säure sowie Kationenaustauscher - Harze.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfϊndungsgemäß verwendeten Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzyl- amin, N-Methylmoφholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfϊndungsgemäß verwendeten Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Hydrate lassen sich beispielsweise herstellen, indem man die betreffende Verbindung aus Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel kristallisiert.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Ein Acylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Formyl, Acetyl oder Propionyl.
Ein geradkettiger oder verzweigterAlkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy.
Ein Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl.
Ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 5 oder 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl oder n- Pentyl. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Eine weitere Ausfuhrungsform der Erfindung betrifft die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher die Reste R5 und -SO2NR3R4 in para-Position zueinander am Phenylring stehen und R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben.
Eine weitere Ausfuhrungsform der Erfindung betrifft die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000010_0001
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
sowie ihrer Salze und Solvate und der Solvate der Salze.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung der folgenden Verbindungen:
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]- triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxyethylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,l-fl- [l,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxypiperidin-l -sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5, 1 -fj [1 ,2,4]- triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxymethylpiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,l-f]- [1 ,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Eihoxy-5<3-hydroxypyrrolidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-irnidazo[5,l-fl[l,2,4]- triazin-4-on;
4-Ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-imidazo[5,l-fl[l,2,4]- triazin-2-yl)benzolsulfonamid; N^N-DiethyM-ethoxy-S-CS^-dimethyl^-oxo-S^-dihydroimidazotSJ-flCl^^ltriazin^-yO-benzol- Sulfonamid;
2-[2-Ethoxy-5-(4-(2-pyrimidinyl)-piperazin- 1 -sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo-[5, 1 -fj - [l,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5<moφholin^-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(l,4-dioxa-6-azaspiro[4.4]nonan-6-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,l- fJ[l,2,4]triazin-4-on;
N,N-Bis-(2-Methoxyethyl)-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3 ,4-dihydroimidazo[5, 1 -fj [1 ,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonaniid;
N-CS-Isoxazoly^^-ethoxy-S-CS^-dimethyM-oxo-S^-dihydroimidazopj-fJtl^^Jtriazin^-yl)- benzolsulfonamid;
2-[2-Ethoxy-5-(2-tert.-butoxycarbonylaminomethylmoφholin-4-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl- 3H-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-phenylpiperazin-l -sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5, 1 -f] [1 ,2,4]- triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(3-hydroxy-3-methoxymethylpyrrolidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H- imidazo[5, 1 -fj [1 ,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-metb.yl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f|- [l,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-niethyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-fJ- [l,2,4]triazin-4-on Lactat;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-iinidazo[5,l-fj- [l,2,4]triazin-4-on ΗydrocWorid;
2-[2-E&oxy-5-(4-eth.ylpiperazin-l-sulfonyI)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]- triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-iniidazo[5,l-f][l,2,4]- triazin-4-on Ηydrochlorid; 2-[2-Ethoxy-5-(4-metiiyl-l-amino-piperazm-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo- [5,l-f][l,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxyethyl- 1 -amino-piperazin- 1 -sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5, 1 -f] [1 ,2,4]triazin-4-on;
N,N-Bishydroxyethylaminoethyl-4-ethoxy-3 -(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3 ,4-dihydro-imidazo [5 , 1 -f]- [l,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
2-[2-Ethoxy-5-(4-dimethoxyphosphorylmethyl-piperazin-l-sulfonyl)-phenyI]-5-methyl-7-propyl- 3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazm-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-diethoxyphosphorylmethyl-piperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-meihyl-7-propyl-3H- imidazo [5 , 1 -f) [ 1 ,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo- [5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo- [5, 1 -f] [ l,2,4]triazin-4-on Ηydrochlorid;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-l-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5 , 1 -f] [ 132,4]triazin-4-on;
N-Allyl-4-ethoxy-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-meihyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
N-Ethyl-4-ethoxy-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
N,N-Diethyl-4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)- benzolsulfonamid;
N-(2-Methoxyethyl)-3-(5-meΛyl^-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f|[lJ2,4]triazin-2-yl)-4- ethoxy-benzolsulfonsäυreamid;
N-(2-N,N-Dimethylethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-in^dazo[5,l-f][l,2,4]triazm-2- yl)-4-ethoxy-benzolsulfonsäureamid; N-[3-(l-Morpholino)propyl]-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-fl[l,2,4]triazin- 2-yl)-4-ethoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-{3-[l-(4-Methyl)piρerazino]-propyl}-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzolsulfonsäureamid;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-methoxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo- [5,l-f][l,2,4]triazm-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-N,N-dimethyl-ethyl)-piperazm-l-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5, 1-f] [1 ,2,4]triazin-4-on;
2- {2-Ethoxy-5-[4-(3 -N,N-dimethyl-propyl)-piperazin- 1 -sulfonyl]-phenyl} -5-methyl-7-proρyl-3H- imidazo [5 ,'1-Q[1 ,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-dioxolano-piperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-proρyl-3H-imidazo[5,l-f]- [1 ,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-(5-methyl-4-furoxancarbonyl)-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl- 3H-imidazo[5,l-fj[l,2,4]triazin-4-on;
2- {2-Ethoxy-5-[4-acetyl-piperazin-l -sulfonyl]-phenyl} -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5, 1 -f]- [1 ,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-formyl-piperazin-l-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-fj- [1 ,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(3-bu1ylsydnonimin)-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin-4-on;
5-Methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-l-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f|- [l,2,4]triazin-4-on;
5-Methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-l-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin-4-on Ηydrochlorid;
2-[5-(4-Ηydroxypiperidin-l-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]- [1 ,2,4]triazin-4-on;
2-[5-(4-Ηydroxymethylpiperidin-l-sulfonyl)-2-ρropoxy-phenyl]-5-methyl-7-proρyl-3H-imidazo- [5,l-f][l,2,4]triazin-4-on; 2-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-2-propoxy-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo [5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on;
N-C^l-Dioxotetrahydro-lλ^tlύophen-S-yO-S-CS-methyM-oxo-y-propyl-S^-dihydro-imidazo-fS,!- f][l ,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-(2-Dimethylaininoethyl)-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dih.ydro-imidazo[5,l-fl- [l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
3-(5-Methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-inxidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-N-(3-morpliolm-4-yl- proρyl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2- yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-(3 -Ηydroxybenzyl)-3 -(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3 ,4-dihydro-imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)- 4-propoxy-benzolsulfonsäυreamid;
N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazot5,l-f][l,2,4]triazin- 2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-CS-Eihoxypropy^-S-CS-methyM-oxo^-propyl-S^-dihydro-imidazotSJ-fJtl^^triazin^-yl)^- propoxy-benzolsulfonsäureamid;
2-[5-(4-Hydroxypiperidin-l-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-5-metb.yl-7-propyl-3H-imidazo[53l:f]- [l,2,4]triazin-4-on;
3-(5-Methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-N-pyridin-4- yl-benzolsulfonsäureamid;
N,N-Diethyl-3 -(5 -methyl-4-oxo-7-propyl-3 ,4-dihydro-imidazo[5, 1 -f] [1 ,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy- benzolsulfonsäureamid;
l^S-CS-Methyl^-oxo^-propyl-S^-dihydro-imidazoESjl-fltl^^ltriazin^-yO^-propoxy-benzol- sulfonyl]-piperidin-4-carbonsäure;
5-Methyl-2-[5-(morpholin-4-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-7-propyl-3H-imidazo[5,l-/][l,2,4]- triazin-4-on;
N-(2-Ηydroxyethyl)-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]- triazm-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid; N<2-Hydroxye1%l)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4- propoxy-N-propyl-benzolsulfonsäureamid;
N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo- [5,1 -f] [1 ,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-Allyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-ünidazo[5, 1 -f] [1 ,2,4]triazin- 2-yl)-4-propoxybenzolsulfonsäureamid;
N-Allyl-N-cyclopentyl-3 -(5 -methyl-4-oxo-7-propyl-3 ,4-dihydro-imidazo[5, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)- 4-propoxybenzolsulfonsäureamid;
N-AUyl-N-ethyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)-4- propoxybenzolsulfonsäureamid;
2-[2-Etiioxy-4-methoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-iniidazo- [5,l-f][l,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-b.ydroxyethyl)-ρiperazin-l-sulfonyl]-4-methoxy-phenyl}-5-methyl-7-propyl- 3H-imidazo[5, 1 -f] [1 ,2,4]triazin-4-on;
4-Ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro- imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäureamid;
4-Ethoxy-N-(4-ethoxyphenyl)-2-methoxy-5-(5-metliyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f|- [l,2,4]triazin-2-yl)-benzolsuIfonsäureamid;
4-Ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-fI[l,2,4]- triazin-2-yl)benzolsulfonsäureamid;
N-(2-Methoxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazm-2-yl)-4- ethoxybenzolsulfonsäureamid;
N,N-Bis-(2-methoxye%l)-3-(5-e%l-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2- yl)-4-ethoxybenzolsulfonsäureamid;
2-[5-(4-Hydroxypiperidin-l-sulfonyl)-2-ethoxyphenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H-inτidazo[5,l-/![l,2,4]- triazin-4-on;
2-[5-(4-Ηydroxymethylpiperidin-l-sulfonyl)-2-ethoxy-phenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l- f][l,2,4]triazin-4-on; 2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-phenyl}-5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo- [5, 1 -f] [1 ,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin- 1 -sulfonyl)-phenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo[5, 1 -f] [1 ,2,4]- triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-eth.yl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]- triazin-4-on Ηydrochlorid;
3-(5-Ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-N-(3-niorpholm-4-yl- propyl)-4-ethoxybenzolsulfonsäureamid;
N-(2-Ηydroxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazm-2-yl)-4- ethoxy-N-propyl-benzolsulfonsäureamid;
2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazol[5,l-f]- [ 1 ,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid-Trihydrat;
2-[2-E&oxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-rnethyl-7-propyl-3H-inτidazo[5,l-f|- [l,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid.
Insbesonders bevorzugt verwendete Verbindungen sind in der Tabelle A aufgeführt:
Tabelle A:
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Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) und der Tabelle A sowie ihre Herstellung sind in WO 99/24433 beschrieben. Auf die Offenbarung der WO 99/24433 wird ausdrücklich Bezug genommen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (T) und (Ia) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung beispielsweise primäre pulmonale Hypertension, sekundäre pulmonale Hypertension, pulmonale arterielle Hypertension, portopulmonale Hypertension, hepatopulmonales Syndrom, durch Medikamente ausgelöste pulmonale Hypertonie (Amphetamine) „interstitial hing disease", mit HTV auftretende pulmonale Hypertension, thromboembolische pulmonale Hypertension, pulmonale Hypertension bei Kindern und Neugeborenen, durch atmosphärische Hypoxie ausgelöste pulmonale Hypertension (Höhenkrankheit), COPD, Emphysem, chronisches Asthma Bronchiale, Mucoviszidose bedingte pulmonale Hypertonie, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Globalinsuffizienz sowie die Kombination von PDE 5-Inhibitoren allgemein und insbesondere von bekannten 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten mit Standardtherapeutika in den genannten Indikationen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Sildenafil und seinen Salzen, z. B. dem Citrat, auch in verschiedenen Modifikationen zur Behandlung des isolierten systolischen Bluthochdrucks („isolated systolic hypertension", ISH) und der Versteifung von Blutgefäßen, speziell arterieller Blutgefäße, z.B. der Aorta. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Tadalafill und seinen Modifikationen Modifikationen zur Behandlung des isolierten systolischen Bluthochdrucks („isolated systolic hypertension", ISH) und der Versteifung von Blutgefäßen, speziell arterieller Blutgefäße, z.B. der Aorta.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Therapeutika zur Behandlung der oben genannten Krankheitsbilder. Dabei kann die Kombination frei erfolgen, wobei der cGMP PDE Inhibitor und das oder die weiteren Therapeutika in getrennten Arzneiformen verabreicht werden. Auch eine zeitlich separierte Gabe der Kombinationspartner ist möglich. Alternativ erfolgt die gemeinsame Verabreichung als fixe Kombination, in der die Kombinationspartner Bestandteil einer Arzneiform sind oder eng zusammenliegend in einer gemeinsamen Verpackung enthalten sind.
Als zu kombinierendes Therapeutikum eignet sich zum einen die Inhalation von Sauerstoff oder NO, wobei die Inhalation auch einschleichend, ausschleichend und pulsativ sein kann.
Als weitere zu kombinierende Therapeutika sind Diuretika, Antiarrhythmika, Calciumkanalblocker und Vasoldilatatoren geeignet. Als Diuretikum sind beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretamid, Torasemid, Kaliumcanrenoat oder Spironolacton geeignet. Als Antiarrhytmika können beispielsweise Chinidinhydrogensulfat Tetrahydrat, Disopyramidphosphat, Ajmalin, Prajmaliumbitartrat, Lidocain, Mexiletin-HCl, Propafenon-HCl, Flecainidacetat, Amiodaron-HCl, Sotalol-HCl, Ipratropiumbromid oder Adenosin verwendet werden. Die Applikation der Antiarrhytmika kann dabei oral erfolgen oder wie im Beispiel von Ajmalin, Lidocainoder Adenosin intravenös. Geeignete Calciumkanalblocker sind beispielsweise Nitrendipin, Isradipin, Felodipin, Nilvadipin, Nifedipin, Nisoldipin, Lacidipin, Lercanidipin HCl, Manidipin 2 HCl, Nicardipin HCl oder Amlodipin, beispielsweise als Amlodipinmaleat, Amlodipinmesilat Hydrat oder Amlodi- pinbesilat. Geeignete Vasodilatatoren sind beispielsweise Nitroprussidnatrium Dihydrat, Minoxidil oder Dihydralazin, beispielsweise als Dihydralazinsulfat oder Dihydralazinmesilat. Andere kombinierbare Therapeutika sind Prostanoide wie beispielsweise PGI2 und Derivate sowie Prostacyclin und seine Analoge, Epoprostenol, Beraprost, Hoprost, Treprostinil Natrium, Endothelin Rezeptor Antagonisten wie beispielsweise Bosentan sowie Adrenomedullin. In Abhängigkeit von den pharmakokinetischen Eigenschaften werden die zu kombinierenden Therapeutika auch per Inhalation oder parenteral zugeführt.
Andere kombinierbare Therapeutika sind Antikoagulantien wie Warfarin sowie weitere Phosphodiesterase - Inhibitoren, beispielsweise PDE3 Inhibitoren, PDE4 Inhibitoren, PDE5 Inhibitoren; beispielsweise aus den WO 2004022557, WO 2004019945, WO 2004018457, WO 2004018450, WO 2004018449, WO 2004017974, WO 2003074055, WO 2003070279, WO 2002085906, WO 2002085885, WO 2004018465, Sildenafil oder Tadalafil.
Weitere kombinierbare Therapeutika sind Herzglykoside, beispielsweise Digoxin, Acetyldigoxin, Metildigoxin oder Digitoxin.
Weitere kombinierbare Therapeutika sind Betablocker wie Atenolol, Propanolol, Pindolol, Bisoprolol, Metoprolol. Auch Celiprolol, Talinolol, Acebutolol HCl, Oxprolol, Nadolol, Penbutololsulfat, Carteolol HCl, Bupranolol HCl oder Mepindololsulfat sind möglich.
Weitere kombinierbare Therapeutika sind Alpha - Rezeptorenblocker wie beispielsweise Doxazosin, Prazosin oder Terazosin.
Weitere kombinierbare Therapeutika sind ACE Inhibitoren wie beispielsweise Enalaprilmaleat, Captopril, Lisinopril Dihydrat, Quinapril HCl, Fosinopril Natrium, Trandolapril, Benazepril HCl, Ramipril oder Cilazapril.
Weitere kombinierbare Therapeutika sind Angiotensin II - Rezeptor - Antagonisten wie Losartan kalium, übesartan, Valsartan, Candesartancilexetil, Eprosartan, Telmisartan oder Olmesartan- medoxomil.
Weitere kombinierbare Therapeutika sind Nitrate oder NO - Donatoren wie Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat oder Molsidomin.
Für die erfindungsgemäße Verwendung der genannten Verbindungen zur Behandlung der genannten Krankheitszustände können die verschiedenen Applikationsrouten genutzt werden, beispielsweise oral, sublingual, bukkal, allgemein über die Mundschleimhaut, nasal, inhalativ, rektal, transdermal oder im engeren Sinne parenteral. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Auch die Applikation als Implantat ist möglich. Bevorzugt sind die orale, intravenöse und inhalative Applikation.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in kristalliner und/oder amorpher und/oder gelöster Form enthalten. Hierzu zählen überzogene oder nicht überzogene Tabletten, hartkapseln aus Gelatine, HPMC, Pullulan oder anderen Materialien, Weichgelatinekapseln, Kautabletten, Brausetabletten, Tabletten zur Herstellung einer Lösung oder Suspension, im Mund zerfallende Arzneiformen wie Tabletten, Filme oder Lyophilisatplättchen, Pulver, Granulate, Pellets, Kaugummis, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen sowie halbfeste orale Arzneiformen wie Gele. Für die Applikation erfindungsgemäßer Verbindungen, insbesondere solcher mit kurzer Halbwertszeit, sind ferner kontrolliert freisetzende Formulierungen geeeignet. Hierzu zählen beispielsweise Gerüsttabletten, Erosionsmatrixtabletten, Tabletten oder Minitabletten mit diffusionskontrollierendem oder magensaftresistentem Überzug, Kapseln mit Pellets, Granulat oder Tabletten mit diffusionskontrollierendem oder magensaftresistentem Überzug, kapseln mit erodierenden Pellets, Granulat oder Tabletten sowie osmotisch freisetzende Tabletten. Verbindungen kurzer Halbwertszeit sind solche, deren Halbwertszeit nach Applikation weniger als 8 Stunden beträgt. Eine genaue Beschreibung kontrolliert freisetzender Formulierungen sowie deren Herstellung wird im Abschnitt retardierte Arzneiformen zur kontrollierten Freisetzung einer der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen und einem weiteren Therapeutikum abgegeben (siehe unten).
Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen unter anderem hyjektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Auch die nadelfreie Injektion der erfindungsgemäßen Verbindungen ist möglich.
Für die inhalative Appliation der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich Lösungen oder Suspensionen zur Anwendung in Verneblergeräten, mit Pulver gefüllte Kapseln oder Pulver zur Anwendung in Inhalatoren sowie Dosieraerosole, beispielsweise Druckgaspackungen mit Suspensionen oder Lösungen zur Inhalation.
Für die weiteren Applikationsrouten eignen sich zum Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme oder Kapsem, rektal anzu- wendende Suppositorien oder Klysmen, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), sowie Implantate oder Stents.
Die erfϊndungsgemäß verwendeten Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidan- tien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchsstoffe.
Zur Verarbeitung einer der genannten Verbindungen und eines weiteren Therapeutikums zu einer gemeinsamen oralen Darreichungsform (fixe Kombination) eignen sich alle oben angeführten Darreichungsformen. Bei wechselseitiger Beeinträchtigung der Stabilität können die Kombinationspartner in der Arzneiform räumlich separiert werden. Hierzu werden zum Beispiel getrennte Granulate oder Pellets in Kapseln abgefüllt oder zwei Granulate zu einer Einschicht- oder Zweischichttablette verpresst. Daneben ist es auch möglich, mindestens einen der Kombinationspartner oder ein Pulver, Granulat oder Pelletzubereitung mindestens eines Kombinationspartners mit Polymer zu überziehen und nachfolgend in eine Tablette oder Kapsel weiterzuverarbeiten.
In bestimmten Fällen der genannten Kombinationen kann eine verzögerte, kontrollierte Freisetzung der genannten erfmdungsgemäßen Verbindungen, des oder der weiteren Therapeutikum(s) oder aller Komponenten besonders vorteilhaft sein. Dies kann zu einem verbesserten pharmakologischen Effekt führen, das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen verringern oder zu einer Therapievereinfachung für den Patienten beitragen. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Formulierungen, die eine der genannten erfmdungsgemäßen Verbindungen und eines der genannten weiteren Therapeutikas enthalten und beide Bestandteile oder einen der beiden Bestandteile in kontrollierter Form abgeben. Dabei können sowohl die erfindungsgemäße Verbindung als auch das weitere Therapeutikum auch nur teilweise in kontrollierter Form abgegeben werden, während der andere Anteil schnell freigesetzt wird. Bevorzugt sind dabei Kombinationen, bei denen die erfindungsgemäße Verbindung und/oder das weitere Therapeutikum eine Halbwertszeit von weniger als 8 Stunden aufweisen und in kontrolliert freisetzender Formulierung vorliegen. Ganz besonders bevorzugt sind dabei Kombinationen mit kontrolliert freisetzender Formulierung von Vardenafil, Sildenafil, Furosemid, Piretanid, Metoprolol, Pindolol, Propranolol, Nifedipin, Nisoldipin, Isradipin, Felodipin, Nilvadpipin, Nitrendipin, Chinidinhydrogensulfat, Disopyramid- phosphat, Isosorbidmononitrat und Isosorbiddinitrat.
Als kontrolliert freisetzende Formulierungen sollen dabei solche verstanden werden, die den Wirkstoff mit einer mittleren Freisetzungsrate von 80 % in mehr als 45 Minuten abgeben. Besonders bevorzugt sind Arzneimittelformulierungen, die den Wirkstoff kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate zwischen 80 % in 2 Stunden und 80 % in 16 Stunden abgeben. Zur Ermittlung der mittleren Freisetzungsrate werden die Arzneimittelformulierungen der vorliegenden Erfindung in der „Apparatur 2" der USP geprüft (The United States Pharmacopeia). Als Testmedium wird 900 ml Phosphatpuffer mit pH 6,8 unter Zusatz von 0.1 % Natriumlaurylsulfat verwendet. Die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers beträgt 75 Umdrehungen pro Minute. Proben werden durch ein 8 μm Filter gezogen und deren Wirkstoffgehalt bestimmt. Die auf diese Weise als aufgelöst bestimmte Wirkstoffmenge wird in Gewichts-Prozent der eingesetzten Wirkstoffmenge umgerechnet.
Zur kontrollierten Freisetzung einer der genannten erfϊndungsgemäßen Verbindungen und einem weiteren Therapeutikum werden zweiseitig retardierte Arzneiformen verwendet. Diese stellen eine Kombination einer kontrolliert freisetzenden Formulierung einer der genannten erfϊndungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise Vardenafil mit einer kontrolliert freisetzenden Formulierung eines weiteren Therapeutikums, beispielsweise Metoprolol oder Furosemid dar. Hierzu eignen sich beispielsweise Kapseln, die zwei Arten von Pellets, Minitabletten oder Tabletten enthalten, nämlich solche, die eine der genannten erfϊndungsgemäßen Verbindungen und solche, die das weitere Therapeutikum kontrolliert freisetzen. Eine weitere Möglichkeit stellen Retardtabletten dar, die aus mindestens zwei unterschiedlichen Wirkstoffschichten bestehen. Eine davon setzt eine der genannten erfϊndungsgemäßen Verbindungen kontrolliert frei, eine andere das weitere Therapeutikum. Daneben sind auch osmotisch freisetzende Tabletten möglich. Diese enthalten in der Wirkstoffschicht beide Kombinationspartner. Optional ist auch noch eine osmotisch wirksame, wirkstofffreie Quellschicht möglich. Die resultierende Ein- bzw. Zweischichttablette wird mit einem wasserunlöslichen, aber permeablen Lack, beispielsweise aus Celluloseacetat, überzogen und auf der wirkstoffhaltigen Seite mit mindestens einem Loch zur Wirkstofffreigabe versehen.
Soll nur einer der Kombinationspartner (eine der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen oder das weitere Therapeutikum) kontrolliert freigesetzt werden, werden einseitig retardierte Arzneiformen verwendet. Einseitig retardierte Arzneiformen sind beispielsweise Kapseln, die den kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner in Form von Pellets, Minitabletten oder Tabletten enthalten und den schnell freizusetzenden Kombinationspartner in Form eines Pulvers, Komprimates, Tablette oder Pellet. Eine weitere Möglichkeit stellen Retardtabletten dar, die aus mindestens zwei unterschiedlichen Wirkstoffschichten bestehen. Die eine enthält den kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner. Dessen Freisetzung wird durch beispielsweise durch Einbettung in eine unlösliche Matrix oder erodierbare Matrix kontrolliert. Eine andere Wirkstoffschicht der Tablette enthält den nicht kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner in üblicher schnell freisetzender Form. Eine weitere Möglichkeit stellen einschichtig aufgebaute Retardtabletten dar. Diese enthalten den kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner in Form von Diffusionspellets sowie den nicht zu retardierenden. Daneben sind osmotisch freisetzende Tabletten möglich. Diese sind beispielsweise dreischichtig aufgebaut und enthalten eine erste Schicht mit dem nicht kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner, eine zweite Schicht mit dem kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner und eine osmotisch wirksame, wirkstofffreie Quellschicht. Die resultierende Dreischichttablette wird mit einem wasserunlöslichen, aber permeablen Lack, beispielsweise aus Celluloseacetat, überzogen und auf der wirkstoffhaltigen Seite mit mindestens einem Loch zur Wirkstofffreigabe versehen.
Zur Formulierung kontrolliert freisetzender Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines weiteren Therapeutikums zur nachfolgenden Abfüllung in eine Kapsel eignen sich insbesondere diffusionskontrollierte Pellets. Zur Herstellung der diffusionskontrollierten Pellets werden beispielsweise Neutralpellets aus Saccharose oder mikrokristalliner Cellulose mit einer Mischung des Wirkstoffes, üblichen Bindemitteln, erforderlichenfalls einer Säure und weiteren üblichen Hilfstoffen beschichtet und anschließend mit einem Diffusionslack, der einen Weichmacher enthalten kann, überzogen. Als Bindemittel werden bevorzugt Hydroxypropylmethyl- cellulose oder Polyvinylpyrrolidon verwendet. Ebenso können andere natürliche, synthetische oder halbsynthetische Polymere wie beispielsweise Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium- carboxymethylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyvinylalkohole oder Gelatine eingesetzt werden. Als Diffusionslack eignet sich besonders Ethylcellulose, wie sie z.B. als wässrige Dispersion unter der Bezeichnung Aquacoat® oder Surelease® im Handel ist. Aber auch andere Materialien wie PoIy- [(methacrylsäure)(ethylacrylat)] (1:1) oder andere Acrylate (Eudragit®), Celluloseacetat oder Celluloseacetatbutyrat können verwendet werden. Als Weichmacher eignen sich beispielsweise Phthalsäurederivate (z.B. Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat), Citronensäure- derivate (z.B. Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat), andere Ester (z.B. Diethylsebacat, Triacetin), Fettsäuren und Derivate (Glycerolmonostearat, acetylierte Fettsäureglyceride, Rizinusöl und andere native Öle, Miglyol), Polyole (Glycerol, 1,2-Propandiol, Polyethylenglycol unterschiedlicher Kettenlänge). Des weiteren werden Art und Menge des Weichmachers so eingestellt, dass die oben definierte erfindungsgemäße Freisetzung und die erforderliche Stabilität der Pellets erreicht werden. Die Einstellung der oben definierten Freisetzung erfolgt ferner durch Steuerung der Porengröße des Diffusionslackes und/oder seiner Dicke. Als Porenbildner zur Steuerung der Porengröße können gegebenenfalls lösliche Polymere, wie z.B. Polyethylenglycole, Polyvinyl- pyrolidone, Hydroxypropylmethylcellulosen, Carboxymethylcellulosen oder deren Salze, Methyl- cellulosen, Dextrine, Maltodextrine, Cyclodextrine, Dextrane oder andere lösliche Verbindungen, wie z.B. Salze (Kochsalz, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid usw.), Harnstoff, Zucker (Glucose, Saccharose, Fructose, Lactose usw.), Zuckeralkohole (Mannit, Sorbit, Lactitol usw.) eingesetzt werden. Der Anteil des Porenbildners an der Lackmenge beträgt dabei 0 bis 50 % (G/G) (G = Masse). Bei den Pellets ist es besonders wichtig, ein bestimmtes Gewichts-Verhältnis von wirkstoffüberzogenen Pellets zur Diffusionsmembran sowie ein bestimmtes Verhältnis von Diffusionslack zur Weichmachermenge zu verwenden. Teile des eingesetzten Weichmachers können während des Lackierens und Nachtemperns abdunsten. Bei Änderung der Randbedingungen ist eine Veränderung der Beschichtungsmenge an Diffusionslack erforderlich. So ist beispielsweise eine höhere Beschichtungsmenge erforderlich, wenn die gewünschte Freisetzungsrate verringert wird, die Menge Porenbildner erhöht wird oder bei bestimmten Weichmachern der Weichmacheranteil verringert wird. Eine niedrigere Beschichtungsmenge ist erforderlich, wenn die gewünschte Freisetzungsrate erhöht wird, die Menge Porenbildner erniedrigt wird oder bei bestimmten Weichmachern der Weichmacheranteil erhöht wird. Die Diffusionspellets können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in Wasser suspendiert bzw. löst und mit einer konzentrierten Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung verdickt. Die so erhaltene Suspension oder Lösung wird in einer Wirbelschichtanlage in einem Sprühprozess auf Neutralpellets aufgezogen. Es folgt die Beschichtung der Pellets mit einer Diffusionsmembran bevorzugt in einer Wirbelschichtanlage durch Aufsprühen beispielsweise einer wässrigen Ethylcellulosedispersion oder organischen Ethylcellulose - Lösung, die einen geeigneten, physiologisch verträglichen Weichmacher enthält. Die Pellets werden anschließend bei Temperaturen von 50 bis 125°C, vorzugsweise 60 bis 1100C getempert. Dabei fuhren höhere Temperaturen der Temperung dazu, dass zur Erzielung der erfmdungsgemäßen Freisetzung eher niedere Lackauftragsmengen ausreichen und die entstehenden Pellets bei Lagerung physikalisch stabiler sind. Die Dicke der Diffusionsmembran, Weichmachertyp, Weichmachermenge und Pelletgröße werden so gewählt, dass eine Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes von 80 % in mehr als 45 Minuten, bevorzugt zwischen 80 % in 2 Stunden bis 16 Stunden resultiert. Die einer Tagesdosis entsprechende Menge Pellets wird in eine Hartgelatinekapsel gefüllt. Neben der beschriebenen Beschichtung von Neutralpellets sind auch andere Methoden der Pelletherstellung gangbar wie die Feuchtextrusion und Ausrunden, die Rotorgranulation, die Wirbelschichtagglomeration oder die thermische Extrusion. Alternativ können auch Minitabletten mit einem Durchmesser von 1 - 4 mm hergestellt werden. Nachfolgend werden die wirkstoffhaltigen Pellets oder Minitabletten wie beschrieben mit einer Diffusionsmembran überzogen. Zur Formulierung kontrolliert freisetzender Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines weiteren Therapeutikums zur nachfolgenden Abfüllung in eine Kapsel eignen sich in einer anderen Ausgestaltungsform der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung Tabletten, die den Wirkstoff in einer Matrix eines wasserquellbaren Polymers enthalten. Die Größe dieser Tabletten ist so bemessen, dass eine oder mehrere Tabletten im Inneren der Kapsel Platz finden. Die Tabletten können in nicht überzogener Form in die Kapsel gefüllt werden oder zuvor mit einem Lack überzogen werden, beispielsweise einem in Magensaft unlöslichen Lack.
Tabletten zur nachfolgenden Abfüllung in eine Kapsel, die den Wirkstoff in einer Matrix eines wasserquellbaren Polymers enthalten, werden wie folgt hergestellt. Diese sogenannten Matrixformulierungen enthalten zweckmäßig von 0,1 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffs. Der Mengenanteil der Matrix des wasserquellbaren Polymers beträgt zweckmäßig von 10 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 60 Gew. -%. Besonders bevorzugt sind erfϊndungsgemäße Arzneizubereitungen in Form von Erosionstabletten. Diese Tabletten sind dadurch gekennzeichnet, dass sie neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen sowie Tablettierhilfsstoffen, eine bestimmte Menge an wasserquellbaren, hydrogelbildenden Polymeren enthalten, wobei diese Polymere eine Viskosität von mindestens 15, bevorzugt mindestens 50 cps (gemessen als 2 %ige wässrige Lösung bei 200C) haben müssen. Übliche Hilfs- und Trägerstoffe sind beispielsweise Laktose, mikrokristalline Cellulose, Mannit oder Calciumphosphate. Übliche Tablettierhilfsmittel sind beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil®). Diese liegen im Falle des Magnesiumstearats zweckmäßig in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-%, im Falle des hochdispersen Siliciumdioxids zweckmäßig in einer Menge von 0,1 bis 1 Gew.-% vor. Als wasserlösliche, hydrogelbildende Polymere werden bevorzugt Hydroxypropylcellulosen, Hydroxypropyl- methylcellulosen (HPMC), Methylcellulosen, Carboxymethylcellulose, Alginate, Galaktomannane, Polyacrylsäuren, Polymethacrylsäuren oder Copolymerisate aus Methacrylsäure und Methyl- methacrylat, Guar, Agar, Pektin, Tragant, Gummi arabicum, Xanthan bzw. Mischungen dieser Substanzen eingesetzt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von HPMC. Hierbei sollten die erfindungsgemäßen Erosionstabletten bevorzugt mindestens 10 Gew.-% eines Hydroxypropyl- methylcellulosetyps bezogen auf die Masse einer Tablette enthalten, dessen Viskosität (gemessen als 2 %ige wässrige Lösung bei 200C) mindestens 15, bevorzugt mindestens 50 cps beträgt. Die Arzneimittelformulierung, die den Wirkstoff in einer Matrix eines wasserquellbaren Polymers umfasst, wird hergestellt, indem man den Wirkstoff, das Polymer und geeignete Hilfs- und Trägerstoffe (wie oben beschrieben) sowie übliche Tablettierhilfsmittel (wie oben beschrieben) mischt und direkt tablettiert. Ferner ist es möglich, den Wirkstoff, das wasserquellbare Polymer und geeignete Trägerstoffe in der Wirbelschicht zu granulieren. Dabei wird die Menge und Viskosität des wasserquellbaren Polymers so gewählt, dass Tabletten mit den oben beschriebenen mittleren Freisetzungsgeschwindigkeiten der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines weiteren Therapeutikums resultieren. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit einem Schmiermittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, vermischt und tablettiert. Die Tablette wird gegebenenfalls noch lackiert. Zur nachfolgenden Füllung einer Kapsel sind Erosionstabletten mit einem Durchmesser von 3 mm bis 7 mm bevorzugt.
Der nicht zu retardierende Kombinationspartner kann als Pulver, Granulat, Pellet oder Tablette in die Kapsel eingebracht werden. Hierzu eignen sich übliche schnell freisetzende Formulierungen.
In einer weiteren Ausfuhrungsform der Arzneimittelformulierung liegen die Kombinationspartner in einer Zweischichttablette vor. Diese besteht aus zwei kontrolliert freisetzenden Schichten oder aus einer kontrolliert und einer schnell freisetzenden Schicht.
Die Formulierung der jeweils kontrolliert freisetzenden Schicht orientiert sich an den Prinzipien, die oben für die Matrixformulierung zur nachfolgenden Abfüllung in eine Kapsel dargelegt wurde. Zur Formulierung der jeweils schnell freisetzenden Schicht wird der Wirkstoff mit geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen (wie oben beschrieben) sowie üblichen Tablettierhilfsmitteln (wie oben beschrieben) gemischt und direkt tablettiert. Ferner ist es möglich, den Wirkstoff und geeignete Trägerstoffe in der Wirbelschicht, im Mischgranulator oder im Walzenkompaktor zu granulieren. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit einem Schmiermittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, vermischt und tablettiert. Zur Tablettierung eignet sich insbesondere eine mit 2 Füll- und Pressstationen versehene Zweischichtpresse. Die Tablette wird gegebenenfalls noch lackiert. Um eine zu hohe initiale Freisetzungsrate eines der Kombinationspartner zu verhindern, kann die Zweischichttablette auch noch mit einer dritten, wirkstofffreien Schicht versehen werden.
In einer weiteren Ausführungsform der Arzneimittelformulierung liegen die Kombinationspartner in einer Einschichttablette vor. Diese enthält einen Kombinationspartner in kontrolliert freisetzender Formulierung und den anderen Kombinationspartner in schnell freisetzender Form. Als kontrolliert freisetzende Formulierung zur nachfolgenden Einarbeitung in eine Einschichttablette eignen sich insbesondere die oben beschriebenen diffusionskontrollierten Pellets. Diese werden mit dem in schnell freisetzender Form zu kombinierenden Wirkstoff und weiteren Hilfsstoffen, Trägerstoffen und Tablettierhilfsmitteln gemischt und zu einer Einschichttablette verpresst. Auch eine Granulation des schnell freisetzenden Hilfsstoffes sowie eine nachfolgende Lackierung der Tablette sind möglich.
In einer weiteren Ausführungsform der Arzneimittelformulierung der vorliegenden Erfindung handelt es sich um ein osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem. Solche osmotischen Arzneimittelfreisetzungssysteme sind grundsätzlich im Stand der Technik bekannt und werden z.B. ausführlich abgehandelt in Richard W. Baker, "Osmotic Drug Delivery: A Review of the Patent Literature", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21. Die Arzneimittelformulierung als osmotisches Arzneimittel-Freisetzungssystem besteht bevorzugt aus
• a) einem Kern, der die Wirkstoffe, gegebenenfalls ein hydrophiles polymeres Quellmittel und gegebenenfalls einen wasserlöslichen Stoff zur Induzierung der Osmose enthält, und
• b) einer für Wasser durchlässigen und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Hülle
c) einer Öffnung durch die Hülle b) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende Körperflüssigkeit.
Dieses spezielle osmotische Arzneimittelfreisetzungssystem ist grundsätzlich im Stand der Technik beschrieben, beispielsweise in der DE-A-2 328 409 oder der US- A-3 85 770. Bezüglich der Materialien für die Hülle sei auf die EP- A-O 277 092 und die dort erwähnten US-A-3 916 899 und US-A-3 977 404 Bezug genommen.
Bezüglich geeigneter hydrophiler polymerer Quellmittel sei beispielsweise auf die in der EP-A- 0 277 092 sowie der WO 96/40080 genannten polymeren Quellmittel verwiesen. Beispielsweise können Ethylenoxidhomopolymerisate (Polyethylenglycol) mit verschiedenen Polymerisationsgraden, die beispielsweise unter der Bezeichnung Polyox bekannt sind, mit Molekulargewichten zwischen 100.000 bis 8.000.000 sowie Vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymerisate sowie weitere in der US-A-3 865 108, US-A-4 002 173 und US-A-4 207 893 genannte wasserquellbare Polymere verwendet werden. Wasserlösliche Stoffe zur Ihduzierung der Osmose sind im Prinzip alle wasserlöslichen Stoffe, deren Verwendung in der Pharmazie unbedenklich ist, die z.B. in den Pharmacopöen oder in "Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 1990-1995, Springer Verlag" sowie Remington's Pharmaceutical Sciences als wasserlösliche Hilfsstoffe erwähnt sind. Spezielle wasserlösliche Stoffe sind Salze von anorganischen oder organischen Säuren oder nichtionische organische Stoffe mit hoher Wasserlöslichkeit wie z.B. Kohlenhydrate wie Zucker etc. Die Herstellung einer Öffnung in die Hülle der Tablette ist an sich im Stand der Technik bekannt und beispielsweise in den US Patentschriften 3 485 770 und 3 916 899 beschrieben. Die Einstellung der Freisetzungsrate erfolgt durch Art und Menge des die Hülle bildenden semipermeablen Materials, durch Art und Menge des ggf. enthaltenen hydrophilen polymeren Quellmittels sowie des gegebenenfalls vorhandenen wasserlöslichen Stoffes zur Ihduzierung des Osmose. Die Kombinationspartner der vorliegenden Erfindung können in unterschiedlicher Weise in ein osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem eingebracht werden. Zur kontrollierten Abgabe beider Wirkstoffe werden diese mit den Hilfsstoffen gemischt und zu einer gemeinsamen Wirkstoffschicht verpresst. Soll nur ein Kombinationsparmer kontrolliert freigegeben werden, kann dieser entweder separat in die Lackhülle der Tablette eingebracht werden oder der nicht kontrolliert freizugebende Wirkstoff wird zu eine separaten Wirkstoff Schicht verpresst, welche zunächst vor dem kontrolliert freizugebendem Kombinationspartner aus dem Arzneimittelfreisetzungssystem freigepumpt wird.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen der erfindungsgemäßen Verbindung von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.1 bis 30 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung kann in jedem Fall auch einschleichend erfolgen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Seispiele
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
2-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-l -sulfonyl)-ρhenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5, 1 - fj[l,2,4]triazin-4-on wird entsprechend dem Beispiel 16 in WO 99/24433 hergestellt. Die Verbindung wird auf eine mittlere Teilchengröße von 3,8 μm mikronisiert. Pro Tablette wird 5 mg dieses Pulvers mit 80 mg Mikrokristalliner Cellulose und 6 mg Croscarmellose Natrium gemischt, trocken granuliert, mit 1 mg Magnesiumstearat und 0.5 mg hochdispersem Siliciumdioxid nachgemischt und zu Tabletten von 92.5 mg verpresst. Die Tabletten werden zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie eingesetzt.
Beispiel 2
2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l -sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazol[5, 1 - fJ[l,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid-Trihydrat wird entsprechend dem Beispiel 336 in WO 99/24433 hergestellt. Das Pulver wird mikronisert und mit der fünffachen Menge an Mirkokristalliner Cellulose gemischt. 142 mg dieser Mischung werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Die Kapseln werden eingeblistert und zusammen mit einem Beipackzettel in einen Umkarton verpackt. Auf dem Beipackzettel wird angegeben, dass die Kapseln zur Behandlung von Höhenkrankheit angewendet werden.
Beispiel 3
Vardenafil hydrochlorid trihydrat 119 s
Natriumchlorid 9.00 kg
Milchsäurelösung 20 % 5.00 kg
2-M-Natriumhydroxidlösung ad pH 4.0 0 bis 10 kg
Wasser für Injektionszwecke bis Gesamteinsatzmenge
Gesamtmenge 1 005.1 kg
Die Lösung wird sterilfiltriert, in Infusionsflaschen zu 50 ml abgefüllt, mit einem Infusionsstopfen verschlossen, zugebördelt und im Endbehältnis bei 1210C über 15Minuten sterilisiert. Die Infusion wird Patienten mit portopulmonaler Hypertension langsam über 12 Stunden hinweg mit einer Infusionspumpe appliziert.
Beispiel 4 10 kg mikronisiertes Tadalafϊl wird mit 40 kg Lactosemonohydrat gemischt und zu 25 mg in Capseln abgefüllt. Die Kapseln werden von Patienten mit COPD in ein Pulverinhaliergerät angesetzt und inhaliert.
Beispiel 5
tm Direkttablettierverfahren wird eine Zweischichttablette wie folgt hergestellt: 20,85 kg Telmisartan Natriumsalz und 174,15 kg sprühgetrocknetes Mannit werden gemischt, gesiebt und nach Zusatz von 5 kg Magnesiumstearat nochmals gemischt. Die Mischung wird für die Schicht A der Zweischichttablette verwendet. 10 kg mikronisiertes Vardenafil, 64,6 kg sprühgetrocknetes Mannit und 100 kg mikrokristalline Cellulose werden gemischt, gesiebt und nach Zusatz von 5,4 kg Magnesiumstearat nochmals gemischt. Die Mischung wird für die Schicht B der Zweischichttablette verwendet. Beide Mischungen werden mit Hilfe einer Zweischichttabletten- presse zu runden Zweischichttabletten von 11 mm Durchmesser verpresst, die aus 200 mg der Schicht A (entsprechend 20 mg Telmisartan) und 180 mg der Schicht B (entsprechend 10 mg Vardenafil) bestehen. Die Zweischichttabletten werden in HDPE — Flaschen abgefüllt und mit einem Beipackzettel versehen, in dem die Verwendung der Zweischichttablette zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie, COPD und Asthma bronchiale festgestellt wird.
Beispiel 6
Im Walzgranulierverfahren wird eine Zweischichttablette wie folgt hergestellt: 32 kg Propranolol- hydrochlorid, 40,8 kg mikrokristalline Cellulose und 40 kg Lactosemonohydrat werden gemischt, gesiebt, über eine Walze trocken granuliert und nach Zusatz von 0,8 kg hochdispersem Siliciumdioxid, 4,8 kg Talkum und 1,6 kg Magnesiumstearat nochmals gemischt. Die Mischung wird für die Schicht A der Zweischichttablette verwendet. 18,964 kg Vardenafilhydrochlorid Trihydrat, 87,836 kg mikrokristalline Cellulose, 48 kg Hydroxypropylmethylcellulose des Typs USP 2208 und der Viskositätsstufe 100 cP werden gemischt, gesiebt, über eine Walze trocken granuliert und nach Zusatz von 1,6 kg hochdispersem Siliciumdioxid und 3,6 kg Magnesiumstearat nochmals gemischt. Beide Mischungen werden mit Hilfe einer Zweischichttablettenpresse zu runden Zweischichttabletten von 10 mm Durchmesser verpresst, die aus 150 mg der Schicht A (entsprechend 40 mg Propranololhydrochlorid) und 200 mg der Schicht B (entsprechend 20 mg Vardenafil) bestehen. Die Zweischichttabletten werden zur Behandlung von Rechtsherz-, Linksherz- und Globalinsuffizienz verwendet.
Die PDE- bzw. PDE 5-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kann wie folgt bestimmt werden: PDE 5-Inhibitionstest
Zur Testung der inhibierenden Wirkung wird der "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wird nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Es wird humane rekombinante PDE 5 verwendet, die in einem Bacculovirussystem exprimiert wurde. Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um 50% vermindert ist.
Die Ausführungsbeispiele 1 und 2 zeigen in diesem Test IC50-Werte von 0.6 bzw. 0.7 nM.
PDE-Inhibitionstests
Rekombinante PDElC (GenBank/EMBL Accession Number: NM__005020, Lougbney et al., J. Biol. Chem. 1996, 277, 796-806), PDE2A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002599, Rosman et al., Gene 1997, 19∑, 89-95), PDE3B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_000922, Miki et al., Genomics 1996, 36, 476-485), PDE4B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002600, Obernolte et al., Gene 1993, 129, 239-247), PDE5A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_001083, Loughney et al., Gene 1998, 216, 139-147), PDE7B (GenBank/EMBL Accession Number: NMJ)18945, Hetman et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.SA. 2000, 97, 472-476), PDE8A (GenBank/EMBL Accession Number: AF_056490, Fisher et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, 246, 570-577), PDE9A (Fisher et al., J. Biol. Chem. 1998, 273 (25), 15559-15564), PDE10A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_06661, Fujishige et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-45), PDEI lA (GenBank/EMBL Accession Number: NM_016953, Fawcett et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 2000, 97, 3702-3707) wurden mit Hilfe des pFASTBAC Baculovirus-Expressionssystems (GibcoBRL) in Sf9-Zellen exprimiert.
Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vzYro-Wirkung an PDE9A in 100% DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdünnungsreihen von 200 μM bis 1.6 μM hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im Test: 4 μM bis 0.032 μM). Jeweils 2 μL der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA) vorgelegt. Anschließend werden 50 μL einer Verdünnung des oben beschriebenen PDE9A-Präparates hinzugefügt. Die Verdünnung des PDE9A-Präparates wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70% des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung: 1:10000; Verdünnungspuffer: 50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA). Das Substrat, [8-3H] guanosine 3',5'-cyclic phosphate (1 μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) wird 1 :2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0.0005 μCi/μL verdünnt. Durch Zugabe von 50 μL (0.025 μCi) des verdünnten Substrates wird die Enzymreaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion lurch Zugabe von 25 μl eines in Assaypuffer gelösten PDE9A-Inhibitors (z.B. Verbindung aus 3eispiel 1 in WO 2004/026286, 10 μM Endkonzentration) gestoppt. Direkt im Anschluss werden 15 μL einer Suspension mit 18 mg/mL Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.) hinzugefügt. Die Mikrotiterplatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationzähler (Wallac Inc., Atlanta, GA) vermessen. IC50-Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale Inhibition bestimmt.
Die in vzYro-Wirkung von Testsubstanzen an rekombinanter PDE3B, PDE4B, PDE7B, PDE8A, PDE10A und PDEI lA wird nach dem oben für PDE9A beschriebenen Testprotokoll mit folgenden Anpassungen bestimmt: Als Substrat wird [5',8-3H] adenosine 3',5'-cyclic phosphate (1 μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) verwendet. Die Zugabe einer Inhibitorlösung zum Stoppen der Reaktion ist nicht notwendig. Stattdessen wird in Anschluss an die Inkubation von Substrat und PDE direkt mit der Zugabe der Yttrium Scintillation Proximity Beads wie oben beschrieben fortgefahren und dadurch die Reaktion gestoppt. Für die Bestimmung einer entsprechenden Wirkung an rekombinanter PDElC, PDE2A und PDE5A wird das Protokoll zusätzlich wie folgt angepasst: Bei PDElC werden zusätzlich Calmodulin 10"7 M und CaCl2 3 mM zum Reaktionsansatz gegeben. PDE2A wird im Test durch Zugabe von cGMP 1 μM stimuliert und mit einer BSA-Konzentration von 0.01% getestet. Für PDElC und PDE2A wird als Substrat [5',8-3H] adenosine 3',5'-cycIic phosphate (1. μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ), für PDE5A [8-3H] guanosine 3',5'-cyclic phosphate (l μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) eingesetzt.

Claims

atentansprüche
Verwendung von PDE 5-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von: Primäre pulmonale Hypertension, sekundäre pulmonale Hypertension, pulmonale arterielle Hypertension, portopulmonale Hypertension, hepatopulmonales Syndrom, durch Medikamente ausgelöste pulmonale Hypertonie (Amphethamine) „interstitial lung disease", mit HIV auftretende pulmonale Hypertension, thromboembolische pulmonale Hypertension, pulmonale Hypertension bei Kindern und Neugeborenen, durch atmosphärische Hypoxie ausgelöste pulmonale Hypertension (Höhenkrankheit), COPD, Emphysem, chronisches Asthma Bronchiale, Mucoviszidose bedingte pulmonale Hypertonie, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Globalinsuffizienz.
2. Verwendung von PDE 5-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von: isoliertem systolischem Bluthochdruck („isolated systolic hypertension", ISH) und der Versteifung von Blutgefäßen.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 von Verbindungen der Formel (T)
Figure imgf000036_0001
in welcher
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Ethyl oder Propyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- kette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thio- morpholinyl-Ring oder einen Rest der Formel
Figure imgf000037_0001
bilden,
woπn
R6 Wasserstoff, Formyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Gruppen der Formeln -(CO)rNR7R8 oder -P(O)(OR9)(OR10) substituiert ist,
worin
f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R? und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
oder
R6 Cyclopentyl bedeutet,
und die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 3 Kohlenstoffatomen oder Gruppen der Formeln -P(O)(OR11XOR12) oder -(CO)rNR13R14 substituiert sind,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten, i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Carboxyl oder durch einen Rest der Formel -P(O)OR15OR16 substituiert ist,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen gegebenenfalls durch über N-verknüpftes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind,
und
R5 für Ethoxy oder Propoxy steht,
sowie ihrer Salze und Solvate und der Solvate der Salze.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 von Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000038_0001
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben,
sowie ihrer Salze und Solvate und der Solvate der Salze. 5. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 von Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe mit den folgenden Strukturen:
Struktur
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
œtruktur
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0003
Struktur
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0003
Struktur
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Struktur
Figure imgf000043_0001
6. Verwendung von Sildenafil und seinen Salzen gemäß Anspruch 2.
7. Verwendung von Tadalafil gemäß Anspruch 2.
8. Verwendung von PDE 5 — Inhibitoren, insbesondere von 2-Phenyl-substituierten Iπή- dazotriazinon-Derivaten und ganz besonders von Verbindungen nach Anspruch 5, 6 und 7 in Kombination mit einem oder mehreren Therapeutika zur Behandlung von: Primäre pulmonale Hypertension, sekundäre pulmonale Hypertension, pulmonale arterielle Hypertension, portopulmonale Hypertension, hepatopulmonales Syndrom, durch Medikamente ausgelöste pulmonale Hypertonie (Amphetamine) „interstitial hing disease", mit HTV auftretende pulmonale Hypertension, thromboembolische pulmonale Hypertension, pulmonale Hypertension bei Kindern und Neugeborenen, durch atmosphärische Hypoxie ausgelöste pulmonale Hypertension (Höhenkrankheit), COPD, Emphysem, chronisches Asthma Bronchiale, Mucoviszidose bedingte pulmonale Hypertonie, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Globalinsuffizienz.
9. Verwendung von PDE 5 - Inhibitoren, insbesondere von Verbindungen nach Anspruch 5, 6, und 7 in Kombination mit einem oder mehreren Therapeutika zur Behandlung von: isoliertem systolischem Bluthochdruck („isolated systolic hypertension", ISH) und der Versteifung von Blutgefäßen.
10. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 8 oder 9 dadurch gekennzeichnet, dass das oder die weiteren Therapeutika ausgewählt werden aus: Sauerstoff- oder NO-Inhalation, wobei die Inhalation auch einschleichend, ausschleichend und pulsativ sein kann,
Gabe von Diuretika, Antiarrhythmika, Calciumkanalblockern, Vasodilatatoren
Inhalative, orale, subkutane, transdermale oder intravenöse Gabe von Prostanoiden wie z.B. PGI2 und Derivaten, Prostacyclin and seinen Analogen, von Endothelin Rezeptor Antagonisten, intravenöse oder inhalativn Gabe von Adrenomedullin,
Gabe von Antikoagulantien, Phosphodiesterase Inhibitoren, insbesondere PDE3 Inhibitoren, PDE4 Inhibitoren, PDE5 Inhibitoren; insbesondere aus den WO 2004022557, WO 2004019945, WO 2004018457, WO 2004018450, WO 2004018449, WO 2004017974, WO 2003074055, WO 2003070279, WO 2002085906, WO 2002085885, WO 2004018465, Sildenafil, Tadalafil, Milrinone
Gabe von Herzglykosiden
Gabe von Betarezeptorenblocker
Gabe von Alpharezeptorenblocker
Gabe von ACE Inhibitoren
Gabe von Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten
Gabe von Nitraten oder Molsidomin
11. Applikation von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 unter Verwendung der oralen Applikationsroute.
12. Applikation von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 unter Verwendung der intravenösen Applikationsroute.
13. Applikation von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 unter Verwendung der inhalativen Applikationsroute.
14. Applikation von Kombinationen nach einem der Ansprüche 8 - 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombinationspartner appliziert werden auf einer Route ausgewählt aus:
Oral, intravenös, inhalativ, wobei die Route der einzelnen Kombinationspartner gleich oder verschieden sein kann.
15. Arzneimittel enthaltend Verbindungen wie in den Ansprüchen 3 bis 7 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine überzogene oder nicht überzogene Tablette, eine Hartkapsel, eine Weichgelatinekapsel, Kautablette, Brausetablette, Tablette zur Herstellung einer Lösung oder Suspension, eine im Mund zerfallende Arzneiform, Pulver, Granulat, Pellets, Kaugummi, Lösung, Suspension oder Gel zur oralen Anwendung, ϊhjek- tionslösung, Infusionslösung, Lyophilisat, Sterilpulver, Inhalationslösung oder -Suspension zur Anwendung in Verneblergeräten, Kapsel oder Pulver zur Inhalation oder Dosieraerosol handelt.
16. Arzneimittel enthaltend Verbindungen wie in den Ansprüchen 3 bis 7 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine kontrolliert freisetzende Arzneiform handelt.
17. Arzneimittel enthaltend Kombinationen wie in den Ansprüchen 8 bis 10 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine überzogene oder nicht überzogene Tablette, eine Hartkapsel, eine Weichgelatinekapsel, Kautablette, Brausetablette, Tablette zur Herstellung einer Lösung oder Suspension, eine im Mund zerfallende Arzneiform, Pulver, Granulat, Pellets, Kaugummi, Lösung, Suspension oder Gel zur oralen Anwendung, üijektionslösung, Infusionslösung, Lyophilisat, Sterilpulver, Inhalationslösung oder -sus- pension zur Anwendung in Verneblergeräten, Kapsel oder Pulver zur Inhalation oder Dosieraerosol handelt.
18. Arzneimittel gemäß Anspruch 17, wobei die Bestandteile der Kombination in der Arzneiform räumlich voneinander getrennt sind.
19. Arzneimittel enthaltend Kombinationen wie in den Ansprüchen 8 bis 10 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Arzneiform handelt, die zwei Kombinationspartner enthält, wobei mindestens einer der Kombinationspartner kontrolliert freigesetzt wird.
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