WO2006046746A1 - 内臓痛予防・治療剤 - Google Patents

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WO2006046746A1
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gastrointestinal
disease
lysine
functional
gastrointestinal tract
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PCT/JP2005/020051
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Tetsuo Yano
Masaki Hashimoto
Smriga Miroslav
Hisayuki Uneyama
Kunio Torii
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Ajinomoto Co., Inc.
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia

Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for visceral pain associated with gastrointestinal diseases, and more particularly to a prophylactic / therapeutic agent for visceral pain containing lysine as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a medicine, food and drink, and food supplement containing the preventive / therapeutic agent.
  • Gastrointestinal tract diseases such as non-organic diseases or organic diseases (for example, irritable bowel syndrome, functional gastroenteropathy, functional abdominal pain syndrome, reflux esophagitis, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.) ) Is accompanied by visceral pain, and visceral pain is an important symptom in each disease (see Rome II: The functional gastrointestinal disorders second edition, DA Drossman edit. (1995)).
  • non-organic diseases or organic diseases for example, irritable bowel syndrome, functional gastroenteropathy, functional abdominal pain syndrome, reflux esophagitis, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.
  • NK 2 receptor antagonists have been shown to suppress gastrointestinal motility and visceral pain, and gastrointestinal disorders, especially irritable bowel symptoms (Lecci, A., Maggi, CA Peripheral tacchykinin receptors as Opin. Ther. Targets. 7 * 343-362 (2003)) and functional gastroenteropathy (Stanghellini, V., De Ponti, F ⁇ , De Giorgio, R., Barbara, G., Tosetti, C., and Corinaldesi, R. New developments in the treatment of functional dyspepsia. Drug. 63: 869-892 (2003)).
  • the NK 2 receptor is expressed on sensory nerves and the like, and it is thought that the drug effect is expressed by inhibiting the function of the receptor (such as neurotransmission) by antagonists.
  • baclofen a GABA B receptor agonist
  • the pH in the esophagus was maintained in the normal range, indicating relief of symptoms (Koek, GH,, Sifrim, D., Lerut, ⁇ ., Jamssens, J., Tack, J. Effect of GABA (B) agonist baclofen in patients with symptoms and duodeno-gastroesophageal reflux refractory to proton pump inhibitors. Gut. 52: 1397-1401 (2003)).
  • the mechanism of action is thought to be that the backflow of gastric acid into the esophagus was inhibited by the relaxation of the lower esophageal sphincter in the esophagus and gastric cardia.
  • none of the drugs have been sufficiently effective, and there are currently no useful drugs that are decisive. Under these circumstances, development of highly effective and safe drugs as treatment and prevention agents for visceral pain is required.
  • lysine has been shown to have an anti-stress effect (see pamphlet of International Publication No. 0 3 0 7 6 4 4 5). Lysine has also been found to be an antagonist of the 5-HT 4 receptor (Smriga, M., Torii, K. L-lysine acts like a partial serotonin receptor 4 antagonist and inhibits serotonin-mediated intestinal pathologies and anxiety in rats. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 15370-15375 (2003)). These results suggest that lysine also affects gastrointestinal motility. Furthermore, the effectiveness of lysine against stress has been examined in studies using rodent model animals.
  • An object of the present invention is to provide a preventive / treating agent for visceral pain that is more effective than existing drugs and has reduced side effects for visceral pain associated with gastrointestinal diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a medicament, food and drink, and food supplement for preventing and treating visceral pain.
  • the present invention is as follows.
  • preventive / therapeutic agent according to (1) further comprising an amino acid other than lysine.
  • the daily dose of lysine is 1 to 30 g, and the preventive / therapeutic agent according to any one of (1) to (3).
  • the gastrointestinal tract disease is at least one organic gastrointestinal tract disease selected from the group consisting of inflammatory bowel disease and reflux esophagitis, according to any one of (1) to (4) Prophylactic-therapeutic agent.
  • a method for preventing and treating visceral pain associated with gastrointestinal diseases comprising administering an effective amount of lysine.
  • the non-organic gastrointestinal disease is a functional gastrointestinal disease.
  • the functional gastrointestinal disease is at least one selected from the group consisting of irritable bowel syndrome, functional gastroenteropathy and functional abdominal pain symptoms.
  • the digestive tract disease is at least one organic digestive tract disease selected from the group consisting of inflammatory bowel disease and reflux esophagitis.
  • non-organic gastrointestinal disease is a functional gastrointestinal disease.
  • functional gastrointestinal disease is at least one selected from the group consisting of irritable bowel syndrome, functional gastroenteropathy and functional abdominal pain symptoms.
  • a pharmaceutical composition containing lysine for the prevention and treatment of visceral pain associated with gastrointestinal diseases (25) A pharmaceutical composition containing lysine for the prevention and treatment of visceral pain associated with gastrointestinal diseases.
  • composition according to (29), wherein the non-organic gastrointestinal disease is a functional gastrointestinal disease.
  • the functional gastrointestinal disease is at least one selected from the group consisting of irritable bowel syndrome, functional gastroenteropathy and functional abdominal pain symptoms.
  • a drink containing lysine for preventing and treating visceral pain associated with gastrointestinal diseases (34) A drink containing lysine for preventing and treating visceral pain associated with gastrointestinal diseases.
  • Figure 1 is a graph showing the visceral perception threshold in a stress-induced rat colon dilated visceral pain model.
  • the present invention resides in an agent for preventing or treating visceral pain associated with gastrointestinal diseases, characterized by containing lysine as an active ingredient.
  • any of L-integral, D-isomer, and DL-isomer can be used, but preferably L-isomer is used. It is.
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention may further contain an amino acid (pharmaceutically active substance) other than lysine as long as the object of the present invention can be achieved. That is, in the preventive / therapeutic agent of the present invention, lysine can be used in combination with, for example, a mixed or combined amino acid (pharmacologically active substance) other than lysine.
  • amino acids other than lysine include essential amino acids and the like, and preferable examples include Argiyun, histidine, leucine, valine, glycine, aspartic acid, glutamic acid, alanine, dartamine, and isoleucine.
  • any mixture or combination of the active ingredient lysine aimed at in the present invention and an amino acid other than lysine shall be included in the present invention.
  • lysine and other amino acids used for the active ingredient thereof can be used not only in the free form but also in the form of a salt.
  • lysine is a concept including a salt thereof.
  • the salt form include acid addition salts and salts with bases, and it is preferable to select lysine or other salts of the above amino acids that are acceptable as pharmaceuticals or foods.
  • Examples of those which are added to lysine or other above-mentioned amino acids to form salts acceptable as pharmaceuticals or foods and drinks include, for example, inorganic salts such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid and phosphate, Examples thereof include organic salts such as acetic acid, lactic acid, citrate, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, and monomethylsulfuric acid.
  • inorganic salts such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid and phosphate
  • organic salts such as acetic acid, lactic acid, citrate, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, and monomethylsulfuric acid.
  • the preventive / therapeutic agent of the present invention is used for the treatment and prevention of visceral pain.
  • Treatment is a concept that includes the improvement of symptoms and the prevention of progression (deterioration) of disease states or symptoms.
  • visceral pain means in the digestive tract diseases, contraction or expansion of the digestive tract of the esophagus, stomach, small intestine (duodenum, jejunum, ileum) and large intestine (colon, rectum), inflammation in the body. Can be defined as triggered by a released substance etc. (Abdominal Pain Revised Clinical and Basic, 1987, edited by Fujiwara et al., Currently Medical Company).
  • the gastrointestinal tract diseases in the present invention include non-organic gastrointestinal diseases or organic gastrointestinal diseases.
  • Non-organic gastrointestinal diseases include functional gastrointestinal diseases such as irritable bowel syndrome, functional gastroenteropathy and functional abdominal pain syndrome.
  • organic gastrointestinal diseases include reflux esophagitis and inflammatory bowel disorders (eg, ulcerative colitis and Crohn's disease).
  • the therapeutic / prophylactic agent of the present invention is particularly effective for gastrointestinal pain among visceral pain.
  • digestive tract pain refers to pain in the esophagus, stomach, small intestine and large intestine.
  • the preventive / therapeutic agent of the present invention is useful for mammals (eg, mouse, rat, hamster, usagi, cat, innu, ushi, hidge, monkey, human, etc.).
  • mammals eg, mouse, rat, hamster, usagi, cat, innu, ushi, hidge, monkey, human, etc.
  • oral administration or parenteral administration (intake) such as infusion administration, injection administration (intravenous administration), etc. may be used, and there is no particular limitation.
  • oral administration is preferred because the active ingredient is an amino acid.
  • Oral dosage forms include granules, fine granules, powders, coated tablets, tablets, suppositories, powders, (micro) capsules, chuvenores, syrups, juices, liquids, suspensions, emulsions, etc.
  • general dosage forms of pharmaceutical preparations such as direct intravenous infusion, infusion administration, and preparations that prolong the release of active substances can be employed.
  • the dose varies depending on the symptom, age, and administration method of the patient to be administered, but usually about 1 to 30 g, preferably about 1 to 20 g, more preferably about 1 to 20 g as lysine body per 1 S adult. Is 1 to about L 0 g.
  • the dosage for parenteral administration such as infusion administration, injection administration (intravenous administration), etc.
  • About 1 can be administered.
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention can be formulated by a conventional method.
  • Various pharmacologically acceptable pharmaceutical substances can be added according to the pharmaceutical requirements.
  • the drug substance can be selected according to the dosage form of the drug product.
  • pharmaceutical substances include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other saccharides, tanolec, milk protein, gelatin, starch, cellulose and derivatives thereof, animal and vegetable oils, polyethylene glycol, and
  • solvent include sterilized water and monohydric or polyhydric alcohols such as glyceride.
  • preventive / therapeutic agent of the present invention can be formulated in the form of various pharmaceutical preparations to be developed in the future. Methods that will be developed in the future can be used as appropriate.
  • the preventive / therapeutic agent of the present invention in the preparation form exemplified above should contain an effective amount of the above-mentioned components to exert a medicinal effect.
  • the fact that it should contain an effective amount of the above-mentioned ingredients to have a medicinal effect also applies to the use in medicines, foods and drinks and food supplements described below.
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention can be used particularly as a medicine, food or drink, or food supplement.
  • the form is not particularly limited, and the above preparation may be used as it is.
  • the form is not particularly limited.
  • only lysine is used in food and drink and food supplements in an amount necessary to exert the effects of the present invention. It may be included.
  • the active ingredient is an amino acid, it is excellent in safety and can be easily used in the form of food and drink.
  • the present invention for foods and drinks can be mixed with juice, milk, confectionery, jelly, and the like. It is also possible to provide such foods as health-function foods.
  • These health-function foods are foods and beverages that are labeled for use in the prevention and treatment of visceral pain, especially foods for specified health use. Etc. are also included.
  • the drug of the present invention when used as a food supplement, it can be prepared in the form of tablets, capsules, powders, granules, suspensions, chewables, syrups and the like.
  • the food supplement in the present invention refers to those taken for the purpose of supplementing nutrition in addition to those taken as food, and also includes nutritional supplements and supplements. Book
  • the food supplement of the invention may also include some health functional foods.
  • the description includes a so-called performance document that describes the use, efficacy, administration method, etc. Is mentioned.
  • the rats were unwound with mild ether anesthesia, and the cotton tape was unwound and a balloon catheter was inserted noninvasively from the anus.
  • water was injected at a flow rate of 0.9 ml / min until the internal pressure of the Distension paroon reached 80 mraHg (cut off value), and the internal pressure of the Distension balloon at the time when visual abdominal muscle contraction was observed was integrated.
  • the interval between stimulations by the balloon was 5 minutes, the visceral perception threshold was measured 5 to 8 times, and the average of the three consecutive stable threshold values was measured as the average visceral perception threshold.
  • Statistical test is Student's t-test was used.
  • lysine was orally administered at 1 g / kg or 3 g / kg, and the threshold measurement was performed at 10-minute intervals until 2 hours after administration. Dunnett's test was used as a statistical test for the effect of lysine.
  • the results are shown in FIG.
  • the visceral perception threshold of the stressed rat was determined to be 23.88 mraHg, which was confirmed to be significantly lower than the visceral perception threshold of the non-stressed rat (30.17 ramHg).
  • the GABA B receptor test was conducted by Keller et al. (Kerr, DIB, Ong, J., Johnston, GAR, Abbenante, J. and Prager, RH (1988) 2-hydroxy-saclofen: an improved antagonist at central and peripheral GABA B receptors. Neurosci. Lett. 92: 92-96). The ileum was removed from the guinea pig. The excised tissues were 37 ° C buffer (NaCl 118.0, KC1 4. 7, MgS0 4 1.2, CaCl 2 2.5 , KH 2 ) aerated with oxygen (95% oxygen, 5% carbon dioxide). P0 4 1. 2, NaHC0 3 25, glucose l l.
  • Tests for the M 2 receptor were performed by Emonds-Alt, Alt., X., Advenier, C., Croco, ⁇ ., Manara, L., Neliat, G., Poncelet, M., Proietto, V. Santucci, V. ReubL Peptides. 46: 31-36) Soubrie, P., Van Broeck, D., Vilain, P., Le Fur, G. and Breliere, JC (1993) SR 48968, a neurokinin A (NK2) receptor antagonist.
  • NK2 neurokinin A
  • the pulmonary artery was removed from the rabbit, and the removed tissue was a 37 ° C buffer solution (NaCl 118.0, KC1 4.7 aerated with oxygen (95% oxygen, 5% carbon dioxide). , MgS0 4 1.2, CaCl 2 2.5, KH 2 P0 4 1.2, NaHC0 3 25, Gnolecose 11.0 (pH7.4) (Unit: mM)) and Benexitramine (1 ⁇ , a receptor antagonist), Propranolol (1 ⁇ , / 3 receptor antagonist), pyrilamine (1 ⁇ , histamine HI receptor antagonist), atorout pin (1 ⁇ , muscarinic receptor antagonist), methysergide (1 ⁇ , 5-HT 2 receptor antagonist) Addition After 60 minutes or longer, lysine 0.3, 3, and 30 mM were added to the buffer, and the contraction of the pulmonary artery by [/ 3 Ala 8 ] magic A (4-10) was measured.
  • the prophylactic / therapeutic agent containing lysine provided by the present invention is effective for the treatment and prevention of visceral pain.
  • visceral pain associated with gastrointestinal diseases in particular non-organic gastrointestinal diseases such as functional gastrointestinal diseases (irritable bowel syndrome, functional gastroenteropathy, functional abdominal pain syndrome, etc.), and inflammatory It can provide a prophylactic / therapeutic agent for visceral pain associated with gastrointestinal diseases such as enteric diseases (ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.) and organic genital tract diseases such as reflux esophagitis.
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention is excellent in safety, is more useful than existing gastrointestinal function improving drugs, and can be used as a medicine.
  • the active ingredient is an amino acid, it is highly safe and has few side effects, so it can be used as a food and drink or food supplement.

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Abstract

本発明は、リジンを含有する、消化管疾患に伴う内臓痛予防・治療剤を提供する。該予防・治療剤によって内臓痛を伴った機能性胃腸疾患、過敏性腸症候群、機能性胃腸症、逆流性食道炎、機能性腹痛症候群、潰瘍性大腸炎及びクローン病等の消化管疾患を治療、予防することができる。また、それらの消化管疾患に伴う内臓痛予防・治療用の医薬、飲食品及び食品補助剤を提供する。これらは消化管疾患に伴う内臓痛に対し、既存の薬剤よりも有効性が高く、かつ副作用が低減されているため、非常に有効である。

Description

明細書
内臓痛予防■治療剤 技術分野
本発明は、 消化管疾患に伴う内臓痛に対する予防 ·治療剤、 詳しくは有効成分 としてリジンを含有する内臓痛予防 ·治療剤に関する。 また本発明は該予防 ·治 療剤を含有する医薬、 飲食品及び食品補助剤に関する。 背景技術
非器質的疾患あるいは器質的疾患などの消化管疾患 (例えば、過敏性腸症候群、 機能性胃腸症、 機能性腹痛症候群、 逆流性食道炎、 潰瘍性大腸炎及びクローン病 等の炎症性腸疾患等） は、 内臓痛を伴っており、 それぞれの疾患において内臓痛 は重要な症状の 1つとなっている (Rome II： The functional gastrointestinal disorders second edition, D. A. Drossman edit. (1995)参照）。 内臓痛の治療に おいて、 従来セロトニン受容体拮抗薬、 抗コリン薬、 オビオイド作動薬、 抗うつ 薬、抗不安薬、抗痙縮薬等が使用されている。 近年、 NK2受容体拮抗薬が消化管運 動や内臓痛を抑制することが明らかとなっており、 消化管疾患、 特に過敏性腸症 候 (Lecci, A. , Maggi, C. A. Peripheral tacchykinin receptors as potential therapeutic targets in visceral diseases. Expert. Opin. Ther. Targets. 7 * 343-362 (2003)参照） や機能性胃腸症 (Stanghellini, V. , De Ponti, F攀， De Giorgio, R.， Barbara, G.， Tosetti, C.， and Corinaldesi, R. New developments in the treatment of functional dyspepsia. Drug. 63： 869 - 892 (2003)参照） の治療薬として開発されるようになってきた。 NK2受容体は知覚神経上などに発現 しており、 その受容体の機能 （神経伝達など） を拮抗薬が阻害することによって 薬効が発現すると考えられている。 また、 GABAB受容体作動薬であるバクロフェン を逆流性食道炎の患者に服用させたところ、食道内の pHがほぼ正常範囲に保たれ ており、 症状の緩和を示した （Koek， GH. , Sifrim, D. , Lerut, Τ.， Jamssens, J. , Tack, J. Effect of GABA(B) agonist baclofen in patients with symptoms and duodeno - gastroesophageal reflux refractory to proton pump inhibitors. Gut. 52： 1397-1401 (2003)参照）。 この作用機序として、 食道と胃噴門部にある 下部食道括約筋の弛緩をパク口フエンが抑制したことにより胃酸の食道内への逆 流が抑制されたものと考えられている。 しカゝし、 何れの薬物も十分な効果が得ら れておらず、 決め手となる有用な薬剤が無いのが現状である。 このような状況下 に、 内臓痛に対する治療、 予防剤として、 有効性が高くかつ、 安全性の高い薬剤 の開発が求められている。
—方、 リジンは抗ス トレス効果を有することが、 これまでに明らかとなってい る （国際公開第 0 3 0 7 6 4 4 5号パンフレット参照）。 また、 リジンは 5 - HT4 受容体の拮抗薬であることが判明している (Smriga, M. , Torii, K. L - lysine acts like a partial serotonin receptor 4 antagonist and inhibits serotonin-mediated intestinal pathologies and anxiety in rats. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 100 : 15370-15375 (2003)参照）。 これらのことから、 リジン は消化管運動にも影響を及ぼすことが示唆された。 さらに、 これまでに、 リジン のストレスに対する有効性がげつ歯類のモデル動物を用いた試験において調べら れており、 例えば、 ラットを用いたラップストレスモデルにおいて治療効果を有 することが示されている（特願 2 0 0 2 - 2 7 1 9 4 4号参照）。以上のことから、 リジンはストレスが関与する下痢等を治療あるいは予防することが示唆されてい る。 しかしながら、 内臓痛に対する効果は今まで明らかではなかった。 発明の開示
本発明の課題は、 消化管疾患に伴う内臓痛に対し、 既存の薬剤よりも有効性が 高く、かつ副作用の低減された内臓痛予防 ·治療剤を提供することである。また、 該内臓痛予防 ·治療用の医薬、 飲食品及び食品補助剤を提供することである。 本発明者等は、 上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、 リジンを投 与又は摂取することにより、 消化管疾患に伴う内臓痛を効果的に改善することを 見出し、 本発明を完成するに到った。
すなわち、 本発明は以下の通りである。
( 1 ) リジンを含有する、 消化管疾患に伴う内臓痛予防 ·治療剤。
(2) さらにリジン以外のアミノ酸を含有する、 （1) に記載の予防 ·治療剤。 (3) リジンが、 L-体である （1) 又は （2) に記載の予防 ·治療剤。
(4)成人 1日あたりのリジンの投与量が全量で、 1〜30 gである、 （1)〜（3) のいずれかに記載の予防 ·治療剤。
(5) 消化管疾患が非器質的消化管疾患である、 （1) 〜 （4) のいずれかに記載 の予防 ·治療剤。
(6)非器質的消化管疾患が機能性胃腸疾患である、 （ 5 )に記載の予防'治療剤。
(7) 機能性胃腸疾患が、 過敏性腸症候群、 機能性胃腸症及び機能性腹痛症候群 からなる群から選ばれる少なくとも 1種である、 （6) に記載の予防 ·治療剤。
(8) 消化管疾患が、 炎症性腸疾患及び逆流性食道炎からなる群から選ばれる少 なくとも 1種の器質的消化管疾患である、 （1)〜（4)のいずれかに記載の予防- 治療剤。
(9) リジンの有効量を投与することを含む、 消化管疾患に伴う内臓痛の予防- 治療方法。
( 10 )さらにリジン以外のァミノ酸を投与することを含む、 （ 9 )に記載の予防' 治療方法。
(1 1) リジンが L-体である、 （9) 又は （10) に記載の方法。
(1 2)成人 1日あたりのリジンの投与量が全量で 1〜30 gである、 （9)〜（1 1) のいずれかに記載の方法。
(1 3) 消化管疾患が非器質的消化管疾患である、 （9) 〜 （12) のいずれかに 記載の方法。
(14) 非器質的消化管疾患が機能性胃腸疾患である、 （1 3) に記載の方法。 (1 5) 機能性胃腸疾患が、 過敏性腸症候群、 機能性胃腸症及び機能性腹痛症候 群からなる群から選ばれる少なくとも 1種である、 （14) に記載の方法。 (16) 消化管疾患が、 炎症性腸疾患及び逆流性食道炎からなる群から選ばれる 少なくとも 1種の器質的消化管疾患である、 （9) 〜 （12) のいずれかに記載の 方法。
(1 7) 消化管疾患に伴う内臓痛予防 ·治療剤を製造するためのリジンの使用。 (18)さらにリジン以外のアミノ酸を併せて使用することを特徴とする、 （17) に記載の使用。
(1 9) リジンが L-体である、 （17) 又は （18) に記載の使用。
(20) 成人 1日あたりのリジンの投与量が全量で 1〜 30 gであることを特徴 とする、 （17) 〜 （1 9) のいずれかに記載の使用。
(21) 消化管疾患が非器質的消化管疾患である、 （1 7) 〜 （20) のいずれか に記載の使用。
(22) 非器質的消化管疾患が機能性胃腸疾患である、 （21) に記載の使用。 (23) 機能性胃腸疾患が、 過敏性腸症候群、 機能性胃腸症及び機能性腹痛症候 群からなる群から選ばれる少なくとも 1種である、 （22) に記載の使用。
(24) 消化管疾患が、 炎症性腸疾患及び逆流性食道炎からなる群から選ばれる 少なくとも 1種の器質的消化管疾患である、 （1 7) 〜（20) のいずれかに記載 の使用。
(25) リジンを含有する、 消化管疾患に伴う内臓痛予防 ·治療のための医薬組 成物。
(26) さらにリジン以外のアミノ酸を含有する、 （25) に記載の医薬組成物。 (27) リジンが L-体である、 （25) 又は （26) に記載の医薬組成物。
(28) 成人 1日あたりのリジンの投与量が全量で 1〜30 gであることを特徴 とする、 （25) 〜 （27) のいずれかに記載の医薬組成物。
(29) 消化管疾患が非器質的消化管疾患である、 （25) 〜 （28) のいずれか に記載の医薬組成物。
(30)非器質的消化管疾患が機能性胃腸疾患である、 （29)に記載の医薬組成 物。 (31) 機能性胃腸疾患が、 過敏性腸症候群、 機能性胃腸症及び機能性腹痛症候 群からなる群から選ばれる少なくとも 1種である、 （30) に記載の医薬組成物。
(32) 消化管疾患が、 炎症性腸疾患及び逆流性食道炎からなる群から選ばれる 少なくとも 1種の器質的消化管疾患である、 （25) 〜（28) のいずれかに記載 の医薬組成物。
(33) リジンを含有する、 消化管疾患に伴う内臓痛予防 ·治療用医薬。
(34) リジンを含有する、 消化管疾患に伴う内臓痛予防 ·治療用飲贪品。
(35)内臓痛予防 '治療のために用いるものであるという表示を付した、 （34) に記載の飲食品。
( 36 ) リジンを含有する、 消化管疾患に伴う内臓痛予防 ·治療用食品補助剤。 (37) リジンを含有する組成物、 および該組成物の消化管疾患に伴う内臓痛予 防およびノまたは治療への使用に関する説明を記載した記載物を含む商業的パッ ケージ。
(38) リジンを含有する、 消化管疾患に伴う内臓痛予防 ·治療剤、 および該剤 の消化管疾患に伴う内臓痛予防および Zまたは治療への使用に関する説明を記載 した記載物を含む商業的パッケージ。 図面の簡単な説明
図 1はス トレス誘発ラッ ト結腸拡張内臓痛モデルにおいて内臓知覚閾値を測定 したグラフである。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の実施の形態について説明する。
本発明は有効成分としてリジンを含有することに特徴を有する、 消化管疾患に 伴う内臓痛予防 ·治療剤に存する。
本宪明において有効成分として使用するリジンの異性体に関しては、 L一体、 D—体、 及ぴ DL—体の何れも使用可能であるが、 好ましくは、 L—体が用いら れる。
本発明の予防 .治療剤は、 所望により、 本発明の目的を達成できる範囲で、 さ らにリジン以外のアミノ酸 （医薬活性物質） を含有していてもよい。 つまり、 本 発明の予防 ·治療剤においては、 リジンをリジン以外のァミノ酸（医薬活性物質) と、 例えば混合又は組み合わせて使用することができる。 リジン以外のアミノ酸 としては必須アミノ酸等が挙げられ、 好ましくはアルギユン、 ヒスチジン、 ロイ シン、 バリン、 グリシン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 ァラニン、 ダルタミ ン、 イソロイシン等が挙げられる。 最も好ましくはアルギニン、 ヒスチジン、 グ リシン、 グルタミン酸等と混合又は組み合わせて使用する。 このような場合、 本 発明で目的とする有効成分リジンとリジン以外のアミノ酸 （例えば、 好ましくは アルギニンなど） との混合物又は組み合わせであれば本発明に含まれるものとす る。
尚、 本発明においてその有効成分に使用するリジン及びその他のアミノ酸は、 その一部又は全部についてそれぞれ、 遊離体のみならず、 塩の形態で使用するこ ともできる。 なお本明細書において、 リジンとはその塩を含む概念である。 塩の 形態には酸付加塩や塩基との塩等を挙げることもでき、 リジン又はその他の上記 のァミノ酸の医薬品又は食品として許容される塩を選択することが好ましい。 リ ジン又はその他の上記のァミノ酸にそれぞれ付加して医薬品又は飲食品として許 容される塩を形成するものとしては、 例えば、 塩化水素、 臭化水素、 硫酸、 リン 酸塩等の無機塩、 酢酸、 乳酸、 クェン酸、 酒石酸、 マレイン酸、 フマル酸又はモ ノメチル硫酸等の有機塩が挙げられる。
本発明の予防 ·治療剤は、 内臓痛の治療、 予防等のために使用される。 ここで いう治療とは、 症状の改善、 病状ないし症状の進展 （悪化） 防止をも含む概念で ある。
本発明において、 「内臓痛」 とは、 消化管疾患において、 食道、 胃、 小腸 （十二 指腸、 空腸、 回腸） 及び大腸 （結腸、 直腸） の消化管の収縮あるいは拡張、 炎症 により体内で遊離される物質などにより誘発されるものと定義することができる (腹痛 改訂版 その臨床と基礎、 1987年、 藤原ら編集、 現在医療社)。 本発明 における消化管疾患には、非器質的消化管疾患又は器質的消化管疾患が含まれる。 非器質的消化管疾患としては、 機能性胃腸疾患、 例えば、 過敏性腸症候群、 機能 性胃腸症及び機能性腹痛症候群等が挙げられる。また器質的消化管疾患としては、 例えば、 逆流性食道炎及び炎症性腸障害 （例えば、 潰瘍性大腸炎及びクローン病 等） が挙げられる。
本発明の治療 ·予防剤は、 内臓痛の中でも、 特に消化管痛に有効である。 ここ に消化管痛とは、 食道、 胃、 小腸及び大腸の痛みをいう。
本発明の予防 ·治療剤は、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒト等） に対して有用である。 本発明の薬剤の投与形態 （又は食品としての摂取形態） には特に制限は無く、 経口投与、 または点滴投与、 注射投与 （経静脈投与） 等の非経口投与 （摂取） で も良く、 特に限定しないが、 有効成分がアミノ酸であることから経口投与である ことが好ましい。経口投与剤としては、顆粒剤、細粒剤、粉剤、被覆錠剤、錠剤、 坐剤、散剤、 （マイクロ）カプセル剤、チュアブノレ剤、シロップ、ジュース、液剤、 懸濁剤、 乳濁液、 など、 また注射剤としては静脈直接注入用、 点滴投与用、 活性 物質の放出を延長する製剤等などの医薬製剤一般の剤型を採用することができる。 経口投与の場合、 投与量は投与する患者の症状、 年齢、 投与方法によって異な るが、 成人 1 S当たり、 リジン本体として通常 1〜 3 0 g程度、 好ましくは 1〜 2 0 g程度、 より好ましくは 1〜： L 0 g程度である。
また、 点滴投与、 注射投与 （経静脈投与） 等、 非経口投与 （摂取） をする場合 の投与量については、 前記経口投与についての好ましい投与量 （摂取量） 範囲の 1 0〜 2 0分の 1程度を投与することができる。
本発明の予防 ·治療剤は、 常法により製剤化することができる。 製剤上の必要 に応じて、 薬理学的に許容し得る各種の製剤用物質 （補助剤等として） を配合す ることができる。 製剤用物質は製剤の剤型により適宜選択することができる力 例えば、 賦形剤、 希釈剤、 添加剤、 崩壌剤、 結合剤、 被覆剤、 潤滑剤、 滑走剤、 滑沢剤、 風味剤、 甘味剤、 可溶化剤等が挙げられる。 更に、 製剤用物質を具体的 に例示すると、 炭酸マグネシウム、 二酸化チタン、 ラクトース、 マンニトール及 びその他の糖類、 タノレク、 牛乳蛋白、 ゼラチン、 澱粉、 セルロース及びその誘導 体、 動物及び植物油、 ポリエチレングリコール、 及ぴ溶剤、 例えば滅菌水及び一 価又は多価アルコール、 例えばグリセ口一ル等を挙げることができる。
本発明の予防 ·治療剤は常法以外にも、 将来開発される様々な医薬製剤の形態 によっても製剤化することができる。 その製剤には将来開発される方法を適宜採 用することができる。
以上に例示した製剤形態にある本発明の予防 ·治療剤には、 薬効を奏するに有 効な量の前記成分を含有すべきことは当然のことである。 薬効を奏するに有効な 量の前記成分を含有すべきことについては以下に記す医薬、 飲食品及び食品補助 剤への使用についても当てはまることである。
本発明の予防■治療剤は、 特に医薬、 飲食品又は食品捕助剤として使用するこ とができる。 医薬として使用する場合には、 その形態は特に限定されるものでは なく、 上記製剤をそのまま使用しても良い。 また飲食品及び食品補助剤の場合に も、 その形態は特に限定されるものではなく、 例えば、 リジンのみを、 本発明の 効果を発揮させるのに必要な量で、 飲食品及び食品補助剤に含有させても良い。 本発明は有効成分がアミノ酸であるため、 安全性に優れており、 飲食品の形態 でも簡便に使用することができる。 本発明を飲食品に使用するには、 特に困難は 無く、 例えばジュース、 牛乳、 菓子、 ゼリー等に混ぜて飲食することができる。 またこのような食品を保健機能食品として提供することも可能であり、 この保健 機能食品には、 内臓痛予防 ·治療のために用いるものであるという表示を付した 飲食品、 特に特定健康用食品なども含まれる。
本発明の薬剤を食品補助剤として使用する場合、例えば錠剤、カプセル、散剤、 顆粒、 懸濁剤、 チユアブル剤、 シロップ剤等の形態に調製することができる。 本 発明における食品補助剤とは、 食品として摂取されるもの以外に栄養を補助する 目的で摂取されるものをいい、 栄養補助剤、 サプリメントなども含む。 また、 本 発明の食品補助剤には一部の保健機能食品も含まれうる。
本発明の組成物または薬剤と、 その用途への使用に関する説明を記載した記載 物を含むパッケージにおいて、 記載物としては、 用途，効能や投与方法などに関 する説明事項を記載したいわゆる能書などが挙げられる。 実施例
次に、 実施例により本発明をさらに詳細に述べる。 なお、 以下の実施例は、 本 発明を説明するものであって、 本発明をこれに限定するものではない。 (実施例 1 )
ストレス誘発ラット結腸拡張内臓痛モデルを用いたリジンの効果
ラップストレスのモデルとして、 ウイリアムズら （Williams, C. L.， Villar, R. G. , Peterson, J. M.， Burks, T. F. (1988) Stress-induced changes in intestinal transit in the rat : a model for irritable bowel syndrome. Gastroenterol. 94： 611-621) が報告している方法、 内臓痛モデルとして、 原田 ら (Harada, Y.， Nishioka, K. , Kitahata, L. M. , Nakatani, K.， and Collins, J. G. (1995) Contrasting actions of intrathecal U50, 488H, morpnine, or [D - Pen2, D - Pen5] enkephalin or intravenous U50, 488H on the visceromotor response to colorectal distension in the rat. Anesthesiology. 83 : 336-343 ) が報告している方法に準じ作成したモデルを用いた。即ち、 8週齢の SD系雄性ラッ トの前肢に綿テープを卷き、 2 時間放置した。 その後、 ラットを軽度のエーテル 麻酔下に、 綿テープをほどき、 さらに肛門から非侵襲的にバルーンカテーテルを 挿入した。 30分後、 Distensionパルーンの内圧が 80 mraHg (cut off値） に達す るまで、水を流速 0. 9 ml/minで注入し、 目視による腹筋収縮が認められた時点の Distensionバルーンの内圧を内臓知覚閾値として測定した。バルーンによる刺激 の間隔は 5分とし、内臓知覚閾値を 5〜8回測定し、連続して安定した 3回分の閾 値を平均した値を、 平均の内臓知覚閾値として測定した。 統計検定は Student' s t-testを用いた。平均の内臓知覚閾値測定 5分後に、 リジンを 1 g/kg又は 3 g/kg 経口投与し、 10分間隔で閾値の測定を投与 2時間後まで実施した。 リジンの効果 の統計検定は、 Dunnett ' s testを用いた。
結果を図 1に示した。ストレスを負荷したラットの内臓知覚閾値は、 23. 88 mraHg と求められ、 ストレスを負荷していないラットの内臓知覚閾値 （30. 17 ramHg) と 比べて有意に低下することが確認された。
さらに、 リジンを 1 g/kg又は 3 g/kg経口投与した場合、 投与 10分後から有意 にス トレスによって低下した内臓知覚閾値が上昇し、 約 2時間有意な上昇が認め られた。
(実施例 2 )
GABAB受容体に対するリジンの作用
GABAB受容体に対する試験は、 ケラーら （Kerr, D. I. B. , Ong, J. , Johnston, G. A. R.， Abbenante, J. and Prager, R. H. (1988) 2 - hydroxy- saclofen : an improved antagonist at central and peripheral GABABreceptors. Neurosci. Lett. 92： 92-96) の報告している方法に準じて実施した。 モルモッ トより回腸を 摘出した。 摘出した組織は、 酸素 （95%酸素、 5%二酸化炭素） を通気した 37°Cの 緩衝液 (NaCl 118. 0， KC1 4. 7, MgS04 1. 2, CaCl2 2. 5， KH2P041. 2, NaHC03 25, グルコース l l. O (pH7. 4) (単位： raM) ) とナロキソン （1 /z M、 オビオイド受容体 拮抗薬）、 メチセルジド （1 μ Μ、 5_ΗΤ2受容体拮抗薬）、 才ンダンセトロン ( 10 μ Μ、 5 - ΗΤ3受容体拮抗薬）、 GR113808 (0. 01 /ζ Μ、 5-ΗΤ4受容体拮抗薬）、 インドメ サシン （1 μ Μ、 プロスタグランジン放出抑制薬） を添加した溶液中に吊るした。 60分間以上した後、 リジン 0. 3, 3, 30 raMを緩衝液に加え、 電気刺激による回腸 の収縮に対する影響を測定した。
結果を表 1に示した。 リジンは GABAB受容体を介した回腸収縮を濃度依存的に 抑制した。 表 1. 化合物 mM 収縮 (%)
リジン 0.3 0
3.0 -20
30 -77 なお、 表 1においては、 電気刺激による回腸の収縮を 100%として算出した。 (実施例 3)
M2受容体に対するリジンの作用
M2受容体に対する試験は、エモンズら （Emonds- Alt, X.， Advenier, C. , Croco, Τ. , Manara, L. , Neliat, G.， Poncelet, M. , Proietto, Vリ Santucci, V" Soubrie, P. , Van Broeck, D. , Vilain, P. , Le Fur, G. and Breliere, J. C. (1993) SR 48968, a neurokinin A (NK2) receptor antagonist. ReguL Peptides. 46： 31 - 36) の報告している方法に準じて実施した。 ゥサギより肺動脈を摘出した。 摘出した 組織は、酸素（95%酸素、 5%二酸化炭素） を通気した 37°Cの緩衝液（NaCl 118.0, KC1 4.7, MgS04 1.2， CaCl22.5, KH2P04 1.2， NaHC0325, グノレコース 11.0 (pH7.4) (単位： mM)) とべネキシトラミン （1 ιιΜ、 ひ受容体拮抗薬)、 プロプラノロール (1 μΜ、 /3受容体拮抗薬)、 ピリラミン （1 μΜ、 ヒスタミン HI受容体拮抗薬)、 アト口ピン （1 μΜ、 ムスカリン受容体拮抗薬）、 メチセルジド （1 μΜ、 5- HT2受 容体拮抗薬） を添加した溶液中に吊るした。 60分間以上した後、 リジン 0.3, 3， 30 mMを緩衝液に加え、 [/3 Ala8]魔 A (4-10)による肺動脈の収縮を測定した。
結果を表 2に示した。 リジンは NK2受容体を介した肺動脈の収縮を濃度依存的 に抑制した。 表 2 . 化合物 π)Μ 収縮 (%)
リジン 0. 3 85
3. 0 41
30 19
[ Ala8] KA (4- 10) 3X10"4 100 なお、 表 2においては、 [ ]3 Ala8]NKA (4- 10)による肺動脈の収縮を 100%として 算出した。
以上述べたことから、 本発明により提供されるリジンを含む予防 '治療剤が、 内臓痛の治療、 予防等に有効であることは明らかである。
産業上の利用可能性
本発明により、 消化管疾患に伴う内臓痛、 特に、 機能性胃腸疾患 （過敏性腸症 候群、 機能性胃腸症、 機能性腹痛症候群等） 等の非器質的消化管疾患、 並びに、 炎症性腸疾患 （潰瘍性大腸炎及びクローン病等） 及び逆流性食道炎等の器質的消 化管疾患等の消化管疾患にともなう内臓痛に対する予防 ·治療剤を提供すること ができる。 本発明の予防 ·治療剤は安全性に優れ、 既存の消化管機能改善薬に比 ベて有用であり、 医薬として使用できる。 また、 有効成分がアミノ酸であること 力 ら、 安全性が高く、 副作用がほとんどないので、 飲食品や食品補助剤としても 使用できる。 本出願は、日本で出願された特願 2 0 0 4— 3 1 1 0 9 0号を基礎としており、 それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1 . リジンを含有する、 消化管疾患に伴う内臓痛予防■治療剤。
2 . さらにリジン以外のアミノ酸を含有する、 請求項 1に記載の予防■治療剤。
3 . リジンが L -体である、 請求項 1又は 2に記載の予防 ·治療剤。
4 . 成人 1ョあたりのリジンの投与量が全量で 1〜3 0 gである、 請求項 1〜3 のいずれか 1項に記載の予防■治療剤。
5 . 消化管疾患が非器質的消化管疾患である、 請求項 1〜4のいずれか 1項に記 載の予防 ·治療剤。
6 . 非器質的消化管疾患が機能性胃腸疾患である、 請求項 5に記載の予防 ·治療 剤。
7 . 機能性胃腸疾患が、 過敏性腸症候群、 機能性胃腸症及び機能性腹痛症候群か らなる群から選ばれる少なくとも 1種である、 請求項 6に記載の予防 ·治療剤。
8 . 消化管疾患が、 炎症性腸疾患及び逆流性食道炎からなる群から選ばれる少な くとも 1種の器質的消化管疾患である、 請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の予 防 ·治療剤。
9 . リジンの有効量を投与することを含む、 消化管疾患に伴う内臓痛の予防 ·治 療方法。
1 0 . さらにリジン以外のアミノ酸を投与することを含む、 請求項 9に記載の予 防 ·治療方法。
1 1 . リジンが L-体である、 請求項 9又は 1 0に記載の方法。
1 2 . 成人 1日あたりのリジンの投与量が全量で 1〜3 0 gである、 請求項 9〜 1 1のいずれか 1項に記載の方法。
1 3 . 消化管疾患が非器質的消化管疾患である、 請求項 9〜1 2のいずれか 1項 に記載の方法。
1 4 . 非器質的消化管疾患が機能性胃腸疾患である、 請求項 1 3に記載の方法。
1 5 . 機能性胃腸疾患が、 過敏性腸症候群、 機能性胃腸症及び機能性腹痛症候群 からなる群から選ばれる少なくとも 1種である、 請求項 1 4に記載の方法。
1 6 . 消化管疾患が、 炎症性腸疾患及び逆流性食道炎からなる群から選ばれる少 なくとも 1種の器質的消化管疾患である、 請求項 9〜1 2のいずれか 1項に記載 の方法。
1 7 . 消化管疾患に伴う内臓痛予防 ·治療剤を製造するためのリジンの使用。
1 8 . さらにリジン以外のアミノ酸を併せて使用することを特徴とする、 請求項 1 7に記載の使用。
1 9 . リジンが L-体である、 請求項 1 7又は 1 8に記載の使用。
2 0 . 成人 1日あたりのリジンの投与量が全量で 1〜 3 0 gであることを特徴と する、 請求項 1 7〜1 9のいずれか 1項に記載の使用。
2 1 . 消化管疾患が非器質的消化管疾患である、 請求項 1 7〜2 0のいずれか 1 項に記載の使用。
2 2 . 非器質的消化管疾患が機能性胃腸疾患である、 請求項 2 1に記載の使用。
2 3 . 機能性胃腸疾患が、 過敏性腸症候群、 機能性胃腸症及び機能性腹痛症候群 からなる群から選ばれる少なくとも 1種である、 請求項 2 2に記載の使用。
2 4 . 消化管疾患が、 炎症性腸疾患及び逆流性食道炎からなる群から選ばれる少 なくとも 1種の器質的消化管疾患である、 請求項 1 7〜2 0のいずれか 1項に記 載の使用。
2 5 . リジンを含有する、 消化管疾患に伴う内臓痛予防 ·治療のための医薬組成 物。
2 6 .さらにリジン以外のアミノ酸を含有する、請求項 2 5に記載の医薬組成物。
2 7 . リジンが L-体である、 請求項 2 5又は 2 6に記載の医薬組成物。
2 8 . 成人 1日あたりのリジンの投与量が全量で 1〜3 0 gであることを特徴と する、 請求項 2 5〜2 7のいずれか 1項に記載の医薬組成物。
2 9 . 消化管疾患が非器質的消化管疾患である、 請求項 2 5〜2 8のいずれか 1 項に記載の医薬組成物。
3 0 . 非器質的消化管疾患が機能性胃腸疾患である、 請求項 2 9に記載の医薬組 成物。
3 1 . 機能性胃腸疾患が、 過敏性腸症候群、 機能性胃腸症及び機能性腹痛症候群 からなる群から選ばれる少なくとも 1種である、請求項 3 0に記載の医薬組成物。
3 2 . 消化管疾患が、 炎症性腸疾患及び逆流性食道炎からなる群から選ばれる少 なくとも 1種の器質的消化管疾患である、 請求項 2 5〜 2 8のいずれか 1項に記 載の医薬組成物。
3 3 . リジンを含有する、 消化管疾患に伴う内臓痛予防■治療用医薬。
3 4 . リジンを含有する、 消化管疾患に伴う内臓痛予防 ·治療用飲食品。
3 5 . 内臓痛予防 '治療のために用いるものであるという表示を付した、 請求項 3 4に記載の飲食品。
3 6 . リジンを含有する、 消化管疾患に伴う内臓痛予防 ·治療用食品補助剤。
3 7 . リジンを含有する組成物、 およぴ該組成物の消化管疾患に伴う内臓痛予防 および/または治療への使用に関する説明を記載した記載物を含む商業的パッケ一 ジ。
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